Dans les maladies auto

Prise en charge pratique des patients sous rituximab
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Utilisation du rituximab dans
les maladies auto-immunes (hors PR)
Evidence Based Medicine
Recommandations officielles
Avis des experts
Vascularites systémiques
Rationnel
Le rituximab ouvre l'ère de l'immunothérapie dans certaines vascularites systémiques
associées aux ANCA (anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires) et aux cryoglobulinémies. Nous n’aborderons pas les autres vascularites pour lesquelles le nombre de patients
traités à ce jour par rituximab est très faible.
Les vascularites associées aux ANCA comprennent la granulomatose avec polyangéite
(GPA, anciennement granulomatose de Wegener), la micropolyangéite (MPA), le syndrome
de Churg-Strauss (SCS) et la glomérulonéphrite nécrosante à croissants.
Le rituximab provoque chez les patients atteints de vascularite systémique une déplétion
lymphocytaire B CD20+. Le lymphocyte B joue un rôle clé dans la physiopathologie des vascularites associées aux cryoglobulinémies ou associées aux ANCA. Il intervient dans la production des anticorps, dans la présentation des auto-antigènes aux lymphocytes T naïfs. Le
lymphocyte B régule l'activation, la différenciation et l'anergie des lymphocytes T. Il intervient enfin dans la production de cytokines pro-inflammatoires. Le rituximab agit ainsi à la
fois directement sur les lymphocytes B et indirectement sur les lymphocytes T activés dont
il diminue la proportion.
Une déplétion lymphocytaire B périphérique complète est habituellement obtenue chez plus
de 2/3 des patients ayant une vascularite traités par rituximab. L'intensité de la déplétion
lymphocytaire ne semble pas être dépendante de la dose administrée de rituximab. Les
ANCA et la cryoglobulinémie ne sont pas considérés comme des marqueurs d'efficacité du
rituximab, même s’ils diminuent ou disparaissent le plus souvent chez les patients répondeurs.
1- Vascularites associées aux ANCA
Données cliniques
Etudes ouvertes et registres de patients
L'analyse de la littérature permet de retrouver plus de 360 cas de vascularites associées
aux ANCA traités par rituximab dans des séries ouvertes ou cohortes de patients atteints
de vascularites réfractaires (1-27).
Etudes prospectives contrôlées
Deux études prospectives randomisées (RAVE et RITUXVAS) ont permis de montrer que le
rituximab avait une efficacité comparable au traitement de référence qu’est le cyclophosphamide en traitement d’induction des vascularites associées aux ANCA (28, 29).
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Plus de 500 patients ont ainsi été traités dans le cadre d’une étude ouverte ou d’un essai
contrôlé dont 3/4 avec une GPA et 1/5 avec une MPA (30). La moitié avait une atteinte
rénale et 96% des ANCA. Une rémission partielle ou complète a été obtenue avec le rituximab dans plus de 80% des cas. La présence ou l’absence d’ANCA ou leur sous-type ne
semblait pas influencer le taux de réponse.
Deux essais randomisés contrôlés avec un traitement d’induction par le rituximab ont rapporté des taux de rémission similaires à ceux obtenus par le traitement de référence qu’est
le cyclophosphamide (28, 29). La durée de suivi rapportée dans ces études était courte,
de 12 et 6 mois, respectivement. Dans l’étude européenne RITUXVAS ayant inclus 44
patients, une rémission complète a été obtenue chez 82% des patients traités par le rituximab (avec 2 perfusions initiales de cyclophosphamide) et chez 91% de ceux traités par perfusions de cyclophosphamide (différence non significative) (28). Dans l’étude américaine
en double insu RAVE qui a inclus 197 patients, 64% des patients qui ont reçu le rituximab
étaient en rémission sans corticoïdes à 6 mois versus 54% de ceux traités par le cyclophosphamide oral (critère principal sans différence significative) (29). Il n’y a pas eu non
plus de différence significative de tolérance et le nombre de décès observé est identique
dans les deux bras dans ces deux études. Les données préliminaires de suivi de l’étude
RITUXVAS confirmeraient l’absence de différence évidente d’efficacité et de tolérance entre
les deux modalités thérapeutiques à 2 ans (31). De même, les données préliminaires de
suivi à 18 mois de l’étude RAVE ne montreraient pas de différence significative en terme
de taux de rémission ni de tolérance entre les patients uniquement traités par une cure de
rituximab et ceux ayant reçu un traitement d’induction de 3 à 6 mois de cyclophosphamide
suivi d’un traitement d’entretien par un an d’azathioprine (32). Dans cette dernière étude,
dans laquelle les corticoïdes étaient diminués rapidement pour être interrompus à 6 mois
de traitement, on note une proportion élevée de rechutes à 12 et 18 mois.
Le rituximab, qui a une autorisation de mise sur le marché en France depuis 2006 dans la
PR, a obtenu une autorisation de mise sur le marché en avril 2011 aux USA pour la GPA et
la MPA. Cependant, ce médicament n'est aujourd'hui pas approuvé en Europe.
Recommandations
Un groupe d’experts britanniques a récemment publié des recommandations sur l’emploi
du rituximab dans les vascularites associées aux ANCA à l’occasion d’un travail financé par
une firme pharmaceutique (30).
Quel patient peut-on traiter par rituximab pour une vascularite systémique
associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée ?
Le rituximab est aussi efficace à court terme que le cyclophosphamide dans le traitement
d’induction en première intention des vascularites associées aux ANCA (30). Néanmoins,
des données d’efficacité et de tolérance sur le moyen et long terme mais aussi médicoéconomiques sont nécessaires.
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l Le rituximab est une alternative possible comme traitement d’induction lorsqu’il est
souhaitable d’éviter le recours au cyclophosphamide, notamment en présence d’une
intolérance au cyclophosphamide ou en cas de risque important d’infertilité.
Quel patient peut-on traiter par rituximab pour une vascularite systémique
associée aux ANCA réfractaire et/ou rechute ?
Les formes réfractaires affectent 20 à 30% des patients atteints de vascularite associée
aux ANCA. Dans l’étude RAVE, dans un sous groupe de patients en rechute et ayant déjà
reçu antérieurement du cyclophosphamide, le rituximab a permis d’obtenir un taux de
réponse significativement supérieur au cyclophosphamide (les patients avaient été stratifiés à la randomisation selon l’existence ou non d’un traitement antérieur par le cyclophosphamide) (29).
Les autres données en faveur de l’utilisation du rituximab en traitement de rattrapage des
vascularites associées aux ANCA sont issues de petites séries non contrôlées de la littérature regroupant plus de 230 patients (1-14, 17-27, 33). De façon globale, chez ces
patients avec vascularite réfractaire, une rémission complète ou partielle est rapportée
dans plus de 80% des cas (30).
Le rituximab est un traitement d’induction efficace des vascularites associées aux ANCA
réfractaires et/ou récidivantes (30).
l Le rituximab peut être recommandé comme traitement d’induction après :
- Echec d’un traitement conventionnel bien conduit par le cyclophosphamide (vascularite
réfractaire) ou en cas d’intolérance au cyclophosphamide.
- Rechute systémique survenant à distance d’une mise en rémission obtenue par le
cyclophosphamide (vascularite récidivante).
Quel patient peut-on traiter par rituximab pour une GPA avec
des manifestations granulomateuses (pseudo-tumeur orbitaire, granulome ORL) ?
Au cours des granulomes rétro-orbitaires de la GPA, une étude initiale a rapporté un faible
taux de réponse mais les patients avaient été traités par un schéma allégé mensuel de
rituximab (1). L’analyse des données ultérieures de la littérature permet de comptabiliser
dans les études ouvertes ou de cohorte une vingtaine de patients avec une atteinte granulomateuse oculaire ou ORL et avec des taux de rémission de plus de 80% (30).
Certains patients non répondeurs à une première cure de rituximab peuvent obtenir une
rémission complète après une seconde cure (17).
Le rituximab est un traitement d’induction efficace des formes granulomateuses réfractaires de vascularites associées aux ANCA (30).
l Le rituximab peut être recommandé, après échec d’un traitement conventionnel, au
cours d’une GPA avec des manifestations granulomateuses sévères.
Par ailleurs, dans la mesure où ces manifestations granulomateuses pourraient mettre
plus de temps (de l’ordre de 3 à 6 mois) pour répondre au traitement que les manifes-
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tations de vascularite, certains auteurs suggèrent de ne parler de résistance au rituximab
qu’après la réalisation d’au moins deux cures de rituximab et un suivi d’au moins 6 mois
(2, 17).
Quel patient peut-on traiter par rituximab pour un syndrome de Churg-Strauss ?
Les données concernant les patients avec angéite de Churg-Strauss sont encore moins
nombreuses puisque l’analyse de la littérature permet de ne colliger qu’une vingtaine de
cas traités par le rituximab dans une douzaine d’études différentes (11, 14, 21, 24, 27,
30, 34-39). Dans deux observations, la survenue d’un bronchospasme sévère lors de la
perfusion de rituximab a soulevé la possibilité d’une réaction d’hypersensibilité favorisée
par le rituximab (34).
Le taux de réponse chez les patients atteints de SCS réfractaire et/ou récidivant semble
identique à celui obtenu au cours des autres vascularites (30).
l Le rituximab peut être considéré comme traitement d’induction, après échec des traitements conventionnels, au cours du syndrome de Churg-Strauss avec critères de
sévérité.
Comment administrer le rituximab chez un patient atteint de vascularite
systémique associée aux ANCA ?
Dans la plupart des études et notamment au cours des deux essais contrôlés internationaux, le rituximab a été administré selon le schéma utilisé en hématologie (4 perfusions
de 375 mg/m2 à une semaine d’intervalle) mais certains auteurs ont aussi administré le
rituximab selon le schéma utilisé dans la PR (2 perfusions de 1g à une semaine d’intervalle).
Une étude rétrospective comportant 58 patients a comparé les 2 schémas d’administration et observé un similaire taux de rémission (81 et 75%, respectivement) et de déplétion
lymphocytaire B (11).
l Les deux schémas d’administration du rituximab semblent avoir une efficacité comparable pour induire une rémission même s’ils n’ont pas été formellement comparés ; les
deux modalités peuvent être recommandées.
Faut-il réadministrer le rituximab de façon systématique ou en cas de rechute
uniquement au cours des vascularites associées aux ANCA ?
Les rechutes sont fréquentes et une surveillance appropriée doit donc être instaurée. Le
taux de rechute varie de façon importante selon les études.
Dans l’étude comportant le plus grand effectif avec un suivi analysable, une rechute est
survenue chez 57% des 49 patients ayant été mis en rémission complète grâce au rituximab avec un délai médian de rechute estimé à un an (11).
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Dans l’étude RITUXVAS, le taux de rechute à un an était de 15% versus 10% pour les
patients traités par le cyclophosphamide (28).
Dans le suivi de l’étude RAVE à 18 mois, le nombre important de rechutes chez les patients
traités par une seule cure de rituximab (64%) mais aussi chez ceux traités classiquement
par 3 à 6 mois de cyclophosphamide suivi d’un an d’azathioprine (69%), alors qu’ils avaient
interrompu la corticothérapie à 6 mois selon le protocole, plaide fortement contre un
schéma d’arrêt précoce de la corticothérapie (32).
Aucun biomarqueur ne peut être utilisé en pratique pour prédire de façon suffisamment fiable une rechute.
Une déplétion lymphocytaire B a été obtenue sous rituximab chez l’immense majorité des
patients atteints de vascularite associée aux ANCA. Même si dans une étude, 48% des
rechutes sont survenues avant reconstitution de cette population (11) confirmant les données d’études antérieures (18, 25), les données de la littérature restent discordantes pour
apprécier la chronologie entre la reconstitution lymphocytaire B et une rechute.
Les rechutes ont été volontiers précédées par une augmentation du titre des ANCA (13,
25). Néanmoins, la majorité des rechutes est survenue sans modification évidente du titre
des ANCA (11). Le sous-type des ANCA, leur cible ou leur taux ne semble pas un facteur
prédictif de rechute (11).
Un centre a renouvelé de façon systématique les cures de rituximab chez les patients
atteints de vascularite, sans attendre une rechute clinique et sans tenir compte du taux des
lymphocytes B ni des ANCA. Ce protocole est apparu efficace pour la prévention des
rechutes et sans majoration apparente de la toxicité (40). Le taux de rechute était de 10%
chez les patients qui recevaient des cures semestrielles de 1g de rituximab pendant 2 ans
et de 73% pour ceux qui n’avaient pas été retraités de façon systématique par le rituximab.
Néanmoins cette attitude de retraitement systématique reste discutée. Les données préliminaires de suivi à 18 mois de l’étude RAVE ne semblent pas montrer de différence entre
le taux de rechute des patients qui n’avaient été traités que par une cure de rituximab sans
traitement d’entretien et ceux qui avaient été traités classiquement par le cyclophosphamide relayé après l’obtention de la rémission par l’azathioprine pendant 12 mois (32).
l Il est possible de répéter le rituximab en cas de rechute survenant à distance d’une
rémission induite par le rituximab. Un retraitement systématique après 6 mois peut
aussi être considéré pour réduire le taux de rechutes.
Des études complémentaires sont nécessaires comparant l’intérêt d’un retraitement systématique de rituximab pour éviter les rechutes et d’un retraitement uniquement en cas
de rechutes.
l Si le taux résiduel de lymphocytes B circulants ne détermine pas la possibilité de retraiter, en revanche l'existence d'une neutropénie tardive < 1500 ou surtout 1000 éléments/mm3 ou l'existence d'une lymphopénie CD4 < 200 éléments liée au traitement
immunosuppresseur associé doivent faire reconsidérer l'indication.
Les retraitements en cas de rechute suivent habituellement le schéma thérapeutique initial, c'est-à-dire le plus souvent 1g de rituximab à J1 et J14 avec la même prémédication (méthylprednisolone, antihistaminique et paracétamol). Les retraitements systématiques pour tenter de prévenir la rechute comportent entre 500 mg et 1g de rituximab
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chaque semestre pendant 12 à 18 mois. Cependant, la meilleure stratégie de retraitement n'est à ce jour pas connue.
La fréquence d'apparition des anticorps anti-chimériques (HACA) sous rituximab est de
l'ordre de 10% au cours de la PR. Au cours des vascularites systémiques, cette fréquence n'est pas connue. Il n'y a pas d'élément actuel permettant de préciser si cette
fréquence augmente chez les patients atteints de vascularite systémique en cas de
retraitement. L'impact de ces HACA sur l'efficacité et la tolérance lors des traitements
répétés n'est pas connu dans les vascularites systémiques.
Faut-il associer du cyclophosphamide au rituximab dans le traitement
d’induction des vascularites associées aux ANCA ?
Il n’y a aucun argument pour affirmer qu’il y ait un bénéfice à l’administration de cyclophosphamide en association au rituximab dans les vascularites associées aux ANCA. Les deux
modalités ont été employées dans les études. Dans l’étude RITUXVAS, les patients ont
reçus 2 perfusions initiales de cyclophosphamide (15 mg/kg) en association aux premières
perfusions de rituximab alors que ce n’était pas le cas dans l’étude RAVE (28, 29).
l L’administration systématique du cyclophosphamide en association au rituximab n’est
pas recommandée. Néanmoins, cette option thérapeutique peut être considérée en
cas de vascularite sévère, rapidement progressive, menaçant le pronostic vital ou une
fonction vitale comme par exemple dans une glomérulonéphrite rapidement progressive afin d’obtenir le plus rapidement possible le contrôle de la vascularite.
Une augmentation de la fréquence des infections sévères est probable en cas d’adjonction de cyclophosphamide au rituximab, comme au cours de la PR.
2- Vascularites associées aux cryoglobulinémies
Quelle est l'efficacité du rituximab dans les vascularites associées
aux cryoglobulinémies ?
L’efficacité du rituximab dans les vascularites associées à une cryoglobulinémie repose sur
les données de plus de 175 cas parmi lesquels environ 75% de cryoglobulinémies mixtes
associées à une infection par le VHC (virus de l’hépatite C) et 25% de cryoglobulinémies
mixtes essentielles (41-53). La majorité de ces données est issue d’études non contrôlées
ou de cas cliniques. L’efficacité du rituximab dans le traitement des vascularites associées
aux cryoglobulinémies mixtes a surtout été rapportée dans les formes sévères, souvent
réfractaires aux échanges plasmatiques et aux traitements antiviraux.
Deux essais thérapeutiques randomisés contrôlés en ouvert ont été réalisés chez des
patients atteints de vascularite cryoglobulinémique associée au VHC et qui auraient été en
échec du traitement antiviral ou chez lesquels ce traitement n’aurait pas été acceptable
selon le médecin en charge du patient (52, 53). Le premier essai a randomisé un traitement par le rituximab (1g à deux semaines d’intervalle) avec ou sans faible corticothérapie
et le meilleur traitement immunosuppresseur conventionnel (corticoïdes, cyclophospha-
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mide, azathioprine ou échanges plasmatiques) selon le médecin (52). Les résultats sont à
prendre avec du recul car les patients atteints d'hépatite C n'ont pas reçu de traitement
antiviral bien que ce traitement doive être considéré en première intention en cas de cryoglobulinémie liée au VHC en l’absence de critères de sévérité et de contre-indication (51).
Récemment, une seconde étude également très encourageante a été publiée, mais comporte un petit effectif (53).
De façon globale, une efficacité sur les signes cliniques de vascularite est obtenue lors
d’un traitement par le rituximab chez environ 80 à 90% des patients ayant une vascularite
en rapport avec une cryoglobulinémie (43). On observe une rémission complète dans environ 50 à 83% des cas, et une rémission partielle dans environ 25 à 50% des cas. Une
réponse de plus d’un an est le plus souvent observée (51). Une rechute de vascularite est
observée dans 40% des cas environ (43).
Une déplétion B survient dans la très grande majorité des cas. Le rituximab diminue également la concentration de la cryoglobuline et du facteur rhumatoïde et augmente le taux
du C4 (51). Par ailleurs, il permet la restauration de certaines anomalies immunes liées à
la cryoglobuline (44, 51).
Recommandations
Des recommandations italiennes sur le traitement des cryoglobulinémies mixtes associées
au VHC ont été récemment publiées incluant le rituximab (51).
Quel patient atteint de vascularite associée à une cryoglobulinémie
peut-on traiter par rituximab ?
l Le rituximab peut être proposé dans les vascularites cryoglobulinémiques :
• Dans les formes associées à une infection par le VHC en cas d’échec du traitement
antiviral.
• Dans les formes associées à une infection par le VHC, en association au traitement
antiviral, s’il existe une glomérulonéphrite ou des symptômes invalidants comme des
ulcères de jambe ou une neuropathie périphérique, dans le but d’obtenir une rémission plus rapide et plus fréquente qu’avec le seul traitement antiviral. Le rituximab
pourrait dans cette indication avoir un effet d’épargne des corticoïdes.
• Dans les cryoglobulinémies mixtes essentielles, lorsqu’un traitement corticoïde et/ou
immunosuppresseur ne permet pas de contrôler l’évolution des lésions de vascularite,
à fortiori s’il existe un lymphome B associé.
Comment administrer le rituximab chez un patient atteint de vascularite
systémique associée à une cryoglobulinémie ?
Il n'y a actuellement pas de consensus concernant le protocole d'administration du rituximab dans les vascularites systémiques associées aux cryoglobulinémies.
La très grande majorité des patients publiés dans la littérature ont reçu 4 perfusions de
375 mg/m2. Il a été décrit un risque de précipitation entre la cryoglobuline et le rituximab
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lorsqu’il était utilisé en perfusions de 1g avec possibilité d’aggravation des signes de vascularite (54). Récemment, il a été proposé de diminuer la dose à 250 mg/m2 en perfusion
intraveineuse répétée 2 fois à une semaine d'intervalle dans les vascularites associées
aux cryoglobulinémies dans une étude portant sur six patients (42).
l Selon les cas, les cures peuvent être réalisées en 4 perfusions (375 mg/m2/semaine
pendant 4 semaines consécutives), ou en 2 perfusions (1g x 2 à 15 j d’intervalle) sans
ou avec immunosuppresseurs.
l Cependant, chez les malades ayant un fort cryocrite, le risque de précipitation entre
la cryoglobuline et le rituximab incite à recommander des doses plus faibles que 1g
de rituximab par perfusion.
Faut-il arrêter, maintenir ou introduire des immunosuppresseurs dans le cas d'un
traitement par rituximab au cours des vascularites associées à une cryoglobuline ?
l Dans environ 75% des cas, la vascularite est secondaire à une infection par le virus
VHC. Dans cette situation, le rituximab est proposé dans des situations d’échec du traitement antiviral, en particulier lorsque les corticoïdes et/ou les échanges plasmatiques
en association au traitement antiviral n’ont pas une efficacité suffisante. Il n’y a pas lieu
d’y associer un traitement immunosuppresseur, qui serait délétère.
l Lorsqu’il s’agit d’une cryoglobulinémie mixte essentielle, une corticothérapie sera le
plus souvent associée.
l Dans les cas où la cryoglobulinémie est associée à un lymphome, le rituximab pourra
éventuellement être associé à une chimiothérapie conventionnelle adaptée au type de
lymphome.
Peut-on retraiter des patients atteints de vascularite associée à
une cryoglobulinémie ayant eu une cure de rituximab ?
Il n’y a pas suffisamment de données dans la littérature pour apprécier l’intérêt d’un retraitement systématique éventuel par rituximab des patients ayant une vascularite systémique
associée à une cryoglobulinémie. Certains auteurs ont retraité les patients en rechute,
d'autres ont proposé des cures d'entretien systématique tous les 6 mois. Un retraitement
par le rituximab après une rechute s’est révélé efficace dans la majorité des cas (51).
En se basant sur l'expérience qui reste à ce jour limitée, on peut émettre les recommandations suivantes :
l Il n’est pas recommandé de proposer des cures séquentielles régulières de rituximab
en l'absence de rechute clinique. Néanmoins, en cas de glomérulonéphrite sévère ou
de vascularite abdominale au cours d’une cryoglobulinémies associées au VHC, un traitement d’entretien par rituximab peut être considéré (51).
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l Des patients ayant obtenu une rémission complète et rechutant après 6 mois peuvent
être des candidats à un retraitement si les polynucléaires et les IgG sont à un taux
normal. Une substitution par immunoglobulines intraveineuses peut être discutée chez
les patients ayant une hypogammaglobulinémie et des infections bactériennes récurrentes et/ou sévères lors d’une rechute de vascularite ayant initialement bien répondu
au rituximab, et pour qui les alternatives thérapeutiques comporteraient un risque important.
l Si le taux résiduel de lymphocytes B circulants ne détermine pas la possibilité de retraiter, en revanche l'existence d'une neutropénie tardive < 1500 ou surtout 1000 éléments/mm3 ou l'existence d'une lymphopénie CD4 < 200 éléments/mm3 liée au traitement immunosuppresseur associé doivent faire reconsidérer l'indication.
Les retraitements suivent habituellement le schéma thérapeutique initial, c'est-à-dire le
plus souvent 1g de rituximab à J1 et J14 avec la même prémédication (méthylprednisolone, antihistaminique et paracétamol). Cependant, la meilleure stratégie de retraitement
n'est à ce jour pas connue.
l Il n’y a pas de donnée permettant de dire s’il faut retraiter des patients chez qui la
cryoglobulinémie réapparaît alors qu’ils n’ont pas de signe d’évolutivité clinique de leur
maladie.
La fréquence d'apparition des anticorps anti-chimériques (HACA) sous rituximab est de
l'ordre de 10% au cours de la PR. Au cours des vascularites systémiques, cette fréquence n'est pas connue. Il n'y a pas d'élément actuel permettant de préciser si cette
fréquence augmente chez les patients atteints de vascularite systémique en cas de
retraitement. L'impact de ces HACA sur l'efficacité et la tolérance lors des traitements
répétés n'est pas connu dans les vascularites systémiques.
Quelles sont les données de surveillance particulière aux patients traités par le
rituximab pour une vascularite cryoglobulinémique associée au VHC ?
Une augmentation de la charge virale du VHC est possible lors d’un traitement par le
rituximab (41, 42, 45) sans pour autant qu’il y ait des arguments à ce jour pour évoquer
des conséquences hépatiques délétères du rituximab ou de la réactivation du VHC (47,
51).
l En plus du suivi biologique commun aux vascularites associées aux ANCA et aux cryoglobulines détaillé dans le chapitre suivant, la mesure de la charge virale et des fonctions hépatiques doit être surveillé régulièrement (51).
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3- Recommandations communes aux vascularites systémiques
associées aux ANCA et aux cryoglobulinémies
En cas d’initiation du rituximab chez un patient atteint de vascularite associée aux
ANCA ou à une cryoglobulinémie, quelles sont les précautions à prendre ?
l Avant d’initier un traitement par rituximab, il est recommandé de faire un hémogramme, un dosage pondéral des immunoglobulines et un phénotypage des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8) et B (CD19) circulants pour dépister des patients qui pourraient avoir un risque infectieux augmenté. D’autre part, les vaccinations notamment
contre le pneumocoque doivent être à jour (voir fiche "Vaccination"). Il n’y a pas de précautions d’emploi spécifiques aux vascularites mais la fréquente immunosuppression
préalable des patients, souvent plus profonde que celle des patients atteints de PR,
incite à identifier les patients hypogammaglobulinémiques et ceux ayant un taux de
CD4+ inférieur à 200/mm3 comme étant à haut risque infectieux.
l L'utilisation du rituximab doit être particulièrement prudente chez les patients ayant
un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3. La décision de mise sous rituximab doit dans
ce cas se faire après avoir bien pesé le rapport bénéfices/risques.
l En cas de cytopénie (neutrophiles < 1500/mm3 et/ou thrombopénie < 75000/mm3),
la prudence est recommandée en terme d'utilisation du rituximab (RCP – résumé caractéristiques produit).
Comment évaluer l'efficacité du rituximab chez les patients atteints de vascularite
associée aux ANCA ou à une cryoglobulinémie ?
L’efficacité est jugée sur la disparition des signes cliniques, de la protéinurie et de l’hématurie, la normalisation de la clairance de la créatinine, la disparition des ANCA ou de la cryoglobulinémie, ainsi que sur la disparition des lésions granulomateuses dans les vascularites ANCA positives. Le calcul du score d’activité spécifique, le Birmingham vasculitis activity score (BVAS) permet d’évaluer l’évolutivité, un score > 3 traduisant une maladie active,
et un BVAS à zéro une rémission complète.
L'utilisation du rituximab au cours des vascularites associées aux ANCA ou
à une cryoglobulinémie nécessite-t-elle un suivi biologique particulier ?
Après traitement par rituximab, des cytopénies touchant particulièrement la lignée granulocytaire peuvent survenir, en général de manière retardée, plusieurs semaines voire plusieurs mois après la cure. Une neutropénie peut aussi être très précoce dans les 8 jours
suivant la première perfusion. Le mécanisme de cette toxicité n'est pas très clairement élucidé, mais l'excès de BAFF/Blys survenant après traitement par rituximab pourrait, par un
mécanisme compétitif, venir gêner le développement de la lignée granulocytaire médullaire
(55).
La surveillance régulière de la numération formule est d'autant plus nécessaire que les
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patients ont habituellement un long passé d'utilisation d'immunosuppresseurs et sont bien
souvent traités concomitamment par immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseurs associés augmentent le risque de cytopénie.
l On peut recommander un contrôle de la numération formule à J0, J15, J30 et une fois
par mois après la 1ère administration du rituximab et durant au moins 3 mois.
Si le suivi des populations de lymphocytes B (CD19+) n'est pas obligatoire au cours de la
PR, il est vivement conseillé au cours des vascularites systémiques.
l Nous recommandons une mesure du taux des lymphocytes T (CD3, CD4 et CD8) et B
(CD19) à J0 et au minimum à six mois.
Le contrôle de la population lymphocytaire CD19+ est particulièrement important chez
les patients à haut risque infectieux, c'est-à-dire ceux ayant un long passé d'immunosuppression et ceux ayant à J0 une lymphopénie CD4+ profonde (< 200 CD4/mm3). Chez
ces patients, il peut y avoir intérêt à une prophylaxie de la pneumocystose par le triméthoprime-sulfaméthoxazole comme cela est proposé sous cyclophosphamide (recommandations d'experts).
l La surveillance des immunoglobulines (et en particulier des IgG) par dosage pondéral
est vivement recommandée au cours des vascularites ANCA-positives et des vascularites des cryoglobulinémies, comme au cours de la PR. En effet, un certain nombre de
patients (10% environ au cours de la PR) peuvent avoir une diminution significative du
taux des immunoglobulines sériques. L'utilisation antérieure et concomitante d'immunosuppresseurs pouvant cibler les lymphocytes B peut majorer le risque d'hypogammaglobulinémie et individualiser ainsi un sous-groupe de patients à plus haut risque infectieux.
Quelle est la tolérance du rituximab chez les patients atteints de vascularite
systémique associée aux ANCA ou à une cryoglobulinémie ?
La tolérance du rituximab chez les patients atteints de vascularite systémique est globalement bonne, les effets indésirables le plus souvent rapportés sont infectieux à type
d'infections des voies respiratoires, d'herpès et de zona, de candidose, plus rarement
de neutropénie ou de pancytopénie. Les effets secondaires rapportés sont peu nombreux.
Le rituximab étant un anticorps monoclonal chimérique, peuvent survenir des réactions
générales de type maladie sérique (apparition d'anticorps anti-chimériques HACA) habituellement rapidement contrôlées avec une corticothérapie à doses modérées. Le
risque de maladie sérique est faible et doit être bien différencié des réactions immédiates qui surviennent le plus souvent au cours ou au décours immédiat de la perfusion
à type de fièvre, d'arthromyalgies, de frissons. Elles sont le témoin d'une décharge cytokinique et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. La maladie sérique s'exprime habituellement par des arthralgies et de la fièvre survenant après le 3ème jour. En
cas de survenue de maladie sérique, il est en général déconseillé de faire une réadministration du médicament. En cas de réadministration du rituximab, les signes de mala-
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Prise en charge pratique des patients sous rituximab
die sérique peuvent survenir beaucoup plus précocement, pendant ou au décours
immédiat de la perfusion.
Il est à noter que de rares cas de vascularites induites par le rituximab ont été rapportés. Il s’agissait en règle de vascularites leucocytoclasiques. Le mécanisme suspecté
est celui d’une maladie sérique.
Concernant le risque de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP), 1 cas a été rapporté
à ce jour chez un patient traité par rituximab pour une vascularite, et 3 cas chez des
patients lupiques traités par rituximab. Dans une mise au point récente, 4 cas de LEMP
ont été rapportés chez des patients atteints de vascularite (GPA) non traités au préalable par rituximab et 23 cas de LEMP chez des patients atteints de lupus non traités au
préalable par rituximab (56). Depuis, un autre cas de GPA ayant développé une LEMP a
été rapporté (57). Les patients étaient tous sous traitement immunosuppresseur et/ou
corticoïde lors des premiers signes cliniques. Cette infection à virus JC est favorisée
par l'intensité de l'immunosuppression. Les patients ayant reçu de fortes doses d'immunosuppresseurs ou un traitement immunosuppresseur prolongé préalablement à
l'administration du rituximab vont justifier un suivi régulier des lymphocytes T CD4+.
Chez les patients infectés par le VIH, le risque de leucoencéphalopathie multifocale est
plus important pour des taux de CD4 inférieurs à 100/mm3. Néanmoins des cas ont
été rapportés au cours du lupus érythémateux systémique avec des taux de lymphocytes T CD4 > 200/mm3.
l Une grande prudence dans la discussion de l’indication du rituximab est donc nécessaire chez les patients atteint de vascularites systémiques avec un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3.
Lupus érythémateux systémique
Rationnel
Le rituximab provoque chez les patients lupiques une déplétion lymphocytaire B CD20+. Le
lymphocyte B a un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie. Il intervient dans la
production des auto-anticorps, dans la présentation des auto-antigènes aux lymphocytes T
naïfs, il régule l'activation, la différenciation et l'anergie des lymphocytes T, et intervient
dans la production de différentes cytokines. Le rituximab agirait ainsi indirectement sur les
lymphocytes T activés et pourrait favoriser l'augmentation transitoire de certains lymphocytes T régulateurs (58).
Données cliniques
Etudes ouvertes et registres de patients
L'analyse de la littérature permet de retrouver près de 800 cas de lupus érythémateux systémique traités par rituximab dans des séries ouvertes ou registres de patients atteints de
lupus réfractaire, avec des résultats plutôt encourageants (58-79).
Chez plus de 3/4 des patients lupiques, une déplétion lymphocytaire B est obtenue dans
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les 1 à 3 mois suivant la mise en route du traitement, coïncidant habituellement avec la
réponse clinique.
Une revue systématique réalisée sur l’ensemble des études ouvertes publiées entre 2002
et 2007 a rapporté les résultats d’efficacité et de tolérance chez 188 patients traités par
rituximab pour un lupus systémique sévère et réfractaire (80). Une amélioration significative d’au moins une manifestation lupique a été observée chez 91% d’entre eux et sur la
centaine de patients avec atteinte rénale, 91% ont eu une réponse thérapeutique sous
rituximab.
L'efficacité du rituximab dans le lupus érythémateux systémique réfractaire a surtout été
rapportée chez des patients ayant une atteinte rénale proliférative (classes III, IV et V de
l'OMS), en cas de cytopénies auto-immunes sévères et réfractaires, chez les patients ayant
une atteinte du système nerveux central sévère et réfractaire. Le bénéfice du rituximab a
aussi été rapporté en cas de sérites, d’atteintes articulaires, ou d’atteintes cutanées
sévères.
Dans le registre français AIR, 136 patients consécutifs ont été inclus avec un lupus systémique traité par le rituximab dans la vraie vie (74). Une réponse globale selon le score
SELENA-SLEDAI a été observée dans 71% des cas. Il n’a pas été observé de différence
significative de réponse entre les patients traités par rituximab en monothérapie et ceux
chez qui le rituximab était associé à un autre traitement immunosuppresseur. Une amélioration articulaire, cutanée ou rénale a été constatée chez environ 70% des patients. Une
réponse hématologique est survenue chez 88% des patients. En cas de rechute après
réponse initiale, le renouvellement du traitement par le rituximab a permis une amélioration
dans 91% des cas. Dans la vraie vie, le taux d’infections sévères était de 6,6 pour 100
patient-années.
Etudes prospectives contrôlées
Par contre, deux études prospectives randomisées n’ont pas permis de démontrer l'efficacité du rituximab au cours du lupus érythémateux systémique et de la néphrite lupique (81,
82).
L’étude randomisée contre placebo en double aveugle, EXPLORER, a évalué l’efficacité et
la tolérance du rituximab dans le lupus systémique actif sans atteinte rénale (81). Les 257
patients inclus dans cette étude devaient avoir au moins une activité importante dans un
des domaines du BILAG (A) ou une activité moyennement importante dans deux domaines
d’activité du score BILAG (B) mais pas d’atteinte rénale ni neurologique. Le critère principal
de jugement était un score composite de réponse clinique majeure ou partielle prenant en
compte le BILAG. Les patients étaient randomisés pour recevoir initialement et à 6 mois du
rituximab (1 g, à 2 semaines d’intervalle) ou du placebo. En plus, les patients recevaient
de la prednisone qui était augmentée pendant 10 semaines (0,5 mg/kg/j, 0,75 mg/kg/j
ou 1 mg/kg/j) selon la valeur à l’admission du score BILAG et de la corticothérapie. Les
patients devaient continuer leur traitement immunosuppresseur administré en monothérapie avant le rituximab (azathioprine, mycophénolate mofétil ou méthotrexate). Cette étude
n’a montré aucune supériorité du rituximab par rapport au placebo pour le critère principal
de jugement ni pour les critères secondaires (aire sur la courbe du BILAG pendant 52
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semaines, moyenne du score BILAG sur 52 semaines, pourcentage de patients avec BILAG
au plus C dans tous les domaines à 24 semaines, délai médian de rechute). Il n’y a pas
eu non plus de différence significative dans le profil de tolérance entre les 2 groupes. Les
seuls éléments en faveur du rituximab étaient une meilleure réponse selon le critère principal de jugement dans le sous groupe de patients afro-américains et hispaniques qui ont
souvent des lupus de moins bon pronostic (analyse pré-spécifiée). De plus, une diminution
significative des anticorps anti-ADN natifs et une augmentation des fractions C3 et C4 du
complément étaient observées dans le groupe rituximab par rapport au groupe placebo.
Cette étude a été critiquée sur plusieurs points d’autant que ses résultats décevants semblaient en désaccord avec les données des études ouvertes et l’avis des experts. Les critiques principales portent sur l’importance du traitement associé immunosuppresseur et
de la corticothérapie ayant pu réduire les possibilités d’observer une différence entre les 2
groupes de patients dont la majorité n’avaient qu’une atteinte cutanéo-muqueuse ou musculo-articulaire et sur la pertinence clinique du score composite d’efficacité utilisé intégrant
le BILAG.
L’étude LUNAR est une étude randomisée en double aveugle qui a inclus 144 patients
atteints de néphrite lupique de classe III ou IV traités par rituximab ou placebo en association au mycophénolate mofétil (82). Le protocole de traitement par le rituximab était comparable à celui de l’étude précédente. Cette étude ne montre de différence significative
entre les 2 groupes pour aucun des critères principal ou secondaires d’efficacité, bien qu’il
y ait plus de répondeurs dans le groupe traité par rituximab (57%) que dans le groupe
contrôle (46%) à 1 an. De même, les résultats obtenus dans le sous groupe de patients
afro-américains et hispaniques étaient meilleurs mais sans atteindre la significativité.
Recommandations officielles
Les recommandations de l’EULAR sur la prise en charge thérapeutique du lupus systémique, rédigées en 2007, précisent que des études de petite taille non contrôlées avec un
suivi court suggèrent que jusqu’à 50% des patients ayant un lupus réfractaire au cyclophosphamide pourraient avoir une réponse cliniquement significative au rituximab (83).
Les recommandations de l’EULAR sur la prise en charge thérapeutique des manifestations
neuro-psychiatriques du lupus systémique, rédigées en 2010, citent le rituximab comme
ayant été essayé dans des cas sévères résistants à un traitement immunosuppresseur
conventionnel (84).
Le protocole national de diagnostic et de soins, publié en 2010, précise que dans des situations d’échec ou d’intolérance des traitements d’induction reconnus (cyclophosphamide,
mycophénolate mofétil) des études non contrôlées laissent supposer l’intérêt du rituximab
dans le traitement d’induction (85). L’administration du rituximab dans cette situation est
temporairement acceptable, après avis du centre de référence ou d’un centre de compétences (centres des maladies auto-immunes et systémiques, en particulier les centres pour
le lupus).
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Quel patient lupique peut-on traiter par rituximab ?
Si le rituximab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2006 en France
pour la PR, ce médicament n'est aujourd'hui pas approuvé dans le lupus érythémateux systémique.
Sur la base des données précédentes, les indications du rituximab dans le lupus érythémateux systémique reposent uniquement sur des avis d'experts :
l Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux systémique avec atteinte rénale proliférative (classes III, IV et V avec prolifération de l'OMS)
réfractaire à un traitement associant corticoïdes et immunosuppresseurs (cyclophosphamide et/ou mycophénolate mofétil).
l Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux systémique avec cytopénie auto-immune sévère (purpura thrombopénique auto-immun ou
anémie hémolytique auto-immune).
l Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux systémique avec atteinte grave du système nerveux central réfractaire aux traitements
conventionnels associant corticoïdes et cyclophosphamide.
l Le rituximab peut être une alternative thérapeutique dans les formes articulaires réfractaires, les atteintes cutanées sévères et réfractaires ne répondant pas à l'association
corticoïdes et immunosuppresseurs. Le rituximab peut aussi être une alternative thérapeutique en cas de lupus érythémateux systémique avec atteinte viscérale grave ayant
une contre-indication au cyclophosphamide.
l Le rituximab pourrait aussi être une alternative thérapeutique dans les formes de lupus
érythémateux systémique avec un seuil élevé de corticodépendance, quelles que soient
les situations cliniques ou viscérales. Les études devront déterminer si le rituximab peut
permettre une épargne cortisonique.
Comment administrer le rituximab chez un patient atteint
de lupus érythémateux systémique ?
Il n'y a actuellement pas de consensus concernant le protocole d'administration du rituximab dans le lupus érythémateux systémique. Selon les cas, les cures peuvent être réalisées soit en 2 (1 g x 2 à 15 jours d’intervalle) ou en 4 perfusions (375 mg/m2/semaine,
4 semaines consécutives), sans ou avec immunosuppresseurs. Dans les formes rénales
réfractaires, l'association rituximab et cyclophosphamide pourrait être utile car cette association apparaît efficace et bien tolérée (59, 62, 65, 72, 76, 78).
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Prise en charge pratique des patients sous rituximab
En cas d’initiation du rituximab chez un patient atteint de lupus érythémateux
systémique, quelles sont les précautions à prendre avant traitement ?
Avant d’initier un traitement par rituximab, il est recommandé de faire un hémogramme,
un dosage pondéral des immunoglobulines et un phénotypage des lymphocytes T (CD3,
CD4, CD8) et B (CD19) circulants pour dépister des patients qui pourraient avoir un
risque infectieux augmenté. D’autre part, les vaccinations doivent être à jour (voir fiche
"Vaccination"). Il n’y a pas de précautions d’emploi spécifiques au lupus mais la fréquente immunosuppression préalable des patients, souvent plus profonde que celle
des patients atteints de PR, incite à identifier les patients hypogammaglobulinémiques
et ceux ayant un taux de CD4+ inférieur à 200/mm3 comme étant à haut risque infectieux.
Faut-il arrêter, maintenir ou introduire des immunosuppresseurs dans le cas
d’un traitement par rituximab au cours du lupus érythémateux systémique ?
Les cas de lupus érythémateux systémiques traités par rituximab rapportés dans la littérature concernent toujours des formes réfractaires aux traitements conventionnels,
c'est-à-dire à un traitement associant corticoïdes et au moins une ligne d'immunosuppresseurs parmi les médicaments suivants : cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil, acide mycophénolique et méthotrexate. Selon les cas, le traitement
immunosuppresseur était arrêté ou maintenu. Certains auteurs proposent de traiter les
patients ayant une atteinte rénale sévère de classe III ou IV de l'OMS résistante au traitement conventionnel associant corticoïdes et cyclophosphamide par l'association
rituximab (375 mg/m2 à J2, J9, J16 et J23), cyclophosphamide en bolus IV (2 perfusions
de 0,5 g/m2 à J1 et J23) et corticothérapie à fortes doses (59). Ce schéma thérapeutique est apparu efficace et bien toléré. D’autres équipes associent le rituximab et le
cyclophosphamide selon un autre schéma (65, 72, 76, 78). Il n'y a cependant encore
aucun consensus concernant l'association rituximab et cyclophosphamide. Certains
patients ont été traités avec succès avec des corticoïdes et du rituximab seul (66, 67,
69, 70, 75, 79).
Une courte étude randomisée ouverte a comparé l’administration de rituximab en association au cyclophosphamide et de rituximab seul chez une dizaine de patients atteints
de néphrite lupique (64). Aucun bénéfice n’a pu être montré chez les patients ayant reçu
l’association des traitements par rapport à ceux traités par rituximab seul. En cas de
contre-indication au cyclophosphamide, d'autres immunosuppresseurs peuvent se discuter en association, particulièrement l'azathioprine et le mycophénolate mofétil.
Comment évaluer l’efficacité du rituximab chez les patients lupiques ?
Un bon nombre de séries publiées ont démontré l'efficacité du rituximab dans le lupus
érythémateux systémique sur la base des scores d'activité SLEDAI et BILAG. Dans d'autres cas, l'efficacité du rituximab a été jugée sur l'évolution du taux de la protéinurie,
ou en cas de cytopénie auto-immune sur l'évolution du taux de plaquettes ou du taux
d'hémoglobine.
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On observe habituellement sous rituximab une diminution du titre des anticorps antiADN natifs. En revanche, il n'y a le plus souvent pas de modification du titre des anticorps anti-nucléaires solubles (ENA) tels que les anti-SSA, SSB, anti-Sm, et anti-RNP.
Une déplétion lymphocytaire B complète est habituellement obtenue chez plus de 2/3
des patients. L'intensité de la déplétion lymphocytaire ne semble pas être dépendante
de la dose administrée par cure. Lorsqu'une déplétion lymphocytaire B complète est
obtenue (0 lymphocyte B CD19+/mm3 à l'immunophénotypage conventionnel), elle est
obtenue avant le 3ème mois. La durée médiane de la déplétion est de l'ordre de 4 à 7
mois (extrêmes : 2-20 mois) (60, 62, 64, 68, 72, 78).
Les patients ayant les taux de CD19 les plus élevés avant rituximab (62, 63) ou surtout
ceux ayant obtenu une déplétion lymphocytaire B complète sont habituellement meilleurs répondeurs que les autres (61, 66, 79).
Le meilleur facteur prédictif de rechute après traitement par rituximab serait la présence
initiale d'anticorps antinucléaires solubles (ENA) (60). Ces anticorps pourraient être produits par des cellules lymphoplasmocytaires de plus longue durée de vie reflétant une
auto-réactivité plus marquée. Certaines populations lymphocytaires autoréactives pourraient être plus sensibles au rituximab que d'autres. D'autre part les patients ayant un
taux bas de composant C3 avant traitement par rituximab sont plus à risque de rechute
après traitement. Il n'y a cependant pas de corrélation stricte entre la durée de la déplétion lymphocytaire obtenue et le risque de rechute (69). D’autres études ne retrouvent
aucun paramètre prédictif de rechute lors de l’introduction du rituximab (71).
L’utilisation du rituximab au cours du lupus érythémateux systémique
nécessite-t-elle un suivi biologique particulier ?
Après traitement par rituximab, des cytopénies touchant particulièrement la lignée granulocytaire peuvent survenir, en général de manière retardée, plusieurs semaines voire
plusieurs mois après la cure. Le mécanisme de cette toxicité n'est pas très clairement
élucidé, mais l'excès de Blys (B lymphocyte stimulator) survenant après traitement par
rituximab pourrait, par un mécanisme compétitif, venir gêner le développement de la
lignée granulocytaire médullaire.
En cas de cytopénie (neutrophiles < 1500/mm3 et/ou thrombopénie < 75000/mm3), la
prudence est recommandée en terme d'utilisation du rituximab (RCP). La surveillance
de la numération formule est recommandée après traitement par rituximab, en particulier en cas de traitement immunosuppresseur associé.
La surveillance régulière de la numération formule est d'autant plus nécessaire que les
patients ont souvent un long passé sous immunosuppresseurs et qu’ils sont fréquemment traités concomitamment par immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseurs associés augmentent le risque de cytopénie. Nous recommandons de contrôler la numération formule à J0, J30 et une fois par mois après la 1ère administration du
rituximab et durant au moins 3 mois.
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Prise en charge pratique des patients sous rituximab
Si le suivi de la population lymphocytaire B (CD19+) n'est pas obligatoire au cours de
la PR, il est conseillé au cours du lupus érythémateux systémique de contrôler à J0 et
J180 et chez les patients qui ne seraient pas répondeurs au 3ème mois afin de déterminer s'il s'agit d'un patient n'ayant pas une déplétion lymphocytaire complète. Un
contrôle des populations lymphocytaires T et B (CD19+) peut aussi être utile chez les
patients à haut risque infectieux, c'est-à-dire ceux ayant un long passé d'immunosuppression et ceux ayant à J0 une lymphopénie CD4+ profonde (< 200 CD4/mm3). Chez
ces patients, il peut y avoir intérêt à une prophylaxie de la pneumocystose par le triméthoprime sulfaméthoxazole comme au cours des vascularites sous cyclophosphamide
(recommandations d'experts). L'utilisation du rituximab doit être particulièrement prudente chez les patients ayant une lymphopénie T initiale. La décision de mise sous
rituximab doit dans ce cas se faire après avoir bien évalué le rapport bénéfices/risques.
La surveillance des immunoglobulines (et en particulier des IgG) par dosage pondéral
est recommandée comme au cours de la PR. En effet, un certain nombre de patients
(10% environ au cours de la PR) peuvent avoir une diminution significative du taux des
immunoglobulines sériques. L'utilisation antérieure et concomitante d'immunosuppresseurs pouvant cibler les lymphocytes B peut majorer le risque d'hypogammaglobulinémie et individualiser ainsi un sous-groupe de patients à plus haut risque infectieux.
Quelle est la tolérance du rituximab chez le patient atteint
de lupus érythémateux systémique ?
La tolérance du rituximab chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique
est globalement bonne. Les effets indésirables le plus souvent rapportés sont des
infections des voies respiratoires, un herpès, un zona, une candidose, et plus rarement
une neutropénie ou une pancytopénie.
Comme le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique, des réactions générales
peuvent survenir de type maladie sérique (apparition d'anticorps antichimériques HACA)
habituellement rapidement contrôlées avec une corticothérapie à doses modérées. Le
risque de maladie sérique est faible et doit être bien différencié des réactions immédiates qui surviennent le plus souvent au cours ou au décours immédiat de la perfusion
à type de fièvre, d'arthromyalgies, de frissons qui sont le témoin d'une décharge cytokinique et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. La maladie sérique s'exprime habituellement par des arthralgies, de la fièvre survenant après le 3ème jour. En
cas de survenue de maladie sérique, il est en général déconseillé de faire une réadministration du médicament. En cas de réintroduction du rituximab, les signes de maladie
sérique peuvent survenir beaucoup plus précocement, pendant ou au décours immédiat
de la perfusion.
Concernant le risque de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP), 3 cas ont été rapportés à ce jour chez des patients lupiques traités par rituximab (86). Dans une mise au
point récente, 23 cas de LEMP ont été rapportés chez des patients atteints de lupus
non traité au préalable par rituximab (87). Des cas de LEMP sans traitement par rituximab préalable ont aussi été rapportés au cours des vascularites, de la PR, des myopathies inflammatoires et de la sclérodermie systémique. La plupart des patients était
sous traitement immunosuppresseur et/ou corticoïde lors des premiers signes cli-
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niques. Cette infection à virus JC est favorisée par l'intensité de l'immunosuppression.
Les patients ayant reçu de fortes doses d'immunosuppresseurs ou un traitement immunosuppresseur prolongé préalablement à l'administration du rituximab vont justifier un
suivi régulier des lymphocytes T CD4+. Chez les patients infectés par le VIH, le risque
de LEMP est plus important pour des taux de CD4 inférieurs à 100/mm3. Néanmoins
des cas ont été rapportés au cours du lupus érythémateux systémique avec des taux
de lymphocytes T CD4 > 200/mm3. L'utilisation du rituximab doit être prudente chez les
patients lupiques ayant un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3.
Peut-on retraiter des patients lupiques ayant eu une cure de rituximab ?
Il y a peu de données dans la littérature concernant le retraitement par rituximab des
patients lupiques. Quelques patients lupiques ont pu recevoir plusieurs cures complètes de rituximab (69, 78). Les délais de retraitement variaient selon les patients
entre 3 et 13 mois. Les patients répondeurs après une 1ère cure étaient habituellement
répondeurs après une seconde cure. La tolérance était globalement bonne sans augmentation ni du risque infectieux ni du risque de maladie sérique par rapport à une simple cure. Les protocoles de retraitement varient selon les patients et selon les publications : 4 perfusions à 375 mg/m2, 2 perfusions de 1 g voire parfois 2 perfusions de
500 mg. La corticothérapie est toujours associée, parfois les immunosuppresseurs. Si
quelques auteurs ont retraité des patients en rechute, d'autres ont proposé des cures
d'entretien systématiques.
La décision de retraitement au cours du lupus érythémateux systémique doit bien faire
peser le rapport bénéfices/risques, surtout s'il existe une lymphopénie T profonde <
200 CD4/mm3. L'indication d'un retraitement doit aussi s’apprécier selon la sévérité
de la rechute et après avoir envisagé et discuté les autres alternatives thérapeutiques
possibles.
Un retraitement par le rituximab peut être envisagé chez les patients ayant répondu à
un premier traitement. Ce retraitement peut être effectué après un délai supérieur à 24
semaines après la 1ère perfusion chez des patients répondant aux critères suivants :
● l Absence de développement d'effet indésirable contre-indiquant l'utilisation du produit
● l Réapparition de signes d’activité significatifs de la maladie (BILAG A)
● l Et/ou persistance d’une activité résiduelle de la maladie (BILAG A pour une
atteinte viscérale grave devenant BILAG B)
● l Normalité du taux d’immunoglobulines
● l Taux de lymphocytes T CD4 ≥ 100/mm3
Références
1. Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, et al. Lack of efficacy of rituximab in Wegener’s granulomatosis with
refractory granulomatous manifestations. Ann Rheum Dis 2006;65:853-8.
2. Brihaye B, Aouba A, Pagnoux C, et al. Adjunction of rituximab to steroids and immunosuppressants for
refractory/relapsing Wegener’s granulomatosis: a study on 8 patients. Clin Exp Rheumatol 2007;25(1
Suppl. 44):S23-7.
3. Callejas Rubio JL, Camps MT, Garcia-Hernandez F. Treatment with rituximab of autoimmune disease:
results from AADEA’s registry. Med Clin 2008;130:79.
Juin 2012
Prise en charge pratique des patients sous rituximab
4. Eleftheriou D, Melo M, Marks SD, et al. Biologic therapy in primary systemic vasculitis of the young.
Rheumatology 2009;48:978-86.
5. Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. J Intern Med 2005;257:540-8.
6. Garcia Hernandez FJ, Ocana Medina C, Gonzalez Leon R, et al. Rituximab for treatment of patients with
systemic autoimmune diseases. Med Clin 2007;128:458-62.
7. Henderson SR, Copley SJ, Ind PW, Salama AD. Effective treatment of granulomatous lesions in
Wegener’s granulomatosis with rituximab. APMIS 2009;117(Suppl. 127):70.
8. Henes JC, Schedel J, Kanz L, Koetter I. Rituximab and concomitant leflunomide for the treatment of
rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2010;30:709-12.
9. Henes JC, Fritz J, Koch S, et al. Rituximab for treatment-resistant extensive Wegener’s granulomatosisadditive effects of a maintenance treatment with leflunomide. Clin Rheumatol 2007;26:1711-5.
10. Jeannin G, Gregorini G, Toninelli C, et al. Rituximab added to maintenance therapy in granulomatous
relapses of Wegener granulomatosis. APMIS 2009;117(Suppl. 127):79.
11. Jones RB, Ferraro AJ, Chaudhry AN, et al. A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2009;60:2156-68.
12. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven
patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis. Arthritis Rheum
2005;52:262-8.
13. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, et al. Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: report
of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:180-7.
14. Lovric S, Erdbruegger U, Kumpers P, et al. Rituximab as rescue therapy in anti-neutrophil cytoplasmic
antibody-associated vasculitis: a single-centre experience with 15 patients. Nephrol Dial Transplant
2009;24:179-85.
15. Mansfield N, Hamour S, Marie-Habib A, et al. Prolonged disease-free remission following rituximab and
low-dose cyclophosphamide therapy for renal ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant
2011;26:3280-6.
16. Boletis JN, Marinaki S, Skalioti C, et al. Rituximab and mycophenolate mofetil for relapsing proliferative lupus nephritis: a long-term prospective study. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2157-60.
17. Martinez Del Pero M, Chaudhry A, Jones RB, et al. B-cell depletion with rituximab for refractory head
and neck Wegener’s granulomatosis: a cohort study. Clin Otolaryngol 2009;34:328-35.
18. Molloy E, Koening C, Hernandez-Rodriguez J, et al. Relapses in rituximab (RIT)-treated Wegener’s granulomatosis (WG) patients despite peripheral B-cell depletion. APMIS 2009;117(Suppl. 127):78.
19. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, et al. Anti-CD20 therapy of treatment-resistant Wegener’s granulomatosis: favourable but temporary response. Scand J Rheumatol 2005;34:229-32.
20. Rees F, Yazdani R, Lanyon P. Long-term follow-up of different refractory systemic vasculitides treated
with rituximab. Clin Rheumatol 2011;30:1241-5.
21. Roccatello D, Baldovino S, Alpa M, et al. Effects of anti-CD20 monoclonal antibody as a rescue treatment for ANCA-associated idiopathic systemic vasculitis with or without overt renal involvement. Clin
Exp Rheumatol 2008;26(3 Suppl. 49):S67-71.
22. Sanchez-Cano D, Callejas-Rubio JL, Ortego-Centeno N. Effect of rituximab on refractory Wegener granulomatosis with predominant granulomatous disease. J Clin Rheumatol 2008;14:92-3.
23. Seo P, Specks U, Keogh KA. Efficacy of rituximab in limited Wegener’s granulomatosis with refractory
granulomatous manifestations. J Rheumatol 2008;35:2017-23.
24. Smith KG, Jones RB, Burns SM, Jayne DR. Long-term comparison of rituximab treatment for refractory
systemic lupus erythematosus and vasculitis: remission, relapse, and re-treatment. Arthritis Rheum
2006;54:2970-82.
25. Stasi R, Stipa E, Del Poeta G, et al. Long-term observation of patients with anti-neutrophil cytoplasmic
antibody-associated vasculitis treated with rituximab. Rheumatology 2006;45:1432-6.
26. Taylor SR, Salama AD, Joshi L, et al. Rituximab is effective in the treatment of refractory ophthalmic
Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2009;60:1540-7.
27. Wendt M, Gunnarsson I, Bratt J, Bruchfeld A. Rituximab in ANCA-associated vasculitis (AAV), a case
series. APMIS 2009;117(Suppl. 127):80.
28. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal
vasculitis. N Engl J Med 2010;363:211-20.
29. Stone JH, Merkel PA, Seo P, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for induction of remission in
ANCA-associated vasculitis: a randomized controlled trial (RAVE). N Engl J Med 2010;363:221-32.
30. Guerry MJ, Brogan P, Bruce IN, et al. Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:634-43.
Juin 2012
20
21
Prise en charge pratique des patients sous rituximab
31. Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T. Two year follow-up results from a randomised trial of rituximab
versus cyclophosphamide for generalized ANCA-associated vasculitis: RITUXVAS. Arthritis Rheum
2010,62 (Suppl.):S282.
32. Specks U, Stone JH, for the RAVE/Immune Tolerance Network Working Group. Long-term efficacy of
rituximab in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2011,70 (Suppl. 3):OP0054.
33. De Menthon M, Cohen P, Pagnoux C, et al. Infliximab versus rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis : a prospective, randomized, multicenter study on 21 patients. APMIS 2009;117(Suppl.
127):72.
34. Bouldouyre MA, Cohen P, Guillevin L. Severe bronchospasm associated with rituximab for refractory
Churg-Strauss syndrome. Ann Rheum Dis 2009;68:606.
35. Donvik KK, Omdal R. Churg-Strauss syndrome successfully treated with rituximab. Rheumatol Int
2009; 31:89-91.
36. Kaushik VV, Reddy HV, Bucknall RC. Successful use of rituximab in a patient with recalcitrant ChurgStrauss syndrome. Ann Rheum Dis 2006;65:1116-7.
37. Koukoulaki M, Smith KG, Jayne DR. Rituximab in Churg-Strauss syndrome. Ann Rheum Dis
2006;65:557-9.
38. Pepper RJ, Fabre MA, Pavesio C, et al. Rituximab is effective in the treatment of refractory ChurgStrauss syndrome and is associated with diminished T-cell interleukin-5 production. Rheumatology
2008;47:1104-5.
39. Saech J, Owczarczyk K, Roesgen S, et al. Successful use of rituximab in a patient with Churg-Strauss
syndrome and refractory CNS involvement. Ann Rheum Dis 2009;69:1254-5.
40. Jones RB, Laurino S, Chaudhry A, et al. Protocolized versus non-protocolized rituximab treatment for
refractory ANCA-associated vasculitis (abstract). Arthritis Rheum 2010;62 (Suppl.):S283.
41. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia.
Blood 2003;101:3827-34.
42. Visentini M, Granata M, Veneziano ML, et al. Efficacy of low-dose rituximab for mixed cryoglobulinemia.
Clin Immunol 2007;125:30-3.
43. Cacoub P, Delluc A, Landau DA, Sène D. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis: where do we stand? Ann Rheum Dis 2008;67:283-7.
44. Saadoun D, Rosenzwajg M, Landau D, et al. Restoration of peripheral immune homeostasis after rituximab in mixed cryoglobulinemia vasculitis. Blood 2008;111:5334-41.
45. Terrier B, Saadoun D, Sène D, et al. Efficacy and tolerability of rituximab with or without PEGylated interferon alfa-2b plus ribavirin in severe hepatitis C virus-related vasculitis. Arthritis Rheum 2009;60:2531-40.
46. Dammacco F, Tucci FA, Lauletta G, et al. Pegylated interferon-alpha, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: a long-term study. Blood 2010;116:343-53.
47. Petrarca A, Rigacci L, Caini P, et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with hepatitis C virusrelated mixed cryoglobulinemia and severe liver disease. Blood 2010;116:335-42.
48. Saadoun D, Resche Rigon M, Sene D, et al. Rituximab plus Peg-interferon-alpha/ribavirin compared with
Peg-interferon-alpha/ribavirin in hepatitis C-related mixed cryoglobulinemia. Blood 2010;116:326-34.
49. Terrier B, Launay D, Kaplanski G, et al. Safety and efficacy of rituximab in nonviral cryoglobulinemia vasculitis: data from the French Autoimmunity and Rituximab registry. Arthritis Care Res (Hoboken)
2010;62:1787-95.
50. Visentini M, Ludovisi S, Petrarca A, et al. A phase II, single-arm multicenter study of low-dose rituximab
for refractory mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. Autoimmun Rev
2011;10:714-9.
51. Pietrogrande M, De Vita S, Zignego AL, et al. Recommendations for the management of mixed cryoglobulinemia syndrome in hepatitis C virus-infected patients. Autoimmun Rev 2011;10:444-54.
52. De Vita S, Quartuccio L, Isola M, et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of
severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum 2012;64:843-53.
53. Sneller MC, Hu Z, Langford CA. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral
therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2012;64:835-42.
54. Sène D, Ghillani-Dalbin P, Amoura Z, et al. Rituximab may form a complex with IgM kappa mixed cryoglobulin and induce severe systemic reactions in patients with hepatitis C virus-induced vasculitis.
Arthritis Rheum 2009;60:3848-55.
55. Terrier B, Ittah M, Tourneur L, et al. Late-onset neutropenia following rituximab results from a hematopoietic lineage competition due to an excessive BAFF-induced B-cell recovery. Haematologica
2007;92(Suppl. 3):ECR10.
56. Calabrese LH, Molloy ES, Huang D, Ransohoff RM. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatic diseases: evolving clinical and pathologic patterns of disease. Arthritis Rheum 2007;56:2116-28.
Juin 2012
Prise en charge pratique des patients sous rituximab
57. Terrier B, Martinez V, Seilhean D, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy mimicking cerebral
vasculitis in systemic granulomatosis. J Infect 2007;54:e133-5.
58. Vigna-Perez M, Hernández-Castro B, Paredes-Saharopulos O, et al. Clinical and immunological effects
of Rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy: a pilot study. Arthritis
Res Ther 2006;8:R83.
59. Gunnarsson I, Sundelin B, Jónsdóttir T, et al. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum
2007;56:1263-72.
60. Ng KP, Cambridge G, Leandro MJ, et al. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: longterm follow-up and predictors of response. Ann Rheum Dis 2007;66:1259-62.
61. Looney RJ, Anolik JH, Campbell D, et al. B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthritis Rheum 2004;50:2580-9.
62. Jónsdóttir T, Gunnarsson I, Risselada A, et al. Treatment of refractory SLE with rituximab plus cyclophosphamide: clinical effects, serological changes, and predictors of response. Ann Rheum Dis
2008;67:330-4. Erratum in: Ann Rheum Dis 2009;68:764.
63. Lindholm C, Börjesson-Asp K, Zendjanchi K, et al. Longterm clinical and immunological effects of
anti-CD20 treatment in patients with refractory systemic lupus erythematosus. J Rheumatol
2008;35:826-33.
64. Li EK, Tam LS, Zhu TY, et al. Is combination rituximab with cyclophosphamide better than rituximab
alone in the treatment of lupus nephritis? Rheumatology (Oxford) 2009;48:892-8.
65. Lu TY, Ng KP, Cambridge G, et al. A retrospective seven-year analysis of the use of B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus at University College London Hospital: the first fifty patients.
Arthritis Rheum 2009;61:482-7.
66. Melander C, Sallée M, Trolliet P, et al. Rituximab in severe lupus nephritis: early B-cell depletion affects
long-term renal outcome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:579-87.
67. Pepper R, Griffith M, Kirwan C, et al. Rituximab is an effective treatment for lupus nephritis and allows
a reduction in maintenance steroids. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3717-23.
68. Reynolds JA, Toescu V, Yee CS, et al. Effects of rituximab on resistant SLE disease including lung involvement. Lupus 2009;18:67-73.
69. Catapano F, Chaudhry AN, Jones RB, et al. Long-term efficacy and safety of rituximab in refractory and
relapsing systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3586-92.
70. Galarza-Maldonado C, Kourilovitch MR, Molineros JE, et al. The administration of low doses of rituximab followed by hydroxychloroquine, prednisone and low doses of mycophenolate mofetil is an effective therapy in Latin American patients with active systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev
2010;10:108-11.
71. Garcia-Carrasco M, Mendoza-Pinto C, Sandoval-Cruz M, et al. Anti-CD20 therapy in patients with refractory systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 52 Hispanic patients. Lupus
2010;19:213-9.
72. Lateef A, Lahiri M, Teng GG, Vasoo S. Use of rituximab in the treatment of refractory systemic lupus
erythematosus: Singapore experience. Lupus 2010;19:765-70.
73. Ramos-Casals M, García-Hernández FJ, de Ramón E, et al. (BIOGEAS Study Group). Off-label use of
rituximab in 196 patients with severe, refractory systemic autoimmune diseases. Clin Exp Rheumatol
2010;28:468-76.
74. Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus:
results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum
2010;62:2458-66.
75. Chen H, Zheng W, Su J, et al. Low-dose rituximab therapy for refractory thrombocytopenia in patients with
systemic lupus erythematosus: a prospective pilot study. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1640-4.
76. Roccatello D, Sciascia S, Rossi D, et al. Intensive short-term treatment with rituximab, cyclophosphamide and methylprednisolone pulses induces remission in severe cases of SLE with nephritis and
avoids further immunosuppressive maintenance therapy. Nephrol Dial Transplant 2011;26:3987-92.
77. Tony HP, Burmester G, Schulze-Koops H, et al. Safety and clinical outcomes of rituximab therapy in
patients with different autoimmune diseases: experience from a national registry (GRAID). Arthritis Res
Ther 2011;13;13:R75.
78. Turner-Stokes T, Lu TY, Ehrenstein MR, et al. The efficacy of repeated treatment with B-cell depletion
therapy in systemic lupus erythematosus: an evaluation. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1401-8.
79. Vital EM, Dass S, Buch MH, et al. Rituximab responses in systemic lupus erythematosus explained by
B cell biomarkers. Arthritis Rheum 2011;63:3038-47.
Juin 2012
22
23
Prise en charge pratique des patients sous rituximab
80. Ramos-Casals M, Soto MJ, Cuadrado MJ, Khamashta MA. Rituximab in systemic lupus erythematosus:
A systematic review of off-label use in 188 cases. Lupus 2009;18:767-76.
81. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely
active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62:222-33.
82. Rovin BH, Furie R, Latinis K, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with proliferative lupus
nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum 2012;64:1215-26.
83. Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, et al. EULAR recommendations for the management of systemic
lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International
Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis 2008;67:195-205.
84. Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, et al. EULAR recommendations for the management of systemic
lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis 2010;69:2074-82.
85. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-03/ald_21_pnds_lupus_web.pdf
86. Rituxan warning. FDA Consum 2007;41:3.
87. Calabrese LH, Molloy ES, Huang D, Ransohoff RM. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatic diseases: evolving clinical and pathologic patterns of disease. Arthritis Rheum 2007;56:2116-28.
Juin 2012