titre : traitement multimodal du cancer du sein inflammatoire.

UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
******************
ANNEE
2011
N°
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : ONCOLOGIE Option RADIOTHERAPIE
-----------Présenté(e) et soutenu(e) publiquement le 02/02/2011
A la faculté de médecine de La Pitié-Salpêtrière (PARIS VI)
-----------Par
Soumya ABROUS épouse ANANE
Né(e) le 17/04/1977 à ALGER
-------------
TITRE : TRAITEMENT
MULTIMODAL DU CANCER DU SEIN
INFLAMMATOIRE.
Président de thèse :
Mr le Pr Jean-Jacques MAZERON.
Le conservateur de la
Bibliothèque universitaire
Directeur de thèse :
Mr le Dr Marc BOLLET
Signature du président
de thèse
Cachet de la bibliothèque
universitaire
2
REMERCIEMENTS.
Au Professeur MAZERON, président de thèse. Vous me faites l’honneur de présider cette
thèse et de m’accueillir dans votre service. Veuillez trouver ici le témoignage de ma
reconnaissance et de mon profond respect.
Au Docteur Marc BOLLET, directeur de thèse. Merci pour ta disponibilité tout au long de
ce travail, pour ta patiente, ton son du détail, ton humilité et tes précieux conseils.
Aux Professeurs HOUSSET, LEFRANC, HENNEQUIN, membres du jury. Vous avez
accepté de juger ce travail, vous trouvez ici le témoignage de ma reconnaissance.
Au Docteur Jean-Baptiste MERIC, le chef de clinique qui m’a initiée dès mon deuxième
semestre à la réflexion oncologique, ta rigueur de travail et ton grand dévouement pour tes
patients m’ont fait apprécier cette spécialité et encourager à rester dans cette voie.
A Christophe ; coordonnateur de ma spécialité qui veille de près sur « ses » internes de
radiothérapie, un grand merci pour ta disponibilité, ton investissement dans cette tache et
ta pédagogie.
Merci à mes anciens chefs de service, à mes anciens chefs de cliniques et à tous ceux que j’ai
pu croiser durant ces années d’études et qui ont rendu intéressant, instructif et agréable mon
cursus.
A tous les patients que j’ai connus et à ceux que je connaitrai en espérant faire au mieux
pour eux.
A ceux qui font ma joie au quotidien et sans qui je ne conçois cette vie…
3
ABREVIATIONS
AJCC :
American Joint Committee on Cancer.
CT :
Chimiothérapie.
CSI :
Cancer du sein inflammatoire.
CSLA :
Cancer du sain localement avancé.
CSNI :
Cancer du sein non inflammatoire.
FAC :
5 flurouracile, adriamycine, cyclophosphamide.
IHC :
Immunohistochimie.
ILRL :
Intervalle libre sans récidive locorégionale.
IMC :
Indice de masse corporelle.
LNHDG : Lymphome non hodgkinien.
MDACC : M D Anderson Cancer Center.
MS :
Maladie stable.
PEV :
Poussée évolutive.
Pts :
Patientes.
RC :
Réponse complète.
RE :
Récepteurs œstrogène.
RM :
Réponse mineure.
RP :
Réponse partielle.
RP :
Récepteurs progestérones.
RT :
Radiothérapie.
SEER :
Surveillance, Epidemiology, and End Results.
SSM :
Survie sans maladie.
SSMT :
Survie sans métastase.
UICC :
Union internationale contre le cancer.
4
TABLE DES MATIERES
1. INTRODUCTION. _______________________________________________________ 7
1.1 Définition : _____________________________________________________________ 7
1.1.1. Diagnostic clinique. _____________________________________ 7
1.1.2. Classification. _________________________________________ 7
1.1.3. Diagnostic histologique et aspects anatomopathologiques. ______ 8
1.1.4
Diagnostics différentiels. _________________________________ 8
1.1.5
Biologie moléculaire. ___________________________________ 9
1.1.5.1. Les récepteurs hormonaux. ________________________ 9
1.1.5.2. Les récepteurs aux facteurs de croissance épidermique. __ 9
1.1.5.3. Le gène suppresseur de tumeur (p53). _______________ 10
1.1.5.4. Les marqueurs angiogéniques. _____________________ 10
1.1.5.5. Les E cadherines /Catenines. ______________________ 11
1.1.5.6. Les chémokines et récepteurs aux chémokines. ________ 11
1.2 Epidémiologie : _________________________________________________________ 12
1.2.1.
Incidence et données de survie. _________________________ 12
1.2.2. Facteurs de risque. ____________________________________ 13
1.3 Evolution du traitement : _________________________________________________ 14
1.3.1. Chimiothérapie : ______________________________________ 15
1.3.1.1. Chimiothérapie néoadjuvante. ___________________ 15
1.3.1.1.1 Les anthracyclines. _____________________ 15
1.3.1.1.2. Les taxanes. __________________________ 16
1.3.1.1.3. La réponse à la chimiothérapie néoadjuvante. 16
1.3.1.2. Chimiothérapie intensive. ______________________ 17
1.3.1.3. Nouvelles thérapies. __________________________ 17
1.3.2. Chirurgie. ____________________________________________ 19
1.3.3. Radiothérapie. ________________________________________ 21
1.3.4. Chimioradiothérapie concomittante. ________________________ 22
1.3.5. Stratégie multimodale et place de notre étude. _______________ 22
5
2. MATERIELS ET METHODES : __________________________________________ 24
2.1. Caractéristiques des patientes et traitement : __________________________________ 24
2.2. Chimiothérapie néoadjuvante et évaluation de la réponse : _______________________ 24
2.3. Traitement locorégional : _________________________________________________ 24
2.4. Traitement adjuvant et systémique :_________________________________________ 25
2.4. Méthodologie statistique. _________________________________________________ 26
3. RESULTATS : __________________________________________________________ 27
3.1. Les patientes. __________________________________________________________ 27
3.2. Chimiothérapie première et évaluation de la réponse. __________________________ 27
3.3. Traitement locorégional. _________________________________________________ 27
3.4. Intervalle libre sans récidive locorégionale (ILRLR). __________________________ 28
3.5. Survie Sans Maladie (SSM), Survie Sans Métastases (SSMT) et Survie Globale (SG) _ 29
3.6. Résultats cosmétiques et complication : _____________________________________ 30
4. DISCUSSION __________________________________________________________ 30
5. CONCLUSION _________________________________________________________ 32
6. ANNEXES _____________________________________________________________ 33
6.1. Index des tableaux : _____________________________________________________ 33
Tableau I : Taux d’expression HER dans CSI. ____________________________________ 34
Tableau II : Chimiothérapie néoadjuvante dans le CSI et taux de réponse. ______________ 35
Tableau III : Utilisation des antiHER2 dans le CSI et taux de réponse histologique. ______ 36
Tableau IV : Caractéristiques des patientes et des tumeurs. __________________________ 37
Tableau V : Traitements locorégionaux et systémiques._____________________________ 37
Tableau VI : Analyse univariée et multivariée des facteurs pronostiques de récidive
locorégionale. __________________________________________________________________________________ 39
Tableau VII : Résultats cosmétiques et complications tardives. _______________________ 40
6.2. Index des graphes : ______________________________________________________ 42
Figure n° 1 : Histogramme de type de traitement local selon les périodes. ______________ 42
Figure n° 2 : Kaplan-Meier de l’Intervalle de Récidive Locorégionale (IRLR ou LRFI) pour
l’ensemble des patientes. _____________________________________________________ 43
Figure n° 3 : Kaplan-Meier de l’Intervalle de Récidive Locorégionale (IRLR ou LRFI) pour
les patientes en réponse clinique complète ou réponse clinique partielle. _______________ 44
Figure n° 4 : Kaplan-Meier de Survie Globale (SG) pour l’ensemble des patientes. _______ 45
6
Figure n° 5 : Kaplan-Meier de Survie Globale (SG) pour les patientes en réponse clinique
complète ou réponse clinique partielle. __________________________________________ 46
BIBLIOGRAPHIE. ________________________________________________________ 47
RESUME.MOTS CLES ____________________________________________________ 60
SUMMARY. KEY WORDS. ________________________________________________ 61
7
1. INTRODUCTION :
1.1. Définition :
1.1.1. Diagnostic clinique :
La définition la plus couramment utilisée est celle de l’American Joint Committee on Cancer
(AJCC) qui décrit le cancer du sein inflammatoire (CSI) comme une entité clinicopathologique caractérisée par un érythème diffus associé à un œdème (aspect en peau
d’orange), souvent sans masse palpable sous-jacente 57.
Dans sa forme typique, le sein tumoral est gros, lourd, tendu, chaud, érythémateux,
douloureux ou pas et la palpation gênée par l’œdème cutané peut ne pas individualiser de
tumeur.
Les signes inflammatoires et tumoraux apparaissent et progressent habituellement rapidement,
la durée médiane des symptômes avant le diagnostic est de 2,5 mois dans les séries rapportées
dont celle de Haagensen 60.
1.1.2. Classification :
Le CSI est classé T4d, selon la classification TNM depuis 1988119. Dans la dernière et
septième édition de l’AJCC il est classé IIIB, IIIC, ou encore IV fonction du statut
ganglionnaire et de la présence ou pas de localisation à distance 48 .
En France, la notion de poussée évolutive (PEV) est la base de la classification proposée par
l’Institut Gustave Roussy depuis 1959 43. Le CSI est inclus dans les catégories PEV 2 ou PEV
3 qui diffèrent du TNM en incluant les caractéristiques de croissance tumorale et les signes
inflammatoires. En raison du caractère subjectif de la PEV1, seules les tumeurs PEV2 et
PEV3 sont considérées comme des tumeurs inflammatoires. Le PEV2 correspond à des signes
inflammatoires localisés à une partie du sein (œdème cutané péritumoral, érythème,
augmentation de la chaleur locale), empâtement d’adénopathies axillaires, tandis que le PEV3
correspond à la généralisation des signes à l’ensemble du sein. Cette classification n’est pas
admise par tous, notamment, elle n’est pas reconnue par les Anglo-Saxons.
Poussée évolutive.
•
PEV0 : Absence.
•
PEV1 : Diamètre de la tumeur a doublé dans les six derniers mois.
8
•
PEV2 : La zone tumorale et péritumorale est inflammatoire avec érythème, œdème et
phénomène de peau d’orange.
•
PEV3 : Le sein est totalement inflammatoire, véritablement pris en masse évoquant le
tableau classique de la mastite aiguë carcinomateuse
1.1.3 Diagnostic histologique et aspects anatomopathologiques :
En assemblant les données sur l’aspect du sein, l’évolution des symptômes et l’examen
clinique on arrive à la forte suspicion d’un cancer du sein inflammatoire, mais le diagnostic
final nécessite une preuve anatomopathologique par biopsie.
La présence d’invasion lymphatique du derme par des emboles tumoraux est assez fréquente,
survenant chez 75% des patientes avec CSI. Selon l’AJCC Staging Guidlines
57
cet
envahissement lymphatique du derme n’est plus une condition nécessaire au diagnostic, car
effectivement cette envahissement peut se voir dans d’autres pathologies (LNHDG). Il arrive
également de trouver un envahissement lymphatique du derme en absence de signes cliniques
de CSI et dans ce cas précis on parle de CSI occulte dont les implications cliniques sont
controversées ; avec certains auteurs rapportant une maladie aussi agressive que le CSI ;
d’autres décrivant une maladie moins agressive 85. Le CSI occulte est extrêmement rare : 5%
des CSI, ou 10% de tous les diagnostics confirmés de cancer du sein 61, 123.
1.1.4. Diagnostics différentiels :
Quelques diagnostics
différentiels peuvent être discutés pour le CSI bien que le doute
diagnostic est souvent écarté par l’histoire de la maladie et la preuve histopathologique :
*Infections bactériennes : rare chez les femmes en dehors de la période d’allaitement.
L’abcès chronique survient plus chez la femme âgée, les signes cliniques sont assez
circonscrits et touchent le plus souvent moins du tiers du sein.
*Leucémies, sarcomes et LNHDG primitifs : peuvent mimer les signes cliniques d’un CSI
mais la différence est assez simple sur confrontation histologique.
*Radiodermite : limité aux seuls champs d’irradiation apparaissant 2-3 semaines après le
début de radiothérapie.
*Insuffisance cardiaque congestive : est une cause rare qui régresse sous traitement
étiologique.
9
1.1.5. Biologie moléculaire :
Les études moléculaires du CSI se sont souvent focalisées sur des marqueurs avec une valeur
pronostique prouvée ou potentielle et se sont ainsi intéressées : aux récepteurs hormonaux,
aux HER (récepteurs à la tyrosine-kinase), au gène suppresseur de tumeur p53, aux marqueurs
angiogéniques, aux E-cadherines et aux récepteurs aux chemokines.24
1.1.5.1. Les récepteurs hormonaux : Le CSI est plus souvent RH négatif que le cancer du
sein non inflammatoire (CSNI)
25, 75, 97, 103
. Plus de 80 % des CSI n’expriment pas de
récepteurs hormonaux en comparaison avec le cancer du sein localement avancé CSLA
103, 109
4, 71,
. Paradiso a comparé cette expression entre le CSI (28 patientes) et CSLA (50 patientes)
et a trouvé une expression de RE de 44 % vs 64%, p=0,07, et une expression de RP de 30% vs
51 %, p=0,02 dans le CSI et dans CSLA respectivement
103
. Une analyse de la base de
données la SEER a montré un meilleur pronostic chez les patientes avec un CSI RE positifs
par rapport aux patientes traitées pour un CSI RE négatifs. La médiane de survie des patientes
avec RE négatifs est de 2 ans alors que celles des RE positifs est de 4 ans, p <0,001 61. Des
résultats similaires ont été rapportés par Somlo et coll. avec une survie sans rechute meilleure
chez les CSI RE positifs par rapport aux CSI RE négatifs, p=0,002 124.
1.1.5.2. Les récepteurs aux facteurs de croissance épidermique : Les surexpressions de
l’EGFR et de HER2 sont associées à une agressivité plus marquée des cancers du sein.
Actuellement il existe de nouvelles approches thérapeutiques avec les thérapies ciblées. Leur
rôle dans le CSI a été largement étudié 59, 108, 135. Dans une série de 80 échantillons de CSI, le
statut HER2, défini par IHC a été trouvé surexprimé chez 41% des cas des CSI comparé à
19% des CSNI 59. En utilisant une technique quantitative par PCR, le statut HER2 a été trouvé
non amplifié dans 34 échantillons de CSI (18% amplifications des cas) contre 108
échantillons CSNI (15% d’amplification)
80
. Cependant quelques études ont révélé une
amplification et une surexpression encore plus forte (100% des 22 échantillon CSI étaient
positifs en IHC dans l’étude de Charpin
26
) . Le taux de surexpression le plus fréquemment
trouvé était de 40 à 50 % 23 113. (Tableau I)
La surexpression de l’EGFR a été observée plus fréquemment chez les CSI que les CSNI 58.
Une récente série de 225 ptes portant sur des CSI et des CSLA a révélé que l’expression
d’EGFR est l’un des facteurs de mauvais pronostic indépendants, particulièrement lorsqu’il
est coexprimé avec HER2 98. Ce résultat suggère le bénéfice de cibler EGFR /HER2.
10
1.1.5.3. Le gène suppresseur de tumeur (p53) : La mutation du gène suppresseur de tumeur
p53 est la mutation la plus fréquente des cancers du sein 99. 30% des cancers du sein ont un
allèle p53 muté. Il a été démontré qu’en cas de progression, approximativement 60% de ces
cancers du sein perdent l’allèle muté et gardent l’allèle sauvage 38. Dans l’étude de Faille50 la
mutation p53 a été trouvée chez 16 des 39 patients avec CSLA incluant majoritairement des
CSI et la surexpression par IHC a été trouvée chez 11 des 14 cas étudiés. Dans une autre étude
94
, une analyse multivariée de 27 CSI a conclu à une relation entre un taux élevé de p53
détecté dans le noyaux et un pronostic défavorable. Pour corréler le statut p53 et le pronostic,
l’analyse a été étendue à un groupe additionnel de 24 patientes traitées pour CSI qui ont été
classées en fonction de leur statut p53 muté, du niveau de p53 ARNm et de l’expression
protéique
109
. Les patientes avec un gène p53 muté et une surexpression nucléaire de la
protéine p53 avaient un risque 8,6 fois plus élevé de décès que les patientes qui n’avaient pas
de mutation p53 ou de surexpression de cette protéine. Lorsqu’on combine ceci aux données
sur le statut RE, le risque de décès augmente avec la négativité des récepteurs hormonaux.
D’autre études ont également montré une association entre la mutation p53, des RH négatifs
et de moins bons taux de réponse au traitement 50, 56.
1.1.5.4. Les marqueurs angiogéniques : Une des principales caractéristiques du CSI, est
l’intense vascularisation et la forte dissémination métastatique qui survient très tôt dans
l’évolution du CSI.
McCarthy a observé une augmentation significative de la densité micro-vasculaire intratumorale lorsqu’il a quantifié les vaisseaux tumoraux de 45 patientes suivies pour des CSI et
qu’il les a comparés à ceux de 22 patientes suivies pour des CSNI
89
. Cette intense
vascularisation peut être due à une hypoxie tumorale car une corrélation a été observée entre
les marqueurs de l’hypoxie (anhydrase carbonique IX) et la prolifération endothéliale dans un
échantillon de 35 CSI comparé à 104 CSNI29.
Une autre étude a confirmé une intense activité vasculaire chez les CSI et a montré par
techniques RT-PCR et IHC la présence d’une activité lympho-angiogénique
139
. Ceci peut
aider à expliquer le haut potentiel métastatique de cette maladie par voie hématogène et
lymphatique. Ces deux voies peuvent être d’éventuelles cibles pour le traitement du CSI et
des données préliminaires sur les modèles de xénogreffes de CSI suggèrent une inhibition de
la croissance tumorale par blocage des voies VEGF et angiopoietine 117.
11
Basées sur ces observations, des études sont en cours avec des agents anti-VEGF associés à
des chimiothérapie dans le traitement du CSI avec des résultats préliminaires qui semblent
prometteurs 142, 144.
1.1.5.5. Les E cadherines/Catenines : L’E-cadherine est une protéine qui assure l’adhésion
entre les cellules épithéliales et les actines du cytosquelette. La perte de leur expression
contribue à augmenter le pouvoir prolifératif, invasif et métastatique des cellules du cancer du
sein
74, 100
et a été trouvée comme corrélée à une dédifférenciation, à un haut grade
histologique et à une diminution des taux de survie. Une étude comparative de lignées
cellulaires de CSI SUM149 et lignées cellulaires CSNI SUM102 a souligné le rôle des Ecadherines dans le CSI, et a aidé à comprendre le mécanisme de dissémination des cellules de
CSI dans le système circulation notamment par les emboles tumoraux 66.
La surexpression des E-cadherines a été observée dans les modèles de xénogreffes de CSI
MARY-X comparé à d’autres xénogreffes de CSNI133. Cette surexpression a été étudiée en
utilisant des anticorps anti E-cadherines en évaluant les emboles lymphovasculaires
pulmonaires spontanément produits chez les animaux greffés MARY-X. In vivo, la taille et le
nombre des emboles lymphatiques diminuent avec l’administration intraveineuse quotidienne
d’anticorps anti E-cadherine. Des études immuno-histochimiques ont confirmé la grande
expression des E-cadherines dans le CSI comparativement au CSNI
25, 74
. Une équipe
marseillaise a confirmé que la surexpression des E-cadherines et de MUC1 fait partie de la
signature moléculaire du CSI, ce mécanisme moléculaire de surexpression des E-cadherines et
de dysfonctionnement de MUC1 peut aider la compréhension du mécanisme métastatique du
CSI 24.
1.1.5.6. Les chémokines et récepteurs aux chémokines : Dans une publication récente du
MADCC
17
, des analyses en IHC de récepteurs des chemokines les protéines CXCR4 et
CCR7 a révélé une expression de 41% et 23% des 44 échantillons de CSI testés. Et une
corrélation négative a été trouvée entre l’expression de récepteurs aux chémokines et les
résultats cliniques16. Ces données récentes ont montré un intérêt particulier car l’expression de
CXCR4 dans les tumeurs primitives a été associée à un envahissement médullaire tumoral ou
à des métastases hépatiques
1, 17
et fait parti des 54 gènes identifiés comme prédisposant à
avoir des métastases pulmonaires
93
. Ces récepteurs peuvent être la cible spécifique de
thérapies ciblées et les résultats des inhibiteurs de CXCR4 utilisant des ARN ou des
12
antiangiogéniques ont donné des résultats prometteurs sur la formation tumorale er les
métastases chez la souris 122.
1.2. Epidémiologie :
1.2.1. Incidence et données sur la survie :
L’épidémiologie du CSI a suscité l’intérêt d’un grand nombre d’épidémiologistes, mais cette
recherche épidémiologique a été handicapée par le manque d’une définition unanime et le
nombre relativement faible des patientes disponibles pour les investigations monocentriques.
Il existe quatre grandes études épidémiologiques sur le CSI83, 61,
20, 82, 146
. Leur conclusions
sont que le CSI est une forme relativement rare (seulement 2,5% de tous les cancers du sein
aux Etats Unis) avec une incidence relative aux CSNI et CSLA cependant en augmentation.
Ils surviennent à un âge plus précoce que le CSNI. Leur incidence est plus élevée chez les
femmes noires que chez les blanches.
Ces études différent en termes de 1/ période d’inclusion : allant de 1975-199220 pour l’étude
de Chang à 1988-2000 pour celle de Hance 61, 2/ bases de données; SEER pour Hance, Levine
et Chang, et the North American Association of Central Cancer Registries (NAACCR) pour
Wingo et surtout 3/ critères d’inclusion avec pour Hance et Levine une sélection des patientes
sur des critères cliniques et pathologiques, alors que pour Chang et Wingo elle se faisait
uniquement sur une définition pathologique du CSI.
Entre1975–1977 et 1990–1992:
L’incidence du CSI a doublé, augmentant chez les femmes blanches nord américaine de 0,3 à
0,7 cas pour 100.000 personnes/an et parmi les noires américaines de 0.6 à 1.1 cas pour
100.000 personnes/an, ce doublement de l’incidence est plus important que celui observé pour
les CSNI dans la même période (27% chez les femmes noires, 25% chez les femmes
blanches).
Les patientes avec CSI sont significativement plus jeunes au moment du diagnostic que les
patientes avec CSNI. Parmi les patientes avec CSI et CSNI, les patientes noires sont plus
jeunes que les patientes blanches; chez les femmes blanches la moyenne d’âge est de 57ans
(62 ans pour les CSNI, p=0,0001), et chez les femmes noires 52 ans (57 ans pour les CSNI,
p=0,0003).
La survie globale est significativement plus mauvaise avec CSI qu’avec CSNI, mais il existe
une augmentation de la survie avec le temps. La survie à 3 ans a augmenté entre 1975–1979 et
13
1988–1992, passant de 32% à 42% pour les CSI (p=0,0001) et de 80% à 85% pour les CSNI
(p=0,0001) 20.
Entre 1988-1990 et 1997-1999 :
Le taux d’incidence du CSI (pour 100000 femme/an) a augmenté, passant de 2.0 à 2.5 (p
<0.001), alors que le taux d’incidence du CSLA a baissé de 2,5 à 2,0 (p = 0,0025), tout
comme celui des autres CSNI (108 à 101, p= 0,0084), l’incidence chez les femmes noires
reste plus élevée que chez les femmes blanches 3.1 vs 2.2.
La survie est significativement plus mauvaise que celle des patientes avec des CSNI ou CSLA
(p<0,01), la médiane de survie des patientes avec CSI, 2,9 ans, est significativement plus
courte que celles des CSLA (6,4 ans, p<0,0001) et des CSNI (>10ans, p<0,0001). Les femmes
noires avec CSI ou CSLA ont une survie moins bonne que les femmes blanches avec CSI ou
CSLA. Wingo et coll.146 ont noté que les femmes hispaniques avaient une incidence à un âge
encore plus jeune (50,5 ans) que les femmes noires (55,2 ans) et que les femmes blanches
(58,01).
Les 4 études s’accordent sur l’augmentation ces dernières années des taux de survie qu’elles
attribuent aux importantes avancées dans le traitement systémique et à la généralisation de
l’approche multimodale du traitement 61, 83 .
1.2.2. Facteurs de risque :
Beaucoup de caractéristiques du CSI ont été étudiées
110
, mais seulement quelques unes
seulement ont été retenues :
-L’IMC a été reporté comme facteur de risque de CSI aussi bien chez les femmes
ménopausées que préménopausées 21.
-La première grossesse précoce a été évoquée dans la série de patientes tunisiennes rapportés
par Mourali et coll. 96 où sur 15 patientes préménopausées, 14 avaient eu leur premier enfant
avant l’âge de 18 ans. Levine et coll. avaient comparé les résultats de 116 patientes traitées
pour des cancers du sein agressifs, 99 pour des cancers du sein non agressifs et 135 pour des
CSI et trouvait que les patientes avec CSI et CSNI agressif avaient plus souvent leur premier
enfant avant l’âge de 20 ans 81 , cette notion a également été trouvée par Chang et coll.21 qui a
comparé 68 patientes CSI à 143 patientes CSNI et à 134 patientes traitées pour maladies
cancéreuses dans d’autres sites, et trouvait un âge plus précoce de la première grossesse chez
les CSI ; bien que cette différence n’était pas statistiquement significative.
Les autres données sur les facteurs de risques restent assez controversées notamment celles
concernant la grossesse et l’allaitement qui d’après des études anciennes semblaient liées aux
14
CSI 116, cependant, Taylor et Meltzer 131 ont trouvé que seule une patiente sur 38 avait
développé la maladie pendant sa grossesse, et dans la série de Haagensen 60, il y en avait
seulement 4 cas sur 89 cas en situation de grossesse ou l’allaitement. Ceci a été également
confirmé en 1985 par Levine 83.
1.3. Evolution du traitement :
Le traitement de cette forme considérée comme la plus agressive des cancers du sein
(médiane de survie de moins de 3 ans
61
a beaucoup évolué au cours des 3 dernières
décennies 71, 39, 35. Les tentatives anciennes pour contrôler la maladie avec un traitement local
seul, radiothérapie avec ou sans chirurgie n’ont eu qu’un impact minime sur la survie avec des
patientes qui décédaient dans Les 18-24 mois suivant le diagnostic. Jeieyesimi a repris les
publications sur ce sujet entre 1924 et 1990
71
, il en ressort que le traitement par chirurgie
seule a donné des résultats décevants, les taux de survie à 5 ans avec une mastectomie seule
comme traitement étaient < 10% et la moyenne de survie était de 12 -32 mois.
Tout comme la chirurgie seule, la radiothérapie seule ou en association à la chirurgie a été
étudiée pour améliorer le contrôle local, la radiothérapie seule ou en association à la chirurgie
améliorait le contrôle tumoral locorégional, mais n’avait aucun impact sur la survie, la survie
moyenne était de 4 à 29 mois chez ces patients traitées par RT seule +/- chirurgie. Les taux
de survie à 5 ans des séries publiées entre 1924 et 1987 étaient de 0% à 28% avec RT seule et
0% à 20% pour RT+chirurgie 71.
1.3.1. La chimiothérapie :
C’est donc ces résultats médiocres de survie avec un traitement local seul et le fait que la
maladie évoluait rapidement sur un mode métastatique au décours du traitement locorégional
qui ont conduit à la conclusion que la majorité de ces patientes avaient des micro-métastases
au moment du diagnostic. La chimiothérapie néoadjuvante s’est ainsi imposée comme un
pilier incontournable du traitement. Elle a réussi, à réduire la taille tumorale et à augmenter
non seulement le contrôle local mais surtout les taux de survie. La prise en charge du CSI a
évolué les 4 dernières décennies
71
, et l’introduction de la chimiothérapie systémique en
combinaison avec une approche multimodale incorporant la chirurgie et la radiothérapie
séquentielle a révolutionné la prise en charge de cette maladie agressive et rapidement
progressive.
15
1.3.1.1 La chimiothérapie néoadjuvante : La chimiothérapie première découle des
observations cliniques d’une maladie souvent inopérable au moment du diagnostic
79
et
faiblement contrôlée par l’utilisation d’un traitement local simple 3. Plus récemment la
réponse pathologique complète a été identifiée comme un marqueur de meilleure survie 77, 40,
136
.
En raison de la rareté de cette maladie et le fait que les essais thérapeutiques sur le traitement
adjuvant ou néoadjuvant aient tendance à exclure ces patientes de leurs séries en raison de
leur pronostic défavorable, la majorité des études rapportées sont basées sur un faible nombre
de patientes et sont largement rétrospectives 33, 63, 64, 87, 120, 136, 141. La plus grande expérience à
ce jour sur le traitement systémique du CSI est celle du MDACC. Dans l’article de
Blumenschein et coll. publié en 1976 9, il est rapporté des chiffres de SG de 50% et de SSP
de 31% après administration d’une chimiothérapie première à base d’anthracyclines, suivie
d’une radiothérapie, une chirurgie et une chimiothérapie adjuvante. Une mise à jour à 20 ans
d’une série de 178 pts avec CSI traitées dans 4 essais prospectifs conduits par le MDACC a
été rapportée par Ueno et coll.
136
. Toutes les patientes ont été traitées par chimiothérapie
première à base d’anthracyclines suivie d’un traitement local avec RT +/- mastectomie, suivie
de chimiothérapie adjuvante. Dans cette série, la SG à 5 ans était de 40% et à 10 ans de 33%
avec 28% des patientes vivantes sans métastases au-delà de 15 ans.
La réponse à la chimiothérapie initiale a été identifiée comme important facteur pronostique
avec une SSP à 15 ans de 44%, 31% et 7% chez les patientes avec réponse complète, partielle
et moins que partielle respectivement (p < 0,001). D’autres études ont rapporté une survie
similaire après chimiothérapie première suivie d’un traitement locorégional et une
augmentation significative de la SSM et de la SG chez les patientes avec bonne réponse
clinique ou pathologique 63, 105, 141, 64 . (Tableau II)
1.3.1.1.1. Les anthracyclines : Si le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante a été
clairement établi, ses modalités optimales restent encore à définir. Jusqu’à ce jour les
protocoles utilisés sont ceux établis pour les CSNI. L’avantage en survie à utiliser les
anthracyclines dans les cancers du sein non avancés a été démontré depuis longtemps et
vérifié par des méta-analyses, notamment par celle de l’EBCTCG dont l’actualisation à 15 ans
a récemment été publiée47. Cette dérnière montre que 6 mois de polychimiothérapie à base
d’anthracyclines réduit le risque de décès annuel par cancer du sein de 38% chez les femmes
de moins de 50 ans et de 20% chez celles entres 50 et 69 ans. Le MDACC a conduit 4 essais
prospectifs qui ont inclus des patientes avec CSI entre 1974-2001 9, 15, 76, 105, 120, 136 et qui ont
16
comparé
4 protocoles à base d’anthracyclines en combinaison avec une thérapie
locorégionale. Les 4 protocoles ont montré une efficacité équivalente avec des SG et des taux
réponses cliniques complètes de 72% et 12% respectivement. Baldini et coll 5 ont rapporté les
résultats d’une cohorte de 68 patientes avec CSI traitées dans 2 essais prospectifs randomisés.
Les patientes recevaient une chimiothérapie première avec 3 cycles de
CAF
(cyclophosphamide, doxorubicine, 5FU) ou CEF (cyclophosphamide, épirubicine, 5FU)
suivis de chirurgie, chimiothérapie adjuvante et radiothérapie. La SSM à 5 et à 10 ans était de
29% et 20% respectivement, et les taux de survie globale de 44% et 32% respectivement. Ces
résultats confirment la place des anthracyclines dans les protocoles de poly- chimiothérapies
néoadjuvantes.
1.3.1.1.2. Les taxanes : Plusieurs essais ont rajouté les taxanes aux anthracyclines dans la
chimiothérapie néoadjuvante.
33, 37, 137
, Cristofanilli avait rapporté les résultats d’une cohorte
de 44 pts traitées pour des CSI, dont 16 ont reçu le Paclitaxel suite à l’absence de réponse
initiale à 4 cycles de FAC en néoadjuvant. L’ajout de taxanes chez ces patientes a permis de
les rendre opérables et de les faire bénéficier d’une mastectomie. Dans une autre étude
rétrospective 34 les investigateurs ont comparé les résultats de 178 patientes avec CSI traitées
par FAC seul à 62 patientes traitées par FAC suivi de paclitaxel (toutes les 3 semaines ou à
une haute dose semaine). Le taux de réponse pathologique complète rapporté était plus élevé
lors de l’ajout de paclitaxel par rapport au FAC seul (25% vs %, p=0,012) avec une survie
médiane et une DFS plus élevées dans le groupe recevant le paclitaxel.
1.3.1.1.3. La réponse à la chimiothérapie néoadjuvante : La réponse à cette chimiothérapie
néoadjuvante a également son intérêt et a fait l’objet de plusieurs publications 5, 65, 118, 129, 141,
142
, parmi les essais ayant établi l’importance de la réponse pathologique complète comme
facteur pronostique de survie celui rapporté par Kuerer du MDACC
77
. Dans cette étude la
valeur pronostique de la réponse pathologique complète (définie comme une absence de
maladie au niveau axillaire et dans le sein) a été évaluée dans une cohorte de 372 patientes
avec des CSLA inclues dans 2 essais prospectifs. Les patientes recevaient une chimiothérapie
première à base d’anthracyclines suivie d’une chirurgie et d’une radiothérapie. Cette étude a
montré des taux de survie et de SSM à 5 ans de 89% et 87% respectivement dans le groupe de
patientes avec réponse histologique complète contre 64% et 58% respectivement dans le
groupe de patientes avec maladie résiduelle, p<0,01). Hennessy et coll. 65 a évalué également
l’importance d’atteindre cette réponse histologique complète dans une cohorte de 61 patientes
17
traitées pour un CSI avec atteinte axillaire cytologiquement prouvée. La survie globale et la
SSM à 5 ans étaient plus élevées dans le groupe avec réponse pathologique complète dans les
ganglions axillaires (82,5% et 78,6% respectivement) contre 37,1% et 25,4% lors de maladie
résiduelle confirmée, p=0,01 pour la SG et p=0001 pour la SSM). Dans une série
rétrospective récente rapportant l’expérience du Royal Marsden Hospital chez des patientes
traitées pour des CSI entre 1990 et 2007
129
la réponse histologique complète était associée à
une meilleure survie sans récidive (p=0,025), mais
sans association significative à une
meilleure SG (p=0,2).
1.3.1.2 Chimiothérapie intensive : Dans cette quête d’augmenter les taux de réponse à la
chimiothérapie, certains auteurs ont exploré la voie de la chimiothérapie intensive en
association à la greffe de cellules souches autologues. Somlo et coll.
124
ont rapporté les
résultats d’une cohorte de 120 patientes avec des CSI ayant été traités par chimiothérapie
intensive plus chirurgie, les auteurs ont rapporté des taux de survie sans récidive et de SG à 5
ans de 44% et 64% respectivement. Cheng et coll. 27 ont rapporté une première analyse d’une
étude prospective qui a incorporé des chimiothérapies haute dose au traitement de 177
femmes avec des cancers du sein de haut risque dont 10% de patientes avec CSI, les taux de
survie à 5 ans étaient de 36 %. Viens et coll.
142
ont rapporté dans l’essai PEGASE 02, qui a
évalué la chimiothérapie intensive dans une cohorte de 90 patientes traitées pour des CSI et
qui ont reçu une chimiothérapie première à base d’anthracyclines. Le taux de réponse
pathologique complète était de 32% et la survie à 3 ans de 70%.
Malgré ces résultats encourageants, l’utilisation de la chimiothérapie intensive chez les
patientes avec CSI demeure controversée. Des essais prospectifs portant sur un plus grand
nombre de patientes avec des CSI sont nécessaires pour définir l’efficacité et l’innocuité de
cette approche avant qu’une recommandation définitive ne soit établie. A l’heure actuelle
cette approche reste exclusivement expérimentale.
1.3.1.3 Les nouvelles thérapies :
L’avancée thérapeutique suivante a été l’introduction des nouvelles thérapies biologiques
combinées aux régimes de chimiothérapie standard. Parmi les nombreux déterminants
moléculaires du CSI l’incidence de la surexpression et/ou l’amplification de la famille des
récepteurs HER1(erbB1) et HER-2 (erbB2) a été rapportée comme élévée par plusieurs études
104, 135
Le trastuzumab (herceptin, roche, switzerland) est un anticorps monoclonal humanisé
ciblé contre la protéine HER-2, qui a permis une augmentation de la survie chez les patientes
18
avec des cancer du sein de stades précoces 106, 112 et de stades avancés 121. Son utilisation dans
le CSI a fait l’objet de plusieurs études
12, 40, 69, 70, 86, 104, 140
. (Tableau III)
Au moins 4 études prospectives utilisant le Trastuzumab combiné à une chimiothérapie
néoadjuvante ont rapporté cette utilisation chez les CSI et CSLA : 1/ Hurley
69, 70
dans une
cohorte de 48 patientes HER-2 positive LA (incluant CSI) traitées 12 semaines avec
docetaxel, cisplatine et trastuzumab suivi de chirurgie. Cette étude a rapporté un taux de
réponse pathologique mammaire et axillaire de 17% pour l’ensemble de la cohorte avec une
SSM et une SG à 4 ans de 100% pour les patientes avec une réponse complète et 83% et 76%
respectivement pour celles avec maladie résiduelle.2/ Van Pelt et coll.140 ont rapporté une
cohorte de 22 patientes (dont 9 avec CSI) qui ont été traitées avec une combinaison par
chimiothérapie première associant docetaxel et trastuzumab. Le taux de réponse complète
était de 40%. 3/ Limentani et coll.
86
ont évalué un protocole de chimiothérapie première
combinant docetaxel, vinorelbine et trastuzumab dans une cohorte de 31 ptes avec cancers du
sein HER-2 amplifiées (incluant des CSI). Ils ont rapporté des taux de réponse clinique et
pathologique de 94% et 39% respectivement. 4/ Burstein et coll.
14
ont rapporté les résultats
d’une étude pilote portant sur 40 patientes avec des cancers du sein stade II et III (incluant des
CSI) qui ont été traitées par chimiothérapie première incluant le trastuzumab et le paclitaxel
suivie de chirurgie et de chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines. Dans cette cohorte
les taux de réponse complète clinique et pathologique étaient de 30% et 18% respectivement.
Les résultats de ces études lorsqu’on prend en considération l’avantage en survie observé chez
les patientes traitées par trastuzumab pour des cancers du sein non avancés et l’avantage en
survie lors d’atteinte de la réponse pathologique complète suggère que le trastuzumab peut
effectivement devenir un élément indispensable dans le traitement des CSI HER-2 positifs.
Raison pour laquelle de larges cohortes de CSI sont nécessaires non seulement pour valider
cette hypothèse mais également pour définir quelle est la combinaison optimale de cet agent
et des autres chimiothérapies.
Le lapatinib (Tyreb, GlaxoSmithKline, Philadelphia, PA) est un inhibiteur réversible des
tyrosines kinases de HER1 et HER2. Son bénéfice a été démontré en association à la
capecitabine chez des patientes traitées pour un cancer du sein métastatique avec
surexpression HER2, Geyer et coll.
54
ont récemment rapporté les résultats d’une cohorte de
patientes traitées par lapatinib pour des cancers du sein LA ou métastatique HER-2 positifs
résistant au Trastuzumab et qui ont été randomisées entre recevoir capecitabine seule ou avec
lapatinib. La combinaison capecitabine - lapatinib a réduit le risque de progression de la
maladie de 51% comparée à la capecitabine seule. Des réponses partielles sous lapatinib chez
19
des patientes avec des CSI déjà traité a également été rapporté 13, 126. L’utilisation du lapatinib
chez des patientes surexprimant HER2 réfractaires ou résistantes aux antracyclines a été
rapporté dans plusieurs publications
8, 127
, les auteurs rapportent des taux de réponse clinique
au lapatinib de 50% chez les 30 patientes surexprimant HER2 dont 40% avaient déjà été
traitées par trastuzumab. Cristofanilli et coll. 32 ont évalué la combinaison lapatinib pactitaxel
dans une cohorte de 21 patientes traitées pour des CSI surexprimant HER2 et qui étaient
chimionaives. Les patientes recevaient une dose quotidienne de lapatinib de 1500mg
initialement en monothérapie, suivie d’une période de 12 semaines où il était associé à
l’administration hebdomadaire de pactitaxel à 80mg/m². En plus de la bonne tolérance de ce
schéma, les auteurs ont noté un taux de réponse clinique de 95%.
D’autres nouvelles molécules ont récemment été étudiées dans le CSI. Les cancers du sein
sont des tumeurs hautement vascularisées qui expriment fortement le facteur antigénique
VEGF
138
. Plusieurs essais cliniques ont évalué le rôle des inhibiteurs anti-angiogéniques
comme le SU5416, ZD6474 et le bevacizumab
28, 90, 91, 128
. Ce dernier est probablement
l’agent le plus étudié dans le cancer du sein. Dans l’étude de Miller et coll.
92
715 patientes
avec cancer du sein HER-2 négatif ont été randomisées entre recevoir paclitaxel seul ou en
combinaison avec bevacizumab. Les auteurs ont noté que l’ajout de bevacizumab doublait le
taux de réponse (28% vs 14%) et prolongeait la médiane de survie sans progression (11 mois
vs 6 mois). Basées sur des études indiquant l’importance de l’angiogenèse dans le CSI et sur
les résultats observés avec les agents antiangiogéniques dans d’autres types de cancers du
sein, plusieurs essais ont évalué le rôle des l’anti VEGF, bevacizumab et SU 5416
101, 145
en
combinaison avec la chimiothérapie dans le traitement du CSI avec des résultats qui restent
toutefois en deçà des attentes. Il est possible que les inhibiteurs tyrosine kinases multicibles
dirigés contre des membres différents de la famille des récepteurs VEGF puissent présenter
les agents les plus actifs pour la prise en charge du CSI, des études sont actuellement en cours
125
.
Plusieurs membres de la famille Ras ont également été proposés comme d’éventuelles
molécules cibles pour le traitement du CSI et sont actuellement en cous d’études en
combinaison avec la chimiothérapie chez les patientes avec des cancers du sein, incluant CSI
73, 148
.
1.3.2. La chirurgie :
Avec l’introduction de la chimiothérapie néoadjuvante la majorité des patientes avaient des
réponses et pouvaient ainsi bénéficier avec succès d’une mastectomie. Dans une série de 256
20
patientes traitées au MDACCC pour un CSI sans extension métastatique au bilan initial, 75%
des patientes ont pu être opérées après chimiothérapie première et ont pu compléter le
traitement par radiothérapie postopératoire (donnée non publiée, Septembre 2007)147. Sans
surprise, les 75% de patientes avec réponse à la CT qui ont pu avoir la mastectomie et la
radiothérapie avaient un meilleur control local, un meilleur control à distance et une meilleure
survie globale que les 25% de patientes qui avaient une maladie stable ou progressive après
chimiothérapie néoadjuvante.
Pour les patientes qui répondent à la chimiothérapie néoadjuvante la meilleure approche
chirurgicale est la mastectomie avec curage axillaire, la technique de mastectomie avec
conservation de peau (Skin-sparing mastectomy) ne doit pas être réalisée chez les patients
avec CSI en raison du taux élevé invasion lymphatique du derme, D’autres part il n’existe pas
de données démontrant que le ganglion sentinelle soit une alternative correcte et saine au
curage axillaire pour les quelques patientes sans envahissement ganglionnaire clinique au
diagnostic car si la technique du ganglion sentinelle a été accepté comme un standard dans la
prise en charge des cancers du sein de stade précoce, elle n’est pas recommandée chez les
patientes traitées pour un CSI, une des principales raisons est que le blocage lymphatique par
des cellules tumorales qui est une des caractéristique du CSI peut faire obstacle
à la
progression du radio-isotope ou du colorant utilisé pour repérer le ganglion sentinelle faussant
ainsi la technique.
Cette chirurgie a pour but d’être carcinologique en réséquant tous les sites de maladie avec
des marges chirurgicales négatives. Cet objectif de marges saines est plus difficile à atteindre
dans le CSI en raison de l’infiltration lymphatique du derme qui peut être très étendue rendant
difficile la détermination de l’étendu de la chirurgie surtout chez les patientes en bonne
réponse, avec souvent une évaluation de la réponse par le clinicien et le radiologue sous
estimant l’extension vraie de la maladie résiduelle et ce chez plus de 60% des patientes68, 143.
L’importance des marges négatives dan la maladie carcinologique a été démontré dans
différentes localisations grâce à de nombreuses études 22, 46, 67, 78. Plus spécifiquement, dans le
CSI il a était prouvé que des marges positives étaient associées à de mauvais résultats de
survie globale, dans une série de 90 patientes traitées pour des CSI, la comparaison de la
survie globale à 3 ans parmi les patientes opérées a révélé des taux de 47% chez celles avec
des marges chirurgicales négatives contre 0% chez les patientes avec des marges positives 36.
C’est dans ce but d’obtenir des marges chirurgicales négatives que le timing de la chirurgie
peut être modifié, la chirurgie peut être faite après la radiothérapie chez les patientes qui
restent non opérables après chimiothérapie néoadjuvante où chez celles où le chirurgien a des
21
doutes la qualité de ses marges. Le MADCC rapporte les résultats de 42 patientes traitées
pour des CSI et qui ont eu une irradiation préopératoire (données non publié)
110
, à 5 ans le
taux de contrôle local et de SSM étaient de 75% et de 20% respectivement, et 8 patientes ont
vécu plus de 40 mois sans maladie métastatique. Il faut cependant noter que cette
radiothérapie préopératoire n’est pas dénuée de toxicités, Pisansky et coll.
107
ont rapporté
dans leur publication des taux de nécrose de lambeau chez 6 (21%) des 29 patientes qui ont
reçu une radiothérapie préopératoire pour un CSI à la dose de 44,2 à 50,4 Gy, ainsi il parait
donc souhaitable de proposer aux patientes dès qu’elles sont opérables une chirurgie première.
Toutes les patientes qui ont eu une mastectomie pour un CSI doivent avoir une irradiation
post opératoire, raison pour laquelle la reconstruction immédiate est déconseillée. La
radiothérapie est nuisible à toute reconstruction qui serait faite et la reconstruction pourrait
réduire la qualité de couverture des volumes par la radiothérapie 95 .
1.3.3. La radiothérapie :
Tenant compte des mauvais taux de contrôle local de cette maladie, des doses de radiothérapie
plus élevées que celles utilisées pour traiter un CSNI semblaient nécessaires, et encore une
fois la nature rare de cette maladie fait qu’il n’existe pas d’essais d’escalade de doses à ce
sujet, mais l’hyperfractionnement a été rapporté comme donnant de meilleurs taux de control
local que les taux de contrôle historiques. Des arguments sont ont faveurs de cette escalade de
dose qu’elle soit avec une radiothérapie à fractionnement standard, hyperfractionnée et/ou
chimiothérapie concomitante, et ceci doit se faire en intégrant les principes premiers du
niveau de dose appliquée dans la radiothérapie standard du CSNI 147. Le MDACC a rapporté
récemment son expérience où est noté les changement réalisés les trois dernières décennies
dans la radiothérapie du CSI 147, initialement le schéma été de passé d’une fraction par jour à
un mode hyperfractionnée accéléré permettant de délivrer 45 Gy en 30 fractions à 1.5
Gy/fraction, 2 fractions/ jour pendant 3 semaines suivi d’un boost au niveau de la paroi
délivrant 15 Gy en 10 fractions à 1.5 Gy /fraction, 2 fractions/ jour pendant une semaine 6, 132
et dans un second temps une escalade de la dose totale de radiothérapie passant de 60 Gy à 66
Gy. Liao et coll.
84
ont publié l’actualisation récente de cette expérience d’escalade de dose
chez traitée 115 patientes avec CSI traitées soit à la dose de dose de 60 Gy (60 Gy au niveau
de la paroi et 45-50 Gy au niveau des aires ganglionnaires) ou à la dose de 66 Gy (51 Gy au
niveau de la paroi et des aires ganglionnaires et un boost de 15 Gy en électrons au niveau de
la parois, données en 2 fractions par jour) ,les auteurs rapportent à 5 ans et en faveur de
22
l’escalade de dose une augmentation significative du contrôle locorégionale (58% vs 84%,
respectivement, p=0,04) et de la survie globale (35 % vs 46%, p=0,03).
Cette escalade de dose était réservée à des patientes avec des facteurs pronostiques péjoratifs
qui étaient : une mauvaise réponse à la chimiothérapie, des marges chirurgicales limites ou
envahies, un envahissement ganglionnaires massif (≥4N+) malgrès chimiothérapie
néoadjuvante et les patientes jeunes de moins de 45 ans, la reflexion etant que la dose de 60
Gy pouvait donner des taux de contrôle excellents chez les patients sans aucun critère
péjoratif mentionné ci-dessus (donnée non publiée, Septembre 2007)
110,
147
. Une
classification des patients selon ces critères est nécessaires car il n’est pas anodin et dénué de
toxicité d’augmenter les doses à 66 Gy. Le risque de développer une toxicité tardive de grade
3-4 est nettement corrélé aux doses reçues (29% dans le groupe 66 Gy vs 15% dans le groupe
60 Gy, p=0,08)11 .
1.3.4. Chimioradiothérapie concomitante :
Malgré les bénéfices clairement démontrés de l’association Chimioradiothérapie dans d’autres
sites de maladies cancéreuses
31, 49
, cette stratégie n’a pas été amplement explorée dans le
cancer du sein. Une équipe marseillaise a publié les résultats de Chimioradiothérapie
concomitante chez une série de 66 patientes traitées pour des CSI non métastatiques
53
, les
patientes recevaient en plus d’un schéma de radiothérapie à la dose de 65 Gy, une
chimiothérapie concomitante par cisplatine 5Fu, les résultats de cette série montraient une
médiane de SSP de 28 mois et de SG de 63 mois, avec 87% des patientes qui ont une réponse
clinique complète à
la Chimioradiothérapie et qui n’ont pas
été opérées. Une autre
expérience est celle du MADCC avec du Xeloda concomitant (capecitabine; Roche, Nutley,
NJ) et radiothérapie chez 55 patientes avec des cancers du sein inopérables a été favorable
avec 91% de ces patientes devenues opérables, la réponse clinique complète a été de 33%, et
les taux de réponse histologique complète étaient de 20% (donnée non publiée, San Antonio
Breast Cancer Symposium, Décembre 2007). Dans cette série, la tolérance de l’association
chimioradiothérapie été satisfaisante avec des taux légèrement plus élevé de toxicités
précoces. Cette approche peut être une alternative intéressante à une accélération ou à une
escalade de dose chez des patientes avec des CSI avec un risque de récidive locale élevé.
1.3.5. Stratégie multimodale et place de notre étude :
Ainsi avec ces nouveaux progrès le traitement du CSI a beaucoup évolué e les 3 dernières
décennies
35, 39, 71
. Et une approche multidisciplinaire ciblant à la fois la maladie locale et
23
systémique et l’incorporation d’anthracyclines et de taxanes a donné des résultats en survie
supérieurs à ceux rapportés dans les anciennes séries. Cependant la question du bénéfice de la
chirurgie reste toujours débattue
42, 51, 52, 105, 114
, cette question est encore plus débattue chez
les patientes qui ont présenté une réponse majeure ou complète à la chimiothérapie
néoadjuvante41. Certaines études ont montré que cette chirurgie est encore plus importante
chez les patientes avec une bonne réponse à la chimiothérapie néoadjuvante, car une stratégie
multimodale offrirait à ces patientes des chances meilleures de survie à long terme. Deux
études publiées en 1989 ont montré que les patientes recevant une chimiothérapie
néoadjuvante, chirurgie et radiothérapie, la survie sans maladie à 5 ans était significativement
plus élevée chez les patientes ayant eu une réponse clinique complète par rapport à celle
ayant peu ou pas répondu à la chimiothérapie néoadjuvante 51, 132. Plus récemment Fleming et
coll.52 ont publié les résultats de 178 patientes traitées selon une stratégie multimodale, leurs
résultats ont montré que l’ajout de la chirurgie à la chimiothérapie première et à la
radiothérapie améliorait le contrôle local chez l’ensemble des patientes, mais améliorait la
survie sans maladie et la survie globale uniquement chez les patientes en bonne réponse après
chimiothérapie première. Cependant d’autres études publiées ont montré que la chirurgie ne
bénéficiait pas aux patientes en réponse complète après la chimiothérapie néoadjuvante
130
2, 41,
.
Des essais randomisés spécifiquement dédiés à répondre à cette question sont difficiles à
réaliser en raison de la rareté de cette maladie, et les démarches guidant le traitement sont
basées sur des déductions à partir de séries rétrospectives publiées qui ont tenté de tracer la
meilleure démarche thérapeutique. C’est en raison de ce manque de données que nous avons
décidé d’entreprendre ce travail, en analysant une large série rétrospective de patientes
consécutives qui ont été traitées à l’institut Curie pour un CSI non métastatique. Notre but
était de clarifier la place de la chirurgie en comparant les résultats de contrôle local et de
survie chez les patientes qui ont eu une chirurgie mammaire après chimiothérapie
néoadjuvante à celles qui n’ont en pas eu (traitées pas radiothérapie exclusive). Une attention
particulière a été portée au sous groupe de patientes dont les tumeurs ont montré une bonne
réponse à la chimiothérapie première.
24
2. MATERIEL ET METHODES :
2.1. Caractéristiques des patientes et traitement :
Entre le premier janvier1985 et le 31 décembre 1999, plus de 13180 patientes ont été
diagnostiquées pour un cancer du sein non métastatique à l’Institut Curie. 280 (2%) d’entre
elles ont été traitées avec intention curative pour un CSI. Le diagnostic était fait à la fois
cliniquement par la présence d’érythème diffus, chaleur et rougeur et cytologiquement ou
histologiquement par cytoponction ou par carotte biopsique. Le stade était défini selon la
sixième édition de l’UICC 119 .
Cette étude rétrospective a été basée sur les 232 patientes sans atteinte ganglionnaire sus
claviculaire homolatérale, car ces dernières étaient considérées comme métastatiques dans la
précédente édition de l’UICC et avaient donc étaient exclues de notre base.
2.2. Chimiothérapie néoadjuvante et évaluation de la réponse :
Toutes les patientes ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante avec un nombre de cycles
planifiés de 3 à 6, administrée toutes les 3 semaines.
La réponse clinique à la chimiothérapie néoadjuvante a été évaluée et définie selon les critères
de l’Union International Contre le Cancer (UICC). La réponse tumoral a été évaluée soit
cliniquement (c), soit par imagerie (i) : échographique ou mammographique. La réponse
tumorale était considérée complète (RC) lorsqu’il ne persistait ni tumeur palpable ni signe
inflammatoire au niveau du sein, partielle (RP) lorsque la réduction de taille tumorale
(produit des deux plus grands diamètres perpendiculaires) était supérieure à 50%, mineure
(RM) lorsque la réduction de taille était entre 25% à 50%, et la maladie progressive (MP)
comme une augmentation de taille d’au moins 25%. Les autres situations étaient considérées
comme maladie stable (MS).
2.3. Traitement locorégional :
Après la chimiothérapie néoadjuvante les patientes pouvaient être traitées par radiothérapie
exclusive (groupe RTE exclusive) ou avoir une chirurgie plus au moins radiothérapie (groupe
chirurgie +/- RTE). Cette chirurgie pouvait également être faite après chimioradiothérapie
concomitante, ou après chimiothérapie néoadjuvante et radiothérapie.
La dose de radiothérapie était prescrite à mi-épaisseur du sein, selon les recommandation du
rapport de l’ICRU 5045. La dose habituelle délivrée au sein dans sa totalité était de 54 Gy en
27 fractions, 5 fractions par semaines, suivie d’un complément de dose à la tumeur en place
25
ou au lit de tumorectomie après chirurgie conservatrice pour une dose totale de 70-75 Gy. La
dose prescrite à la paroi était quant à elle de 50 Gy en 25 fractions, 5 fractions par semaine. La
chaine mammaire interne (les 3 premiers espaces intercostaux) et les aires sus et sous
claviculaires (46-50 Gy en 2 Gy par fraction) ont été irradiées dans les deux groupes.
L’irradiation axillaire (46-50 Gy en 2 Gy par fraction) a été réalisée lorsqu’il n’y avait pas eu
de curage axillaire ou lorsque ce curage avait montré un envahissement tumoral massif.
La chirurgie, lorsqu’elle était retenue avait pour but d’enlever toute maladie macroscopique.
Les marges chirurgicales mammaires devaient être saines sur au moins 3mm. La taille
tumorale devait être de moins de 70mm, car durant la période de cette étude ce paramètre de
taille était utilisé par le chirurgien de l’institut curie comme le seuil d’opérabilité, au de là de
cette taille les patientes étaient systématiquement récusées pour la chirurgie. L’étendu de la
chirurgie était déterminé par le chirurgien selon la réponse à la chimiothérapie première. Elle
pouvait être conservatrice, ou radicale : mastectomie avec conservation du muscle pectoral et
sans reconstruction mammaire immédiate. Le curage axillaire était toujours recommandé et se
limitait aux deux relais axillaires inferieurs.
Les modalités du traitement locorégional ont évolué durant la période de notre étude. Deux
approches différentes peuvent être distinguées: 1- radiothérapie exclusive du sein et des aires
ganglionnaires (sans chirurgie) 2- chirurgie mammaire avec radiothérapie locorégionale
(Chirurgie +/- RT). Les raisons du choix entre les deux stratégies n’étaient pas toujours
clairement identifiées. Elles incluaient réponse à la chimiothérapie néoadjuvante et les
préférences de la patiente ou du medecin. L’un des facteurs principaux était la période du
traitement, avec un tournant marqué dans les années 90 où l’utilisation de la radiothérapie
exclusive est devenue de plus en plus limitée. Au cours de la première période
(approximativement avant 1991), les patients avaient une irradiation exclusive lorsque la
maladie demeurait inopérable après chimiothérapie ou dans certains cas lorsqu’il y avait
réponse complète au traitement néoadjuvant. Dans la deuxième (depuis 1991), le traitement
multimodal est devenu le standard pour la vaste majorité des patientes et seules les patientes
dont la maladie restait inopérable après chimiothérapie étaient traitées par radiothérapie
exclusive (Fig. 1).
2.3. Traitement adjuvant et systémique :
La majorité des patientes ont reçu une radio-chimiothérapie concomitante le plus souvent à
base de 5FU administré dans le protocole VCF (5-FU, 600 mg/m²/d, administré par perfusion
continue pendant 5 jours, Vindesine 3mg/m² et Cyclophosphamide J1 et J5, répétée toutes les
26
2 semaines pour un total de 4 cycles)18 ou 5FU-Vinorelbine (5-FU, 500 mg/m²/d, administré
en perfusion intraveineuse pendant 5 jours successifs et Vinorelbine, 25 mg/m², en courte
perfusion J1 et J6, répété toutes les 3 semaines pour un total de 4 cycles)10.
La stratégie du traitement hormonal a également évolué en fonction des périodes chez les
patientes avec récepteurs à l’œstrogène positifs et/ou récepteurs à la progestérone positifs.
Initialement elle a consisté en l’administration de Tamoxifène uniquement chez les patientes
ménopausées. Plus récemment, le traitement hormonal est devenu un standard chez les
patientes pré-ménopausées et les antiaromatases sont devenus disponibles pour les patientes
ménopausées.
Après la fin de leur traitement locorégional, les patientes étaient suivies tous les 4 mois les 2
premières années, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans et puis une fois par an. Une
mammographie bilatérale annuelle, une échographie du foie, une radio du thorax et un bilan
biochimique étaient également réalisés dans le cadre de cette surveillance.
2.4. Méthodologie statistique :
Tous les paramètres de l’étude sont rapportés dans les tableaux correspondants.
Les différences entre les deux groupes ont été analysées selon le test de chi-deux pour les
variables qualitatives, et le test de Student pour les variables quantitatives.
Afin d’avoir une surveillance comparable entre les deux groupes, la date de point de l’analyse
était différente entre les 2 groupes. La médiane de surveillance était de 149 mois (5 à 198
mois) dans le groupe radiothérapie exclusive et
125 mois (8 à 238) dans le groupe
chirurgical, qui était suffisamment longue pour permettre une analyse de survie pertinente.
Les données sur la survie ont été définies à partir de la date du diagnostic du cancer du sein
jusqu’à la survenue de l’événement.
Les récidives dans le sein traité (carcinome invasif ou in situ), dans la paroi homolatérale ou
les régions ganglionnaires homolatérales (sus et sous claviculaires, chaine mammaire interne,
chaine axillaire) étaient considérées comme Récidives Locorégionales (RLR). Les récidives
dans tout autre site (hormis le sein controlatéral) étaient considérées comme récidive à
distance. Les événements pris en compte pour définir la Survie Sans Evénement (SSE) étaient
les récidives locorégionales, les récidives à distance et le cancer du sein controlatéral
(carcinome invasif ou in situ) et tous les décès étaient inclus pour le calcul de la survie globale
(SG). L’étude des données sur la survie et les récidive étaient faites à partir de la date du
dernier contact connu avec la patiente. La survie et les taux d’intervalle ont été calculé par la
méthode de Kaplan Meier, et les deux groupe étaient comparés en utilisant le teste du log-
27
Rank. Les analyses multivariées effectuées pour évaluer l’influence des facteurs pronostiques
utilisaient le modèle Cox 30.
Le niveau de significativité était fixé à 0,05. Les analyses ont été exécutées par la version R
software 2.5.0.
3. RESULTATS :
3.1. Les patientes :
Des 280 patientes avec le diagnostic de CSI, 232 répondaient aux critères d’inclusion et leurs
données ont pu être analysées.
Les caractéristiques des patientes et des tumeurs (Table IV) étaient : un âge médian de 51 ans
(25-74), 55% récepteurs hormonaux positifs, 87% carcinomes canalaires, et un diamètre
médian de 80mm (rang: 20-230). Il n’a pas été observé de différence significative entre les
deux groupes excepté un plus petit nombre de tumeurs de moins de 70mm (43% vs 33%,
p=0,003), un plus grand taux de N2 clinique (15% vs 5%, p=0,04) et un plus petit nombre de
tumeur de grade 3 (46% vs 61%, p<0,05) dans le groupe non chirurgical.
3.2. Chimiothérapie première et réponse tumorale :
Toutes les patientes ont reçu au moins 3 cycles de chimiothérapie néoadjuvante, le protocole
associait anthracyclines, cyclophosphamide et 5FU avec 97% des patientes ayant reçues des
anthracyclines, p=0,4. Une intensification avec G-CSF et autogreffes88,142 a été réalisée chez
65 ptes (28%): sept ptes dans le groupe sans chirurgie, 58 dans le groupe chirurgie. 54 ptes
(20%) ont reçu 4 cycles d’AVCF (Doxorubicine, Vindesine, Cyclophosphamide et 5FU)
avant la radio chimiothérapie concomitante.18
En 1997, le Docetaxel a été introduit pour 111 34 ptes (16%) / 3 ptes (3%) dans le groupe non
chirurgical, 31 ptes (29%) dans le groupe avec chirurgie.
133 patientes (57%) ont reçu une radio-chimiothérapie concomitante, 103 patientes (87%)
dans le groupe non chirurgical et 30 patientes (26%) dans le groupe chirurgical.
Il n’a pas été observé de différence significative en termes de réponse clinique entre les deux
groupes avec 20% (46 pts) de RCc, 40% (92 pts) de RPc, 31% (71 pts) de RMc, 7% (17 pts)
de MSc et 3% (6 pts) de tumeurs en progression. Sur les 107 patientes (47%) qui ont eu une
évaluation imagerie, 20% (21 pts) ont eu une RCi, 36% (39 pts) ont eu une RPi, 33% (35 pts)
ont eu une RMi et 11% (12 pts) ont eu une MSi.
Détails du traitement systémique et locorégional dans le tableau V.
28
3.3. Traitement locorégional :
Après la chimiothérapie, les patientes recevaient une radiothérapie exclusive (118 pts, 51%)
ou une chirurgie avec ou sans radiothérapie (114 pts, 49%).
Toutes les patientes traitées dans le groupe radiothérapie exclusive recevaient une irradiation
de la chaine mammaire interne et des aires sus et sous claviculaires. Dans ce groupe
également la majeure partie des patientes (114 pts, 97%) ont reçu une radiothérapie des aires
axillaires. La dose moyenne au sein était de 54 Gy (range: 45-75).
Dans le groupe des 114 patientes opérées, 75 pts (66%) ont eu une chirurgie première (67
mastectomie, 8 tumorectomie) suivie de radiothérapie, 28 pts (25%) ont eu une radiothérapie
première suivie de chirurgie (21 mastectomie, 7 tumorectomie) et 11 patientes (10%) ont eu
des mastectomies sans radiothérapie en raison d’une évolution métastatique rapidement fatale
en post opératoire. Le curage axillaire a été réalisé chez 110 patientes (96%) dans le groupe
chirurgical, souvent avant la radiothérapie (85 ptes, 77%).
Sur les 114 patientes opérées la réponse histologique était disponible chez 85 patientes (9
avaient une réponse complète, chez 17 patientes persistait du carcinome in situ, et chez 59
patientes persistaient du carcinome infiltrant). L’évaluation des marges était disponible chez
85 ptes (5 patientes avaient des marges <3mm, 3 patientes avec des marges >3 mm, et 77
patientes avec mastectomie.
La radiothérapie du sein ou de la paroi thoracique et aux chaines mammaires internes, et des
aires sus et sous claviculaires a été délivrée à 103 ptes (90%) dans le groupe chirurgical.
L’aire axillaire a été irradiée chez 79 ptes (69%). La dose moyenne au sein /paroi était de 52
Gy (range: 45-63).
Les variations de doses constatées étaient dépendantes de la tolérance du traitement par les
patientes, du protocole d’inclusion et de la période du traitement.
Détails du traitement systémique et locorégional dans le tableau V.
3.4. Intervalle libre sans récidive locorégionales (IRLR) :
L’IRLR était de 73% [95% CI, 66%-80%] à 5 ans et 69% [95% CI, 62%-76%] à 10 ans.
La chirurgie a été associée à une augmentation significative du contrôle locorégional de la
maladie (p=0,04). A 5 ans l’IRLR était de 79% dans le groupe chirurgie vs 66 % dans le
groupe radiothérapie exclusive, à 10 ans l’IRLR était de 78 % vs 59 % respectivement (Fig.
n°2). Cet effet persistait quand seulement étaient prises en compte les récidives locorégionales
isolées (après retrait des récidives locorégionales survenant après récidive à distance) et aussi
lorsque était analysée uniquement la sous population des patientes qui ont eu des réponses
29
tumorales d’au moins 50%. Ces patientes qui ont eu ou une RCc ou RPc ont bénéficié de la
chirurgie en terme de contrôle locorégional (p=0,02). L’IRLR à 5 ans était de 84% dans le
groupe chirurgie vs 68% dans le groupe radiothérapie exclusive, et l’IRLR à 10 ans de 82% vs
61%, respectivement. (Fig. n° 3)
La rechute était accessible à un traitement chirurgicale chez 63% des patientes du groupes
radiothérapie exclusive alors que seulement 16% des patientes du groupe chirurgicale ont pu
être réopérées (p<0,0032).
En analyse univariée, en plus de l’absence de chirurgie (p=0.04), les autres facteurs
pronostiques associés à un taux plus élevé de récidives locorégionales étaient:
l’envahissement ganglionnaire clinique (cN) (p=0,009), haut pN (p=0,02) et l’absence de
taxanes comme agent de chimiothérapie néoadjuvante (p=0.02). Le taux de rechute
locorégionales ne différait pas selon la réponse clinique à la chimiothérapie première, statut
ménopause, âge ou l’absence de récepteurs hormonaux (Table VI).
En analyse multivariée, seul le statut N2 clinique restait associé à un taux élevé de récidives
locorégionales.
3.5.Survie Sans Maladie (SSM), Survie Sans Métastases (SSMT) et Survie Globale (SG) :
SSM, SSMT et SG étaient de 32% [95% CI 27%-39%], 44% [95% CI, 38%-51%] et 52%
[95% CI, 46%-59%] à 5 ans et 26% [95% CI 21%-32%], 37% [95% CI, 31%-42%] et 38%
[95% CI, 32%-45%] à 10 ans, respectivement.
Il n’a pas été observé de différence significative en terme de SG (Fig. n° 4), SSM ni SSMT
entre le groupe radiothérapie exclusive et le groupe chirurgie (p=0,32, p=0,35 et p=1
respectivement). De plus, la chirurgie n’a pas été associée à une augmentation de la SG chez
les patientes avec RCc ou RPc (Fig. n° 5).
En analyse univariée, les facteurs associés à des taux de rechutes plus élevés étaient l’absence
de réponse clinique ≥ 50%, l’absence of récepteurs hormonaux et l’absence de taxanes en
chimiothérapie néoadjuvante. En analyse multivariée, seule l’absence de récepteurs
hormonaux et la bonne réponse clinique restaient significatifs.
Les facteurs associés à une moins bonne SG étaient en univariée l’âge supérieur à 50 ans,
l’absence de réponse clinique ≥ 50%, l’absence de récepteurs hormonaux et l’absence de
taxanes dans la chimiothérapie néoadjuvante. En analyse multivariée, seules l’absence de
récepteurs hormonaux et
significatifs.
l’absence de réponse clinique complète ou partielle restaient
30
3.6. Résultats cosmétiques et complication :
Les toxicités tardives (Table VII) n’étaient pas significativement différentes entre les deux
groupes de traitement hormis un taux plus élevé de fibrose dans le groupe radiothérapie
(p<0,0001), et un taux plus élevé de lymphoedème dans le bras chirurgie (p=0,002).
4. DISCUSSION :
Cette étude rétrospective décrit une population monocentrique de patientes traitées par
chimiothérapie néoadjuvante pour un cancer du sein inflammatoire non métastatique, avec un
long suivi (médiane de suivi > 11 ans). Elle est la troisième plus grande série publiée 55,102 et
rapporte, avec une attention particulière, les résultats en fonction du traitement locorégional
délivré. La principale conclusion de cette étude est que la chirurgie mammaire semble être
une part importante du traitement multimodal du CSI. En analyse univariée, la chirurgie a été
associée à une augmentation significative du contrôle local : de 13% à 5 ans (79% dans le
groupe chirurgie vs 66 % dans le groupe radiothérapie exclusive, p=0,04), et de 19% à 10 ans
(78% vs 59% respectivement, p=0,04). Cependant, en analyse multivariée, seul
l’envahissement ganglionnaire clinique (cN1, cN2) restait associé à une augmentation du
risque de récidive locorégionale.
De précédentes études ont déjà souligné l’importance de la chirurgie bien qu’elles aient été
fondées soit sur de petites séries de patientes
62,5,87
et/ou des populations hétérogènes où les
patientes avaient reçu ou pas une chimiothérapie néoadjuvante85,105,102. Les résultats de notre
étude sont concordants avec la majorité de ces études concernant l’intérêt potentiel de l’ajout
de la chirurgie mammaire à l’approche multimodale85,136,71,123,114. La valeur de la chirurgie est
encore plus discutée et controversée lorsqu’il s’agit de patientes avec une bonne réponse à la
chimiothérapie première102,52,41,62. De Boer et coll
41
avait étudié une série de 54 patientes
traitées pour CSI avec une bonne réponse tumorale à la chimiothérapie néoadjuvante. Dans
cette étude les 35 patientes traitées par radiothérapie exclusive n’ont pas eu plus de récidives
locorégionales que les 19 patientes traitées par chirurgie et radiothérapie. Dans notre série, le
contrôle local a été augmenté par la chirurgie chez les patientes qui avaient une réponse
clinique complète ou une réponse clinique partielle à la chimiothérapie néoadjuvante (IRLR à
5 ans était de 84% vs 68% p=0,03). Il est actuellement bien connu que la réponse clinique ou
histopathologique à la chimiothérapie néoadjuvante est un facteur pronostique important pour
la survie
77,136,105, 140
. Il parait ainsi logique de déduire que ce sont les patientes avec bonne
réponse à la chimiothérapie néoadjuvante, et donc des espérances de survie plus longues, qui
31
devraient bénéficier le plus d’approches thérapeutiques plus agressives incluant la
mastectomie.
L’autre résultat important de notre analyse concerne l’impact de la chirurgie sur la survie.
Dans notre série, les patientes traitées par chirurgie mammaire n’ont pas eu une meilleure
survie globale, ni un meilleur intervalle de survie sans maladie que celle traitées par
radiothérapie exclusive et ce même dans le groupe de patientes avec une bonne réponse
clinique à la chimiothérapie première. Les facteurs pronostiques les plus importants associés à
une diminution de la survie globale et à une diminution de la survie sans maladie étaient en
analyse multivariée l’absence de réponse clinique tumorale à la chimiothérapie première et
l’absence de récepteurs hormonaux. Nos résultats sont en accord avec ceux de l’analyse
rétrospective de 485 patientes faite par Panades et coll..102 montrant que la mastectomie, en
plus de la chimiothérapie et de la radiothérapie, augmente le contrôle locorégional mais n’a
pas d’impact significatif sur la survie spécifique de cancer du sein. Dans une autre revue du
M.D.A.C.C. Cependant Fleming et coll.52 ont montré dans une analyse rétrospective de 178
patientes traitées pour des CSIque l’ajout de la mastectomie augmente le contrôle local chez
toutes les patientes (35,7% vs 16,3%, p=0,0015), mais n’augmente la survie spécifique et la
survie sans métastases que chez les patientes avec réponse clinique à la chimiothérapie
néoadjuvante (p=0,018 et p<0,23 respectivement).
Dans notre analyse, les patientes qui ont reçu des taxanes avaient en analyse univariée un
meilleur contrôle local, une meilleure survie sans maladie et une meilleure survie globale que
celles qui n’en avaient pas reçu. Ceci a été également le résultat de l’étude de Cristofanilli et
coll.
33
qui a montré une réduction tumorale des CSI résistants aux anthracyclines avec
l’utilisation des taxanes.
Compte tenu de la nature rétrospective de cette étude, certaines données doivent être
interprétées prudemment. Les toxicités restaient acceptables dans cette série, avec plus de
fibrose dans le groupe radiothérapie (p<0,0001) et plus de lymphoedème dans le groupe
chirurgie (p=0,002). Cependant ces données n’étaient pas disponibles pour toute les patientes
et ont pu être faussées par la subjectivité du clinicien et les difficultés de recueil de données.
Un autre facteur confondant possible de cette étude est la difficulté de connaître les raisons
faisant opter pour une option thérapeutique plutôt qu’une autre : avec ou sans chirurgie
mammaire.
Le dernier biais important est lié au fait que le recours à la chirurgie a augmenté avec le
temps. Il expose donc la comparaison des deux groupes, avec ou sans chirurgie, au biais de
32
Will Rogers. Une des hypothèses d’un meilleur contrôle local associé à la chirurgie est que
cette amélioration reflète une augmentation de l’efficacité des autres traitements, notamment
la chimiothérapie et la radiothérapie.
CONCLUSION:
Les résultats de cette étude sont en faveur de l’association dès que possible de la chirurgie
mammaire à la radiothérapie après chimiothérapie première dans le but d’une amélioration du
control local des patientes traitées pour un CSI. Cependant et malgré une thérapie combinée,
le pronostic du CSI reste mauvais et des efforts sont à fournir pour:
1- augmenter le contrôle systémique pour éradiquer la maladie microscopique en incorporant
dans les régimes de chimiothérapie des anthracyclines136,5, des taxanes33 et de nouveaux
agents 70, 72, 104, 126, 32, 145,101
2- augmenter le contrôle local par l’utilisation de la chirurgie52,102, escalade de dose en
radiothérapie
11,84
et les nouvelles techniques de radiothérapie qui augmentent la dose et la
couverture du sein et des aires ganglionnaires tout en réduisant les doses aux organes à risques
44,19
.
Ces stratégies de traitements systémiques et locaux restent agressives et doivent être réservées
à des patientes sélectionnées 115,7 et ce dans le respect de leur qualité de vie.
33
ANNEXES :
Index des tableaux :
Tableau I :
Taux d’expression HER dans CSI.
Tableau II :
Chimiothérapie néoadjuvante dans le CSI et taux de réponse.
Tableau III : Utilisation des antiHER2 dans le CSI et taux de réponse.
Tableau IV : Caractéristiques des patientes et des tumeurs.
Tableau V :
Traitements locorégionaux et systémiques.
Tableau VI : Analyse univariée et multivariée des facteurs pronostiques de
récidive locorégionales.
Tableau VII : Résultats cosmétiques et complications tardives.
34
Tableau I : Taux d’expression HER dans CSI.
Auteurs
(année)
Guerin58
(1989)
n°
Technique Taux d’expression
80 CSI
IHC
41% (19% CSNI)
37CSNI
Charpin26
(1992)
22 CSI
IHC
100%
Prost 108
(1994)
64 CSI
IHC
36%
178 CSNI
Lerebours80
(2002) 34 CSI
17%
PCR
108 CSNI
Parton104
15%
59 CSI
IHC+FISH 52%
80
IHC
40-50%
(2006) 46
IHC
50%
(2004)
Charaffe-Jauffret 23 (2004)
Sawaki113
18%
Abréviations : CSLA, cancer du sein localement avancé ; CSI, cancer du sein
inflammatoire ; IHC, immunohistochimie ; PCR, polymérase chaine reaction.
35
Tableau II : Chimiothérapie néoadjuvante dans le CSI et taux de réponse.
Auteurs
(année)
n°
Chimiothérapie % réponse
Survie globale à 5 ans
Ueno136
(1997)
178
FAC +/- VP
74%
40%
Cristofanilli33(2001) 222
FAC vs FAC+ P
74 vs 81%
DM
Harris64
CMF ou CAF
52%
56% (35% à 10 ans)
(2003)
54
pRC: 65% (46% à 10 ans), p=0,09
Baldini5
(2004)
68
CEF ou CAF
73,6%
44%
Low87
(2004)
46
CAFM
57% (RC)
26.7% (à 10ans)
120
FEC-HD
91,1%
41.2% (à 10ans)
Veyeret 141 (2006)
Abréviations : FAC ou CAF, cyclophosphamide, doxorubicine et 5-fluorouracile ; P, paclitaxel;
VP, vincristine et prednisone ; CMF, cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluorouracile ; CAFM,
cyclophosphamide, doxorubicine, 5-fluorouracile et méthotrexatee, méthotrexate ; FEC, 5fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide ; HD, haute dose ; pRC, réponse histologique
complète ; DM, donnée manquante
36
Tableau III : Utilisation des antiHER2 dans le CSI et taux de réponse histologique.
Auteurs
(année)
n°
Protocole de CT
pRC
Dawood40
(2007)
40 (4 CSI)
FEC+P+T
55%
Hurley 70
(2006)
48 (4 CSI)
D+CDDP+T
17%
Van Pelt 140 (2003)
22 CSLA (9 CSI)
D+T
40%
Limentani 86 (2007)
31 CSLA (9 CSI)
D+V+T
39%
Burstein12
(2003)
40 (6 CSI)
P+T
18%
Torrisi134
(2010)
32 (13 CSI)
CCF+T
54%
Abréviations : CSLA, cancer du sein localement avancé ; CSI, cancer du sein
inflammatoire ; T, trastuzumab ; D, docetaxel ; L, lapatinib ; P, paclitaxel ;
CDDP,
cisplatine ;
V,
vinorelbine ;
FEC,
5-fluorouracile,
épirubicine
etcyclophosphamide ; pRC, réponse histologique complète ; CCF, doxorubicine
liposomale, cisplatine et 5-fluorouracile.
37
Tableau IV : Caractéristiques des patientes et des tumeurs :
n° pts (%):
232
(100)
Age(années):
Median
>50
≤50
ATCD (F) de cancer du sein:
Oui
Non
Taille tumorale clinique (mm)
Médiane
≤70
>70
DM
Stade N clinique:
N0
N1
N2
Statut ménopausique:
Pré-menopausées
Post-menopausées
DM
Récepteurs hormonaux:
RO+ et/ou RP+
RO- et RPDM
Type histologique:
Canalaire
Autre
DM
Grade histologique
I/II
III
DM
RT exclusive
118 (51)
Chir.+/- RT
114 (49)
P
NS
51
125
107
(25-74)
(54)
(46)
66
52
(56)
(44)
59
55
(52)
(48)
NS
33
198
80
88
138
6
(14)
(86)
(20-230)
(51)
(49)
13
105
(11)
(89)
20
93
(18)
(82)
0,003
39
75
4
(33)
(67)
49
63
2
(43)
(57)
0,04
55
153
24
(24)
(66)
(10)
25
75
18
(21)
(64)
(15)
30
78
6
(26)
(68)
(5)
NS
134
97
1
(58)
(42)
66
52
0
(56)
(44)
68
45
1
(60)
(40)
NS
89
73
70
(55)
(45)
45
40
33
(53)
(47)
44
33
37
(57)
(43)
NS
181
26
25
(87)
(13)
92
14
12
(87)
(13)
89
12
13
(88)
(12)
90
104
38
(46)
(54)
52
45
21
(54)
(46)
38
59
17
(39)
(61)
<0,05
Abréviations: RT, radiothérapie; RE, récepteurs aux œstrogènes; RP, récepteurs à la
progestérone; DM, Données Manquantes
38
Tableau V : Traitements locorégionaux et systémiques :
n pts (%)
RT exclusive
232(100%)
118(51%)
Chimiothérapie néoadjuvante et réponse
Utilisation de taxanes :
Oui
34
(16) 3
(3)
Non
181
(84) 104
(97)
MD
17
11
Réponse Clinique :
RCc
46
(20) 24
(20)
RPc
92
(40) 43
(36)
RMc
71
(31) 37
(31)
MSc
17
(7) 10
(9)
MPc
6
(3) 4
(3)
Réponse Imagerie :
RCi
21
(9) 9
(8)
RPi
39
(17) 19
(16)
RMi
35
(15) 17
(15)
MSi
12
(5) 9
(8)
MPi
124
(54) 63
(54)
Traitement systémique
Hormonothérapie :
Oui
95
(41) 41
(34)
Non
137
(59) 77
(66)
RT-CT concomitante :
Oui
133
(57) 103
(87)
Non
99
(43) 15
(13)
Type de CT concomitante : FUN
11
(8) 5
(5)
Autres
122
(92) 98
(95)
CT adjuvante :
Oui
148
(64) 104
(88)
Non
84
(36) 14
(12)
Type de CT adjuvante :
FUN
11
(7) 5
(5)
Anthracyclines
1
(1) 1
(1)
Autres
136
(92) 98
(94)
31
77
6
22
49
34
7
2
12
20
18
3
61
(29)
(71)
<0,0001*
(19)
(43)
(30)
(6)
(2)
(10)
(18)
(16)
(3)
(54)
NS*
54
60
30
84
6
24
44
70
6
0
38
(47)
0,05*
(53)
(26) <0,0001*
(74)
(20) <0,0001
(80)
(39) <0,0001*
(61)
(14) 0,1441
(0)
(86)
Traitement locorégional
n (%)
154
(67) 18
(15)
Médiane (rang)
45 (45-75) 54 (45-75)
Non : n (%)
111
(49) 14
(12)
Oui : n (%)
121
(52) 104
(88)
Médiane (rang)
21 (8-32) 21
(8-32)
n (%)
154
(67) 118
(100)
Médiane (rang)
74 (49-84) 74 (49-84)
Non: n(%)
39
(17) 4
(3)
Oui: n(%)
193
(83) 114
(97)
RT seule
118
(51) 118
(100)
ChirurgieÎRT
75
(32) 0
RTÎChirurgie
28
(12) 0
Chirurgie seule
11
(5) 0
Non fait
120
(52) 116
(98)
Curage négatif
32
(14) 0
(0)
Curage positif
80
(34) 2
(2)
5
52
97
17
18
35
55
35
79
0
75
28
11
4
32
78
Dose au sein :
Boost :
Dose totale :
RT Axillaire :
Séquence :
Curage axillaire :
Chir. +/- RT
114(49%)
(4)
(45-63)
(85)
(15)
(5-29)
(31)
(50-81)
(31)
(69)
(0)
(66)
(25)
(10)
(4)
(28)
(68)
p
NS*
0,034$
0,016$
<0,0001$
<0,0001*
Abréviations: DM, données manquantes; (i), imagerie; (c ) , clinique ; RC, réponse complète
; RP, réponse partielle; RM, réponse mineure; MS, maladie stable; MP, maladie progressive ;
RT, radiothérapie; Chir, chirurgie ; CT, Chimiothérapie ; RT-CT, chimio radiothérapie
concomitantes ; *,test chi-deux; $:test de student.
39
Tableau VI: Analyse univariée et multivariée des facteurs pronostics de récidive
locorégionale
RLR à 10ans
(%) [95%IC]
Age (ans) :
>50.
≤50.
ATCD familiaux de cancer du sein:
Oui
Non
Taille tumorale ($)
<70 mm
≥70 mm
Atteinte ganglionnaire clinique: ($)
N0
N1/N2
Statut ménopausal:
Pré-ménopause
Post-ménopause
Récepteurs hormonaux :
ER+ et/ou PR+
ER- et PRCarcinoma infiltrant :
Canalaire
Autres
Réponse clinique : ($)
RC ou RP
RM, MS ou MP
Grade histologique:
I/II
III
Statut ganglionnaire histologiques:($)
pN0
pNx (₤)
pN1-3
Taxanes ($)
Non
Oui
Protocole de traitement: ($)
Radiothérapie exclusive.
Chirurgie +/- radiothérapie
27
35
[17-36]
[23-45]
32
31
[23-39]
[ 9-47]
Analyse univariée
Analyse multivariée
P
NS
p
RR
[95% IC]
1
1,2
[0,7-2,1]
1
1,2
[0,6-2,5]
RR
NS
36
26
[24-47]
[16-35]
20
35
[ 2-35]
[26-43]
0,11
NS
0,009
0,02
1
2,82 [1,21-6,6]
NS
34
28
[23-43]
[36-39]
33
39
[21-44]
[23-52]
30
29
[22-48]
[ 8-45]
1,2
1
[0,7-2,1]
0,13
1
1,5
[0,9-2,8]
0,9
[0,4-2,0]
NS
0,10
72
63
[64-81]
[51-78]
NS
1
1,6
[0.9-2.7]
1
1,2
[0,7-2,2]
NS
27
29
[15-38]
[17-38]
NS
0,02
9
41
28
[99-20]
[28-51]
[16-38]
36
10
[26-44]
[0-21]
1
5.7 [1,4-23,9]
4.5 [1,1-19,4]
0,02
NS
1
0,3
[0,1-0,9]
0,04
39
22
[23-52]
[13-31]
NS
1
0,6
[0,3-0,98]
Abréviations: $, Analyse multivariée; RC, réponse complète; RP, réponse partielle; RM,
réponse mineure; MS, maladie stable; MP, maladie progressive; ₤ : absence de curage
axillaire.
[95% IC]
40
Table VII : Résultats cosmétiques et complications tardives
n° pts
232
RT exclusive Chir. +/- RTE
(%)
118
(51%)
114
p
(49%)
Forme du sein:
NS
Pas ou peu de modif.
82
(70)
69
(68) 13
(87)
Modifications majeures
34
(30)
32
(32) 2
(13)
DM
116
17
99
Fibrose:
Non
22
(21)
7
(9) 15
Oui
83
(79)
70
(91) 83
DM
127
41
86
(54)
<0,000
(79) 1
Lymphoedeme:
0,0013
Non
89
(85)
71
(92) 18
(64)
Oui
16
(15)
6
(8) 10
(36)
DM
127
41
86
Télangiectasies:
NS
Non
94
(90)
69
(91) 25
(89)
Oui
10
(10)
7
(9) 3
(11)
DM
128
42
86
Douleur:
NS
Absente ou occasionnelle 75
(71)
58
(75) 17
(61)
Oui, permanente.
30
(29)
19
(25) 11
(39)
DM
127
41
86
Dyspnée :
Non ou grade I
7
(47) 6
(55)
1
(25)
Grade II ou III
8
(53) 5
(45)
3
(75)
DM
217
107
0,57
110
Ischémie cardiaque:
Non-Grade1
14
(93) 10
(91)
4
(100)
Grade II
1
(7) 1
(9)
0
(0)
DM
117
Abréviations: DM, données manquantes
107
110
1
41
Index des graphes :
Figure n° 1 : Histogramme de type de traitement local selon les périodes.
Figure n° 2 : Kaplan-Meier de l’Intervalle de Récidive Locorégionale (IRLR ou LRFI) pour
l’ensemble des patientes.
Figure n° 3 : Kaplan-Meier de l’Intervalle de Récidive Locorégionale (IRLR ou LRFI) pour
les patientes en réponse clinique complète ou réponse clinique partielle.
Figure n° 4 : Kaplan-Meier de Survie Globale (SG) pour l’ensemble des patientes.
Figure n° 5 : Kaplan-Meier de Survie Globale (SG) pour les patientes en réponse clinique
complète ou réponse clinique partielle.
42
Figure n° 1 : Histogramme de type de traitement local selon les périodes.
20
Locoregional therapy approach over the study period
10
5
0
Number of patients
15
RT alone (n=118)
Surgery +/- RT (n=114)
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
Year of diagnosis
1994
1995
1996
1997
1998
1999
43
Figure n° 2 : Kaplan-Meier de l’Intervalle de Récidive Locorégionale (IRLR ou LRFI) pour
l’ensemble des patientes: radiothérapie exclusive (courbe rose) versus chirurgie (courbe
bleue).
44
Figure n ° 3 : Kaplan-Meier de l’Intervalle de Récidive Locorégionale (IRLR ou LRFI) pour
les patientes en réponse clinique complète ou réponse clinique partielle: radiothérapie
exclusive (courbe rose) versus chirurgie +/-RT (courbe bleue).
45
Figure 4 : Kaplan-Meier de Survie Globale (SG) pour l’ensemble des patientes: radiothérapie
exclusive (courbe rose) versus chirurgie +/-RT (courbe bleue).
46
Figure 5: Kaplan-Meier de Survie Globale pour les patientes en réponse clinique complète ou
réponse clinique partielle: radiothérapie exclusive (courbe rose) versus chirurgie +/-RT
(courbe bleue).
47
BIBLIOGRAPHIE:
1.
ANDRE, F, CABIOGLU, N, ASSI, H, SABOURIN, J C, DELALOGE, S, SAHIN, A,
et al. Expression of Chemokine Receptors Predicts the Site of Metastatic Relapse in
Patients with Axillary Node Positive Primary Breast Cancer. Ann Oncol. 2006: 17:
945-951.
2.
ARTHUR DW, S-U R, FRIEDMAN RB, et al. Accelerated Superfractionated
Radiotherapy for Inflammatory Breast Carcinoma: Complete Response Predicts
Outcome and Allows for Breast Conservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys.. 1999:
44: 289-296.
3.
ATKINS, H L, HORRIGAN, W D. Treatment of Locally Advanced Carcinoma of
Breast with Roentgen Therapy and Simple Mastectomy. American Journal of
Roentgenology Radium Therapy and Nuclear Medicine. 1961: 85: 860-1.
4.
AZIZ SA, P S, KHAN S, et al. Case Control Study of Prognostic Markers and Disease
Outcome in Inflammatory Carcinoma Breast: A Unique Clinical Experience. Breast J.
2001: 7: 398-404.
5.
BALDINI, E, GARDIN, G, EVAGELISTA, G, PROCHILO, T, COLLECCHI, P,
LIONETTO, R. Long-Term Results of Combined-Modality Therapy for Inflammatory
Breast Carcinoma. Clin Breast Cancer. 2004: 5: 358-363.
6.
BARKER, J M, ED. PETERS LJ. Clinical Experience with Irradiation of
Inflammatory Carcinoma of the Breast with and without Elective Chemotherapy.
Cancer. 1980: 45: 625-629.
7.
BASLAIM, M M, BAKHEET, S M, BAKHEET, R, EZZAT, A, EL-FOUDEH, M,
TULBAH, A. 18-Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography in
Inflammatory Breast Cancer. World Journal of Surgery. 2003: 27: 1099-1104.
8.
KAUFMAN, B, AHMAD, A, BLACKWELL, K, BACHELOT, T, SALAZAR, V,
DESILVIO, M, et al. Lapatinib Monotherapy in Patients with Her2-Overexpressing
Relapsed or Refractory Inflammatory Breast Cancer: Final Results and Survival of the
Expanded HER2+ Cohort in EGFR103009, a Phase II Study. Lancet. 2009: 10: 581–
588.
9.
BLUMENSCHEIN G, M E, ECKLES NE. Sequential Combined Modality Therapy
for Inflammatory Breast. Cancer Breast. 1976: 2: 16-20
10.
BOLLET, M A, SIGAL-ZAFRANI, B, GAMBOTTI, L, EXTRA, J M, MEUNIER,
M, NOS, C, et al. Pathological Response to Preoperative Concurrent ChemoRadiotherapy for Breast Cancer: Results of a Phase II Study. Eur J Cancer. 2006: 42:
2286-2295.
11.
BRISTOL, I J, WOODWARD, W A, STROM, E A, CRISTOFANILLI, M,
DOMAIN, D, SINGLETARY, S E, et al. Locoregional Treatment Outcomes after
Multimodality Management of Inflammatory Breast Cancer. Philadelphia, PA:
Elsevier Science Inc; 2006. 474-484.
48
12.
BRUSTEIN HJ, H L, GELMAN R. Preoperative Therapy with Trastuzumab and
Paclitaxel Followed by Sequential Adjuvant Doxorubicin/Cyclophosphamide for
HER2 Oerexpressing Stage II or Breast Cancer: Apilot Study. J Clin Oncol.. 2003:
21: 6255-6263
13.
BURRIS, H A, HURWITZ, H I, DEES, E C, DOWLATI, A, BLACKWELL, K L,
O'NEIL, B, et al. Phase I Safety, Pharmacokinetics, and Clinical Activity Study of
Lapatinib (Gw572016), a Reversible Dual Inhibitor of Epidermal Growth Factor
Receptor Tyrosine Kinases, in Heavily Pretreated Patients with Metastatic
Carcinomas. J Clin Oncol. 2005: 23: 5305-5313.
14.
BURSTEIN, H J, HARRIS, L N, GELMAN, R, LESTER, S C, NUNES, R A,
KAELIN, C M, et al. Preoperative Therapy with Trastuzumab and Paclitaxel
Followed by Sequential Adjuvant Doxorubicin/Cyclophosphamide for HE2
Overexpressing Stage II or III Breast Cancer: A Pilot Study. J Clin Oncol. 2003: 21:
46-53.
15.
BUZDAR, A U S S E B D J. Combind Modality Treatment of Stage III and
Inflammatory Breast Cancer.M.D Anderon Center Experience. Surg Oncol Clin N
Am. 1995: 715-734.
16.
CABIOGLU, N, GONG, Y, ISLAM, R, BROGLIO, K R, SNEIGE, N, SAHIN, A, et
al. Expression of Growth Factor and Chemokine Receptors: New Insights in the
Biology of Inflammatory Breast Cancer. Ann Oncol. 2007: 18: 1021-1029.
17.
CABIOGLU, N, SAHIN, A, DOUCET, M, YAVUZ, E, IGCI, A, YILDIRIM, E O, et
al. Chemokine Receptor CXCR4 Expression in Breast Cancer as a Potential Predictive
Marker of Isolated Tumor Cells in Bone Marrow. Clinical & Experimental Metastasis.
2005: 22: 39-46.
18.
CAMPANA, F, PALANGIE, T, FOURQUET, A, POUILLART, P, VILCOQ, J R.
Concomitant Radiotherapy/Chemotherapy in the Management of Inflammatory Breast
Carcinoma-Ppreliminary Results of a Phase Ii Study. Bulletin Du Cancer. 1991: 78:
445-452.
19.
CAUDRELIER, J M, MORGAN, S C, MONTGOMERY, L, LACELLE, M, NYIRI,
B, MACPHERSON, M. Helical Tomotherapy for Locoregional Irradiation Including
the Internal Mammary Chain in Left-Sided Breast Cancer: Dosimetric Evaluation.
Radiotherapy and Oncology. 2009: 90: 99-105.
20.
CHANG, S, PARKER, S L, PHAM, T, BUZDAR, A U, HURSTING, S D.
Inflammatory Breast Carcinoma Incidence and Survival - the Surveillance,
Epidemiology, and End Results Program of the National Cancer Institute, 1975-1992.
Cancer. 1998: 82: 2366-2372.
21.
CHANG, S B, AU. HURSTING, SD. Inflammatory Breast Cancer and Body Mass
Index. J Clin Oncol.. 1998: 16: 3731-3735.
22.
CHANG SS, C M. Impact of Positive Surgical Margins after Radical Prostatectomy.
Urology. 2006: 249-252.
49
23.
CHARAFE-JAUFFRET, E, TARPIN, C, BARDOU, V . Immunophenotypic Analysis
of Inflammatory Breast Cancers: Identification of an 'Inflammatory Signature' Journal
Of Pathology. 2004: 202: 265-273.
24.
CHARAFE-JAUFFRET, E, TARPIN, C, VIENS, P, BERTUCCI, F. Defining the
Molecular Biology of Inflammatory Breast Cancer. Semin Oncol. 2008: 35: 41-50.
25.
CHARAFEJAUFFRET E, T C, BARDOU VJ. Immunophenotypic Analysis of
Inflammatory Breast Cancers: Identification of an 'Inflammatory Signature' JOURNAL
OF PATHOLOGY 2004: 202 : 265-73.
26.
CHARPIN, C B, P. KHOUZAMI , A. VACHERET, H. ANDRAC, L. LAVAUT,
MN. ALLASIA, C. PIANA, L. Inflammatory Breast Carcinoma: An
Immunohistochemical Study Using Monoclonal Anti-Pher-2/Neu, Ps2, Cathepsin, Er
and Pr. Anticancer research. 1992: 12: 591-597.
27.
CHENG, Y C, RONDON, G, YANG, Y, SMITH, T L, GAJEWSKI, J L, DONATO,
M L, et al. The Use of High-Dose Cyclophosphamide, Carmustine, and Thiotepa Plus
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation as Consolidation Therapy for
High-Risk Primary Breast Cancer after Primary Surgery or Neoadjuvant
Chemothermpy. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2004: 10: 794-804.
28.
COBLEIGH, M A L, V.K. SLEDGE GW. A Phase I/Ii Dose-Escalation Trial of
Bevacizumab in Previouslytreated Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2003: 30:
117-1124.
29.
COLPAERT, C G, VERMEULEN, P B, FOX, S B, HARRIS, A L, DIRIX, L Y, VAN
MARCK, E A. The Presence of a Fibrotic Focus in Invasive Breast Carcinoma
Correlates with the Expression of Carbonic Anhydrase Ix and Is a Marker of Hypoxia
and Poor Prognosis. Breast Cancer Research and Treatment. 2003: 81: 137-147.
30.
COX , D. Regression Models and Life Tables. Journal of the royal statistical society
series b-statistical methodology. 1972: 34: 187-220.
31.
COX, J. Chemoradiation for Malignant Epithelial Tumors. Cancer Radiother. 1998: 2:
7-11.
32.
CRISTOFANILLI, M, BOUSSEN, H, BASELGA, J, LLUCH, A, BEN AYED, F,
FRIAHA, M, et al. A Phase II Combination Study of Lapatinib and Paclitaxel as a
Neoadjuvant Therapy in Patients with Newly Diagnosed Inflammatory Breast Cancer
(Ibc). Breast Cancer Research and Treatment. 2006: 100: S5-S5.
33.
CRISTOFANILLI, M, BUZDAR, A U, SNEIGE, N, SMITH, T, WASAFF, B,
IBRAHIM, N, et al. Paclitaxel in the Multimodality Treatment for Inflammatory
Breast Carcinoma. Cancer. 2001: 92: 1775-1782.
34.
CRISTOFANILLI, M, SINGLETARY, E S, HORTOBAGYI, G N. Inflammatory
Breast Carcinoma: The Sphinx of Breast Cancer Research. J Clin Oncol.. 2004: 22:
381-383.
35.
CRISTOFANILLI, M, VALERO, V, BUZDAR, A U, KAU, S W, BROGLIO, K R,
GONZALEZ-ANGULO, A M, et al. Inflammatory Breast Cancer (IBc) and Patterns
50
of Recurrence - Understanding the Biology of a Unique Disease. Cancer. 2007: 110:
1436-1444.
36.
CURCIO LD, R E, WILLIAMS WL, CHU DZ, CLARKE K, ODOM-MARYON T, et
al. Beyond Palliative Mastectomy in Inflammatory Breast Cancer—a Reassessment of
Margin Status. Ann Surg Oncol. 1999: 6: 249-254.
37.
DAMART, S H, AY. MONTGOMERY, L. FORNIER, M. ISHILL, N. ELKIN, E.
BEAL, K. MCCORMICK, B. Locoregional Outcomes of Inflammatory Breast Cancer
Patients Treated with Standard Fractionation Radiation and Daily Skin Bolus in the
Taxane Era. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2010: 77: 1105–1112.
38.
DAVIDOFF, A M, HUMPHREY, P A, IGLEHART, J D, MARKS, J R. GeneticBasis for P53 Overexpression in Human Breast-Cancer. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America. 1991: 88: 5006-5010.
39.
DAWOOD, S, BROGLIO, K, GONG, Y, YANG, W T, CRISTOFANILLI, M, KAU,
S W, et al. Prognostic Significance of Her-2 Status in Women with Inflammatory
Breast Cancer. Cancer. 2008: 112: 1905-1911.
40.
DAWOOD, S, GONZALEZ-ANGULO, A M, PEINTINGER, F, BROGLIO, K,
SYMMANS, W F, KAU, S W, et al. Efficacy and Safety of Neoadjuvant Trastuzumab
Combined with Paclitaxel and Epirubicin - a Retrospective Review of the M. D.
Anderson Experience. Cancer. 2007: 110: 1195-1200.
41.
DE BOER, R H, ALLUM, W H, EBBS, S R, GUI, G P, JOHNSTON, S R, SACKS, N
P, et al. Multimodality Therapy in Inflammatory Breast Cancer: Is There a Place for
Surgery? Ann Oncol. 2000: 11: 1147-1153.
42.
DE BOER, R H, ALLUM, W H, EBBS, S R, GUI, G P H, JOHNSTON, S R D,
SACKS, N P M, et al. Multimodality Therapy in Inflammatory Breast Cancer: Is
There a Place for Surgery? Ann Oncol. 2000: 11: 1147-1153.
43.
DENOIX, P, The Institut’s Contribution to the Definition of Factors Guiding the
Choice of Treatment: Phase I Development: Treatment of Malignant Breast Tumours.
Springer-Verlag, 1970.
44.
DOGAN, N, CUTTINO, L, LLOYD, R, BUMP, E A, ARTHUR, D W. Optimized
Dose Coverage of Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: The Role of IntensityModulated Radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007: 68: 1238-1250.
45.
DOUGLAS JONES, R. ICRU Report 50-Prescribing, Recording and Reporting
Photon Beam Therapy. Medical Physics. 1994: 21: 833-834
46.
DREYER, G. Operative Management of Cervical Cancer. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol. 2005: 19: 563-576.
47.
EBCTCG, E B C T C G. Effects of Chemotherapy and Hormonal Therapy for Early
Breast Cancer on Recurrence and 15-Year Surival: An Overview of the Randomised
Trials. Lancet. 2005: 365: 1687-1717
51
48.
EDGE, S B, D. COMPTON, C. FRITZ, A. GREEN, F. TROTTI, A. Breast AJCC
Cancer Staging Manual. New York: Springer-Verlag. 2010.
49.
EIFEL, P. Chemoradiotherapy in the Treatment of Cervical Cancer. Semin Radiat
Oncol. 2006: 16: 177-185.
50.
FAILLE, A, DECREMOUX, P, EXTRA, J M, LINARES, G, ESPIE, M,
BOURSTYN, E, et al. P53 Mutations and Overexpression in Locally Advanced Breast
Cancers. British Journal of Cancer. 1994: 69: 1145-1150.
51.
FIELDS, J N P, C. A. KUSKE, R. R. FINEBERG, B. B. BARTLETT, N.
Inflammatory Carcinoma of the Breast: Treatment Results on 107 Patients. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 1989: 17: 249-255.
52.
FLEMING, R Y D, ASMAR, L, BUZDAR, A U, MCNEESE, M D, AMES, F C,
ROSS, M I, et al. Effectiveness of Mastectomy by Response to Induction
Chemotherapy for Control in Inflammatory Breast Carcinoma. Annals of Surgical
Oncology. 1997: 4: 452-461.
53.
GENET, D, LEJEUNE, C, BONNIER, P, AUBARD, Y, VENAT-BOUVET, L,
ADJADJ, D J, et al. Concomitant Intensive Chemoradiotherapy Induction in NonMetastatic Inflammatory Breast Cancer: Long-Term Follow-Up. British Journal of
Cancer. 2007: 97: 883-887.
54.
GEYER, C E, FORSTER, J, LINDQUIST, D, CHAN, S, ROMIEU, C G,
PIENKOWSKI, T, et al. Lapatinib Plus Capecitabine for Her2-Positive Advanced
Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2006: 355: 2733-2743.
55.
GONZALEZ-ANGULO, A M, HENNESSY, B T, BROGLIO, K, MERICBERNSTAM, F, CRISTOFANILLI, M, GIORDANO, S H, et al. Trends for
Inflammatory Breast Cancer: Is Survival Improving? Oncologist. 2007: 12: 904-912.
56.
GONZALEZ-ANGULO AM, S N, BUZDAR AU, et al. P53 Expression as a
Prognostic Marker in Inflammatory Breast Cancer. Clin Cancer Research. 2004:
6215-6221.
57.
GREENE FL, P D, FLEMING ID AJCC Cancer Staging Handbook . 6 ed. New York
NY Springer, 2002.
58.
GUERIN M, G M, MATHIEU MC. Structure and Expression of C-ERB-2 and EGF
Receptor in Inflammatory and Non- Inflammatory Breast Cancer: Prognosis
Significance. International Journal Cancer. 1989: 43:201-8.
59.
GUERIN M, G M, MATHIEU MC, TRAVAGLI JP, SPIELMANN M, ANDRIEU N,
RIOU G . Structure and Expression of C-ERB-2 and EGF Receptor Genes in
Inflammatory and Non-Inflammatory Breast Cancer: Prognostic Significance. Int J
Cancer. 1989: 43: 201-208.
60.
HAAGENSE.CD. Physiology of Breast as It Concerns Clinician. American Journal of
Obstetrics and Gynecology. 1971: 109: 206-&.
52
61.
HANCE, K W, ANDERSON, W F, DEVESA, S S, YOUNG, H A, LEVINE, P H.
Trends in Inflammatory Breast Carcinoma Incidence and Survival: The Surveillance,
Epidemiology, and End Results Program at the National Cancer Institute. Journal of
the National Cancer Institute. 2005: 97: 966-975.
62.
HARRIS, E E R, SCHULTZ, D, BERTSCH, H, FOX, K, GLICK, J, SOLIN, L J. TenYear Outcome after Combined Modality Therapy for Inflammatory Breast Cancer.
San Francisco, California: Elsevier Science Inc; 2001. 1200-1208.
63.
HARRIS, E E R, SCHULTZ, D, BERTSCH, H, FOX, K, GLICK, J, SOLIN, L J. TenYear Outcome after Combined Modality Therapy for Inflammatory Breast Cancer. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 2003: 55: 1200-1208.
64.
HARRIS, E E R S, D. BERTSCH, H. FOX, K. GLICK, J. SOLIN, L. J. Ten-Year
Outcome after Combined Modality Therapy for Inflammatory Breast Cancer. Int. J.
Radiation Oncology Biol. Phys. 2003: 55: 1200-1208.
65.
HENNESSY, B T, GONZALEZ-ANGULO, A M,
CRISTOFANILLI, M, KAU, S W, BROGLIO, K, et al.
Survival after Pathologic Complete Disease Remission
Inflammatory Breast Carcinoma Axillary Lymph Node
Systemic Chemotherapy. Cancer. 2006: 106: 1000-1006.
66.
HOFFMEYER MR, W K, DHARMAWARDHANE SF. In Vitro Analysis of the
Invasive Phenotype of S 149, an Inflammatory Breast Cancer Cell Line. Cancer cell
Int. 2005: 5:11.
67.
HORST KC, S M, GOFFINET DR, CARLSON RW. Predictors of Local Recurrence
after Breast-Conservation Therapy. Clin Breast Cancer. 2005: 5: 425-438.
68.
HORTOBAGYI G, S S, STROM EA. Treatment of Locally Advanced and
Inflammatory Breast Cancer. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams Sc Wis. 2000.
69.
HURLEY, J, DOLINY, P, REIS, I, SILVA, O, GOMEZ-FERNANDEZ, C, VELEZ,
P, et al. Docetaxel, Cisplatin, and Trastuzumab as Primary Systemic Therapy for
Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced Breast
Cancer. J Clin Oncol.. 2006: 24: 1831-1838.
70.
HURLEY, J D, P. REIS, I. et al. Docetaxel, Cisplatin, and Trastuzumab as Primary
Systemic Therapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally
Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2006: 24: 1831-1838.
71.
JAIYESIMI, I A, BUZDAR, A U, HORTOBAGYI, G. Inflammatory Breast-Cancer a Review. J Clin Oncol.. 1992: 10: 1014-1024.
72.
JOHNSTON, S R D, HICKISH, T, ELLIS, P, HOUSTON, S, KELLAND, L,
DOWSETT, M, et al. Phase Ii Study of the Efficacy and Tolerability of Two Dosing
Regimens of the Farnesyl Transferase Inhibitor, R115777, in Advanced Breast
Cancer. J Clin Oncol. 2003: 21: 2492-2499.
HORTOBAGYI, G N,
Disease-Free and Overall
of Cytologically Proven
Metastases after Primary
53
73.
JONSTON SR, H T, ELIS P Phase Ii Study of the Efficacy and Tolerability of Tow
Dosing Regimens of the Farnesyl Transferase Inhibitor,R115777, in Advanced Breast
Cancer. J Clin Oncol. 2003: 21: 2492-2499.
74.
KLEER, C G, VAN GOLEN, K L, BRAUN, T, MERAJVER, S D. Persistent ECadherin Expression in Inflammatory Breast Cancer. Modern Pathology. 2001: 14:
458-464.
75.
KLEER CG, V G K, MERAJVER SD. Molecular Biology of Breast Cancer
Metastasis. Inflammatory Breast Cancer: Clinical Syndrome and Molecular
Determinants. Cancer. 2000: 2/423-9.
76.
KOH EH, B A, AMES FC. Inflammatory Carcinomaa of the Breast: Results of a
Combined-Modality Approach-M.D Anderson Cancer Center Experience. Cancer
Chemotherapy and Pharmacology. 1990: 27: 94-100.
77.
KUERER, H M, NEWMAN, L A, SMITH, T L, AMES, F C, HUNT, K K,
DHINGRA, K, et al. Clinical Course of Breast Cancer Patients with Complete
Pathologic Primary Tumor and Axillary Lymph Node Response to Doxorubicin-Based
Neoadjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol.. 1999: 17: 460-469.
78.
LASKAR SG, A J, SRINIVAS C, DINSHAW KA. Radiotherapeutic Management of
Locally Advanced Head and Neck Cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2006: 6.
79.
LEE, B T, CORNELL, N W. A Report of 87 Primary Operable Cases of Carcinoma of
the Breast Admitted to the New York Hospital Prior to April 1, 1919. Annals of
Surgery. 1924: 80: 400-418.
80.
LEREBOURS, F B, P. BIECHE, I. DRIOUCHI, K. DE THE, H. HACENE, K.
ESPIE, M. MARTY, M. LIDEREAU, R. Evidence of Chromosome Regions and Gene
Involvement in Inflammatory Breast Cancer. Int J Cancer. 2002: 102: 618-622.
81.
LEVINE, P. Factors for the Development of Agressive Inflammatory and NonInflammatory Breast Cancer. Breast cancer Research reat. 2004 (supp 1).
82.
LEVINE, P H, STEINHORN, S C, RIES, L G, ARON, J L. Inflammatory BreastCancer - the Experience of the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)
Program. Journal of the National Cancer Institute. 1985: 74: 291-297.
83.
LEVINE, P H, STEINHORN, S C, RIES, L G, ARON, J L. Inflammatory Breast
Cancer-the Experience of the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)
Program. Journal of the National Cancer Institute. 1985: 74: 291-297.
84.
LIAO, Z X, STROM, E A, BUZDAR, A U, SINGLETARY, S E, HUNT, K, ALLEN,
P K, et al. Locoregional Irradiation for Inflammatory Breast Cancer: Effectiveness of
Dose Escalation in Decreasing Recurrence. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000: 47:
1191-1200.
85.
LIAUW, S L, BENDA, R K, MORRIS, C G, MENDENHALL, N P. Inflammatory
Breast Carcinoma: Outcomes with Trimodality Therapy for Nonmetastatic Disease.
Cancer. 2004: 100: 920-928.
54
86.
LIMENTANI, S A, BRUFSKY, A M, ERBAN, J K, JAHANZEB, M, LEWIS, D.
Phase Ii Study of Neoadjuvant Docetaxel, Vinorelbine, and Trastuzumab Followed by
Surgery and Adjuvant Doxorubicin Plus Cyclophosphamide in Women with Human
Epidermal Growth Factor Receptor 2-Overexpressing Locally Advanced Breast
Cancer. J Clin Oncol. 2007: 25: 1232-1238.
87.
LOW, J A, BERMAN, A W, STEINBERG, S M, DANFORTH, D N, LIPPMAN, M
E, SWAIN, S M. Long-Term Follow-up for Locally Advanced and Inflammatory
Breast Cancer Patients Treated with Multimodality Therapy. J Clin Oncol. 2004: 22:
4067-4074.
88.
MACQUART-MOULIN, G, VIENS, P, PALANGIE, T, BOUSCARY, M L,
DELOZIER, T, ROCHE, H, et al. High-Dose Sequential Chemotherapy with
Recombinant Granulocyte Colony-Stimulating Factor and Repeated Stem-Cell
Support for Inflammatory Breast Cancer Patients: Does Impact on Quality of Life
Jeopardize Feasibility and Acceptability of Treatment? J Clin Oncol.. 2000: 18: 754764.
89.
MCCARTHY, N J, YANG, X W, LINNOILA, I R, MERINO, M J, HEWITT, S M,
PARR, A L, et al. Microvessel Density, Expression of Estrogen Receptor Alpha, Mib1, P53, and C-Erbb-2 in Inflammatory Breast Cancer. Clinical Cancer Research.
2002: 8: 3857-3862.
90.
MILLER, K D, CHAP, L I, HOLMES, F A, COBLEIGH, M A, MARCOM, P K,
FEHRENBACHER, L, et al. Randomized Phase Iii Trial of Capecitabine Compared
with Bevacizumab Plus Capecitabine in Patients with Previously Treated Metastatic
Breast Cancer. J Clin Oncol.. 2005: 23: 792-799.
91.
MILLER, K D, TRIGO, J M, WHEELER, C, BARGE, A, ROWBOTTOM, J,
SLEDGE, G, et al. A Multicenter Phase II Trial of Zd6474, a Vascular Endothelial
Growth Factor Receptor-2 and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase
Inhibitor, in Patients with Previously Treated Metastatic Breast Cancer. Clinical
Cancer Research. 2005: 11: 3369-3376.
92.
MILLER, K D, WANG, J., GRALOW J. A Randomized Phase III Trial of Paclitaxel
Versus Paclitaxel Plus Bevacizumab as First Line Therapy for Locally Recurrent or
Metastatic Breast Cancer: A Trial Conducted by the Eastern Cooperaative Oncology
Group (E2100). Breast Cancer Research treatment. 2005: 94.
93.
MINN, A J, GUPTA, G P, PADUA, D, BOS, P, NGUYEN, D X, NUYTEN, D, et al.
Lung Metastasis Genes Couple Breast Tumor Size and Metastatic Spread.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
2007: 104: 6740-6745.
94.
MOLL, U M, RIOU, G, LEVINE, A J. 2 Distinct Mechanisms Alter P53 in BreastCancer - Mutation and Nuclear Exclusion. Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. 1992: 89: 7262-7266.
95.
MOTWANI SB, S E, SCHECHTER NR, BUTLER CE, LEE GK, LANGSTEIN HN,
et al. The Impact of Immediate Breast Reconstruction on the Technical Delivery of
Postmastectomy Radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006: 66: 76-82.
55
96.
MOURALI, F M, L. TABBANE, F et al. Epidemiologic Features of Rapidly
Progressing Breast Cancer in Tunisia. Cancer. 1980: 46: 2741-2746.
97.
NGUYEN DM, S K, TSIMELZON A, et al. Molecular Heterogeneity of
Inflammatory Breast Cancer: A Hyperproliferative Phenotype. Clin Cancer Research.
2006: 12: 5047-5054.
98.
NIETO, Y, NAWAZ, F, JONES, R B, SHPALL, E J, NAWAZ, S. Prognostic
Significance of Overexpression and Phosphorylation of Epidermal Growth Factor
Receptor (EGFR) and the Presence of Truncated EGFRvIII in Locoregionally
Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol.. 2007: 25: 4405-4413.
99.
NIGRO, J M, BAKER, S J, PREISINGER, A C, JESSUP, J M, HOSTETTER, R,
CLEARY, K, et al. Mutations in the P53 Gene Occur in Diverse Human-Tumor
Types. Nature. 1989: 342: 705-708.
100.
OKA, H, SHIOZAKI, H, KOBAYASHI, K, INOUE, M, TAHARA, H,
KOBAYASHI, T, et al. Expression of E-Cadherin Cell-Adhesion Molecules in
Human Breast-Cancer Tissues and Its Relationship to Metastasis. Cancer Research.
1993: 53: 1696-1701.
101.
OVERMOYER, B, ROBERTSON, K, PERSONS, M, SHENK, R, LEWIN, J,
JESBERGER, J, et al. A Phase I Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of
Su5416 and Adriamycin in Inflammatory Breast Cancer. Breast Cancer Research and
Treatment. 2001: 69: 432.
102.
PANADES, M, OLIVOTTO, I A, SPEERS, C H, SHENKIER, T, OLIVOTTO, T A,
WEIR, L, et al. Evolving Treatment Strategies for Inflammatory Breast Cancer: A
Population-Based Survival Analysis. J Clin Oncol. 2005: 23: 1941-1950.
103.
PARADISO A, T S, BRANDI M. Cell Kinetics and Hormonal Receptors Status in
Inflammatory Breast Carcinoma. Comparison with Locally Disease. Cancer. 1989:
64:1922-7.
104.
PARTON, M, DOWSETT, M, ASHLEY, S, HILLS, M, LOWE, F, SMITH, I E. High
Incidence of Her-2 Positivity in Inflammatory Breast Cancer. Breast. 2004: 13: 97103.
105.
PEREZ, C A, FIELDS, J N, FRACASSO, P M, PHILPOTT, G, SOARES, R L, JR.,
TAYLOR, M E, et al. Management of Locally Advanced Carcinoma of the Breast. Ii.
Inflammatory Carcinoma. Cancer. 1994: 74: 466-476.
106.
PICCART-GEBHART, M J, PROCTER, M, LEYLAND-JONES, B, GOLDHIRSCH,
A, UNTCH, M, SMITH, I, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in Her2Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2005: 353: 1659-1672.
107.
PISANSKY, T S, DJ. LOPRINZI, CL. DONOHUE, JH. SCHRAY, MF.
SCHLOMBERG, PJ. Inflammatory Breast Cancer: Integration of Irradiation,Surgery,
and Chemotherapy. Am J Clin Oncol.. 1992: 15: 376-387.
108.
PROST S, L M, DOUC-RASY S, AHOMADEGBE JC, SPIELMANN M,, GUERIN
M, R G. Association of C-ERBB2-Gene Amplification with Poor Prognosis in Non-
56
Inflammatory Breast Carcinomas but Not in Carcinomas of the Inflammatory Type.
Int J Cancer. 1994: 58: 763-768.
109.
RIOU, G, LE, M G, TRAVAGLI, J P, LEVINE, A J, MOLL, U M. Poor-Prognosis of
P53 Gene Mutation and Nuclear Overexpression of P53 Protein in Inflammatory
Breast-Carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 1993: 85: 1765-1767.
110.
ROBERTSON, F B, L. YANG, W. YAMAUCHI, H. WIGGINS, S. KAMRUDIN, S.
KRISHNAMURTY, et al. Inflammatory Breast Cancer: The Disease, the Biology,
the Treatment. Ca Cancer J clin. 2010: 60: 351-375.
111.
ROCHE, H, VIENS, P, BIRON, P, LOTZ, J-P, ASSELAIN, B, GROUP, P. HighDose Chemotherapy for Breast Cancer: The French Pegase Experience. Cancer
Control. 2003: 10: 42-47.
112.
ROMOND, E H, PEREZ, E A, BRYANT, J, SUMAN, V J, GEYER, C E,
DAVIDSON, N E, et al. Trastuzumab Plus Adjuvant Chemotherapy for Operable
Her2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2005: 353: 16731684.
113.
SAWAKI M, I Y, AKIYAMA F. High Prevalence of Her-2/Neu and P53
Overexpression in Inflammatory Breast Cancer. Breast Cancer. 2006: 13:172-8.
114.
SCHAFER, P, ALBERTO, P, FORNI, M, OBRADOVIC, D, PIPARD, G, KRAUER,
F. Surgery as Part of a Combined Modality Approach for Inflammatory BreastCarcinoma. Cancer. 1987: 59: 1063-1067.
115.
SCHIRRMEISTER, H, KUHN, T, GUHLMANN, A, SANTJOHANSER, C,
HORSTER, T, NUSSLE, K, et al. Fluorine-18 2-Deoxy-2-Fluoro-D-Glucose PET in
the Preoperative Staging of Breast Cancer: Comparison with the Standard Staging
Procedures. European Journal of Nuclear Medicine. 2001: 28: 351-358.
116.
SCHUMANN, E. A Study of Carcinoma Mastitoides. annals of Surgery. 1911: 54: 69.
117.
SHIRAKAWA, K, FURUHATA, S, WATANABE, I, HAYASE, H, SHIMIZU, A,
IKARASHI, Y, et al. Induction of Vasculogenesis in Breast Cancer Models. British
Journal of Cancer. 2002: 87: 1454-1461.
118.
SINCLAIR, S S, S. Primary Systemic Chemotherapy for Inflammatory Breast Cancer.
CANCER. 2010: 116: 2821-2828.
119.
SINGLETARY, S E, ALLRED, C, ASHLEY, P, BASSETT, L W, BERRY, D,
BLAND, K I, et al. Staging System for Breast Cancer: Revisions for the 6th Edition of
the AJCC Cancer Staging Manual. Surgical Clinics of North America. 2003: 83: 803+.
120.
SINGLETARY, S E, AMES, F C, BUZDAR, A U. Management of Inflammatory
Breast-Cancer. World Journal of Surgery. 1994: 18: 87-92.
121.
SLAMON, D J, LEYLAND-JONES, B, SHAK, S, FUCHS, H, PATON, V,
BAJAMONDE, A, et al. Use of Chemotherapy Plus a Monoclonal Antibody against
57
Her2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses Her2. New England Journal of
Medicine. 2001: 344: 783-792.
122.
SMITH, M C P, LUKER, K E, GARBOW, J R, PRIOR, J L, JACKSON, E,
PIWNICA-WORMS, D, et al. Cxcr4 Regulates Growth of Both Primary and
Metastatic Breast Cancer. Cancer Research. 2004: 64: 8604-8612.
123.
SMOOT, R L, KOCH, C A, DEGNIM, A C, STERIOFF, S, DONOHUE, J H,
GRANT, C S, et al. A Single-Center Experience with Inflammatory Breast Cancer,
1985-2003. Rancho Mirage, CA: Amer Medical Assoc; 2005. 567-572.
124.
SOMLO, G, FRANKEL, P, CHOW, W, LEONG, L, MARGOLIN, K, MORGAN, R,
et al. Prognostic Indicators and Survival in Patients with Stage IIIB Inflammatory
Breast Carcinoma after Dose Intense Chemotherapy. J Clin Oncol.. 2004: 22: 18391848.
125.
SONPAVDE G, H T. Pazopanib: A Novel Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor.
Curr Oncol Rep. 2007: 9: 115-119.
126.
SPECTOR, N L, BLACKWELL, K, HURLEY, J, HARRIS, J L, LOMBARDI, D,
BACUS, S, et al. EGFR103009, a Phase II Trial of Lapatinib Monotherapy in Patients
with Relapsed/Refractory Inflammatory Breast Cancer (Ibc): Clinical Activity and
Biologic Predictors of Response. Atlanta, GA: Amer Soc Clinical Oncology; 2006.
3S-3S.
127.
STEPHEN JOHNSTON, M T, BELLA KAUFMAN, HAMOUDA BOUSSEN,
KIMBERLEY BLACKWELL, PATRICIA LORUSSO, DONALD P. LOMBARDI,
SLIM BEN AHMED, DENNIS L. CITRIN, MICHELLE L. DESILVIO, JENNIFER
HARRIS, RON E. WESTLUND, VANESSA SALAZAR, TAL Z. ZAKS, AND NEIL
L. SPECTOR. Phase II Study of Predictive Biomarker Profiles for Responsetargeting
Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (Her-2) in Advanced Inflammatory
Breast Cancer with Lapatinib Monotherapy. J Clin Oncol. 2008: 26: 1066-1072.
128.
STOPECK, A, SHELDON, M, VAHEDIAN, M, CROPP, G, GOSALIA, R,
HANNAH, A. Results of a Phase I Dose-Escalating Study of the Antiangiogenic
Agent, Su5416, in Patients with Advanced Malignancies. Clinical Cancer Research.
2002: 8: 2798-2805.
129.
SUTHERLAND, S S, A. WALSH, G. SMITH, I. JOHNSTON, S. Inflammatory
Breast Cancer-the Royal Marsden Hospital Experience a Review of 155 Patients
Treated from 1990 to 2007. CANCER. 2010: 116 2815-2820.
130.
SWAIN, S M, SORACE, R A, BAGLEY, C S, DANFORTH, D N, BADER, J,
WESLEY, M N, et al. Neoadjuvant Chemotherapy in the Combined Modality
Approach of Locally Advanced Nonmetastatic Breast Cancer. Cancer Research. 1987:
47: 3889-3894.
131.
TAYLOR G, M A. Inflammatory Carcinoma of the Breast. Am J Clin Oncol.-Cancer
Clinical Trials. 1938: 33: 33.
58
132.
THOMS, W J M, MD. FLETCHER, GH. BUZDAR, AU. SINGLETARY, SE.
OSWALD, MJ. Multimodal Treatment for Inflammatory Breast Cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 1989: 17: 739-745.
133.
TOMLINSON, J S, ALPAUGH, M L, BARSKY, S H. An Intact Overexpressed ECadherin/Alpha,Beta-Catenin Axis Characterizes the Lymphovascular Emboli of
Inflammatory Breast Carcinoma. Cancer Research. 2001: 61: 5231-5241.
134.
TORRISI, R C, A. CANCELLO, G. DELLAPASQUA, S. BALDUZZI, A. GHISINI,
R. LUINI, A. VIALE, G. GOLDHIRSCH, A. COLLEONI, M. Phase II Trial of
Combination of Pegylated Liposomal Doxorubicin,Cisplatin,and Infusional 5Fluorouracil (CCF) Plus Trastuzumab for Locally Advanced and Inflammatory Breast
Cancer. Clinical Breast Cancer. 2010: 10: 483-488.
135.
TURPIN, E, BIECHE, I, BERTHEAU, P, PLASSA, L F, LEREBOURS, F, DE
ROQUANCOURT, A, et al. Increased Incidence of ERBB2 Overexpression and P53
Mutation in Inflammatory Breast Cancer. Oncogene. 2002: 21: 7593-7597.
136.
UENO, N T, BUZDAR, A U, SINGLETARY, S E, AMES, F C, MCNEESE, M D,
HOLMES, F A, et al. Combined-Modality Treatment of Inflammatory Breast
Carcinoma: Twenty Years of Experience at M.D. Anderson Cancer Center. Cancer
Chemotherapy and Pharmacology. 1997: 40: 321-329.
137.
UNTCH M, K G, MOEBUS V, et al. Significant Improvement in Disease Free and
Overall Survival with Neoadjuvant, Dose Intensified Two Weekly Treatment with
Anthracycline and Taxane in Primary Breast Cancer, Including Inflammatory Disease.
Fifty Five Months Median Follow up Results of a Multicenter Prospective
Randomised Phase Iii Ago-Trial Breast cancer research and treatment. 2007: 106:
S223-S223.
138.
VAN DER AUWERA, I, VAN DEN EYNDEN, G G, COLPAERT, C G, VAN
LAERE, S J, VAN DAM, P, VAN MARCK, E A, et al. Tumor Lymphangiogenesis in
Inflammatory Breast Carcinoma: A Histomorphometric Study. Clinical Cancer
Research. 2005: 11: 7637-7642.
139.
VAN DER AUWERA, I, VAN LAERE, S J, VAN DEN EYNDEN, G G, BENOY, I,
VAN DAM, P, COLPAERT, C G, et al. Increased Angiogenesis and
Lymphangiogenesis in Inflammatory Versus Noninflammatory Breast Cancer by
Real-Time Reverse Transcriptase-Pcr Gene Expression Quantification. Clinical
Cancer Research. 2004: 10: 7965-7971.
140.
VAN PELT AE, M S, ELLEDGE RM. Neoadjuvant Trastuzumab and Docetaxel in
Breast Cancer: Preliminary Results. Clinical Breast Cancer. 2003: 4:348-53.
141.
VEYRET, C, LEVY, C, CHOLLET, P, MERROUCHE, Y, ROCHE, H, KERBRAT,
P, et al. Inflammatory Breast Cancer Outcome with Epirubicin-Based Induction and
Maintenance Chemotherapy - Ten-Year Results from the French Adjuvant Study
Group GETS 02 Trial. Cancer. 2006: 107: 2535-2544.
142.
VIENS, P, PALANGIE, T, JANVIER, M, FABBRO, M, ROCHE, H, DELOZIER, T,
et al. First-Line High-Dose Sequential Chemotherapy with Rg-CSF and Repeated
59
Blood Stem Cell Transplantation in Untreated Inflammatory Breast Cancer: Toxicity
and Response (PEGASE 02 Trial). British Journal of Cancer. 1999: 81: 449-456.
143.
VLASTOS G, F B, MIRZA NW, et al. The Correlation of Axillary Ultrasonography
with Histologic Breast Cancer Downstaging after Induction Chemotherapy. Am J Surg
2000: 179: 446-452.
144.
WEDAM, S B, LOW, J A, YANG, S X, CHOW, C K, CHOYKE, P, DANFORTH, D,
et al. Antiangiogenic and Antitumor Effects of Bevacizumab in Patients with
Inflammatory and Locally Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol.. 2006: 24: 769-777.
145.
WEDAM, S B, LOW, J A, YANG, X, CHOW, C, BERMAN, A, EULATE, R, et al.
A Pilot Study to Evaluate Response and Angiogenesis after Treatment with
Bevacizumab in Patients with Inflammatory Breast Cancer. New Orleans, LA: Amer
Soc Clinical Oncology; 2004. 578.
146.
WINGO, P A, JAMISON, P M, YOUNG, J L, GARGIULLO, P. Population-Based
Statistics for Women Diagnosed with in Inflammatory Breast Cancer (United States).
Cancer Causes & Control. 2004: 15: 321-328.
147.
WOODWARD, W A, BUCHHOLZ, T A. The Role of Locoregional Therapy in
Inflammatory Breast Cancer. Semin Oncol. 2008: 35: 78-86.
148.
XIA, W L, MULLIN, R J, KEITH, B R, LIU, L H, MA, H, RUSNAK, D W, et al.
Anti-Tumor Activity of Gw572016: A Dual Tyrosine Kinase Inhibitor Blocks Egf
Activation of EGFR/ERBB2 and Downstream ERK1/2 and AKT Pathways.
Oncogene. 2002: 21: 6255-6263.
60
RESUME:
Titre : Traitement multimodal du cancer du sein inflammatoire.
Objectif : Evaluer le bénéfice de la chirurgie mammaire chez les patientes traitées pour un
cancer du sein inflammatoire (CSI).
Patients et méthodes: Cette étude rétrospective a été basée sur 232 patientes traitées pour des
CSI. Toutes les patientes ont reçu une chimiothérapie première suivie soit de radiothérapie
exclusive (118 patientes, 51%) ou de chirurgie avec ou sans radiothérapie (114 patientes,
49%). La médiane de surveillance était de 11 ans.
Résultats: Les deux groupes étaient comparable en dehors de l’existence d’un plus petit
nombre de tumeurs <70mm (43% vs 33%, p=0,003), un plus grand taux de N2 clinique (15%
vs 5%, p=0,04) et un plus petit nombre de tumeur de grade 3 (46% vs 61%, p<0,05) dans le
groupe non chirurgical. L’ajout de la chirurgie a été associé à une augmentation significative
du contrôle local (p=0 ,04) mais sans différence significative en terme de survie globale ou de
survie sans maladie. Les toxicités tardives n’étaient pas significativement différentes entre les
deux groupes de traitement hormis le fait qu’il y avait plus de fibrose dans le groupe
radiothérapie (p<0,0001), et plus de lymphoedème dans le bras chirurgie (p=0,002).
Conclusion: Nos résultats indiquent que la chirurgie associée à la chimiothérapie et à la
radiothérapie augmente le contrôle local chez les patientes traitées pour un CSI.
Mots clés :
- Cancer du sein inflammatoire, tumeurs du sein, traitement locorégional, radiothérapie,
chirurgie, traitements médicamenteux adjuvants.
61
SUMMARY
Title : Management of inflammatory breast cancer after neoadjuvant chemotherapy.
Purpose: to assess the benefit of breast surgery for inflammatory breast cancer (IBC).
Methods and Materials: This retrospective series was based on 232 patients treated for IBC.
All patients received primary chemotherapy followed by either exclusive radiotherapy (118
patients, 51%) or surgery with or without radiotherapy (114 patients, 49%). The median
follow-up was 11 years.
Results: The two groups were comparable apart from fewer tumors smaller than 70mm (43%
vs 33%, p=0.003), a higher rate of clinical stage N2 (15% vs 5%, p=0.04) and fewer
histopathologic grade 3 tumors (46% vs 61%, p<0.05) in the no-surgery group. The addition
of surgery was associated with a significant improvement in locoregional disease control
(p=0.04) at 10 years locoregional free interval 78% vs 59% but with no significant difference
in overall survival rates or disease-free intervals. Late toxicities were not significantly
different between the two treatment groups except for a higher rate of fibrosis in the nosurgery group (p<0.0001), and more lymphedema in the surgery group (p=0.002).
Conclusion: Our data suggest an improvement in locoregional control in patients treated by
surgery, in conjunction with chemotherapy and radiotherapy, for IBC. Efforts must be made
to improve overall survival.
Key words:
Inflammatory Breast cancer, locoregional treatment, radiotherapy, surgery, adjuvant therapy
.
ANNEE : 2011
NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : ABROUS épouse ANANE Soumya
PRESIDENT DE THESE : Professeur Jean-Jacques MAZERON
DIRECTEUR DE THESE : Docteur Marc BOLLET
TITRE DE LA THESE : TRAITEMENT MULTIMODAL DU CANCER DU SEIN
INFLAMMATOIRE.
Objectif de l’étude : Evaluer le bénéfice de la chirurgie mammaire chez les patientes
traitées pour un cancer du sein inflammatoire (CSI).
Patients et méthodes: Cette étude rétrospective a été basée sur 232 patientes traitées
pour des CSI. Toutes les patientes ont reçu une chimiothérapie première suivie soit de
radiothérapie exclusive (118 patientes, 51%) ou de chirurgie avec ou sans radiothérapie
(114 patientes, 49%). La médiane de surveillance était de 11 ans.
Résultats: Les deux groupes étaient comparable en dehors de l’existence d’un plus petit
nombre de tumeurs <70mm (43% vs 33%, p=0.003), un plus grand taux de N2 clinique
(15% vs 5%, p=0.04) et un plus petit nombre de tumeur de grade 3 (46% vs 61%,
p<0.05) dans le groupe non chirurgical. L’ajout de la chirurgie a été associé à une
augmentation significative du contrôle local (p=0.04) mais sans différence significative
en terme de survie globale ou de survie sans maladie. Les toxicités tardives n’étaient pas
significativement différentes entre les deux groupes de traitement hormis le fait qu’il y
avait plus de fibrose dans le groupe radiothérapie (p<0.0001), et plus de lymphoedème
dans le bras chirurgie (p=0.002).
Conclusion: Nos résultats indiquent que la chirurgie associée à la chimiothérapie et à la
radiothérapie augmente le contrôle local chez les patientes traitées pour un CSI.
MOTS-CLES :
- Cancer du sein inflammatoire.
-Tumeurs du sein
-Traitement locorégional.
-Radiothérapie.
-Chirurgie.
-Traitement médicamenteux adjuvant.
ADRESSE DE L’U.F.R. : 8, Rue du Général Sarrail. 94010 CRETEIL