PFAPA syndrome

PFAPA Syndrome
Syndrome
PFAPA
Periodic fever, aphtous stomatitis,
pharyngitis, adenitis
Pascal Pillet
Hôpital Pellegrin Enfants
Bordeaux
« Et beaucoup d’autres formes de fièvres étaient alors
épidémiques, tierces, quartes, nocturnes, continues,
chroniques, erratiques, fièvres avec nausée, fièvres
irrégulières »
Hippocrate, Epidémies, livre III (12)
Nicolas 4 ans
fièvres qui reviennent
« tout le temps » depuis 4 mois
Reconnaître
Fièvre qui revient « trop souvent »
= infections banales communautaires répétées ?
anamnèse, interrogatoire de l’entourage + carnet de santé
rattacher les épisodes entre eux à une seule et même entité
s’orienter ?
Caractères communs
Succession d'accès fébriles
•
•
•
•
•
Durée limitée - résolutif
Intervalles libres
Reproduction (mois ou années)
Caractère stéréotypé /épisode
Inflammation non spécifique
/crise
•
•
•
•
•
•
FMF
Age de début
- Nombre
PAPA
TRAPS
Récurrent
ou périodique FPAPA
Retentissement sur l’EG
Courbe
thermique
???
DIRA
???
atcds ethniques et familiaux majeed
Signes cliniques associés
CINC
éléments
d’orientation
++
HIDS
A
ETAPE CLINIQUE
Histoire
• Implantation de matériel
• Tabac, allergènes
• Loisirs
• Transfusion,vaccins
• Origine ethnique
• Céphalées
• Myalgies
• Sueurs
• Arthralgies
• Modifications du transit
• Diarrhée- Nausées
• Contact avec animaux - tiques
• Contact tuberculeux
• Voyages
• Douleurs rachis
• Douleur pharyngée
• Douleur abdominale
• Dysurie
• Troubles sensitifs
• Troubles de la vue
• Frissons
• Intolérance à la chaleur
• Soins dentaires
• Ictère
• Pertes vaginales
• Troubles des règles
• diminution de l’acuité auditive
* Traitements prolongés
* Comportement sexuel à risque
* tolérance physique et psychique
Examen clinique
Hospitalisation ?
complet et répété
Souffle connu ou modifié
Anomalie pulmonaire
Arthrite
Hépatomégalie
Splénomégalie
Signes cutanés
Anomalies neurologique
Aphtes
Palpation thyroïdienne
……
•
•
•
La + brève possible
Prévue – organisée avant
En période fébrile
- Authentifier la fièvre
- Courbe thermique
- Evaluation clinique
- Examens ciblés
Ecarter les pathologies n’entrant pas
dans le cadre des maladies auto-inflammatoires
Causes des FUO récurrentes
D. Knockaert, série de 45/199 patients
Knockaert DC, et al.
Medicine 1993 ; 72 :184-96
Infection
Tumeur
Maladies systémique
Fièvre médicamenteuse
Fièvre factice
Hyperthermie habituelle
Divers
Pas de diagnostic
Fièvre
Episodique
N = 45
Nombre (%)
Fièvre
Continue
N = 154
Nombre (%)
4 (8.8)
2 (4.4)
4 (8.8)
1 (2.2)
1 (2.2)
0
10 (22)
41 (26.6)
12 (7.7)
38 (23.9)
5 (3.2)
6 (3.8)
5 (3.2)
19 (12.9)
23 (51)
28 (18.1)
(fever of unknown origin: FUO)
• > 3 semaines d’évolution
• pas de diagnostic après une semaine d’investigation ++
•> 2 semaines sans aucun diagnostic retenu
p<0.O25
NS
p<0.01
NS
NS
NS
NS
p<0.001
LES INFECTIONS reste la préoccupation première
• Agent infectieux persistant
• Anomalie focale chez l’hôte et
infections multiples
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fièvres canalaires
Fièvres sur prothèses
Abcès profonds
Endocardite
Pyélonéphrite
Spondylodiscite
Ostéomyélite
Sinusites
….
• Les formes atypiques des maladies
classiques des FUO
• Les maladies rares
Borrelia recurrentis,
Borrelia burgderferi
Bartonnella, Rickettsioses,
Salmonella, yersinia,
campylobacter, Brucella,
Meningocoques
Mycobactéries,
Paludisme, leishmaniose
Leptospiroses,
Entamoeba histolytica,
Hépatite B, EBV, HIV, Parvo
B19 ……
Nicolas 2
• Fièvres irrégulières à 38°-39°
depuis 3 mois
• Boiterie – arthralgies – lombalgies
• Douloureuse entre les fièvres
• AEG – amaigrissement
• 15000 GB = 60% lymphos, 40% PNN
• 145000 plaquettes
• 8 g Hémoglobine
•
VS 75-110
Bandes claires métaphysaires
Envahissement
médullaire
Blastes
Leucémie aigue lymphoblastique
Fièvres intermittentes
•
•
•
•
HEMOPATHIES
Lymphomes - LAL
Hémophagocytose
Histiocytoses
Maladie de Castleman
TUMEURS BENIGNES
TUMEURS MALIGNES
Myxome et autres tumeurs
• Sarcomes - Foie - Rein
cardiaques
• neuro/nephroblast.
INFLAMMATOIRES (auto …)
Connectivites, Still, BBS, MICI, CRMO, panniculites
Déficits immunitaires: Neutropénie cyclique, Sida
causes diverses
Maladies rares
Fièvres médicamenteuses
• Causes métaboliques
Aspirine, AINS,
Cimetidine,
Antihistaminiques
Penicilline,
Phenytoine,Barbiturique
s
Rifampicine,Sulfamide
Nitrofurantoine,
– Maladie de Fabry, Gaucher
– Porphyrie intermittente
• Causes allergiques
• Insuffisance surrénalienne
• Dysautonomie familiale
• Dysplasie ectodermale
anhydrotique
• Fièvres « centrales »
• Causes vasculaires
– Embolies de cholestérol
– Maladie thromboembolique
• …
•
•
•
Fréquentes (2,8% des évènements induits)
Hyperéosinophilie, rash,
anomalies du bilan hépatique non
obligatoires
Prise discontinue du médicament
CS. van der Hooft. Drug Safety 2006; 29:
161-8 Mary Linda Stotter. AACN Clinical
Issues 2004; 15: 238–53
Affirmer le caractère auto-inflammatoire ?
• Groupe des FRH monogéniques
• Pas de test le diagnostic MAIS
–
–
Discordance entre Sd inflammatoire et l’absence
d’autres orientations
à fortiori si l’inflammation tend à régresser
spontanément et que le tableau est ancien
Dérégulation de l’immunité innée
pas d’auto-anticorps –
Pas de lymphocytes activés
L’orientation étiologique s’articule autour
Antécédents familiaux et ethniques,
Caractéristiques de la fièvre (début précoce ou non, durée, tolérance)
Signes cliniques associés +/- constants ou spécifiques
La confirmation est génétique …
La plus ancienne
des fièvres récurrentes héréditaires (FRH)
Ischam d’origine turque se présente aux urgences
= fièvre 39°depuis 24h,
douleurs abdominales et thoraciques
vomissements –
30000GB CRP = 250
ATCDs hospitalisations en chirurgie pour Sd appendiculaires ..!
Oncle 45 ans dialysé
Fièvre
Méditerranéenne
Familiale
La fièvre méditerranéenne familiale
« ex Maladie Périodique »
• Fièvre +++
Intermittente,
épisodes brefs,
fréquence variable
• Atteinte séreuse +++
Péritonite aseptique+++,
Pleurésie, péricardite,
épididymite
• Atteinte cutanée
rare
Mais
souvent évocatrice
• Atteinte articulaire
Synovite 75% (mono-arthrites
MI) transitoires
• Complications +++
Amylose rénale
F chroniques: Coxites, SPA (B27-)
Pseudo-érysipèle
des MI
15%
Lancet 1998
La fièvre méditerranéenne familiale
•
S. inflammatoire non spécifique: VS, CRP, SAA
•
Critères diagnostiques: Tel Hashomer – Livneh
• Génétique (spécifique) = Séquençage du gène MEFV 16p13.3
• Autosomique récessive (Porteurs sains:1/3 à 1/10 méditerranéens)
• Origine géographique compatible
• Juifs sépharades, Arméniens et Turques ++
(Kurdes, Druzes, Libanais, Juifs ashkénazes, Italiens et Grecs)
La plus métabolique
Déficits en mevalonate kinase (12q24 MVK)
Eva né le 21/10/2005
• Parents (basque, Ukraine)
• Fièvre récurrente = Début 1 mois, vaccinations ++
–
–
–
–
2x/mois, >39°, frissons, 3-7j
S. digestifs = ballonnements +++, d. abdo, diarrhée
Hépatosplénomégalie, Adénopathies cervicales +++
1 éruption « urticarienne » Arthralgies …
• Développement psychomoteur et staturo-pondéral correct
• Sd inflammatoire CRP>200, VS >80
• Hyperleucocytose, anémie, thrombopénie,
infectieux - …Echo rénale, RP normales,Ig GAM élevés, IgD bas,
IP Lympho N, Echo abdo : adénopathies mésentériques ++
→ MICI ? Endoscopie digestive : gastrite non spécifique
• Acidurie mévalonique
(811mmol/mol)
IgD < 100
U/ml = 22% des cas
• Activité MK abaissée > 1%
Medicine 2008
HIDS / MVKD
Long-Term Follow-Up, in a Series of 103 Patients With HIDS
• 2 mutations sur
leC.gène
et G309S
) Group*
Jeroen
H. van MVK
der Hilst,(R388X
and the International
HIDS Study
HIDS / MVKD
• Fièvre ++ 100%
> 40° /frissons - Brutale - 3 à 7 j
• Poly adénopathies 94%
•
•
•
Diarrhée 82%
douleurs abdo 72%
HSM48%
• aphtes +++
• Dermato 82% +++
érythème maculo-papuleux
+/- urticarien +/- pétéchiale
• arthralgies 80%
• Arthrite 64%
Drenth JP, 2001
Facteurs précipitants
vaccinations, infections virales
La plus atypique
TRAPS TNF
• Fièvre +++
durée ++
receptor associated periodic syndrome
(100%)
Transmission
autosomique dominante
Origine Europe du nord
Soluble TNF R1 < 1 ng/ml
• Articulaire
• myalgies ++ 80%
• Arthralgies 52%
• arthrites rares
TNFRSFIA 12p13
• Céphalées 68%
• Atteinte ophtalmo 44%
– Conjonctivite,
– œdème péri-orbitaire
• Atteinte séreuse:
• Douleurs abdominales 88%
• Pleurésie 40%
Toro, 2000
Peau 70 à 88%
Les plus urticariennes
anomalies du gène de la cryopyrine (CIAS1/NLRP3 1q44)
= CAPS
Syndrome
de Muckle Wells
Urticaire
familial
au froid
Cryopyrine
associated
syndromes
CINCA
Mutation
du gène CIAS1
• IL-1β
β = phénomènes inflammatoires généraux et articulaires
•Cryopyrine mutée n’inhibe plus la caspase 1 (ICE) = IL-1β
β clivée par l’ICE
Profil des principales FRH
Hereditary recurrent fevers: diagnostic and treatment
Isabelle Touitoua*, Isabelle Koné-Paut
Revue du Rhumatisme 74 (2007)
La + fréquente, la + périodique, la + ORL
Arthur: Depuis 18 mois, Fièvres entre 39 et 40°, tous les mois.
Durée 4 à 5 jours
Ibuprofène > paracétamol
Pharyngites, angines, maux de ventre
Plusieurs traitements antibiotiques car CRP > 100
A régulièrement des aphtes
En pleine forme en dehors des poussées fébriles
Status normal. Poids P50, Taille P75
PFAPA Syndrome
Syndrome
PFAPA
Periodic fever, aphtous stomatitis,
pharyngitis, adenitis
Marshall 1987 = 1°description (12 enfants)
(Marshall et al. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphtous stomatitis. JPediatr 1987)
Acronyme PFAPA proposé en 1989 par Marshall
(Marshall et al. PFAPA Syndrome (letter). Ped Infect Dis J 1989)
PFAPA Syndrome
Periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, adenitis
• Reinman 1951 = 1° description d’une fièvre périodique
(Reinmann HA.Periodic disease. Medicin 1951)
• Marshall 1987 = 1° description (12 enfants) (Marshall et al.
Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphtous stomatitis. JPediatr
1987)
• Acronyme PFAPA proposé en 1989 par Marshall
(Marshall et al. PFAPA Syndrome (letter). Ped Infect Dis J 1989)
• Feder 1992 = intérêt de la cimetidine (Feder HM Jr. Cimetidine
treatment for periodic fever associated with aphtous stomatitis, paryngitis and
cervical adenitis. Ped Infect Dis J 1992)
• 1° publication de grandes séries américaines et
françaises en 1999 et 2000
PFAPA: Critères diagnostics
Thomas et al. J Pediatr 1999
I. Fièvre périodique ayant débuté < 5 ans
II. Symptômes constitutionnels en l’absence
d’infection respiratoire haute avec au moins 1
des signes cliniques suivant:
a) Aphtose buccale
b) Adénite cervicale
c) Pharyngite
III. Exclusion d’une neutropénie cyclique
IV. Période intercritique asymptomatique
V. Croissance et développement normal
Diagnostic différentiel
Entre infections à répétition et maladies auto-inflammatoires
PFAPA
IVRS
FMF
TRAPS
HIDS
sJIA
Behcet
Maladies
auto-inflammatoires
MAXIME: PFAPA Syndrome début à 1 an
Masse multi lobulée,
multi kystique développée aux dépens de la parotide droite
= évocateur d’un lymphangiome kystique
PFAPA syndrome: un nouveau consensus sur
des critères de classification
M. Hofer1, M. Gattorno2, M. Cochard1, S. Ozen3, I. Kone-Paut4, B. Neven5, P. Pillet6, C. Wouters7
et le groupe international pour le syndrome PFAPA.
1. Periodic Fever for at least 6 months
a. Daily fever of at least 38.5°C (axillar) for 2 to 7 days
b. At least 5 regularly recurring fever episodes with maximum of 2 months
interval between them
2. Pharyngitis, cervical adenitis, oral aphtae
at least one in every episode and at least 2 out of 3 in the majority of episodes
3. Exclusion of other causes of recurrent fever
clinical or by laboratory depending on history
4.
5.
6.
7.
Exclusion of infections, immunodeficiency and cyclic neutropenia
Disease onset before the age of 6 years
Full recovery between episodes
Normal linear growth
Supportive criterion: Prompt response to steroid treatment
Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis
and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults
Padeh S Isr Med Assoc J 2008
15 patients adultes PFAPA syndrome
•
Age = 20.9 +/- 7.5 ans - Fréquence = 4.6 semaines
•
•
•
•
Angine exsudative + Adenite cervicale ++
aphtes and frissons moins fréquents
arthralgies and myalgies (P<0.05 by chi-square) ++
Pas de différence = douleur abdo et céphalées
•
60mg prednisone +++
–
•
8 patients = diminution des intervalles libres
2/15 patients = pas de modification de l’amygdalectomie
A diagnostic score for molecular analysis of hereditary
autoinflammatory syndromes with periodic fever in children
Gattorno M, et al. Arthritis Rheum 2008
•
Identifier les patients avec une forte probabilité d’être porteur d’une
mutation FRH (the ‘Gaslini’ diagnostic score) //www.printo.it/periodicfever)
•
Eléments cliniques prédictifs / mutation +
–
–
–
–
•
Histoire familiale
Troubles digestifs
Douleurs thoraciques
Très jeune âge
Sensibilité 91% - specificité 59%
Differentiating PFAPA syndrome from monogenic periodic fevers
Gattorno M, et al Pediatrics 2009
• 393 enfants = fièvre periodique
• 3 genes étudiés = MVK, MEFV, TNFRSF1A
• 210 (sur 393) = critères PFAPA
–
–
–
43 = fièvre périodique monogénique (33 MKD, 3 TRAPS, 7 FMF)
37 patients = mutation faible pénétrance ou genotype incomplet
130 patients = génétique négative
• Critère PFAPA faiblement spécifique
•
PFAPA ≠ MKD +++
• PFAPA like génétic + =
–
–
–
–
Douleur abdominales et diarrhée (P<0.001),
Vomissements (P<0.006),
Rash cutanés
arthralgies (P< 0.01)
• PFAPA-like génétic - = exudative pharyngitis (P<0.010)
MEFV, TNF1rA, CARD15 and NLRP3 mutation analysis in PFAPA
Dagan E, et al. Rheumatol Int 2010
• 56 patients (Israeliens) = critères PFAPA
• Etudes gènes MEVF, TNFRSF1A, CARD15/NOD2, NLPR3 (CAPS)
– 16 patients (28.1%) = heterozygotes MEFV mutations,
– 3 (5.2%) = mutation in CARD15/NOD2 associated with Crohn’s disease
– 1 patient = the low-penetrance R92Q mutation of the TNFRSF1A gene
= Pas d’influence sur les manifestations cliniques et l’évolution de la
maladie
= pas de différence entre les porteurs de mutation et les autres
Caractère familial
• 37,5% amygdalectomie chez 1 des deux parents
• Histoire similaire durant l’enfance = 10–20% parents
Gattorno Met al. Differentiating PFAPA syndrome from monogenic periodic fevers.
Pediatrics 2009
• Jumeaux
–
–
Valenzuela PM, Syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and
adenitis (PFAPA) in siblings. Clin Rheumatol 2009
Sampaio IC, Two siblings with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis
(PFAPA) syndrome. Pediatr Infect Dis J 2009
PFAPA syndrome is not a sporadic disease
M Cochard, J Clet, Lan Le1,, P Pillet, X Onrubia,T Gueron, M Faouzi and m Hofer
Rheumatology 2010
Périodicité +++
Review article Periodic fever syndromes: a diagnostic challenge for the allergist
Allergy 2007: 62: 1349–1358
Intervalles entre les épisodes
Périodicité > autres maladies auto inflammatoires ?
Thomas et al.J Pediatr 1999
25
21
20
15
12
10
5
0
4
3
1
0-15
16-25
30-44
45-59
0
60-74
0
75-89
Intervalles entre les épisodes (jours)
1
90-104
105-119
2
>120
Influence saisonnière ?
Tasher PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed
Arch. Dis. Child. 2006
Présentation clinique
• Prodromes 62% : fatigue, irritabilité, céphalées
Caractéristiques du PFAPA Syndrome
Signes cliniques et fonctionnels
Asthénie
Adénopathies
Pharyngite
Aphtes buccaux
Céphalées
Arthralgies
Doulleurs abdominales
Frissons
Vomissements
Rhinorrhée
Malaise
Eruption cutanée
Toux
Epigastralgies
Diarrhée
** Thomas et al.J Pediatr 1999
* P. Ovetchine et al. Arch pédiatr 2000
Etude française*
Etude américaine**
86%
86%
77%
77%
59%
55%
49%
41%
23%
27%
18%
18%
14%
14%
5%
?
88%
72%
70%
60%
?
50%
80%
?
15%
?
9%
13%
?
16%
Étude rétrospective 40 PFAPA syndrome
janvier 2000 à janvier 2006
Résultats
•
•
•
•
Sexe ratio = 1,5 (24 garçons et 16 filles)
L’âge de début = 2,7 ans ± 2 ans (3 mois – 7 ans)
Durée fièvre: 4,5 jours ± 2 jours (1 – 10 jours)
Périodicité = 30 jours ± 12 jours (15 – 90 jours)
40 cas de PFAPA syndrome 40 cas de PFAPA syndrome
SYMPTOMES CLINIQUES
Principaux signes:
Adénopathies 100%
Pharyngite 87,5%
Angine 70%
Douleurs abdominales 65%
Asthénie 52,5%
Aphtes 42,5%
Arthralgies 32,5 %
Céphalées 22,5 %
100
87,5
100
p o u rc e n ta g e
70
80
60
65
52,5
42,5
32,5
40
22,5
20
0
symptômes
AEG
PHARYNGITE
ADP
DLRS ABDOS
ANGINE
CEPHALEES
APHTE
ARTHRALGIES
Marqueurs inflammatoires
Profile of blood cells and inflammatory mediators in periodic fever,
aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis (PFAPA) syndrome
Brown et al. Pediatrics 2010
Values of C-reactive protein measured during 38 episodes of fever
in 16 children with the PFAPA syndrome
Acta Paediatrica November 2007
Histologie (amygdales)
histology findings after tonsillectomy in children with periodic fever, aphthous stomatitis,
pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. Peridis S, Am J Otolaryngol 2009
• Inflammation chronique non spécifique
• Hyperplasie follicullaire lymphoide immunoblastique
7,1% Ig G
10,7% Ig A
38,5 % Ig E
Ig D normales
• fibrose hyaline, abcès cryptique et débris kératinisés
Immunologie
• Élévation cytokines immunité innée (IL-6,TNF-a and IL-1) et
adaptive (IFN-gamma) durant la fièvre
• Production Lymphocytic IFN-g et CD8+ IL-2 (> groupe témoin)
• cytokine anti-inflammatory IL-4 (> groupe témoin)
Cytokine profile in PFAPA syndrome suggests continuous inflammation and reduced anti-inflammatory response.
Stojanov S, et al. Eur Cytokine Netw 2006
•
•
Gènes exprimés par les GB pendant la phase fébrile = Sur expression
interferon (IP-10) - IL-1-related (IL-1B, CASP1), complement (C1QB,
C2, SERPING1)
gamma interferon-inducible protein 10 (IP-10) ++ - lymphocytes
circulants CD4/CD25 = recrutement intra tissulaire
= PFAPA could be due to an abnormal adaptive immune response to viral or
other infectious agents, likely at the level of lymphoid organs, able to
induce a rapid activation of cells of innate immunity
Immune dysregulation in periodic fever,aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis
(PFAPA) syndrome involving the gamma interferon-inducible protein 10 (IP-10), a cytokine
chemotactic for T lymphocytes. Lapidus SK et al. Arthritis Rheum 2008
Traitement
Traitement de la crise
•
Anti pyrétiques
Ibuprofène > paracétamol ?
–
•
Corticothérapie = 1 (à 2 mg)/kg J1 (+/- J2)
– interrompt la poussée
•
•
Etude BDx = Utilisation 52,5% - Efficacité 91%
Réticence 47,5 % = poursuite ibuprofène ou chirurgie
– Risque de rapprochement des poussées
•
19% (4) décalage dans le temps
– risques à long terme des stéroïdes ?
Efficacité estimée des différents traitements utilisés
Paracétamol
Ibuprofène
Corticoïdes
Colchicine
Acyclovir
Amygdalectomie
Amygdalect.+
adénoidectomie
Adénoidectomie
Cimetidine
** Thomas et al.J Pediatr 1999
* P. Ovetchine et al. Arch pédiatr 2000
Etude française*
Etude américaine**
14%
14%
100%
17%
?
?
?
?
33%
76%
0
0
50%
72%
?
?
0
29%
PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed
Tasher Arch. Dis. Child. 2006
Traitement de fond
• Amygdalectomie +++
• Cimétidine
• Colchicine
Renko M J Pediatr.
Pediatr 2007
A randomized, controlled trial of tonsillectomy
in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome
Amygdalectomie
Quand ?
Ancienneté –Tolérance – Fréquence - Caractère obstructif …
Colchicine prophylaxis for frequent periodic fever, aphthous
stomatitis, pharyngitis and adenitis episodes
Tasher D, Acta Paediatr 2008
9 patients = 0.5–1 mg/day / 6–48 mois
2 heterozygotes MEFV gene
8/9 de l’intervalle libre entre les épisodes
Cimetidine
• Cimétidine 2O mg/kg/j 3 prises
• Anti H2 = activité immunomodulatrice
• Intérêt dans les aphtes
(balance TH1/TH2)
• Cimetidine treatment for periodic fever associated with
aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis
Feder HM Jr. Pediatr Infect Dis J 1992
• A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever
syndrome). Feder HM Acta Paediatr 2010
– 26 patients traités = 7 bons répondeurs (27%)
– Récidives à l’arrêt du traitement non controlés par la reprise du traitement
Efficacité estimée des différents traitements utilisés
Paracétamol
Ibuprofène
Corticoïdes
Colchicine
Acyclovir
Amygdalectomie
Amygdalect.+
adénoidectomie
Adénoidectomie
Cimetidine
** Thomas et al.J Pediatr 1999
* P. Ovetchine et al. Arch pédiatr 2000
Etude française*
Etude américaine**
14%
14%
100%
17%
?
?
?
?
33%
76%
0
0
50%
72%
?
?
0
29%
Évolution à long terme
• Evolution: rémission spontanée
– 34/83 en rémission (follow-up de 4.5 ans) Thomas et al
– 9/28 en rémission (follow-up de 5.0 ± 3.4 ans) Padeh et al
• 4 groupes
–
–
–
–
(Tasher PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed Arch. Dis. Child. 2006)
Groupe I = 28 % - pas de modification de la fréquence
Groupe II = 42% - fréquence
Groupe III = 4% - fréquence
Groupe IV = 26% - rémissions et rechutes
• Complications
– Rares - Pas d’amylose
– Autoimmune Hepatitis Type 2 Arising in PFAPA Syndrome Pediatrics
2010 fev
– 1 cas d’encéphalite aseptique + convulsion (Pediatr infect dis j 2006)
– Sd dépressif - Absentéisme scolaire
– Croissance normale
Maladie auto-inflammatoire
Profil Immuno ++
• Immunosuppresseurs ++
• Sérologies, bactério …• Similarité avec d’autres
syndromes périodiques
• Profil TH2 ?
• Profil TH1 ? (stojanov cytokine profile in
PFAPA syndrome Eur Cytokine Netw 2006)
–
–
–
durant les accès fébriles: interféron γ, IL6
entre les accès:IL 1β, IL6,
TNFα,IL-12p70
IL4 IL10
Profil infectieux
• Déclenchement infectieux ?
– EBV, HSV, IVRS
– Strepto A,
– hélicobacter pylori
– Entero bacteries
Profil génétique
Prédisposition familiale ++
Hétérozygotes FMF ?
CARD 15/NOD2 –
(Maschio M J Ped 2006)
Éléments diagnostiques du PFAPA ?
Différentiels
• Ecarter neutropénie cyclique?
• Strepto test
• Acidurie mévalonique
(symptomatologie digestive +++)
• Génétique si éléments en
faveur d’une autre FRH
–
–
–
–
Histoire familiale,
tr digestifs,
d. thoraciques,
Très jeune âge
Positifs
• Dissociation clinico-biologique?
Values of C-reactive protein measured
during 38 episodes of fever
in 16 children with PFAPA
Acta Paediatrica November 2007
• ATCDs Familiaux ?
amygdalectomie -f. récurrentes ?
• Test corticoïdes ?
Fièvre récurrente
Episodes infectieux répétés
Déficit immunitairepathologies auto-immunes
Infections à présentation récurrentes
Hémopathies, …
Episodes récurrents de fièvre > 3 / an
Et syndrome inflammatoire biologique
Périodes de rémission asymptomatiques
Fièvres récurrentes autoinflammatoires systémiques
Anamnèse, examen clinique
Antécédents familiaux (+)
Transmission
autosomique dominante
Antécédents familiaux (+)
transmission récessive
oui
Eruption cutanée pseudourticarienne
Et/ou troubles neurosensoriels
Forme sporadique
Origine méditerranéenne
Et/ou critère clinique majeur
de FMF
anormale
oui
non
non
Acide mévalonique urinaire
En poussée
normale
FCU/MWS/CINCA ?
Séquençage
Du gène CIAS1
TRAPS ?
Séquençage
Du gène TNFR1
FMF ?
Séquençage
gène MEFV
HIDS ?
Séquençage
gène MVK
Forme sporadique de CAPS ?
Forme sporadique de TRAPS ?
PFAPA syndrome ? Autres ???
génétique
génétique
Environnement
Affections
auto-immunes
monogéniques
IPEX (fox p3)
ALPS (Fas)
APECED (AIRE)
Affections
auto-inflammatoire
monogéniques
Affections
multigéniques
Lupus
PR
Sclérodermie
Sjögren
DID
Thyroidite
….
SPA
Ostéite aseptique
SAPHO
Behcet
Still
…
Crohn
Goutte
PFAPA ?
Auto-inflammation
Auto-immunité
FMF
TRAPS
HIDS
CAPS
PAPA
BLAU
Mageed
DIRA
Conclusion
• Maladie auto inflammatoire bénigne
• Etiologie = réponse adaptative anormale à un
agent infectieux (viral ? …)
• Fréquence ++
• Prédisposition familiale
• critères diagnostics = peu satisfaisants
• Traitement = corticoides/amygdalectomie
e