nouveau marqueur pour le suivi des hépatites virales chroniques B.

REVUE GENERALE
DOSAGE DE L’AG HBS : NOUVEAU MARQUEUR POUR LE SUIVI DES
HÉPATITES VIRALES CHRONIQUES B
DETERMINATION OF HBS AG : A NEW MARKER FOR MONITORING
CHRONIC VIRAL HEPATITIS B
M. Hamdoun Zahmoul, O. Bahri
Correspondance :
O. Bahri
Laboratoire de Virologie Clinique
Institue Pasteur de Tunis
E-mail : [email protected]
Laboratoire de Virologie Clinique, Institut Pasteur de Tunis. Tunisie
Résumé :
Le suivi thérapeutique des patients atteints d’hépatite B chronique repose actuellement
sur le dosage sérique de l’ADN viral et la séroconversion HBe et/ou HBs. Cependant ces
marqueurs présentent des limites notamment dans le monitoring de la réponse au
traitement à cours et à long terme. Ces dernières années, plusieurs études se sont
intéressées au dosage de l’antigène HBs et ses applications aussi bien dans la
surveillance du traitement que dans le suivi de l’histoire naturelle de l’infection aidant
ainsi à mieux comprendre sa pathogenèse. Les données récentes semblent prometteuses
concernant ce test. En effet, ce paramètre non invasif pourrait constituer un bon
marqueur précoce prédictif d’une réponse virologique soutenue. Il constitue également un
bon reflet indirect du contenu intra-hépatique en ADN viral et/ou de l’ADN superenroulé
ce qui est important pour le suivi d’une hépatite chronique B. Cependant, ces données
restent encore à être confirmées, sur des études plus larges, avant d’introduire ce test en
diagnostic de routine.
Mots clés : Hépatite B, antigène HBs, dosage quantitatif, ADN du VHB, traitement.
Abstract:
The monitoring of chronic hepatitis B under treatment currently relies on the definition of
the viral DNA levels in serum and the HBe and / or HBs seroconversion. However, these
markers have limitations particularly in the prediction of virological response. In recent
years, several studies have focused on quantitative measurement of HBsAg and its
application both in monitoring the treatment and in the follow-up of the natural course of
hepatitis B virus infection helping to better understand its pathogenesis. Recent data seem
promising for this assay. In fact, this parameter seems to be a good marker that predicts
sustained virological response. It is also a good reflect for intra-hepatic DNA virus and
cccDNA. However, this data should be confirmed by large studies before this marker can
be considered to be of actual diagnostic value.
Key words : Hepatitis B, HBs antigen, quantitative assay, HBV DNA, treatment
Revue Tunisienne d’Infectiologie. Octobre 2010, Vol.4, N°4 : 117 - 121
117
Dosage de l’AgHBs
INTRODUCTION
L’hépatite virale B représente un problème majeur de santé;
environ un tiers de la population mondiale possède des
marqueurs sérologiques témoignant d’une infection passée ou
en cours dont 350 millions sont des porteurs chroniques [1]. La
prise en charge thérapeutique des infections chroniques par le
virus de l’hépatite B (VHB) a connu une évolution
considérable au cours des cinq dernières années en raison d’une
part, de la généralisation des techniques de diagnostic
moléculaire et, d’autre part, de la multiplication des
médicaments antiviraux disponibles. L’objectif prioritaire du
traitement antiviral est de contrôler, voire, de négativer la
réplication du VHB en évaluant celle-ci par des méthodes de
détection sensibles. Un traitement efficace sera donc
caractérisé par une négativation rapide et durable de la charge
virale mesurée par PCR. Chez les malades porteurs d’un
antigène HBe (AgHBe), le second objectif sera l’apparition
d’une séroconversion anti-HBe. Enfin, chez l’ensemble des
malades, la disparition de l’antigène HBs (AgHBs) et
l’apparition d’une séroconversion anti-HBs reste l’objectif
ultime de toute cure, associé à une évolution clinique favorable
à long terme incluant la diminution de l’incidence de la
cirrhose et du carcinome hépatocellulaire et une plus longue
survie [2, 3]. Cependant l’utilisation de ces marqueurs
virologiques rencontre parfois quelques difficultés. Ainsi, la
détection de l’ADN sérique reste toujours une méthode
complexe et onéreuse ; les contrôles ne peuvent être réalisés de
ce fait qu’espacés de plus de trois mois au minimum. De plus,
cette détection nécessite des techniques sensibles avec un seuil
de détection faible arrivant jusqu’à 20-100UI/ml car les taux
d’ADN chez les répondeurs peuvent devenir très bas [4, 5]. En
devenant même indétectable chez ces patients, le taux d’ADN
ne permet pas ainsi de connaitre le moment optimal d’arrêter le
traitement ni de prévoir la réponse après cet arrêt. Quant à la
séroconversion AgHBe/anti-HBe, elle n’est pas toujours
durable et des taux de rechute ont été rapportés de l’ordre de 10
à 30% en cas de traitement par Interféron et de 60% après
traitement par analogues nucléosidiques, surtout si le
traitement est arrêté précocement après la disparition de
l’AgHBe [6-8]. Enfin, la séroconversion AgHBs/anti-HBs reste
rare survenant chez 3 à 8% des patients sous Interféron et
moins de 2% chez les traités par analogues nucléosidiques [911]. Pour surmonter ces différentes difficultés, le dosage du
contenu hépatique en ADNccc a été proposé comme marqueur
fidèle du suivi de l’infection mais ce test est techniquement
lourd nécessitant des biopsies hépatiques invasives pour le
patient [12]. Comme l’AgHBs reste le seul produit viral sérique
dosable chez les patients AgHBe négatifs et son taux semble
varier tout au long des différentes phases de la maladie, le
dosage quantitatif de cet antigène pourrait être un outil de suivi
prometteur chez les patients souffrant d’hépatite B chronique.
Cette revue bibliographique est une synthèse des résultats des
différentes études ayant évalué l’intérêt du dosage de l’AgHBs
dans le suivi des hépatites chroniques B.
RAPPEL VIROLOGIQUE
Le virus de l’hépatite B : Le VHB humain fait partie de la
famille des Hepadnaviridae (virus hépatotropes à acide
désoxyribonucléique) [13]. Ce virus de petite taille est
composé d’une nucléocapside entourée d’une bicouche
lipidique dans laquelle sont insérées les protéines virales de
surface. Le génome, formé d’un ADN circulaire partiellement
118
bicaténaire, est divisé en quatre cadres de lecture : S, C, P et X
codant, respectivement, pour les protéines d’enveloppe
(AgHBs), la protéine de capside (AgHBc) et l’AgHBe, la
polymérase virale et une protéine transactivatrice de la
réplication virale [14, 15].
Le cycle viral commence par la pénétration du virus dans
l’hépatocyte après fixation sur un récepteur cellulaire non
encore identifié. L’ADN viral est alors décapsidé et transporté
vers le noyau en subissant plusieurs modifications. Le résultat
est la présence dans le noyau de l’hépatocyte d’un génome viral
complet, fermé de manière covalente et super-enroulé appelé
ADNccc (covalently closed circular) qui sert de matrice pour la
transcription des ARN messagers viraux [16, 17].
L’antigène HBs : L’antigène Australia ou AgHBs correspond à
l’antigène de surface du VHB ; il a été découvert fortuitement
par Blumberg en 1964 lors de ses études sur le polymorphisme
antigénique des lipoprotéines sériques [18]. Il constitue
actuellement le marqueur sérologique le plus couramment
utilisé pour le diagnostic des infections aigues et chroniques
dues au VHB et pour le dépistage des donneurs de sang et
d’organes [19, 20]. Sur le plan structural, l’AgHBs est
caractérisé par une grande hétérogénéité résultant en la
présence de plusieurs sous-types [21]. Le déterminant majeur
«a » est spécifique et est porté par tous les types d'AgHBs. Les
anticorps correspondants suscités par l'infection naturelle ou
par vaccination, sont neutralisants et protecteurs. S'ajoutent à
cela deux paires de déterminants « d/y » et « w/r »,
mutuellement exclusifs ; ainsi, 4 sous-types d'antigènes HBs
ont été définis : adw, ayw, adr et ayr, de répartition
géographique distincte et donc d’intérêt épidémiologique [22].
Les molécules d’AgHBs, nouvellement synthétisées au cours
d’un cycle viral, sont incorporées dans les nucléocapsides des
virions matures en vue d’être secrétées en dehors des
hépatocytes. Cependant la quantité d’AgHBs produite dépasse
largement celle nécessaire à l’assemblage des virions et
l’AgHBs restant peut être alors sécrété sous forme de filaments
non infectieux ou de particules subvirales sphériques
correspondant à des enveloppes virales vides [19, 23]. Le
dosage de l’AgHBs peut le détecter sous ses trois formes sans
toutefois distinguer leurs proportions relatives [19].
DETERMINATION QUANTITATIVE DE L’ANTIGENE
HBS
Techniques utilisées pour le dosage : Le premier test quantitatif
permettant de mesurer les concentrations de l’AgHBs a été mis
au point depuis plus de 20 ans, il repose sur une technique de
chimiluminescence renforcée [24]. Son principal inconvénient
était le manque de standardisation. En 1991, une technique
immuno-enzymatique assez sensible, avec un seuil de détection
de 0,4 ng/ml, a été mise au point par Eble et al, mais n’a pas été
appliquée en routine suite à l’avènement des techniques
moléculaires permettant la quantification de l’ADN viral [25].
Une
trousse
de
dosage
de
l’AgHBs
par
immunochimiluminescence a été développée par Abbott sur
automate ArchitectR (Architect_ HBsAg QT; Abbott
Laboratories, Abbott Park, IL, USA) et a été décrite pour la
première fois par Deguchi et al. en 2004 [26]. Son seuil de
sensibilité a été estimé à 0,2 ng/ml. Après avoir été étalonné par
le standard de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), ce
test est devenu actuellement le plus utilisé partout dans le
monde. Les concentrations sont exprimées en UI/ml, avec un
domaine de linéarité large de 0,05 à 250 UI/ml [19]. Ce test a
une très bonne sensibilité et spécificité, estimées à 99.5% et
Revue Tunisienne d’Infectiologie. Octobre 2010, Vol.4, N°4 : 117 - 121
M. HAMDOUN ZAHMOUL et al.
99.9% respectivement ; il permet, en plus, de détecter tous les
mutants de l’AgHBs [27].
Applications du dosage de l’AgHBs : Depuis sa mise en place,
le dosage de l’AgHBs a été utilisé par différentes équipes
notamment pour l’étude de l’histoire naturelle de l’hépatite
chronique B et pour le suivi des patients sous traitement.
Quantification de l’AgHBs et histoire naturelle de l’hépatite
chronique B : Depuis la découverte du virus dans les années
1970, les données sur l’histoire naturelle de l’hépatite
chronique B, se sont beaucoup améliorées. Toutefois, plusieurs
points restent encore obscurs concernant notamment sa
pathogenèse et son évolution. Leur compréhension a été
beaucoup facilitée par le développement de tests de plus en
plus sensibles pour le dosage de l’ADN viral sérique et par les
nouvelles techniques de détection des formes intra-hépatiques
du VHB tel que l’ADNccc. Avec l’avènement des tests de
quantification de l’AgHBs, certains auteurs ont suggéré que ce
marqueur sérique pourrait être le reflet indirect du contenu
intra-hépatique en ADN viral et/ou ADNccc [28]. Toutefois,
d’autres études ont été totalement contradictoires ; elles n’ont
montré aucune association entre ces deux facteurs virologiques
[29, 30]. Ces résultats discordants seraient dus à l’histoire
naturelle complexe et dynamique de l’infection à VHB et à
l’influence des différents génotypes sur les concentrations
d’AgHBs [23]. En effet, une infection persistante à HBV peut
être divisée en quatre phases selon l’évolution du virus et la
réponse immunitaire du patient [1,31] :
- une phase I d’immuno-tolérance caractérisée par une
multiplication virale active du virus avec une charge virale
sérique élevée associée à la présence d'AgHBs
- une phase II d’immuno-élimination avec mise en jeu d’une
réponse immunitaire importante responsable d’un arrêt de la
multiplication virale et de l’apparition de lésions histologiques
d’hépatite chronique
- une phase III de réplication faible, voire absente résultant de
la phase d’élimination
- une phase IV correspondant à une hépatite B à antigène HBe
négatif
Deux études récentes, eu Europe et en Asie, se sont intéressées
aux taux sériques d’AgHBs dans des cohortes de porteurs
chroniques du VHB avec analyse selon les différentes phases
déjà citées [23, 32]. Deux principaux résultats communs en
sont ressortis :
- le taux moyen d’AgHBs diffère significativement durant les 4
phases et diminue progressivement de la phase I (4,5-4,96 log
10UI/ml) à la phase III (2,86-3,09 log10UI/ml).
- les rapports AgHBS/ADN viral sont significativement plus
élevés durant la phase III (1,05 -1,17 en Europe)
comparativement aux autres phases (ces rapports varient dans
ces cas de 0,5 à 0,64). Ces résultats montrent que la sécrétion
d’AgHBs est très dynamique et varie tout au long de l’infection
chronique qualitativement et quantativement.
L’étude de la corrélation entre les taux d’AgHBs et le dosage
de l’ADN viral reste toutefois encore très complexe. Une
corrélation faible voire absente entre les deux paramètres a été
observée quand les différentes phases sont analysées
séparément ou selon le génotype du virus. Aucune association
n’a été observée, par exemple, pour le génotype A pendant les
phases I et IV. Cette association est, par contre, observée pour
les génotypes B, C et D pendant la phase IV et pour les
génotypes A et D pendant la phase II. Des études plus larges
sont encore nécessaires pour mieux définir cette association
entre génotypes et dynamique des taux sériques d’AgHBs
durant les différentes phases de l’infection. Toutes ces données
suggèrent que la production de virions et celle d’AgHBs sont
mieux corrélées quand elles sont inhibées par une forte réponse
immunitaire résultant en un contrôle efficace de la réplication
virale, notamment une séroconversion HBe et HBs. Si la
réponse immune n’est pas efficace pour contrôler l’infection
(pas de séroconversion HBs), cette dernière continue à évoluer
pendant les phases III et IV. Une discordance entre AgHBs et
charge virale pourrait être attribuée, dans ce cas, à plusieurs
raisons mais surtout à la production de particules virales
incomplètes en excès par rapport à celle des virions matures
pendant la phase III [33, 34]. La production relativement plus
faible des virions matures pourrait être due à une inhibition
plus forte de la transcription pré-génomique à partir de
l’ADNccc par rapport à l’ARNm des protéines de l’enveloppe,
ou à une sécrétion défective de virions en conséquence à
l’émergence de mutants sélectionnés par une longue pression
immune sur le gène S engendrant une production asymétrique
des protéines codées par ce gène [35].
QUANTIFICATION DE L’ANTIGENE
REPONSE AU TRAITEMENT
HBS
ET
Ces cinq dernières années, des avancées majeures on été notées
dans la prise en charge thérapeutique de l’hépatite B chronique,
avec des molécules nouvelles de la famille des analogues
nucléotidiques/nucléosidiques plus actives sur la réplication
virale et des formes pégylées de l’interféron alpha plus
efficaces. Cependant, l’élimination complète de l’AgHBs du
sérum des patients, constituant l’objectif ultime du traitement,
est rarement atteinte avec un taux annuel de 1-2% [19]. A noter
que même avec une séroconversion HBs, des taux bas
d’ADNccc intra-hépatique peuvent être détectés constituant un
réservoir pour une potentielle réactivation [36]. En plus, le
traitement des patients AgHBe négatifs reste problématique car
l’ADN viral, seul marqueur de la réplication virale, devient
indétectable très rapidement sans que cela soit prédictif d’une
réponse virologique soutenue. L’ADNccc pourrait constituer
un facteur de pronostic mais son utilisation reste encore du
domaine de recherche en plus de la difficulté technique et la
nécessité de biopsies hépatiques invasives. Ainsi l’AgHBs reste
le seul marqueur sérique détectable chez les patients AgHBe
négatifs, d’où les nombreuses études s’intéressant à son rôle
dans la réponse au traitement. Une première étude réalisée en
2006, sur des patients traités par interféron (IFN) pendant 48
semaines et par adéfovir avait suggéré que la quantification de
l’AgHBs serait un reflet non invasif de l’ADNccc hépatique,
utile au suivi du traitement [37]. En 2007, Manesis et al. ont
étudié 63 patients atteints d’hépatite B chronique AgHBe
négative, 42 parmi étaient traités par IFN pendant 12 mois et 21
par lamivudine pendant 33 mois [38]. Ils ont montré que
l’AgHBs devient rapidement indétectable chez les 17
répondeurs à l’IFN avec une baisse mensuelle beaucoup plus
marquée (de 155 UI/ml en moyenne) que sous lamivudine
(7,7UI/ml). Parmi ces sujets, 12 ont présenté une réponse
soutenue avec perte de l’AgHBs. Cette réponse soutenue n’a
été observée que pour les patients ayant un taux d’AgHBs préthérapeutique de l’ordre de 1689 UI/ml en moyenne. Ceux dont
ce taux était d’environ 5 218 UI/ml n’ont pas répondu au
traitement. Ces résultats démontrent l’intérêt du dosage de
l’AgHBs en pré-thérapeutique ; en effet, ce marqueur constitue
le seul facteur prédictif d’une réponse au traitement par IFN
avec séroconversion HBs. Une modélisation mathématique des
courbes de décroissance de l’AgHBs chez les patients
répondeurs a montré que le délai théorique avant la perte de cet
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Dosage de l’AgHBs
antigène était de 65 mois sous IFN contre 127 mois sous
lamivudine. Ainsi la cinétique de l’AgHBs sous traitement
pourrait être un marqueur prédictif de RVS. La prédiction
précoce de cette RVS serait un indicateur précieux dans la prise
en charge thérapeutique personnalisée de chaque patient, le
moment opportun de l’arrêt du traitement et dans la
compréhension de la physiopathologie de l’infection à VHB.
Plusieurs autres études ont été menées en 2008 ; elles ont
évalué le rôle de l’AgHBs en tant que facteur prédictif de la
réponse sous traitement. En cas de peg-IFN, les résultats ont
suggéré que les niveaux de base de l’AgHBs avant traitement
et/ou sa baisse en cours de traitement pourrait aider à prévoir la
réponse thérapeutique et l’éventuelle perte voire la
séroconversion HBs [39-41]. En plus, la prédiction de la perte
de l’AgHBs 4 ans après l’arrêt du traitement pourrait être
possible dès la 12ème semaine de traitement [42, 43]. Le
génotype du virus semble avoir une influence sur le niveau de
base de l’AgHBs (plus élevé en cas de génotype A et D) et sur
la diminution globale des taux de cet antigène (plus élevée chez
le génotype B, plus basse chez le génotype D) [40].
Deux autres études récentes se sont intéressées à la
quantification cinétique de l’AgHBs comme marqueur
pertinent de cet objectif chez la population la plus difficile à
traiter, à savoir celle infectée par les variants HBe négatifs. La
première a été réalisée par Moucari et al. qui a étudié 48
patients traités pendant 48 semaines par peg-IFN avec
quantification simultanée de l’ADN viral et de l’AgHBs à S12,
S24, S48 et à S72 et S96 après arrêt du traitement [44]. Une
RVS a été notée chez 25% de ces sujets. Aucune différence
quant au niveau de la charge virale ou de la quantité d’AgHBs
n’a été observée au départ entre les patients présentant une telle
réponse et ceux n’ayant pas répondu ou ayant rechuté à l’arrêt
du traitement. En revanche, seuls les sujets ayant montré une
décroissance des taux d’AgHBs sous traitement ont répondu de
façon durable à l’IFN. Ainsi des seuils de décroissance de
l’AgHBs à S12 et S24 ont été définis :
- Si à S12 cette décroissance est de plus de 0.5 log10, la valeur
prédictive positive de RVS est de 90%. Si elle inférieure à 0.5
log10 la valeur prédictive négative de RVS est de 89%. Ce qui
signifie que le patient a très peu de chance d’avoir une RVS
après l’arrêt du traitement.
- A S24, la valeur seuil a été fixée à 1 log10 avec une valeur
prédictive positive de 92% et une valeur prédictive négative de
97%.
La décroissance de l’ADN viral était en revanche identique
chez les sujets répondeurs durables et chez les patients en
rechute. Donc, chez les patients ayant une hépatite B chronique
AgHBe négative et traités par IFN, la décroissance de l’AgHBs
est plus prédictive de RVS que celle de la charge virale. A noter
que lors de cette étude aucune différence significative n’a été
trouvé entre les différents génotypes.
La seconde étude s’est intéressée à 386 patients traités pendant
48 semaines par peg-IFN dans 127 cas, par lamivudine pour
122 patients et par combinaison des deux molécules pour les
137 sujets restants [45]. L’Ag HBs a été quantifié en début du
traitement, à S48 et à S69. Une diminution significative n’a été
observée que chez les patients traités par IFN, avec ou sans
lamivudine (-.068 et -.071 log respectivement). Il a été
démontré qu’un taux d’AgHBs inférieur à 10UI/ml en fin de
traitement ou une décroissance d’au moins 1 log10 pendant le
traitement est significativement associé à une clairance à long
terme (après 3 ans) de cet antigène.
Toutes ces études rétrospectives montrent l’apport de la
quantification de l’AgHBs comme outil complémentaire et
120
même parfois plus informatif que la seule charge virale, mais
elles méritent d’être confirmées de façon prospective.
CONCLUSION
En conclusion, le dosage de l’AgHBs semble être un bon
marqueur non invasif prédictif d’une réponse virologique
soutenue. Il constitue également un bon reflet indirect du
contenu intra-hépatique en ADN viral et/ou de l’ADN
superenroulé ce qui est important pour le suivi d’une hépatite
chronique B. Cependant, ces données restent encore à être
confirmées, sur des études plus larges, avant d’introduire ce
test en diagnostic de routine.
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