Facteurs pronostiques des cancers avancés du pancréas. Analyse

Ann Chir 2000 ; 125 : 625-30
© 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés
S0003394400002522/FLA
Article original
Facteurs pronostiques des cancers avancés du pancréas.
Analyse multifactorielle et score prédictif de survie
B. Trigui1, A. Barrier1, A. Flahault2, M. Huguier1 * et les associations universitaires de recherche
en chirurgie
1
Service de chirurgie digestive, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France ; 2unité de biostatistiques, hôpital Tenon,
4, rue de la Chine, 75020 Paris, France
RÉSUMÉ
But de l’étude : Identifier les facteurs pronostiques des
cancers avancés du pancréas exocrine et établir un score
prédictif de survie.
Patients et méthode : Cette étude multicentrique a porté
sur 166 malades ayant un cancer du pancréas exocrine
confirmé par un examen anatomopathologique et a
consisté en un recueil prospectif de 17 covariables. Les
covariables associées à la survie (p < 0,10) ont été incluses dans un modèle de Cox.
Résultats : Quatre facteurs pronostiques ont été identifiés
par l’analyse multivariée : la présence de douleurs (risque
relatif de 1,5 ; intervalle de confiance : 1,1–2,0), d’une
ascite (risque relatif de 1,7 ; intervalle de confiance :
1,0–2,9), d’un amaigrissement de plus de 10 kg (risque
relatif de 1,4 ; intervalle de confiance : 1,0–2,0), et de
métastases (risque relatif de 2,3 : intervalle de confiance
1,6–3,2). Un score prédictif a pu être proposé en attribuant
1 à la présence de douleur, d’ascite et d’amaigrissement et
2 à la présence de métastases. Pour un score supérieur à
deux, la médiane de survie était de deux mois (écart type :
0,5) ; pour un score égal ou inférieur à deux, la médiane
de survie était de six mois (écart type : 0,6) (Log rank
p < 0,0001).
Conclusion : Le calcul de ce score chez ces patients
devrait permettre d’apporter des éléments dans la décision
thérapeutique, concernant l’indication opératoire, la chimiothérapie palliative et/ou la radiothérapie. L’utilité pronostique de ce score demande encore une validation sur
une série indépendante. © 2000 Éditions scientifiques et
médicales Elsevier SAS
Reçu le 2 mai 2000 ; accepté le 20 juin 2000.
*Correspondance et tirés à part.
cancer du pancréas / chirurgie / chimiothérapie /
radiothérapie / traitement
ABSTRACT
Prognostic factors in advanced pancreatic carcinoma.
Multivariate analysis and predictive score of survival.
Study aim: To identify prognostic factors in advanced pancreatic cancer and to define a predictive score.
Patients and method: One hundred and sixty six patients
were included in this multicentre study. Seventeen covariables were prospectively collected for each patient. Covariables associated with survival (p < 0.10) were analysed
by a stepwise Cox model.
Results: Four prognostic factors were selected on multivariate analysis: pain (RR 1.5; CI: 1.1-2.0), ascites (RR
1.7; CI: 1.0-2.9), weight loss > 10 kg (RR 1.4; CI: 1.0-2.0),
and metastases (RR 2.3: CI: 1.6-3.2). A score was defined
by attributing a value of one for pain, ascites and weight
loss, and two for metastases. Patients with a score > 2 had
a median survival of 2 months (SE: 0.5), and patients with
a score <2 had a median survival of 6 months (SE: 0.6)
(Logrank p < 0.0001).
Conclusion: The proposed score may be helpful in therapeutic decisions concerning surgery, palliative chemotherapy and/or radiotherapy. However, this score must be
validated on an independent series of patients. © 2000
Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS
chemotherapy / pancreatic neoplasms / radiotherapy /
surgery / therapy
626
B. Trigui et al.
La plupart des études sur les facteurs pronostiques
des cancers du pancréas exocrine concernent les
malades dont le cancer a été réséqué, qui sont en
minorité [1-3]. En effet, près de 30 % des malades
ne sont pas opérés et parmi les opérés, 55 à 70 %
n’ont pas de résection de leur tumeur [4-7].
En l’absence d’exérèse du cancer, la survie des
malades est très brève, de l’ordre de huit mois après
chirurgie palliative [5, 8]. Dans ces cas, la connaissance des facteurs pronostiques chez des malades
qui n’ont pas de facteurs de risque opératoire mais
une probabilité de survie particulièrement brève,
permettrait de ne pas obérer cette survie par une
intervention chirurgicale et l’hospitalisation qu’elle
nécessite. De plus, dans une préoccupation similaire,
l’indication ou le choix des traitements complémentaires, chimiothérapie, radiothérapie ou association
des deux, devrait tenir compte de la durée de survie
prévisible des malades.
Le but de cette étude était de chercher, chez des
malades qui avaient un cancer du pancréas exocrine
et qui n’ont pas eu d’exérèse à visée curative, les
variables indépendamment liées à leur pronostic et
de proposer un score prédictif de survie.
PATIENTS ET MÉTHODE
Cette étude prospective, multicentrique a été réalisée par 25 équipes hospitalières françaises. Elle a
reposé sur les données recueillies chez 166 malades
qui avaient été inclus de novembre 1987 à décembre
1988 dans un essai randomisé sur l’hormonothérapie [9].
Tous les malades avaient un adénocarcinome du
pancréas confirmé par une biopsie chirurgicale ou
transcutanée de la tumeur (93 cas, soit 56 %) ou de
métastase hépatique (38 cas, soit 23 %) ou de nodule(s) de carcinose péritonéale (35 cas, soit 21 %)
et/ou d’adénopathie (28 cas, soit 17 %). Les tumeurs
endocrines, les ampullomes et les cholangiocarcinomes ont été exclus. Seuls ont été inclus des malades
qui n’ont pas eu d’exérèse à visée curative.
Il y avait 104 hommes (63 %) et 62 femmes
(37 %). Leur âge moyen était de 65 ans (extrêmes :
26–84 ans). La tumeur siégeait le plus souvent dans
la tête du pancréas (98 cas, soit 59 %), plus rarement
dans l’isthme ou le corps (25 cas, soit 15 %) ou dans
la queue du pancréas (9 cas, soit 5 %). Elle intéressait deux segments du pancréas chez 31 malades
(19 %) et était diffuse chez trois malades (2 %). Elle
mesurait en moyenne 4,3 cm (extrêmes : 2–16 cm).
Il existait des métastases chez 89 malades (54 %), le
plus souvent hépatiques (58 cas, soit 35 %), plus
rarement péritonéales (15 cas, soit 9 %), ou les deux
(16 cas, soit 10 %).
Dix malades (6 %) n’ont pas été opérés. Les autres
ont eu des dérivations biliaires et/ou digestives (115
cas, soit 69 %), une splanchnicectomie isolée (19
cas, soit 12 %), une laparotomie simple (13 cas, soit
8 %), ou une exérèse palliative (9 cas, soit 5 %).
Dix-sept covariables ont été étudiées (tableau I). Il
s’agissait de huit covariables cliniques : le sexe,
l’âge, les antécédents de diabète (39 patients, soit
24 %), l’existence de douleurs (83 patients, soit
50 %), d’un ictère (82 patients, soit 51 %), d’une
ascite (17 patients, soit 10 %), d’un amaigrissement
inférieur ou supérieur à 10 kg (amaigrissement
moyen de 12,5 kg ; extrêmes de 0 à 46 kg), de
l’indice de Karnofsky (< 1 chez 128 patients, soit
77 %, et de 1 à 4 chez 38 patients, soit 23 %). Les
quatre covariables liées à l’extension du cancer étudiées ont été la taille de la tumeur (≤ 4 cm chez 100
patients, soit 60 %), la localisation du cancer, l’existence de métastases (89 patients, soit 54 %), et
d’adénopathies (97 patients, soit 58 %). Les cinq
covariables biologiques étudiées ont été la protéinémie (supérieure ou non à 64 g/L), la créatininémie
(supérieure ou non à 76 mmol/L), la bilirubinémie
(supérieure ou non à 83 mmol/L), le CA 19-9 (supérieur ou non à 442 UI/L), le Ca 125 (supérieur ou
non à 120 UI/L). Les covariables quantitatives (âge,
taille de la tumeur, et covariables biologiques), ont
été discrétisées en retenant comme seuil les valeurs
médianes.
Les liens entre les covariables et la survie de
Kaplan-Meier ont été étudiés par le test du Log rank.
Les covariables associées à la survie (p ≤ 0,10) ont
ensuite été incluses dans une analyse multivariée
pas-à-pas descendante en utilisant le modèle de Cox.
Les résultats ont été exprimés en risques relatifs avec
leurs intervalles de confiance à 95 %. Enfin, un score
pronostique a été proposé en utilisant la valeur
arrondie la plus proche du rapport des coefficients
de la régression du modèle de Cox, divisé par leur
écart type.
RÉSULTATS
Le tableau I montre les résultats de l’étude univariée. Sur les 17 covariables étudiées, sept étaient de
627
Pronostic des cancers avancés du pancréas
Tableau I. Résultats de l’étude univariée.
Nombre de malades
Sexe
Âge (ans)
Diabète
Douleur
Ictère
Ascite
Amaigrissement (Kg)
Karnofsky
Localisation du cancer
Adénopathies
Taille de la tumeur
(cm)
Métastases
Protéinémie (g/l)
Créatinémie (mmol/l)
Bilirubinémie
(mmol/l)
Ca 19-9(U/ml
Ca 125 (U/ml)
Masculin
Féminin
< 65
≥ 65
Non
Oui
Non
Oui
Non
Oui
Non
Oui
< 10
≥10
≤1
>1
Tête
Autre
Non
Oui
≤4
>4
Non
Oui
< 64
≥ 64
< 76
≥ 76
< 83
≥ 83
< 442
≥ 442
< 120
≥ 120
62
104
83
83
127
39
83
83
84
82
149
17
86
80
128
38
96
70
69
97
100
66
77
89
87
79
86
80
83
83
82
84
83
83
mauvais pronostic (p < 0,05). Il s’agissait, par ordre
décroissant de signification : des métastases, d’une
localisation non céphalique de la tumeur, de l’ascite,
des douleurs, des adénopathies, d’un ictère, et de
l’élévation du CA 19-9. Deux autres covariables
l’amaigrissement, et la bilirubinémie (p = 0,10) ont
été incluses dans le modèle de Cox.
Le tableau II montre les résultats de l’étude multivariée. Quatre covariables étaient liées (p < 0,05) à
un mauvais pronostic : un amaigrissement supérieur
à 10 kg, des douleurs, une ascite, et des métastases.
Les durées médianes de survie étaient de deux mois
en cas d’ascite, et de trois mois en présence de l’une
ou l’autre des trois autres covariables.
Survie
P (log rank)
Médiane (mois)
Écart type (95 %)
4
4
4
4
4
4
5
3
3
5
4
2
5
3
4
2
5
3
5
4
5
3
6
3
4
4
4
4
4
4
5
3
5
3
0,6
0,5
0,5
0,6
0,6
0,4
0,7
0,5
0,5
0,8
0,4
1,4
0,5
0,8
0,4
1,0
0,7
0,7
0,7
0,4
0,5
0,5
0,6
0,5
0,5
0,6
0,5
0,5
0,5
0,5
0,6
0,2
0,6
0,6
0,84
0,63
0,85
0,01
0,02
< 0,01
0,10
0,48
< 0,01
0,012
0,31
< 0,0001
0,28
0,75
0,10
0,02
0,28
Le score pronostique obtenu était le suivant, en
affectant la valeur 0 en l’absence du signe et de 1 en
sa présence :
Score = [2,2 × amaigrissement] + [2,3 × douleur] +
[2,1 × ascite] + [4,8 × métastases]
Ce score a été simplifié en divisant par deux le
coefficient affecté à chaque variable, et en arrondissant ce coefficient à la valeur entière la plus proche.
La valeur médiane du score des 166 malades était de
2. Elle a été choisie comme valeur seuil pour la discrétisation. La figure 1 montre la courbe de survie
des malades qui avaient un score égal ou inférieur à
2 (médiane de survie : six mois ; écart type : 0,6) et
628
B. Trigui et al.
Tableau II. Résultats de l’étude multivariée (modèle de Cox, pas à
pas descendant).
Amaigrissement > 10 kg
Douleur
Ascite
Métastases
Risque
relatif
Intervalle de
confiance
(95 %)
p
1,4
1,5
1,7
2,3
1,0–2,0
1,1–2,0
1,0–2,9
1,6–3,2
0,03
0,02
0,05
< 0,0001
Figure 1. Courbes de survie des malades en fonction de la valeur
du score calculé (p < 0,0001).
celle des malades qui avaient un score supérieur à 2
(médiane de survie : deux mois, écart type : 0,5).
DISCUSSION
Cette étude, concernant 166 malades qui avaient un
cancer du pancréas exocrine prouvé par un examen
anatomopathologique et qui n’ont pas eu de résection à visée curative, a permis d’élaborer un score
pronostique de survie reposant sur quatre paramètres : l’amaigrissement, la présence de douleurs,
d’une ascite, et de métastases.
Dans les études sur le cancer du pancréas exocrine,
il est nécessaire de disposer d’une confirmation anatomopathologique ou à défaut de données évolutives, compte tenu de la difficulté qu’il peut y avoir à
différencier un cancer du pancréas d’une pancréatite
chronique ou d’un autre type de tumeur maligne
pancréatique même si, en pratique, le problème ne
se pose que rarement [10].
Dans cette étude prospective multicentrique, n’ont
été retenues que des covariables qui pouvaient être
facilement recueillies. Cela explique l’absence de
données manquantes. Pour les covariables quantitatives, le choix comme valeur seuil de la valeur
médiane de l’ensemble de la population étudiée est
habituel et pragmatique : il permet de proposer des
scores d’expression simple. Une seule variable, le
CA 19-9 statistiquement liée à la survie en étude univariée (p = 0,02) n’était pas significative en étude
multivariée. Réciproquement, l’étude multivariée a
montré que l’amaigrissement de plus de 10 kg était
un facteur de mauvais pronostic indépendant alors
que son degré de significativité dans l’étude univariée était de 0,10. Les variables indépendantes de
mauvais pronostic qui ont été trouvées, sont médicalement cohérentes, qu’il s’agisse des métastases,
de l’ascite, ou de l’amaigrissement. Le caractère
péjoratif des douleurs a été observé dans une autre
étude multivariée [11]. Lorsqu’elles ont une irradiation postérieure, elles traduisent l’extension locorégionale du cancer, ce qui diffère d’une irradiation
vers l’hypocondre gauche qui peut évoquer une pancréatite en amont d’un cancer. Dans le questionnaire
qui a servi de base de données à cette étude, il n’y
avait pas d’élément permettant de faire cette distinction, parfois difficile à établir.
Parmi les classifications des cancers du pancréas
exocrine, la classification TNM qui aboutit à des stades, a l’avantage d’être relativement simple, mais
elle est empirique [12]. Elle ne tient compte que de
trois variables : la taille (T) de la tumeur qui est souvent difficile à mesurer de façon précise dans ces
cancers, l’existence de métastases ganglionnaires
(N) qui sont difficiles à affirmer si les malades ne
sont pas opérés, et les métastases viscérales (M). De
plus, ces trois variables sont dépendantes les unes
des autres. Ainsi, dans notre étude univariée, la taille
de la tumeur n’était pas liée au pronostic, et dans
l’analyse multivariée les métastases ganglionnaires
n’étaient pas retenues. Seule, des trois covariables
de la classification TNM, la présence de métastases
viscérales était de mauvais pronostic. Réciproquement, la classification TNM ne tient pas compte
d’autres variables, notamment cliniques ou biologiques. Or, trois des quatre covariables sélectionnées
par le modèle de Cox ne sont pas prises en compte
par la classification TNM : l’amaigrissement, les
douleurs, l’ascite. Cet exemple montre les limites
des classifications empiriques qui reposent sur quelques variables sélectionnées a priori et l’intérêt des
629
Pronostic des cancers avancés du pancréas
études multifactorielles pour établir une classification basée sur un score pronostique. Encore est-il
souhaitable que celles-ci soient faites avec des covariables relativement faciles à recueillir si l’on veut
que le modèle proposé puisse être facilement et donc
largement adopté. Dans ce même but, il est souhaitable de proposer des scores prédictifs simples ou
simplifiés afin que le gain en précision par rapport
aux modèles empiriques ne soit pas contrebalancé
par une trop grande complexité. Il se trouve que le
score auquel cette étude a abouti, est simple à calculer.
La connaissance des facteurs de pronostic et l’élaboration de scores sont surtout intéressantes si elles
ont un impact décisionnel, ce qui est le cas chez les
malades qui ont un cancer du pancréas exocrine. En
effet, une fois le diagnostic fait, la connaissance des
probabilités de survie contribue à mieux identifier
les malades qui tireront à priori bénéfice d’une intervention chirurgicale [13]. Cela implique que les
covariables qui ont une valeur pronostique puissent
être appréciées avant toute intervention chirurgicale.
Cela est le cas de trois des quatre covariables de
notre étude : la notion d’un amaigrissement récent
au moment du diagnostic, les douleurs, et l’ascite au
moment de l’examen clinique. En revanche, les
métastases peuvent être plus difficiles à détecter par
les examens morphologiques préopératoires, notamment de petites métastases hépatiques, et des métastases péritonéales en l’absence d’ascite. L’importance décisionnelle de leur dépistage justifie de faire
systématiquement une laparoscopie à tous les malades chez lesquels les examens morphologiques n’ont
pas dépisté de métastases [14-17]. La probabilité
d’une survie très brève observée chez les malades
ayant un score supérieur à 2, apparaît comme une
contre-indication opératoire, au même titre qu’un
âge trop avancé ou qu’une défaillance viscérale [2,
5, 6]. Chez les autres malades, une intervention
paraît indiquée pour trois raisons. Lorsqu’elle permet l’exérèse du cancer à visée curative, elle donne
au malade des chances de guérison qui sont globalement de l’ordre de 10 % à cinq ans, mais qui atteignent 20 à 30 % en l’absence de métastase ganglionnaire dans des séries européennes [2, 13]. Si le
cancer n’est pas résécable, des essais randomisés ont
clairement montré que les dérivations palliatives chirurgicales donnaient de meilleurs résultats à distance
que les traitements palliatifs non chirurgicaux, à
condition de n’opérer que les malades qui n’ont pas
de facteurs de risque opératoire [18-21]. Enfin,
compte tenu des résultats encore très limités de la
chimiothérapie [22-25], il paraît souhaitable de ne la
proposer qu’à des malades ayant une espérance de
vie suffisante, en les incluant dans des essais prospectifs.
CONCLUSION
Cette étude multifactorielle des facteurs pronostiques des cancers du pancréas exocrine permet de
proposer un score prédicitif de la survie qui repose
sur des covariables faciles à recueillir avant toute
exploration chirurgicale. Il serait souhaitable de le
valider sur une population différente de celle qui a
servi à l’établir. Ce score devrait permettre, en identifiant les malades dont la probabilité de durée de
survie est suffisante, de mieux préciser les indications du traitement chirurgical, de la chimiothérapie
et de la radiothérapie.
Coordinateur de l’étude : M. Huguier ; recueil et
enregistrement des données : B. Trigui ; analyse statistique : A. Flahault. Participants : M. Gignoux, P.
Segol, J. Maurel, G. Samama (Caen) ; J. Testart, P.T.
Ténière, F. Michot (Rouen) ; E. Dazza, J. Nassar
(Paris) ; M. Huguier, F. Lacaine, S. Houry (Paris) ;
P. Boissel, A. Vidrequin (Nancy) ; J. Escat, G. Fourtanier, S. Ross (Toulouse) ; D. Jaeck, F. Paris (Strasbourg) ; G. Mantion, M. Gillet (Besançon) ; J.P.
Favre (Dijon) ; P. de Mestier du Bourg (Paris) ; T.
Montariol, P. Marre (Saint-Germain-en-Laye) ; M.
Veyrières (Pontoise) ; J. Chipponi, P. Lointier
(Clermont-Ferrand) ; F. Gayral, B. Millat (Clamart) ;
A. El Hadad, D. Brassier (Aulnay-sous-Bois) ; P.L.
Fagniez, N. Rotmann (Créteil) ; J.C. Paquet, Y. Flamant, J.M. Hay (Colombes) ; C. Letoublon (Grenoble) ; X. Pouliquen, B. Vacher (Argenteuil) ; Y. Soulier, F. Khayat (Montmorency) ; A. Fingerhut, P.
Oberlin (Poissy) ; P. Bloch (Neuilly) ; B. Descottes
(Limoges) ; J.P. Algraves, J.L. Pailler (Paris) ; A.
Gainant, P. Cubertafond (Limoges) ; F. Rouffet
(Juvisy).
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