Interactions de la mélatonine avec le système nerveux central

Interactions de la mélatonine avec le système nerveux central
B. BRUGUEROLLE (1)
La mélatonine est à la fois un régulateur des rythmes
biologiques qui transmet l’information lumineuse et contrôle les rythmes mais aussi un marqueur de la rythmicité
circadienne. Elle intervient donc comme donneur de
temps et joue un rôle important dans la rythmicité circadienne. La mélatonine a donc été étudiée dans de nombreuses affections liées à des troubles des rythmes
circadiens : troubles du sommeil, désynchronisation,
décalage horaire, travail posté… (4) mais aussi d’autres
pathologies pour lesquelles ses nombreuses propriétés
ont été évoquées : rôle anti-inflammatoire, piégeur de
radicaux libres, réduction de la régulation des cytokines,
inhibition de la libération de dopamine et de l’activité de
la NOS, stabilisation membranaire, potentialisation
GABAergique et de l’analgésie opiacée, protection vis-àvis de la neurotoxicité glutamatergique, régulation neurovasculaire, modulation sérotoninergique… Ainsi un certain nombre de cibles « thérapeutiques » ont été envisagées comme l’épilepsie, le vieillissement, la maladie de
Parkinson, la maladie d’Alzheimer, les syndromes
d’ischémie-reperfusion, la migraine, le cancer… Les
mécanismes protecteurs invoqués auraient en commun
de passer par une lutte contre le dysfonctionnement des
processus d’apoptose en envisageant en particulier les
mécanismes au niveau des mitochondries, faisant même
pour certains auteurs de la mitochondrie une cible de la
mélatonine (54, 57).
Pour autant, comme pour d’autres rythmes marqueurs
de l’organisme, elle ne doit pas être systématiquement
considérée comme responsable des affections au cours
de laquelle elle est perturbée ! Un certain nombre d’excès
médiatiques sont d’ailleurs à l’origine de cette réputation
de « médicament miracle ».
En ce qui concerne le domaine des maladies neuropsychiatriques, des modifications de la sécrétion de mélatonine ou sa possible implication ont été rapportées dans
la dépression saisonnière, la dépression unipolaire, les
désordres bipolaires, les comportements suicidaires, la
boulimie, l’anorexie, la schizophrénie, les troubles paniques, les troubles obsessionnels compulsifs…. Il est
cependant souvent difficile de trouver un « fil conducteur »
ou une cohérence dans certains des effets qui peuvent
quelquefois sembler contradictoires. En réalité dans
beaucoup des affections concernées, il est difficile de
« discerner la poule de l’œuf » car on ne sait pas dire bien
souvent si les modifications observées sont la cause ou
la conséquence de la pathologie : autrement dit l’abord
chronobiologique des maladies psychiatriques (qui la plupart du temps implique l’intervention directe ou indirecte
de la mélatonine), s’il permet de disposer de marqueurs,
comme les altérations de la sécrétion de mélatonine,
n’apporte pas toujours d’explication satisfaisante. Dans ce
contexte, il est évident que la mélatonine a de multiples
et complexes connextions dans le système nerveux central et donc avec les neuromédiations du système nerveux
central : acétylcholine, arginine vasopressine, corticotrophin releasing factor, GABA, gastrin releasing peptide,
growth hormone releasing factors, hypocrétine, neuromedine B, neurotensine, NO, ocytocine, orexine, polypeptide
vasoactif intestinal, sérotonine, somatostatine… Envisager les interactions entre mélatonine et système nerveux
central revient à considérer la régulation de la sécrétion
ou de la libération de mélatonine et donc de la glande
pinéale avec les différents systèmes de neuromédiation
dans le système nerveux central et donc ses implications
dans un certain nombre de maladies neuropsychiatriques.
La mélatonine agissant par l’intermédiaire de ses récepteurs MT1, MT2 et MT3, il est licite de penser que toute
structure cérébrale possédant ces récepteurs est potentiellement une cible pour la mélatonine ou en tout cas permet d’envisager des interactions possibles. L’activation
des récepteurs mélatoninergiques MT1, MT2 et MT3
démontre leur implication dans la modulation du système
nerveux central : ainsi l’activation des récepteurs MT1
inhibe la stimulation des neurones du noyau suprachias-
(1) Laboratoire de Pharmacologie Médicale et Clinique, Faculté de Médecine de Marseille et Hôpital de la Timone, 27, boulevard JeanMoulin, F 13385 Marseille cedex 5.
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matique, la sécrétion de prolactine et induit une vasoconstriction. L’activation des récepteurs MT2 quand à elle,
entraîne une modification de phase des rythmes circadiens générés par le NSC, inhibe la libération de dopamine
dans la rétine. Enfin la stimulation des récepteurs MT3
réduit la pression intraoculaire et inhibe l’adhésion leucocytaire induite par les leucotriènes B4 (16).
Le rôle physiologique du système mélatoninergique sera
envisagé dans un autre chapitre de ce numéro ainsi que
les implications de la mélatonine au niveau de différentes
neurotransmissions centrales ou périphériques dans les
affections neurologiques, dans les troubles de l’humeur et
les troubles anxieux, que nous n’aborderons donc pas ici.
Nous n’aborderons pas non plus dans cette revue le rôle
synchroniseur de la mélatonine en rapport avec ses propriétés resynchronisantes, dans les troubles du sommeil,
le décalage horaire, le travail posté et les désynchronisations (12), même si certaines des perturbations neuropsychiatriques peuvent y être quelquefois comparées par
certains aspects. Il est cependant nécessaire pour la compréhension de rappeler brièvement certains éléments de
la synthèse de la mélatonine et de sa régulation.
SYNTHÈSE DE LA MÉLATONINE
ET RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION
Bien que d’autres structures comme la rétine puissent
être impliquées, la mélatonine est essentiellement synthétisée dans la glande pinéale selon un rythme circadien
endogène (c’est-à-dire qui persiste en obscurité constante) (30). La mélatonine est synthétisée à partir d’un
acide aminé précurseur, le tryptophane, hydroxylée en
5-hydroxytryptophane puis décarboxylée en sérotonine.
La transformation de sérotonine en N-acétylsérotonine
par la N-acétyltransférase (NAT) constitue une étape
régulatrice, classiquement considérée comme limitante
de la synthèse ce qui a récemment été contesté par Liu
et Borjigin (27). Elle est enfin méthylée pour donner naissance à la mélatonine. Très lipophile, cette substance diffuse rapidement dans l’organisme ; elle est hydroxylée
dans le foie puis conjuguée sous forme de sulfatoxymélatonine dont on peut déterminer la concentration urinaire.
Contrairement à beaucoup d’hormones elle n’est pas stockée et sa concentration plasmatique reflète fidèlement
l’activité de la pinéale, ce qui explique l’intérêt de sa
mesure. La mélatonine est sécrétée de manière circadienne avec des concentrations sanguines diurnes basses (de l’ordre de 10 pg/ml) et une élévation nocturne
caractérisée par un pic aux alentours de 2 heures. Cette
sécrétion reproductible d’un jour à l’autre peut varier
cependant d’un individu à l’autre et diminue progressivement avec l’âge. Le rôle de la lumière est de synchroniser
ce rythme sur une période exacte de 24 heures. Cette
sécrétion est sous la dépendance de l’horloge interne
située chez les mammifères dans l’hypothalamus au
niveau des noyaux suprachiasmatiques (NSC) qui reçoivent les informations photiques ou non photiques via des
voies nerveuses rétino-hypothalamiques impliquant des
Interactions de la mélatonine avec le système nerveux central
neuromédiations glutamatergiques et à substance P et
des voies géniculo-hypothalamiques impliquant neuropeptide Y et GABA (9). Donneur de temps, elle permet de
transmettre les informations qui parviennent à l’horloge
(NSC). La transmission du NSC à la pinéale se fait par le
système sympathique et donc son médiateur principal, la
noradrénaline en empruntant le tractus intermédiolatéral
de la moelle, le ganglion sympathique cervical supérieur
et les fibres ganglionnaires sympathiques innervant la
pinéale. À ce niveau, la noradrénaline par action sur ses
récepteurs bêta mais aussi alpha, active un système adénylcyclase/AMP cyclique activant la N-acétyltransférase
conduisant à la synthèse de mélatonine. La lumière, par
la voie photique, inhibe l’activité du NSC et donc cette stimulation sympathique, aboutissant à la diminution de
sécrétion. La nuit en revanche, la noradrénaline libérée
par les terminaisons sympathiques stimule les récepteurs
et aboutit à une augmentation de synthèse de la mélatonine. La sécrétion rythmique de mélatonine est donc l’une
des voies par laquelle le message circadien de l’horloge
est transmis à l’ensemble de l’organisme.
Principales neuromédiations
et systèmes interagissant avec la mélatonine
au niveau du système nerveux central
En dehors du système sympathique qui, nous l’avons
vu, représente une voie majeure de transmission, d’autres
neuromédiations sont également impliquées. Elles ont
souvent été étudiées chez l’animal in vitro ou in vivo et
leur rôle chez l’homme reste à établir. Ainsi, comme la
noradrénaline, le neuropeptide Y (NPY), au sein des voies
nerveuses sympathiques provenant du ganglion cervical
supérieur participe à la stimulation de la sécrétion de mélatonine. Simmoneaux et al. ont montré in vitro que le neuropeptide Y module la transmission noradrénergique dans
la glande pinéale de rat au niveau de sous-types de récepteurs Y2 en présynaptique (inhibition de la libération de
NA) et Y1 postsynaptiques (stimulant la synthèse).
D’autres peptides interviennent au niveau de l’innervation
sympathique : le peptide vasoactif intestinal (VIP) et l’histidine isoleucine peptide (PHI) semblent contrôler l’activité
de la pinéale en modulant les effets de la noradrénaline.
Par ailleurs, le peptide activateur de l’adénylcyclase pituitaire (PACAP) isolé dans le tractus rétinohypothalamique
du rat, jouerait un rôle dans l’entraînement du pacemaker
circadien du noyau suprachiasmatique ; impliqué dans le
contrôle de l’activité pinéale, il module les effets de la noradrénaline en stimulant la sécrétion de mélatonine. Chez
l’animal, il n’entraîne pas de modifications de phases
in vivo alors qu’in vitro les effets sont opposés ! Le noyau
suprachiasmatique (NSC) dans l’hypothalamus est constitué de neurones contenant différents neuropeptides :
vasopressine (VP) peptide intestinal vasoactif (VIP)
somatostatine et GRP (peptide de relaxation gastrique).
D’autres neurotransmetteurs comme le GABA et le Glutamate sont également colocalisés dans certains de ces
neurones (10). Cet ensemble de neurones avec leurs
nombreux neurotransmetteurs respectifs permet de transS 819
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mettre le signal circadien aux structures cibles. Les
noyaux suprachiasmatiques se projettent sur les noyaux
paraventriculaires par des voies GABAergiques qui sont
impliquées dans l’effet inhibiteur de la lumière sur la synthèse de mélatonine : ainsi des agonistes GABA sont
capables, s’ils sont administrés la nuit, de diminuer l’activité des voies sympathiques. Comme le propose Pevet
(38), le GABA et la vasopressine permettent vraisemblablement l’entraînement de la sécrétion de mélatonine par
le noyau suprachiasmatique.
Mélatonine et analgésie
Des modifications de la sécrétion de mélatonine ont été
rapportées dans les migraines et les maux de tête (14, 15,
23, 24, 37) : la mélatonine intervient dans la physiopathologie de cette affection par certains de ses effets antiinflammatoires, antiradicalaires, modulateurs sérotoninergiques, potentialisateurs du GABA et de l’analgésie
opiacée, inhibiteur de la libération de dopamine (14)…
Ces effets seront abordés dans un autre article de ce
numéro.
Li et al. (25) ont récemment mis en évidence l’effet antalgique de la mélatonine chez la souris. Les résultats de
cette étude sur un modèle expérimental classique d’étude
de la douleur montrent que la mélatonine augmente l’effet
antinociceptif induit par des agonistes opiacés delta mais
pas des agonistes mu, cet effet étant antagonisé par le
luzindole (un antagoniste de la mélatonine). Il a également
été rapporté que les effets secondaires des opiacés morphiniques comme la tolérance et la dépendance étaient
atténués par coadministration de mélatonine. Les effets
analgésiques possibles de la mélatonine sont donc à discuter sur la base des effets sélectifs vis-à-vis des différents
sous types de récepteurs opiacés : l’effet a été démontré
pour les récepteurs delta mais pas pour les µ. Cependant
un récent travail de Shavali et al. (48) semble montrer que
l’effet analgésique de la mélatonine ne serait pas dû à la
fixation sur les récepteurs opiacés mais bien sur ses propres récepteurs qui provoqueraient une libération de bêtaendorphine.
Mélatonine et systèmes sérotoninergiques
Les interactions de la mélatonine avec les systèmes
sérotoninergiques ne seront pas développées ici
puisqu’elles seront abordées dans le chapitre consacré
aux interactions de la mélatonine avec les traitements des
troubles anxieux et des troubles de l’humeur.
MÉLATONINE ET SYSTÈME DOPAMINERGIQUE
(SCHIZOPHRÉNIE, PARKINSON, ALZHEIMER)
Les interactions de la mélatonine avec les systèmes
dopaminergiques jouent un rôle important dans l’entraînement de l’horloge et dans les phénomènes de coordination motrice dans le striatum qui peuvent être utiles,
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grâce à ses effets antioxydants, dans un certain nombre
d’affections dégénératives. Les utilisations cliniques possibles de la mélatonine dans les affections du système nerveux central au niveau du système dopaminergique sont
nombreuses. Ainsi la notion de modifications de la sécrétion de mélatonine ou de l’implication de la glande pinéale
dans le traitement des maladies psychiatriques est une
notion déjà ancienne : l’amélioration de patients psychotiques traités par extraits de glande pinéale est rapportée
dès 1920.
MÉLATONINE ET SCHIZOPHRÉNIE
Bien que le DSM-IV ne précise pas la nécessité de
l’existence de troubles des rythmes circadiens pour affirmer le diagnostic de schizophrénie, un certain nombre
d’études a montré des modifications de certains rythmes :
veille/sommeil, activité/repos, comportement, température, rythme cardiaque… Au cours de la schizophrénie,
Rao et al. (40) mettent en évidence des modifications hormonales dont une avance de phase du rythme de la mélatonine comme de la sérotonine et du tryptophane. Monteleone et al. (33) confirment que chez des schizophrènes
non traités, la mélatonine présente un pic de moindre
amplitude que des témoins appariés. Le traitement, s’il
améliore les symptômes, ne corrige pas cet effet. Vigano
et al. (51) confirment également ces données en montrant
des concentrations plasmatiques nocturnes plus basses
chez des schizophrènes. L’absence de retour à des
valeurs normales de mélatonine, malgré une amélioration
clinique sous traitement, est plus en faveur d’un élément
marqueur de la maladie ou de perturbations du système
dopaminergique. Plus récemment, chez des patients schizophrènes présentant des symptômes négatifs dominants
traités par olanzapine pendant 4 semaines, Mann et al. ont
cherché à caractériser les profils hormonaux du cortisol,
GH, prolactine, testostérone et mélatonine (31). À
l’inverse de la prolactine qui augmentait et du cortisol qui
diminuait, la testostérone et la mélatonine n’ont pas été
modifiées : le petit nombre de patients de cette étude
empêche de conclure au rôle de l’olanzapine ou de la
maladie elle-même. Les résultats contradictoires de certaines de ces études peuvent s’interpréter en fonction de
l’hétérogénéité des diagnostics. Robinson et al. (41) ont
ainsi montré l’absence d’élévation des conentrations nocturnes de mélatonine chez des schizophrènes psychotiques en l’absence de tout traitement à l’opposé des schizophrènes schizo-affectifs. Après deux mois de traitement
par neuroleptiques, cet état n’a pas changé. Le profil circadien de la mélatonine pourrait ainsi être proposé comme
marqueur du type d’affection psychiatrique, de son traitement et de la réponse attendue. La mélatonine est augmentée au cours des phases d’activation de certains troubles psychotiques, ce qui fait proposer à Pacchierotti et
al. qu’elle puisse être un marqueur prédictif des phases
d’excitation des troubles psychotiques (35).
Les rythmes circadiens de la température et de la mélatonine sont des rythmes marqueurs de la rythmicité circa-
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dienne dont les interactions sont souvent soulignées, le
pic de l’une correspondant au creux de l’autre. Les récepteurs D2 sont très impliqués dans la pathogenèse et le traitement de la schizophrénie et interviennent par ailleurs
dans la thermorégulation : un thermostat central contrôlant la thermorégulation de la température corporelle sous
le contrôle sérotoninergique a récemment été décrit sous
la dépendance de la sécrétion nocturne de mélatonine et
du creux nocturne de la température. L’hypothermie sous
le contrôle des récepteurs D2 constituant un index de la
sensibilité des récepteurs D2 centraux, est contrôlée par
un thermostat à contrôle proportionnel. La dysfonction de
ce thermostat pourrait expliquer du moins en partie le dysfonctionnement des récepteurs D2 dans la schizophrénie
(45).
Neuroleptiques et mélatonine
Les expérimentations animales ont montré que les psychotropes modifient le contenu de la glande pinéale :
Wakabayashi et al. (52) ont ainsi mis en évidence chez le
rat qu’un traitement par diazépam, hydroxyzine, chlorpromazine ou halopéridol diminuait la concentration pinéale
de mélatonine, sérotonine et N-acétylsérotonine.
Il a été montré qu’au niveau de la rétine de poulet, les
antagonistes dopaminergiques tels que clozapine,
halopéridol, spiropéridol et sulpiride antagonisent de
manière dose-dépendante l’effet inhibiteur de la lumière
sur la sécrétion de mélatonine, ce qui plaide en faveur de
l’implication de sous-types de récepteurs D4. L’effet de
freination de la synthèse de mélatonine par la lumière
pourrait donc passer par une médiation dopaminergique
des sous-récepteurs D4 (56). Un traitement chronique par
halopéridol induit une hypersensibilité des récepteurs
dopaminergiques potentialisée par un traitement à la
mélatonine, qui par ailleurs possède elle-même cet effet.
Ainsi Abilio et al. (1) ont démontré chez l’animal les effets
antidopaminergiques de la mélatonine, son administration
répétée modifiant l’adaptation des comportements dépendant des systèmes dopaminergiques centraux. La modulation du comportement moteur par la mélatonine passe
par une modulation des récepteurs dopaminergiques D2 :
Hamdi (19) et Iuvone et al. (21) ont montré que l’administration chronique de mélatonine augmente l’affinité des
récepteurs dopaminergiques. Par ailleurs, la mélatonine
atténue l’hypokinésie induite par des neuroleptiques antagonistes dopaminergiques D2 comme la fluphénazine
(50) : mais cette amélioration n’est démontrée que pendant la phase lumineuse (phase de repos chez le rat) alors
que l’effet est, à l’inverse, potentialisé pendant la nuit. Des
doses pharmacologiques de mélatonine diminuent l’activité locomotrice spontanée chez le rat (11, 49) et chez
l’homme (22) sans que le mécanisme de cette inhibition
ne soit vraiment élucidé.
Le problème particulier des dyskinésies dans le contexte des effets des neuroleptiques est également à envisager.
Interactions de la mélatonine avec le système nerveux central
Dyskinésies et mélatonine
Parmi les troubles moteurs rencontrés lors de traitements neuroleptiques au long cours induisant un blocage
des récepteurs dopaminergiques D2, les dyskinésies tardives se rencontrent très souvent. Bien que ces dyskinésies tardives restent inexpliquées, leur physiopathologie
pourrait impliquer une hypersensibilité dopaminergique
et/ou une neurotoxicité induite par production de radicaux
libres au niveau du système nigrostrial (46) : dans le cadre
de cette hypothèse, des traitements antiradicalaires
comme la vitamine E ont donc été tentés mais n’ont montré
qu’un effet très limité. D’autres antioxydants et neuroprotecteurs comme la mélatonine qui diminue l’activité dopaminergique et la libération de dopamine à partir de l’hypothalamus ont donc été essayés chez l’animal comme chez
l’homme (28). An niveau expérimental, compte tenu de
l’implication possible des récepteurs aux benzodiazépines dans l’effet de la mélatonine sur les fonctions dopaminergiques striatales, Raghavendra et al. (39) ont recherché l’effet de la mélatonine sur la modulation de
dyskinésies induites par la réserpine ; la mélatonine antagonise ces dyskinésies par augmentation de l’activité
GABAergique via les récepteurs périphériques aux benzodiazépines.
Dans un essai croisé en double aveugle contre placebo
10 mg/jour de mélatonine ont amélioré les scores d’échelle
de cotation des mouvements involontaires (AIMS) sans
effets secondaires notoires (47). En revanche, au cours
d’un autre essai croisé contre placebo chez 19 patients
schizophrènes depuis 30 ans, ces mêmes auteurs ont
administré une dose plus faible (2 mg/jour de mélatonine
à libération prolongée) durant 4 semaines et ne montrent
pas d’amélioration des dyskinésies. Pour Nelson et al. (34),
un certain nombre de biais méthodologiques de ces études
empêchent de conseiller, pour le moment, l’utilisation de
mélatonine dans les dyskinésies tardives et justifient la
nécessité d’autres études à plus grande échelle.
L’ensemble de ces données relatives aux effets des
neuroleptiques, antagonistes des récepteurs dopaminergiques, est à rapprocher des données obtenues au cours
de la maladie de Parkinson liée à un déficit dopaminergique des noyaux gris centraux.
MÉLATONINE ET PARKINSON
L’inhibition de la libération de dopamine par la mélatonine a été démontrée dans de nombreuses structures
cérébrales des mammifères : hypothalamus, hippocampe, medulla-pons, et rétine. Des activités antidopaminergiques ont été démontrées au niveau du striatum. Le
rôle central de la dopamine dans le développement de la
motricité et la coordination de l’activité locomotrice, explique l’importance que pourrait avoir la mélatonine en
modulant les voies dopaminergiques impliquées dans les
troubles de la motricité.
À côté d’autres rythmes biologiques, des modifications
de la sécrétion de mélatonine ont été mises en évidence
dans les maladies neurodégénératives comme le ParkinS 821
B. Bruguerolle
son et l’Alzheimer (42). Le rôle de la mélatonine, hormone
pinéale à sécrétion nocturne prédominante sous la dépendance du noyau suprachiasmatique hypothalamique, a
été évoqué depuis plus de trente-cinq ans par Anton-Tay
(3), Papavasiliou et al. (36) et une approche chronobiologique de cette affection a été récemment proposée par
Bruguerolle et Simon (8).
Le rôle de la mélatonine est encore discuté et les résultats sont contradictoires : en effet comme nous le verrons
plus loin, alors que la mélatonine peut prévenir chez l’animal la toxicité induite par la 6-OHDA ou le MPTP, les études cliniques décrivent soit une aggravation soit une amélioration des troubles moteurs.
Compte tenu des propriétés antiradicalaires de la mélatonine, sa capacité à réparer les neurones dopaminergiques a été très étudiée. Par exemple de nombreux modèles animaux de Parkinson utilisant le MPTP ou la 6hydroxydopamine ont démontré l’effet neuroprotecteur de
la mélatonine sur le système dopaminergique nigrostrié.
Cette activité a été attribuée à un effet de protection de
l’activité du complexe I au niveau des mitochondries
(phosphorylation oxydative mitochondriale des systèmes
enzymatiques au niveau du striatum) (2). Dans les syndromes parkinsoniens chez l’homme, les dommages cellulaires crées par le MPP+ sont la résultante d’une inhibition de la respiration mitochondriale au niveau du
complexe I et du stress oxydatif (« hypothèse mitochondriale du parkinson ») : la mélatonine prévient l’inhibition
du quotient respiratoire mitochondrial par le MPP+. Ceci
plaide en faveur d’une protection de la mélatonine vis-àvis de l’effet de composés responsables de l’aggravation
progressive des fonctions mitochondriales et des dommages oxydatifs au cours de la maladie de Parkinson.
De nombreuses expérimentations (57) s’accordent sur
le rôle de prévention de la mort cellulaire neuronale par
la mélatonine. Pourtant Willis et Amstrong (55) décrivent
une aggravation par la mélatonine des fonctions motrices
et comportementales : selon ces auteurs, la mélatonine
pourrait avoir un rôle de neuroprotection vis-à-vis de la
perte des neurones au niveau du striatum et au contraire
pourrait aggraver le dysfonctionnement moteur lorsque la
maladie est à un stade avancé. Puisque la mélatonine est
un antioxydant avec des propriétés antiradicalaires, elle
pourrait agir en diminuant le stress oxydatif supposé se
produire au cours de la maladie de Parkinson et qui de
plus est aggravé au cours de la dopathérapie.
Parmi les modifications observées au cours d’études
dans la maladie de Parkinson, il est difficile de dissocier
l’implication de la maladie elle-même, des traitements ou
du vieillissement dont on connaît l’influence sur la mélatonine chez le sujet âgé non parkinsonien. L’hypothèse
étiologique d’une accélération du vieillissement normal
dans la maladie de Parkinson a été évoquée ; cette hypothèse est renforcée par la diminution des concentrations
de mélatonine connue chez le sujet âgé, cette diminution
constituant même un marqueur du vieillissement cérébral.
Cependant les études recherchant les modifications nocturnes de mélatonine chez des parkinsoniens naïfs (non
traités) en comparaison avec des sujets du même âge,
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non parkinsoniens, n’est pas en faveur de cette hypothèse
puisqu’il n’a pas été montré de différence significative des
concentrations de mélatonine (pic nocturne et sécrétion
des 24 heures) (43). Une étude de Fertl et al. a montré
que le profil de sécrétion circadienne était comparable
chez des parkinsoniens traités par L-Dopa et chez des
témoins du même âge à l’exception d’une légère avance
de phase dans le groupe des parkinsoniens (17). Compte
tenu du fait que Parkinsoniens « de novo » et sujets
témoins sont comparables, ce décalage de phase a été
attribué à la L-Dopa. Ces données sont à rapprocher de
celles de Devos et al. qui décrivent une détérioration du
profil circadien de la mélatonine chez des Parkinsoniens
présentant des complications motrices. Dans un travail
récent, Bordet et al. (6) en étudiant différents groupes de
Parkinsoniens selon l’état de gravité de la maladie, ont
montré une diminution progressive et une avance de
phase du rythme de la mélatonine liée à l’évolution de la
maladie et aux complications motrices. Il semblerait donc
que ce soit le traitement par L-Dopa, plus que la maladie,
qui soit capable d’influer sur la rythmicité de la sécrétion
de mélatonine. Puisqu’il a été montré que l’inhibition de
la sécrétion de mélatonine durant la journée est sous le
contrôle des récepteurs dopaminergiques D2 (56), Bordet
et al. proposent pour expliquer l’élévation diurne des concentrations de mélatonine chez les Parkinsoniens présentant des complications motrices, que le traitement à long
terme par lévodopa puisse altérer ce contrôle inhibiteur
par désensibilisation (6).
Willis a très récemment rapporté une série d’expérimentations animales pour évaluer le rôle de la glande pinéale
au cours des traitements antiparkinsoniens en étudiant les
conséquences comportementales et motrices de ces traitements (54). Les résultats de ces études démontrent
qu’un dysfonctionnement de la glande pinéale est impliqué
dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson, les
effets thérapeutiques des antiparkinsoniens et les effets
indésirables des traitements dopaminergique substitutifs.
Le rôle de la mélatonine dans la physiopathologie des
dyskinésies par le biais de modifications de la sensibilité
des récepteurs dopaminergiques a déjà été évoqué.
Compte tenu des interactions des monoamines et de la
mélatonine au niveau striatal, il a été proposé que les fluctuations motrices au cours de la maladie de Parkinson
soient dépendantes des variations de la concentration de
mélatonine. De même, son implication dans la perte d’efficacité des traitements dopaminergiques (effet « wearingoff ») a été reliée à l’augmentation de ses concentrations
plasmatiques.
En conclusion, l’implication du traitement, le niveau
d’évolution de la maladie, la présence de complications
motrices sont autant de facteurs à prendre en compte dans
les modifications observées.
Compte tenu des interférences de la lumière avec la
mélatonine, les études de photothérapie, dont il sera sans
doute question dans le chapitre consacré aux troubles de
l’humeur, ont également été réalisées dans la maladie de
Parkinson ; la photothérapie (3 300 lux de lumière blanche
artificielle) a permis de montrer une diminution de la sévé-
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rité des phénomènes de rigidité de bradykinésie, mais pas
du tremblement, chez 40 Parkinsoniens. Par ailleurs les
phénomènes dépressifs ont été améliorés ainsi que les
fonctions motrices, les phénomènes « on-off » et les dyskinésies. Les relations lumière/mélatonine/fonctions dopaminergiques ont fait l’objet d’un certain nombre de travaux :
ainsi Abilio et al. (1) évoquent le rôle préventif dans les
maladies mettant en jeu des processus dopaminergiques
de la mélatonine et de la manipulation du cycle lumière/
obscurité en montrant par exemple que contrairement à
l’exposition continue à la lumière, le traitement par mélatonine renforce l’hypersensibilité dopaminergique induite
par l’halopéridol. La mélatonine pourrait inhiber la transmission dopaminergique comme le suggère la présence
de récepteurs mélatoninergiques dans la substance noire.
Il faut d’ailleurs noter que l’injection chez le rat de mélatonine dans la substance noire, inhibe l’activité motrice (7).
MÉLATONINE ET MALADIE D’ALZHEIMER
Comme pour la maladie de Parkinson, l’hypothèse d’un
vieillissement « accéléré » a été proposée dans la maladie
d’Alzheimer. Il a été montré que la sécrétion de mélatonine
est abaissée au cours de la maladie d’Alzheimer par rapport à des sujets du même âge : il est en effet connu que
l’âge peut être responsable d’une diminution de la sécrétion de mélatonine. Les modifications de sécrétion de
mélatonine viendraient alors renforcer l’hypothèse du
vieillissement accéléré dans la maladie d’Alzheimer.
Récemment, Savaskan et al. ont démontré une diminution
d’expression des récepteurs mélatoninergiques MT2 au
niveau de l’hippocampe (44).
Les relations de la mélatonine avec la protéine bêtaamyloïde ont également fait l’objet d’études. L’activation
du système glutamatergique a été évoquée dans la maladie d’Alzheimer : le blocage des récepteurs glutamatergiques préviendrait la mort neuronale induite par la protéine
bêta-amyloïde. Les effets neuroprotecteurs de la mélatonine vis-à-vis de la neurotoxicité du peptide bêta-amyloïde
pourraient être du moins en partie liés à la diminution du
tonus excitateur passant par l’activation des récepteurs
GABA et une hyperpolarisation résultante des neurones :
la manipulation du tonus neuronal pourrait fournir une
approche nouvelle du traitement de la maladie d’Alzheimer (26). Ainsi la mélatonine, comme le soulignent également Louzada et al. (29) pourrait avoir un rôle à jouer à
travers une modulation de la transmission GABAergique.
MÉLATONINE ET SYSTÈMES GABAERGIQUE
ET GLUTAMATERGIQUE (SOMMEIL, ÉPILEPSIE)
Les effets de la mélatonine sur les troubles du sommeil
et l’anxiété ont été depuis longtemps évoqués : l’implication de la mélatonine avec les troubles du sommeil sera
développée dans un chapitre sur les troubles neurologiques. L’implication du GABA dans l’activité hypnotique de
la mélatonine a été récemment précisée par Wang et al.
(53) ; à la dose de 10 mg/kg la mélatonine a induit le som-
Interactions de la mélatonine avec le système nerveux central
meil chez le rat, ces auteurs montrent que l’activité hypnotique de la mélatonine passe par les récepteurs GABA
A et les récepteurs aux benzodiazépines.
La fixation de GABA tritié dans le cerveau de rat est augmentée par la mélatonine (13) et la libération de dopamine
par le striatum est augmentée par injection de GABA dans
la substance noire. Comme nous l’avons vu, le GABA est
particulièrement impliqué dans les interactions des systèmes de transmission des informations à l’horloge ainsi que
des interconnections de l’horloge avec les différentes
structures cérébrales. La modulation de la transmission
glutamatergique par la mélatonine a été également très
récemment décrite au niveau de la rétine chez la carpe
par Huang et al. (20). Marquez de Prado et al. (32) ont
étudié par microdialyse chez le rat l’effet de la mélatonine
sur le rythme circadien des concentrations extracellulaires
de glutamate et de GABA du néostriatum ainsi que de taurine, d’arginine et de dopamine et de ses métabolites
l’HVA et le DOPAC. La perfusion de mélatonine diminue
l’amplitude des rythmes de glutamate et de GABA en augmentant les concentrations diurnes. Elle a le même type
d’effets sur les concentrations d’arginine, de taurine et de
glycine. En revanche, l’infusion de mélatonine n’a pas
modifié le rythme circadien de la dopamine et de ses métabolites. Ces résultats indiquent que les variations circadiennes de glutamate et de GABA peuvent être dépendantes de celles de la production de mélatonine alors que
ce n’est pas le cas pour la dopamine.
L’activation des récepteurs GABA par des agents tels
que les antiépileptiques a aussi été évoquée pour expliquer l’action de la mélatonine dans les troubles épileptiques. Par ailleurs les résultats d’études expérimentales
chez le rat (5) suggèrent que les propriétés anticonvulsives de la mélatonine vis-à-vis des convulsions induites par
pentylène-tetrazole impliquent la modulation des acides
aminés excitateurs et de la production de NO. L’activation
des récepteurs NMDA intervient dans le contrôle des flux
calciques dans la cellule. La concentration de calcium
intracellulaire induite par le NMDA aboutit à la formation
de NO. La mélatonine inhibe l’excitation glutamatergique
et celle induite par NMDA. L’administration nocturne
(19 h) de valproate de sodium supprime les concentrations de mélatonine la nuit chez des volontaires sains (33).
Le valproate de sodium, agent utilisé dans l’épilepsie et
les troubles bi-polaires, diminue la sensibilité de la mélatonine à la lumière (18) mais ne semble pas modifier la
sécrétion de cette hormone ni son élévation en début de
nuit. Cet effet pourrait être impliqué dans l’efficacité de ce
médicament dans les troubles bipolaires par le biais d’un
effet d’allongement de la période circadienne comparable
à celui du lithium. La sensibilité de la mélatonine à la
lumière durant la nuit a été proposée comme marqueur
possible des troubles bipolaires.
CONCLUSION
Il est important de noter que nombre des études présentées au cours desquelles la sécrétion de mélatonine
S 823
B. Bruguerolle
ou l’activité de la glande pinéale sont susceptibles d’être
modifiée, sont menées chez des patients ayant bien souvent de nombreux autres traitements qui ne sont pas toujours clairement identifiés mais parmi lesquels on trouve
des médicaments susceptibles d’interférer avec les fonctions de la glande pinéale (antidépresseurs, clonidine,
antiinflammatoires, anticalciques, antiépileptiques, benzodiazépines, bêtabloquants…), ce qui peut constituer un
biais important. Par ailleurs beaucoup des études auxquelles nous avons pu faire référence sont des études sur
un nombre très limité de sujets qui demandent donc à être
confirmées.
Il apparaît très clairement que les interactions de la
mélatonine au niveau du système nerveux central sont
complexes et impliquent des systèmes de neurotransmissions multiples. Il est désormais clair que la mélatonine
neurohormone endogène, donneur de temps à l’organisme, possède des propriétés chronobiologiques resynchronisantes.
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