exelon - ct-5099

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS
5 décembre 2007
EXELON 4,6mg/24h, dispositif transdermique
Boîte de 30, code CIP : 381 947-9
EXELON 9,5 mg/24h, dispositif transdermique
Boîte de 30, code CIP : 381 949-1
Laboratoire Novartis Pharma S.A.S.
Rivastigmine
Liste I
Médicaments soumis à prescription médicale restreinte :
prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en
psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées
complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine
générale titulaires de la capacité de gérontologie.
médicaments soumis à une surveillance particulière nécessaire pendant le traitement
Date de l'AMM européenne : 17 septembre 2007.
Motif de la demande :
inscription Sécurité Sociale et Collectivités
Direction de l’évaluation des actes et produits de santé
1
1.
CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1 Principe actif
Rivastigmine
1.2 Originalité
Il s’agit du premier médicament anti-Alzheimer disponible sous forme de dispositif
transdermique.
1.3 Indication
Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie
d'Alzheimer.
1.4 Posologie
Cf. RCP
Dose initiale : Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h .
Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie est bien tolérée selon le
médecin traitant, la dose doit être augmentée en utilisant 9,5 mg/24 h, qui est la dose efficace
recommandée.
Dose d’entretien : 9,5 mg/24 h est la dose d’entretien quotidienne recommandée, qui peut être
poursuivie aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient.
En cas de survenue d’effets indésirables gastrointestinaux, le traitement doit être interrompu
temporairement jusqu’à la résolution de ces effets. Le traitement par dispositif transdermique
pourra être repris à la même dose si le traitement n’a été interrompu que quelques jours.
Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec 4,6 mg/24 h.
Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifs transdermiques :
Sur la base d’une exposition comparable à celle de la rivastigmine orale, les patients traités
par EXELON gélules ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques
d’EXELON comme suit :
•
Un patient prenant une dose de 3 mg/j de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs
transdermiques 4,6 mg/24 h.
• Un patient prenant une dose de 6 mg/j de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs
transdermiques 4,6 mg/24 h.
• Un patient à une dose stable et bien tolérée de 9 mg/j de rivastigmine orale peut passer aux
dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/j n’est pas stable et bien tolérée,
un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé.
• Un patient prenant une dose de 12 mg/j de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs
transdermiques 9,5 mg/24 h.
Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-ci sont bien tolérés après un
minimum de 4 semaines de traitement, la dose de 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h, dose
efficace recommandée. Il est recommandé d’appliquer le premier dispositif transdermique le lendemain
de la dernière dose orale.
2
2.
MEDICAMENTS COMPARABLES
2.1 Classement ATC (2007)
N:
N06 :
N06D :
N06DA :
N06DA03 :
Système nerveux
Psychoanaleptiques
Médicaments de la démence
Anticholinestérasiques
Rivastigmine
2.2 Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
2.2.1 Médicaments de comparaison : autres anticholinestérasiques
- les autres spécialités à base de rivastigmine :
EXELON 1,5 mg, gélules
EXELON 3 mg, gélules
EXELON 4,5 mg, gélules
EXELON 6 mg, gélules
EXELON 2 mg/ml, solution buvable
- les autres spécialités de la classe des anticholinestérasiques également indiqués dans le traitement
symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer :
. à base de donépézil :
ARICEPT 5 mg, comprimé pelliculé
ARICEPT 5 mg, comprimé orodispersible
ARICEPT 10 mg, comprimé pelliculé
ARICEPT 10 mg, comprimé orodispersible
. à base de galantamine :
REMINYL 8 mg, comprimé pelliculé
REMINYL 4 mg, comprimé pelliculé
REMINYL 12 mg, comprimé pelliculé
REMINYL 4 mg/ml, solution buvable
REMINYL L.P. 8 mg, gélule à libération prolongée
REMINYL L.P. 16 mg, gélule à libération prolongée
REMINYL L.P. 24 mg, gélule à libération prolongée
2.3 Médicaments à même visée thérapeutique
Il s’agit d’EBIXA 10 mg, comprimés pelliculés/10 mg/g, solution buvable en gouttes (mémantine)
uniquement dans le cadre du traitement des patients atteints d’une forme modérée à modérément
sévère de la maladie d’Alzheimer. EBIXA n’est donc pas indiquée au stade léger et est le seul
médicament indiqué au stade sévère de la maladie d’Alzheimer.
3
3.
ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
3.1 Efficacité
L’évaluation de l’efficacité clinique et des effets indésirables d’EXELON en dispositif
transdermique dans le traitement des stades léger à modérément sévère de la maladie
d’Alzheimer repose principalement sur les résultats à 24 semaines d’une seule étude
clinique comparative versus EXELON en gélule et versus placebo (étude IDEAL1,2 ).
L’objectif était de démontrer :
1. la supériorité d’EXELON 17,4 mg/24h dispositif transdermique sur le placebo
2. la non-infériorité d’EXELON 17,4 mg/24h dispositif transdermique par rapport à
EXELON 12 mg/j gélule
3. la supériorité d’EXELON 9,5 mg/24h dispositif transdermique sur le placebo.
Méthodologie
Type d’étude : étude randomisée, double aveugle, versus placebo et versus EXELON gélule.
Critères d’inclusion : patients âgés de 50 à 85 ans, ayant une maladie d’Alzheimer selon les
critères DSM-IV (altération progressive de la mémoire et d’une autre fonction supérieure
entraînant une altération des activités de la vie quotidienne, en l’absence de cause
organique) et du NINCDS/ADRDA, avec un score moyen au Mini-Mental State Examination
(MMSE; score de 0 à 30) compris entre 10 et 20.
Schéma d’administration / durée de traitement
Les patients ont été randomisés en quatre groupes :
- EXELON Dispositif Transdermique 9,5mg/24h (une fois par jour)
- EXELON Dispositif Transdermique 17,4mg/24h (une fois par jour)
- EXELON gélule 12 mg (6 mg 2 fois par jour)
- placebo.
La progression posologique avec ajustement toutes les 4 semaines (par palier de
4,6mg/24h/jour ou de 3mg/jour selon les groupes) a duré 16 semaines.
La durée de la phase comparative a été de 24 semaines.
Critères principaux d’efficacité
Évolution du score à la sous-échelle cognitive de l’Alzheimer’s Disease Assesment Scale
(ADAS-Cog) : échelle d’évaluation de la mémoire, du langage et des fonctions exécutives
(évaluation de la performance cognitive),
Évolution du score à l’échelle de l’Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s
Global Impression of Change (ADCS-CGIC) : l’ADCS-CGIC (évaluation compréhensive
et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la
personne aidante) et l’ADCS-ADL (évaluation réalisée par la personne aidante des
activités de la vie quotidienne telles que l’hygiène personnelle, les capacités à se nourrir,
s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité
à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans 68 des activités
en rapport avec l’argent).
1
Winblad B, Kawata A. K., Beusterien K. M. et al. Caregiver preference for rivastigmine patch relative to capsules for treatment
of probable Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2007 ; 22 : 485-491.
2 A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer's disease - rivastigmine
patch versus capsule. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22(5):456-67. PMID: 17380489 [PubMed - in process].
4
Résultats :
Caractéristiques des patients à l’inclusion
- Sur 1 195 patients ayant été randomisés, 970 (81.2%) ont terminé l’étude
- L’age moyen des patients a été de 73.6 ans (50-90) ; 66.6% de femmes
- La maladie évoluait depuis 1.1 an en moyenne
- Les patients ont été inclus à un stade de sévérité modéré (score moyen MMSE de 16.5).
- A la fin de l’étude, la posologie moyenne de rivastigmine a été de :
- 9.7 mg/jour (SD=3.4) : pour la forme gélule,
- 9.8 mg/j (SD=1.0)
: pour les dispositifs transdermiques à 9,5mg/24h (10cm²)
- 16.5 mg/j (SD=5.3)
: pour les dispositifs transdermiques à 17,4mg/24h (20cm²)
Cette posologie moyenne a été atteinte après 12 semaines chez 33% des patients sous
EXELON en gélule et chez 80% de ceux sous dispositif transdermique à 9,5mg/24h.
Résultats d’efficacité :
Scores ADAS-Cog et ADCS-CGIC après 24 semaines de traitement
Population ITT-LOCF
ADAS-Cog
Effectif
Baseline ± SD
Variation moyenne sem. 24 ±
SD
p-value versus placebo
ADCS-CGIC
Effectif
Score moyen ± SD
p-value versus placebo
EXELON
9,5mg/24h
EXELON
17,4mg/24h
N = 251
N = 264
EXELON
gélule
12 mg/jour
N = 256
(n=248)
27.0 ± 10.3
-0.6 ± 6.4
(n=262)
27.4 ± 9.7
-1.6 ± 6.5
(n=253)
27.9 ± 9.4
-0.6 ± 6.2
0.005*1
<0.001*1
0.003*1
(n=248)
3.9 ± 1.20
2
0.010*
(n=260)
4.0 ± 1.27
2
0.054
(n=253)
3.9 ± 1.25
2
0.009*
Placebo
N = 282
(n=281)
28.6 ± 9.9
1.0 ± 6.8
(n=278)
4.2 ± 1.26
* p≤0.05 versus placebo
ITT: Intention-To-Treat ; LOCF: Last Observation Carried Forward
1
Basé sur ANCOVA avec traitement et pays comme facteurs et valeur à baseline comme co-variable. Une
variation négative de l’ADAS-Cog témoigne d’une amélioration.
2
Scores ADCS-CGIC ≤4 témoignent d’une amélioration.
Le laboratoire a présenté les résultats d’efficacité selon la réponse au traitement,
conformément aux recommandations en vigueur pour l’obtention de l’A.M.M. Un patient a été
considéré comme « répondeur » en cas d’amélioration d’au moins 4 points à l’échelle ADASCog et de stabilisation ou une amélioration à l’échelle CGIC. Selon cette définition, il y a eu
davantage de « patients répondeurs » parmi ceux ayant utilisé un dispositif transdermique
que parmi ceux sous placebo. Néanmoins, on ne connaît pas l’impact clinique de ce résultat,
d’autant que la définition de la réponse clinique au traitement ne fait pas l’objet d’un
consensus parmi les experts.
Notes
1- L’interprétation de ces résultats est délicate, notamment du fait de la taille de l’écart-type.
La quantité d’effet de la rivastigmine mise en évidence - quelle que soit sa forme
pharmaceutique - est faible en comparaison au placebo.
2- L’efficacité du dispositif à 9,5 mg/24 heures apparaît du même ordre que celle de la gélule
12 mg/j.
En parallèle à l’étude IDEAL, un questionnaire (AD Caregiver Preference Questionnaire
(ADCPQ)) a été donné aux aidants pour évaluer leur satisfaction face à la forme dispositif
5
transdermique. La forme dispositif transdermique a été préférée (pour 72% des aidants) au
traitement en gélule (28%).
3.2. Effets indésirables
Données issues de l’étude clinique IDEAL
Tolérance digestive
« L’incidence globale d’événements indésirables chez les patients traités par les
dispositifs transdermiques d’EXELON 9,5 mg/24h (50,5%) a été inférieure à celle
observée chez les patients traités par EXELON gélules à raison de 3 à 12 mg/j
(63,3%) et chez les patients sous placebo (46%).
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients sous traitement actif ont été
les effets gastro-intestinaux, incluant nausées et vomissements ; leur incidence a été
significativement plus faible sous EXELON 9,5 mg/24 h dispositif transdermique que
sous EXELON gélule : nausées : 7,2% versus 23,1%, vomissements : 6,2% versus 17% ;
des nausées et des vomissements ont été rapportés par respectivement 5% et 3,3% des
patients sous placebo) ». Réf. Cf. le RCP de la spécialité EXELON en dispositif
transdermique.
La tolérance digestive dépend de la posologie prescrite et de la rapidité de l’adaptation
posologique.
Tolérance cutanée du dispositif transdermique
La tolérance cutanée du dispositif transdermique a été bonne : dans la plupart des cas,
les irritations cutanées ont été limitées au site d’application. Elles ont entraîné l’arrêt du
traitement chez 2,4% des patients sous EXELON 9,5 mg/24 h dispositif transdermique.
Note. L’incidence des événements indésirables a été plus grande sous dispositif transdermique 17,4mg/24h
que sous placebo. Le dispositif transdermique 17,4mg/24h n’a pas obtenu l’A.M.M.
Données de pharmacovigilance pour EXELON (gélules, solution buvable)
Le dernier rapport périodique international de tolérance (PSUR 12) couvrant la période
du 1er août 2006 au 31 janvier 2007 a porté sur une estimation de 258 000 patientsannées pour les notifications spontanées ou sollicitées et 9 582 patients dans les essais
cliniques. Au total, 252 observations ont été rapportées dont 101 cas graves. Les effets
indésirables les plus fréquents ont été les troubles gastro-intestinaux, les troubles du
système nerveux et les troubles psychiatriques. Au cours de la période considérée, les
effets indésirables suivants ont été ajoutés au RCP européen : bloc auriculo-ventriculaire,
fibrillation auriculaire, tachycardie, hypertension artérielle, élévation des enzymes
hépatiques et vomissements sévères associés à une rupture de l’oesophage. Leur
fréquence de survenue est estimée très rare. Aucune demande de modification du RCP
n’est en cours, ni prévue.
6
3.3. Conclusion
L’efficacité de la rivastigmine en dispositif transdermique a été établie sur la base des
résultats d’une étude comparative réalisée chez des patients ayant une maladie
d’Alzheimer de sévérité le plus souvent modérée. Cette efficacité a été établie sur la
base de l’évolution de scores mesurés à l’aide d’échelles psychométriques : l’ADAS-Cog,
l’ADCS-CGIC et l’ADCS-ADL. Les patients de cette étude (IDEAL) ont été randomisés en
quatre groupes : EXELON en dispositif transdermique à 9,5 mg/24h, EXELON en
dispositif transdermique à 17,4mg/24h, EXELON en gélule (à raison de 12 mg/ j) et
placebo. Cette étude comportait plusieurs objectifs : démontrer la supériorité des
dispositifs transdermiques par rapport au placebo et établir la non-infériorité du dispositif
à 17,4 mg/24 heures versus gélule. A l’issue de la période comparative de 24 semaines,
le dispositif transdermique à 9,5 mg/24 heures de rivastigmine a été plus efficace que le
placebo sur l’évolution de la cognition et l’impression clinique globale. La taille de l’effet
observé a été faible (moins de 2 points à l’échelle ADAS-Cog dont le score varie de 1 à
70 points). Le laboratoire a présenté les résultats d’efficacité selon la réponse au
traitement définie par une amélioration d’au moins 4 points à l’échelle ADAS-Cog et une
stabilisation ou une amélioration à l’échelle CGIC. Selon cette définition, il y a eu
davantage de « patients répondeurs » parmi ceux ayant utilisé un dispositif
transdermique que parmi ceux sous placebo. Néanmoins, on ne connaît pas l’impact
clinique de ce résultat, d’autant que la définition de la réponse clinique au traitement ne
fait pas l’objet d’un consensus parmi les experts.
Les aidants ont déclaré avoir une préférence pour EXELON en dispositif transdermique
par rapport au traitement (72% versus 28%).
Selon les résultats, il semble que le dispositif transdermique d’EXELON à 9,5mg/24h ait
une efficacité du même ordre de grandeur que celle des gélules d’EXELON à raison de
12mg/j.
L’incidence globale des effets indésirables a été de 50,5% sous dispositifs
transdermiques d’EXELON 9,5 mg/24 h, de 63,3% sous EXELON gélule à raison de 3 à
12 mg/jour et de 46% sous placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents sous rivastigmine ont été les troubles gastrointestinaux, dont : 7,2% de nausées et 6,2% de vomissements sous EXELON 9,5 mg/24
h dispositif transdermique et 23,1% de nausées et 17% de vomissements sous EXELON
gélule.
On ne dispose d’aucune étude ayant évalué EXELON en dispositif transdermique à 9,5
mg/j en comparaison au placebo au-delà de 24 semaines de traitement alors que le
médicament sera prescrit plusieurs années.
Aucune étude n’a comparé EXELON en dispositif transdermique à un autre médicament
anticholinestésique et/ou à la mémantine.
Par ailleurs, il n’est pas établi que la différence en termes de tolérance digestive
observée dans l’étude IDEAL en faveur du dispositif transdermique et en comparaison
aux gélules soit extrapolable en situation de vie réelle3.
Par ailleurs, il convient de noter les informations suivantes :
- Le dispositif transdermique à 17,4mg/24h n’a pas obtenu l’AMM au vu des résultats de
cette étude, notamment en raison d’une plus grande incidence des effets indésirables
(12%) en comparaison au placebo (9%).
3 L’EMEA a demandé au laboratoire NOVARTIS de réaliser deux études visant à mieux documenter l’utilisation
des dispositifs transdermiques d’EXELON dans les conditions réelles d’utilisation (Post-Authorisation
Commitments).
7
- Concernant les dispositifs transdermiques d’EXELON à 4,6mg/24h, on ne dispose pas
d’information clinique dans l’étude IDEAL. Selon le RCP, compte tenu des posologies
recommandées et des modalités d’administration, ce dosage est adapté à la mise en
route du traitement.
4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
4.1 Service médical rendu
La maladie d’Alzheimer est une maladie dégénérative du système nerveux central, sévère et
invalidante, dont les répercussions familiales et sociales sont considérables : la maladie
d’Alzheimer est la cause principale des syndromes démentiels dont elle représente les 2/3
des cas. L’évolution de la maladie est le plus souvent progressive, avec aggravation des
troubles cognitifs, de la dépendance (perte d’autonomie du patient) vis à vis de tous les
actes de la vie et des troubles du comportement de moins en moins supportables pour les
familles (fugues, délires, hallucinations). Dans les autres formes de démence, l’évolution est
en général moins longue, moins insidieuse, moins chronique. L’autonomie du patient est
graduellement réduite selon le stade d’évolution de la maladie. Lorsque la perte d’autonomie
devient complète, elle nécessite l’entrée en établissement spécialisé. La médiane de survie
des patients ayant une maladie d’Alzheimer est réduite ; elle a été estimée récemment à 5
ans (rapport de l’OPEPS, 2005).
Près de 8 patients sur 10 vivent à domicile. L'impact sur les proches est alors aussi bien
d'ordre psychologique (troubles du sommeil, dépression), que physique (surmortalité chez
les aidants) et financier.
Cette évolution dure en moyenne 5 ans à 10 ans quand la maladie commence à moins de 70
ans, 3 à 4 ans quand elle débute après 80 ans.
La rivastigmine, tout comme les autres médicaments de la classe des inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase (donépézil, galantamine) agit sur les symptômes de la maladie. Elle
n’a pas d’effet établi sur la progression de la maladie. Les dispositifs transdermiques
d’EXELON peuvent être prescrits en 1ère ou 2ème intention.
Il existe des alternatives à la prescription de la rivastigmine (EXELON) dispositif
transdermique :
- dans le traitement des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer :
EXELON en gélule et en solution buvable, les autres médicaments à effet
anticholinestérasique (donépézil, galantamine).
- dans le traitement des formes modérées à modérément sévères : mémantine.
La prescription de psychotropes (antipsychotique, antidépresseur) pour le traitement des
troubles de l’humeur et du comportement se justifie chez certains patients.
Intérêt de Santé Publique du dispositif transdermique d’EXELON :
Le fardeau de santé publique représenté par la maladie d’Alzheimer est majeur compte tenu :
·
d’une prévalence et d’une incidence élevées, qui de surcroît sont en augmentation ;
·
de l’impact de cette maladie sur la perte d’autonomie et sur la mortalité ;
·
de son retentissement physique, psychologique et financier sur les proches des
patients.
Dans la sous-population des patients atteints d’une forme légère à modérément sévère de la
maladie, le fardeau est également majeur.
8
L’amélioration de la prise en charge globale de la maladie d’Alzheimer constitue un besoin de
santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies (loi de santé publique, plan maladie
d’Alzheimer 2004-2007).
Au vu des données disponibles, il n’est pas attendu d’EXELON en dispositif transdermique une
amélioration de l’état de santé des patients atteints de la maladie d’Alzheimer étant donné que :
·
la corrélation du bénéfice obtenu avec la rivastigmine, que celle-ci soit administrée
sous forme de gélules ou de patch (ou de solution buvable), à des critères de santé
publique tels que le retard à l’entrée en institution, le passage à un stade de sévérité
ultérieur, le fardeau de l’aidant ou la mortalité, n’a pas été établie.
·
la transposabilité des résultats expérimentaux avec EXELON en dispositif
transdermique n’est pas assurée, notamment car la tolérance cutanée du patch à long
terme et les problèmes pouvant être rencontrés en pratique liés au maintien du patch ne
sont pas connus à l’heure actuelle.
En conséquence, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour EXELON sous forme de
dispositif transdermique.
Le rapport efficacité/effets indésirables d’EXELON sous forme de dispositif transdermique
est modeste.
En conclusion, malgré un rapport efficacité/effets indésirables modeste, et compte-tenu de
la gravité de la maladie à traiter et du rôle structurant du médicament dans la prise en charge
globale de la maladie d’Alzheimer, la Commission de la transparence considère que le
service médical rendu par EXELON 4,6mg/24h et par EXELON 9,5 mg/24h en dispositif
transdermique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer aux stades léger à modérément
sévère est important.
4.2 Amélioration du service médical rendu
Les spécialités EXELON en dispositif transdermique à 4,6mg/24h et à 9,5 mg/24h,
n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR de niveau V) par rapport
aux autres formes pharmaceutiques disponibles de cette spécialité (gélules et solution
buvable) ; elles représentent un complément de gamme.
4.3 Place dans la stratégie thérapeutique
Les médicaments actuels (donépézil : ARICEPT) ; (galantamine : REMINYL) ; (rivastigmine :
EXELON) ; (mémantine : EBIXA) ont une place dans la prise en charge des patients. Ils
participent comme outil thérapeutique à l’élaboration et à la mise en oeuvre d’une prise en
charge globale du patient.
Les médicaments ont démontré un effet symptomatique sur certains symptômes cognitifs et
non cognitifs de la maladie d’Alzheimer à court terme (6 mois dans la majorité des études).
Leur capacité à ralentir la progression de la maladie n’a pas été établie. Leur capacité à
réduire ou à limiter la prescription des psychotropes, notamment des neuroleptiques n’est
pas établie.
Dans les études cliniques, environ un tiers des patients tire un bénéfice du traitement par un
anticholinestérasiques (IAChE) ou par la mémantine. Mais ces patients ne sont pas repérables
et la définition de la réponse n’est pas consensuelle.
Peu d’études cliniques ont comparé différentes stratégies thérapeutiques médicamenteuses
et l’utilisation des médicaments est aujourd’hui largement empirique :
- dans les formes légères, modérées et modérément sévères de la maladie, une
monothérapie par un IAChE (donépézil, galantamine ou rivastigmine) peut être envisagée en
1 ère intention. En cas d’intolérance à l’un des IAChEs, le remplacement par un autre IAChE
peut être proposé.
9
Dans les formes modérées et modérément sévères, la mémantine peut représenter une
alternative aux IAChEs chez certains patients. Aux stades modérées de la maladie, son
efficacité est moins bien établie (cf. analyse des données cliniques) que celle des IAChEs et
sa place est discutée par les experts. Selon plusieurs rapports d’évaluation technologique
récents (NICE 2006, SIGN 2006), l’utilisation de la mémantine n’est pas préconisée.
- dans les formes sévères de la maladie, seule la mémantine/EBIXA est actuellement
indiquée en France. Néanmoins, selon certains experts, la poursuite d’un IAChE bien toléré
est souhaitable.
L’association de la mémantine à un IAChE (bithérapie) peut aussi se discuter sachant que le
bénéfice clinique attendu de la bithérapie est faible, que seule l’association de la mémantine
à 10 mg/j de donépézil a été évaluée (dans une seule étude disponible dont la
transposabilité est discutable) et que cette association ne s’est pas révélée être plus efficace
qu’une monothérapie par donépézil chez des patients à un stade léger (mémantine hors
AMM) ou modérée.
La question de l’arrêt des médicaments ne fait pas non plus l’objet de consensus. Selon
certains experts, un arrêt définitif est à discuter en cas d’intolérance aux médicaments ou
chez les patients ayant atteint un stade très sévère de la maladie d’Alzheimer. Les modalités
d’arrêt ne font pas l’objet d’un consensus entre les experts.
La prescription de médicaments n’est qu’un des éléments de la stratégie de prise en charge
des patients. Elle ne la résume pas. D’autres types d’interventions, non médicamenteuses,
pourraient être utiles aux patients (ateliers mémoire, ergothérapie, art-thérapie, …). Leur
objectif serait de stimuler les capacités restantes du patient en vue d’améliorer sa qualité de
vie. Leur validation scientifique est à l’étude.
La prise en charge des patients nécessite une coordination avec les acteurs sociaux.
Soixante pour cent (60%) des personnes atteintes sont actuellement à la charge des
familles. Le rôle des « aidants familiaux » est essentiel dans la prise en charge des malades
: ils contribuent notamment au soulagement et au réconfort des patients et au maintien dans
leur cadre de vie habituel.
Place d’EXELON sous forme de dispositif transdermique : lorsque le choix de prescrire un
médicament à effet anticholinestérasique se porte sur la rivastigmine (EXELON), le dispositif
transdermique représente une alternative à la prescription de ce médicament sous forme de
gélule ou de solution buvable (en 1ère intention donc).
En cas d’intolérance digestive sous EXELON gélule, plusieurs alternatives existent :
poursuivre la rivastigmine tout en changeant de forme pharmaceutique (solution buvable ou
dispositif transdermique), substituer la rivastigmine par un autre médicament à effet
anticholinestérasique (ARICEPT ; REMINYL ou REMINYL LP) ou changer de classe par la
prescription de mémantine (EBIXA). On ne dispose pas de données cliniques suffisantes pour
préconiser une stratégie médicamenteuse plutôt qu’une autre.
D’autant que l’incidence de survenue des troubles digestifs sous IAChEs est corrélé à la
posologie prescrite du médicament (cf. RCP au chapitre Mises en garde).
4.4 Population cible
On ne dispose pas, en France, d’un registre de population ou d’indicateurs de sécurité
sanitaire fiables permettant de déterminer la prévalence et l’incidence des démences en
France.
Ce nombre est estimé à partir d’études épidémiologiques. Il y aurait en France actuellement
860 000 personnes ayant une démence et 220 000 nouveaux cas par an dont les 2/3
auraient une maladie d’Alzheimer. La moitié des cas survient après 85 ans. Environ 335 000
personnes auraient actuellement une démence sévère avec environ 150 000 nouveaux cas
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chaque année. Il est possible que ces données sous-estiment la réalité. La maladie
d’Alzheimer apparaît plus fréquente chez les femmes que les hommes.
4.5.
Recommandations de la Commission de la Transparence
Avis favorable à l’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés
sociaux et sur la liste des spécialités agréées aux Collectivités et divers services publics
dans les indications et les posologies de l’A.M.M.
Taux de remboursement : 65%.
Conditionnement : ils sont adaptés aux conditions de prescription (B/30 dispositifs
transdermiques).
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