Avis de transparence du 30 mars 2005

Haute Autorité de santé
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS DE LA COMMISSION
30 mars 2005
MIRENA 52 mg (20 µ g/24h), dispositif intra-utérin
Laboratoire SCHERING SA
Dispositif intra-utérin au lévonorgestrel
Liste I
Date de l’AMM :
21 juillet 1995, modifiée le 28 octobre 2002
Caractéristiques de la demande :
modification des conditions d’inscription
sécurité sociale et collectivités suite à
l’extension d’indication dans les ménorragies
fonctionnelles.
Secrétariat Général de la Commission de la Transparence
1
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1. Principe actif
Dispositif intra-utérin au lévonorgestrel
1.2. originalité
Premier dispositif intra-utérin au lévonorgestrel ayant l’indication ménorragies
fonctionnelles.
1.3. Indication
-
Contraception intra-utérine.
Ménorragies fonctionnelles (après recherche et élimination de causes
organiques décelables).
1.4. Posologie
MIRENA doit être inséré dans la cavité utérine où il reste efficace pendant 5 ans.
Mode d’utilisation:
- La pose de D.I.U est plus facile pendant les règles. MIRENA doit être mis en place
au cours des 7 jours qui suivent le début des règles. Il peut être remplacé par un
nouveau dispositif à n’importe quelle période du cycle.
- La mise en place peut s’effectuer également aussitôt après les trois mois qui
suivent un avortement par curetage.
- Au cours du post-partum, le dispositif ne peut être mis en place que 6 semaines
après l’accouchement.
- Le retrait du dispositif se fera après 5 ans d’utilisation au maximum. Il doit être
retiré pendant les règles, s’il persiste un cycle menstruel. Le retrait du dispositif
s’effectue en tirant doucement sur les fils à l’aide d’une pince.
- Si la patiente souhaite continuer à utiliser cette méthode, un nouveau D.I.U peut
être inséré lors de la même consultation.
Cf. RCP.
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2. MEDICAMENTS COMPARABLES
2.1. Classement ATC (2004)
G
02
B
A
03
:
:
:
:
:
Système génito -urinaire et hormones sexuelles
Autres médicaments gynécologiques
Contraceptifs à usage topique
Contraceptifs intra-utérins
Dispositifs intra-utérins en plastique avec des progestatifs
2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
2.2.1 Médicaments de comparaison
Ce sont les progestatifs par voie orale :
Chlormadinone :
LUTERAN 2 et 5 mg et ses génériques
Dydrogestérone :
DUPHASTON 10 mg
Lynestrénol :
ORGAMETRIL 5 mg
Médrogestone :
COLPRONE 5 mg
Nomégestrol :
LUTENYL
Noréthistérone :
PRIMOLUT-NOR 10 mg
Promégestone :
SURGESTONE 0,125, 0,250, 0,500 mg
2.2.2 Evaluation concurrentielle
Le premier en nombre de journées de traitement (Base Taxe 2003) :
LUTENYL
Le plus économique en coût de traitement :
PRIMOLUT-NOR
Le dernier inscrit :
CHLORMADINONE TEVA (JO : 15 octobre 2004)
2.3. Médicaments à même visée thérapeutique dans l’extension d’indication
Traitements non hormonaux : certains AINS (acide méfénamique), certains
antifibrinolytiques (acide tranexamique), l’étamsylate.
Traitements hormonaux : certains estroprogestatifs.
Seuls certains estroprogestatifs associent les 2 indications : contraception et
hémorragie fonctionnelle.
3
3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
3.1. Efficacité
L’efficacité de MIRENA dans les ménorragies fonctionnelles a été évaluée à partir de
7 études comparatives figurant dans le dossier d’AMM, et de 2 études postérieures
au dépôt du dossier d’AMM. Les études non comparatives n’ont pas été retenues.
3.1.1 Etudes comparatives figurant dans le dossier d’AMM :
Numéro
de Nombre
l’étude et
de
méthodologie
femmes
sous
MIRENA
102-94548
ouverte, randomisée,
groupes parallèles
28
Nombre de Traitement
femmes
référence
sous
traitement
de
référence
30
de Durée
du
traitement
Acide
tranexamique
(4g/j pendant les
5 premiers jours
du cycle)
Critère principal
d’efficacité
MIRENA
6 cycles
Mesure des
pertes
sanguines
menstruelles
en fin de
traitement :
11 ml
102-92549
ouverte, randomisée,
groupes parallèles
22
22
Noréthistérone
(15 mg/j, 21j/28)
3 cycles
référence
53 ml
p<0,001
Réduction
des pertes
sanguines
menstruelles
après 3
cycles de
traitement,
par rapport
aux valeurs
initiales
(valeurs
médianes):
104 ml
102-90528
ouverte, randomisée,
groupes parallèles
27
26
Traitements oraux
conventionnels
(acide tranexamique
6 mois
ou noréthistérone ou
acétate de
megestrol ou
dydrogestérone)
Décision des
patientes
d’accepter
l’hystérectomie, après
6 mois de
traitement :
64 % des
femmes ont
renoncé à
subir
l’hystérectomie.
102-93503
randomisée,
groupes parallèles
30
30
Résection de
l’endomètre
12 mois
4
14 % des
femmes ont
renoncé à
subir
l’hystérectomie.
p<0,001
Mesure des
pertes
sanguines
menstruelles
après 12
mois :
17 ml
NS : non significatif
94 ml
NS
0 ml
p=0,02
Numéro
de Nombre
l’étude et
de
méthodologie
femmes
sous
MIRENA
Milson et al. 1991
Non randomisée
20
Nombre de Traitement
femmes
référence
sous
traitement
de
référence
15
de Durée
du
traitement
Flurbiprofène puis
acide
tranexamique (ou
l’inverse)
Critère principal
MIRENA
12 mois
référence
réduction des
pertes
sanguines
menstruelles
par
rapport
au début du
traitement
97 %
acide
tranexamique
40 %
flurbiprofène
20 %
p<0,01
MIRENA
versus
flurbiprofène
et versus
acide
tranexamique
Crosignani
1997
et
al.
35
35
Résection de
l’endomètre
12 mois
réduction des
pertes
sanguines
menstruelles
par
rapport
au début du
traitement
79 %
Römer 2000
15
15
Résection de
l’endomètre après
traitement par
analogue de
GnRh
12 mois
nombre
de
patientes
satisfaites de
la diminution
des
saignements
menstruels :
11 patientes
5
89 %
p = 0,015
14 patientes
3.1.2 Etudes comparatives postérieures au dossier initial d’AMM :
Numéro
de Nombre
l’étude et
de
méthodologie
femmes
sous
MIRENA
Hurskainen et
2004
randomisée
al.
119
Nombre de TraiteDurée
femmes
ment de du
sous
référence traitetraitement
ment
de
référence
117
hystérecto
5 ans
mie
Critère principal :
MIRENA
référence
après 5 ans
traitement :
de 109
patientes
ont
eu
une
hystérectomie.
57 femmes toujours
sous Mirena, dont
Pas
de
- 43 en aménorrhée,
différence entre
-11 avec des saigneles
groupes
ments irréguliers
pour l’Hb et la
- 3 avec des saigneferritine en fin
ments réguliers.
de traitement.
10 patientes n’étaient
plus sous Mirena et
50 avaient eu une
hys térectomie.
Barrington 2003
randomisée*
25
25
Ballonnet
thermique,
après
traitement
par
analogue
de GnRh
6 mois
2 femmes ont été
perdues de vue
Perte
sanguine
menstruelle après 6
mois de traitement :
31 ml
61 ml
NS
*dans cette étude, les groupes n’étaient pas comparables à l’inclusion pour la perte sanguine (107 ml sous Mirena versus 122
ml sous ballonnet)
3.2. Tolérance :
- Tolérance dans les essais cliniques
La tolérance a été analysée en détail dans les 4 premiers essais cliniques : 107
patientes sous MIRENA ont été suivies en moyenne pendant 5,7 cycles. 54
patientes ont notifié au moins 1 événement indésirable, soit 193 événements
indésirables au total. Les plus fréquents ont été :
- Acné et autres signes d’hyperandrogénie ou tension mammaire chez 19 patientes
sur 107,
- Troubles menstruels (spotting …) chez 16 patientes sur 107, surtout au cours des 3
premiers mois de traitement,
- Céphalées chez 22 patientes sur 107,
- Douleur abdominale chez 9 patientes sur 107,
Aucun cas de perforation utérine ou de grossesse extra-utérine n’a été rapporté.
Le profil de tolérance de MIRENA dans les autres études a été similaire à celui
observé dans les 4 premières études.
- tolérance dans la littérature
Deux études observationnelles réalisées chez 445 femmes sous MIRENA dans
l’indication ménorragie [Mac Nab et al. J. Obstet & gynaecol. (2002 ; 22 : 402-405) et
6
Zhou et al. Pharmacoepid & Drug safety (2003 ; 12 : 371-377)] ont confirmé les
données issues des études cliniques pour le profil de tolérance, notamment pour la
survenue d’événements indésirables à type de douleurs abdominales, douleurs
mammaires, céphalée et troubles menstruels. Cinq cas d’expulsion du dispositif
intra-utérin et 3 cas de perforation utérine ont été rapportés.
Les données de la littérature issues des études dans l’indication contraception ont
montré un profil de tolérance de MIRENA similaire, avec notamment, dans une
étude, des troubles menstruels à type de spotting chez 12 % des patientes ou
d’aménorrhée observée chez 60 % des patientes après 12 ans de traitement,
[Anderson et al. Contraception (1994 ; 49 : 56-75)].
- Pharmacovigilance
MIRENA est actuellement indiqué dans le traitement des ménorragies fonctionnelles
dans plus de 90 pays. Les événements indésirables rapportés ont été
essentiellement des troubles menstruels et des événements indésirables de type
androgénique.
De rares cas de perforation utérine, dont le nombre n’est pas précisé, ont été
signalés.
Le taux de notification de grossesse extra-utérine a été de 0,015 pour 100 annéesfemme.
Le taux de notification d’accidents thromboemboliques a été de 0,00035 pour 100
années-femme.
3.3. Conclusion
Efficacité
Dans 9 études cliniques, MIRENA a été comparé d’une part aux traitements
médicamenteux non hormonaux (AINS, acide tranexamique) et à la noréthistérone
per os, et d’autre part aux techniques chirurgicales (résection de l’endomètre,
hystérectomie).
Par rapport aux traitements médicaux non hormonaux, MIRENA a été
significativement plus efficace sur le volume des pertes sanguines que l’acide
tranexamique ou le flurbiprofène.
Par rapport aux traitements médicaux hormonaux, dans la seule étude disponible, il
n’y a pas eu de différence significative entre MIRENA et la noréthistérone par voie
orale sur la réduction des pertes sanguines menstruelles.
Par rapport aux techniques chirurgicales, MIRENA a été significativement moins
efficace sur le volume des pertes sanguines que la résection de l’endomètre dans
les 3 études figurant dans le dossier.
Tolérance
Les événements indésirables les plus fréquents ont été des signes
d’hyperandrogénie, essentiellement de l’acné, et des tensions mammaires. Des
troubles menstruels à type de spotting ou d’aménorrhée ont également été
fréquemment rapportés.
Quelques cas d’expulsion du dispositif intra-utérin et de rares cas de perforation
utérine ont été notés.
7
4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
4.1. Service médical rendu dans l’indication ménorragies fonctionnelles
Les ménorragies fonctionnelles peuvent évoluer vers une dégradation marquée de
la qualité de vie.
Le rapport efficacité / événements indésirables de cette spécialité est moyen.
MIRENA est un médicament de première intention, au même titre que les
traitements hormonaux, particulièrement chez les femmes qui désirent une
contraception et souffrent de ménorragies fonctionnelles.
Il existe de nombreuses alternatives médicamenteuses et non médicamenteuses.
En termes de santé publique :
- bien que la prévalence des ménorragies fonctionnelles soit élevée, celles-ci
sont généralement de faible gravité. Le fardeau de la maladie est donc faible.
- le besoin thérapeutique est couvert par les alternatives disponibles.
- en l’absence d’anémie par saignement, le repérage des patientes est
discutable dans la mesure où le diagnostic est subjectif (estimation du
volume des pertes sanguines),
- il n'y a pas d’effet démontré sur la morbidité à partir des résultats des
études cliniques.
En conséquence, il n'est pas attendu pour la spécialité MIRENA d’impact de santé
publique.
Le niveau de service médical rendu par MIRENA est important.
4.2. Amélioration du service médical rendu
MIRENA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par
rapport à la prise en charge habituelle. MIRENA constitue une alternative, en
particulier chez les patientes ayant des ménorragies fonctionnelles et souhaitant une
contraception par stérilet.
8
4.3. Place dans la stratégie thérapeutique
Le diagnostic de ménorragie fonctionnelle doit être posé après un bilan étiologique
éliminant toute anomalie organique.
Le choix du traitement doit alors tenir compte du désir de grossesse ou de la
demande de contraception.
Deux types de traitements médicamenteux peuvent être proposés en première
intention :
Les traitements non hormonaux : certains AINS (acide méfénamique), l’acide
tranexamique diminuent le volume des ménorragies.
Les traitements hormonaux : certains estroprogestatifs associent les 2 indications
contraception et ménorragie fonctionnelle.
Certains progestatifs administrés pendant la phase lutéale sont aussi utilisés. Ils n’ont
pas d’indication « officielle » contraceptive.
La résection endométriale chirurgicale (laser, anse diathermique, ballonnet) est
proposée pour le traitement de la ménorragie.
En dernier recours, si aucune thérapeutique n’est satisfaisante (persistance des
saignements et anémie), une hystérectomie peut être envisagée.
D’après les experts, MIRENA a une place dans la stratégie thérapeutique chez la
femme non nullipare, ayant des ménorragies fonctionnelles et particulièrement chez
la femme désirant une contraception, après 35/40 ans. A noter que les
concentrations sériques de lévonorgestrel avec MIRENA sont inférieures à celles
obtenues après administration de lévonorgestrel par voie orale.
4.4. Population cible
D’après la littérature, les troubles hémorragiques du cycle (ménorragies et
métrorragies) touchent 20 à 25 % des femmes entre 40 et 50 ans. Un tiers de ces
troubles correspondraient à des hémorragies fonctionnelles [Raudrant et al.
La lettre du gynécologue (2003 ; 281 : 14 – 18)].
Sur ces bases, en ne tenant compte que des ménorragies, un maximum de 250 000
femmes est susceptible de bénéficier d’un dispositif intra-utérin au lévonorgestrel.
4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence
Avis favorable à l’inscription de MIRENA sur la liste des spécialités remboursables
aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des
collectivités et divers services publics, dans l’extension d’indication.
4.5.2 Taux de remboursement : 65 %
9