dans le traitement du syndrome de l`intestin irritable à prédominance

Notes sur les technologies
de la santé en émergence
numéro 11
oct 2000
LotronexMC dans le traitement du syndrome de
l’intestin irritable à prédominance diarrhéique
Résumé
· Aux États-Unis, la mise sur le marché de
LotronexMC a été approuvée en ce qui concerne
le traitement du syndrome de l’intestin irritable
(SII) chez les femmes dont le symptôme
prédominant est la diarrhée. Par contre,
le Canada n’a pas encore autorisé la
commercialisation du médicament.
· Dans la plupart des cas, la prise en charge
efficace du SII ne comporte pas l’emploi
de médicaments. En effet, les modalités
thérapeutiques actuelles de cette affection
comprennent des interventions visant à
éduquer et à rassurer le malade, et à
adapter son régime alimentaire.
· Bien que, dans les essais cliniques, les
participants traités par LotronexMC aient
ressenti un soulagement de certains
symptômes, une très grande proportion
des participants sous placebo font également
état d’une amélioration.
· Aux États-Unis, des malades traités par
LotronexMC ont éprouvé des effets indésirables
graves, notamment des complications dues
à la constipation, la colite ischémique ou
des troubles hépatiques nécessitant une
intervention chirurgicale.
La technologie
LotronexMC (chlorhydrate d’alosétron), antagoniste
sélectif des récepteurs sérotoninergiques à
administration orale, est le premier agent d’une
nouvelle classe de médicaments destinés à la
prise en charge de la myriade de symptômes que
constitue le syndrome de l’intestin irritable (SII)1,2.
Mis au point par Glaxo Wellcome Inc.
(Research Triangle Park en Caroline du Nord)
et commercialisé sous la marque de commerce
LotronexMC, l’alosétron est précisément conçu
pour le traitement palliatif des femmes atteintes
du SII à prédominance diarrhéique3,4.
Stade de la réglementation
Le 9 février 2000, le Centre for Drug
Evaluation and Research de la Food and Drug
Administration (FDA) aux États-Unis a approuvé
LotronexMC dans le traitement palliatif des
femmes souffrant du SII à prédominance
diarrhéique4,5. Le médicament ferait son entrée
sur le marché au Royaume-Uni d’ici la fin de
20006. Au 12 septembre 2000, le Canada n’avait
pas encore autorisé son utilisation7. Toutefois,
Glaxo Wellcome Inc. a annoncé, le 29 juillet
2000, qu’elle a présenté à Santé Canada une
demande d’examen et d’approbation prioritaires
en vue de commercialiser le médicament8.
Groupe cible
Le SII est un trouble fonctionnel tenace, d’étiologie
inconnue, difficile à diagnostiquer et dont les
symptômes sont récurrents. Ceux-ci, nombreux,
englobent la douleur abdominale, la perturbation
des fonctions intestinales, marquée soit par une
diarrhée, soit par une constipation ou encore
l’alternance de ces deux symptômes, le
ballonnement abdominal et la distension, comme
le précisent les critères Manning ou Rome9.
Un Canadien sur cinq souffre d’une affection
gastro-intestinale chronique10 et le SII représente le
trouble le plus fréquent en gastroentérologie11. Une
étude canadienne est en cours afin de déterminer le
nombre de personnes atteintes du SII, la nature des
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé est un organisme sans
but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.
ressources nécessaires pour traiter ce syndrome et
son incidence sur la qualité de vie des malades12.
Selon la population étudiée et les critères
diagnostiques utilisés, le nombre de personnes
souffrant du SII varierait de 10 % à 22 % de la
population des pays occidentaux (à savoir des
femmes dans une proportion allant de 14 % à 25 %
et des hommes dans 5 % à 19 % des cas)9,13. En
règle générale, les premiers symptômes du SSI se
manifestent après l’âge de 30 ans et avant l’âge
de 50 ans, et leur prévalence diminue chez les
personnes âgées de 60 ans ou plus9,13.
L’utilisation de LotronexMC est contre-indiquée chez
les femmes accusant de la constipation ou d’autres
troubles intestinaux3. Étant donné que le SII est plus
fréquent chez les femmes que chez les hommes
et que le symptôme prédominant chez un grand
nombre de ces femmes est la diarrhée, le groupe
cible de LotronexMC dans son indication autorisée
est assez vaste9,14.
L’efficacité et l’innocuité de Lotronex chez les
hommes et les enfants n’ont pas été établies3. En
outre, comme nous ne savons pas si le médicament
ou ses métabolites diffusent dans le lait maternel,
une mise en garde s’impose quant à son utilisation
chez les femmes enceintes ou qui allaitent3.
MC
Traitements actuels
La plupart des malades souffrant de SII ne
nécessitent pas de traitement médicamenteux13.
Dans les essais cliniques, le soulagement des
symptômes dans les groupes sous placebo se
manifeste dans une proportion variant de 0 % à
84 %, dont la moyenne, soit 47 %, est supérieure
à l’efficacité de n’importe quel médicament15. La
prise en charge actuelle du SII consiste à aider
le malade à composer avec les symptômes de
l’affection, à optimiser son mode de vie social et
sa qualité de vie13. Pour ce faire, les interventions
visent à éduquer et à rassurer le malade, à adapter
son régime alimentaire et à l’inciter à tenir un
journal afin de cerner les facteurs de stress
provoquant l’aggravation des symptômes du SII9,13.
Des malades peuvent bénéficier de certaines formes
de psychothérapie, telles la thérapie cognitivocomportementale, l’hypnose, la relaxation, la
psychothérapie et la gestion du stress, malgré que
l’efficacité de ces démarches reste indéterminée en
raison des lacunes méthodologiques qui
caractérisent pour la plupart la documentation
publiée dans ce domaine16. Même si des
médicaments particuliers amènent un soulagement
de certains symptômes, aucune donnée probante ne
vient confirmer l’efficacité d’un médicament précis
dans le traitement du SII dans l’ensemble13,17.
Environ 30 % des malades consultent un médecin
de premier recours, qui, dans moins de 30 % de ces
cas, s’en remet à un spécialiste13. Quoique le SII ne
soit pas une maladie qui mette la vie en danger, la
difficulté que pose son diagnostic et l’absence de
traitements médicamenteux efficaces en font une
affection dont les coûts sur les plans médical et
social sont élevés18.
Dose et coût potentiel
LotronexMC, renfermant 1,124 mg de
chlorhydrate d’alosétron, se vend en flacons de
60 ou 120 comprimés pelliculés3. La posologie
pour adulte est d’un comprimé de 1 mg en
administration orale deux fois par jour3.
En termes de nombre de jours, l’absentéisme
attribuable au SII est de trois fois supérieur à
celui causé par d’autres motifs19. Par comparaison
avec d’autres affections chroniques, les coûts
moyens mensuels liés au diagnostic et au
traitement du SII s’élèvent à 629 $US par
malade, par rapport à 598 $US pour ce qui
est de l’asthme, par exemple20. Selon un auteur,
le coût du traitement par LotronexMC correspond
à 4,76 $US par jour21.
Activités dans le domaine
Des essais cliniques de phase III sont en cours afin
d’étudier d’autres médicaments agissant sur les
récepteurs de la sérotonine. D’autre part, certains
essais de phase III portent sur d’autres stratégies
pharmacologiques dans le traitement du SII, dont
Darfénacine (Pfizer), antagoniste muscarinique
M3 ; Dexloxiglumide (Rotta), antagoniste de la
cholécystokinine-4 ; et la fédotozine (Jouveinal,
Glaxo Wellcome, Warner Lambert), agoniste des
récepteurs opioïdes kappa22.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé est un organisme sans
but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.
Évaluation des données
Dans quatre essais cliniques multicentriques,
randomisés et à double insu, auxquels ont participé
des malades souffrant de SII, les chercheurs ont
évalué l’efficacité et l’innocuité de LotronexMC 23-26.
L’évaluation des traitements médicamenteux du SII
se complique du fait que le placebo provoque un
taux de réponse très élevé, allant de 0 % à 84 %15.
Selon des études multinationales d’évaluation de
dosage, contrôlées contre placebo, LotronexMC, à
raison de 1 ou 2 mg deux fois par jour, procure le
soulagement de certains symptômes par rapport au
placebo23,24. Dans l’une d’elles, 63 % des femmes
traitées par LotronexMC à la dose de 2 mg font
mention du soulagement de la douleur abdominale
à la suite d’une période de traitement de
12 semaines. Toutefois, l’effet du placebo est de
grande ampleur, car 51 % des malades de ce groupe
indiquent que la douleur abdominale a diminué.
Même si les écarts sont significatifs du point de vue
statistique, leur portée clinique pourrait ne pas être
du même ordre.
Aux États-Unis, l’approbation de LotronexMC est
fondée sur les résultats de deux essais cliniques à
double insu et contrôlés contre placebo. Dans les
deux cas, le médicament est plus efficace que le
placebo s’agissant du soulagement de la douleur
due au SII et de la diminution du nombre de jours
où les malades sont aux prises avec des envies
pressantes. À la 12e semaine de la seconde
étude, 56 % des malades traités par LotronexMC
mentionnent ressentir un soulagement satisfaisant
de la douleur et de la gêne par rapport à 47 % des
malades sous placebo (p<0,05). Les malades disent
jouir des effets bénéfiques du médicament pendant
toute la période de traitement, mais les symptômes
du SII resurgissent dès la fin du traitement25.
Une étude multicentrique compare l’efficacité
de LotronexMC et celle de la mébévérine, relaxant
des muscles lisses26. À la 12e semaine, 58 % des
malades traités par LotronexMC se disent soulagés
de la douleur par rapport à 48 % des malades du
groupe de la mébévérine (p<0,05). L’amélioration
de l’état des malades due à LotronexMC se maintient
pendant toute la durée du traitement, mais les
symptômes du SII réapparaissent dans la semaine
qui suit la fin du traitement26.
Bien qu’un certain nombre d’essais cliniques aient
porté sur l’étude de médicaments destinés au
traitement de la diarrhée et de la douleur, la
plupart d’entre eux sont marqués par des lacunes
méthodologiques rendant difficile la détermination
de l’efficacité relative de ces médicaments et de
LotronexMC. En outre, il serait sans doute utile de
procéder à des essais cliniques randomisés et
contrôlés afin de comparer LotronexMC et le
lopéramide.
Effets indésirables
Depuis l’approbation de LotronexMC aux
États-Unis, des malades de ce pays ont éprouvé des
effets indésirables graves par suite de la prise du
médicament, notamment des complications dues
à la constipation, la colite ischémique ou des
troubles hépatiques nécessitant une intervention
chirurgicale. La colite ischémique attribuable à
LotronexMC représente un nouveau type de colite
ischémique non thrombotique dont les symtômes
comprennent la douleur abdominale, la diarrhée,
la diarrhée sanglante et le saignement rectal.
Huit malades souffrant de ce syndrome ont été
hospitalisés, dont quatre ayant dû se soumettre à
une endoscopie diagnostique en clinique externe.
L’arrêt immédiat de LotronexMC chez les malades
présentant une colite ischémique associée à ce
médicament a permis le retour à l’état normal sans
séquelles graves. Il est tout de même nécessaire de
procéder à un suivi au long cours de ces malades
pour dépister la survenue différée d’une sténose
du côlon ou de la formation d’un rétrécissement.
D’aucuns sont d’avis que certains effets indésirables
découlent de l’utilisation de LotronexMC chez des
malades souffrant de constipation. Il appert en fin
de compte que plusieurs malades manifestant de la
douleur abdominale et de la diarrhée sanglante
souffraient de fait de la maladie intestinale
inflammatoire4.
Au 31 mai 2000, on dénombre 130 000
ordonnances de LotronexMC aux États-Unis
et le Système de pharmacovigilance a reçu
des comptes rendus à propos de 12 effets
indésirables graves touchant le tractus gastrointestinal. L’incidence des réactions adverses
depuis la mise sur le marché équivaut à près
d’un effet grave par 11 000 ordonnances.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé est un organisme sans
but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.
Des représentants de la FDA ont rencontré les
membres du Gastrointestinal Drugs Advisory
Committee afin d’examiner le rapport avantagesrisques de LotronexMC. Ils ont par la suite
convenu de ne pas retirer le médicament du
marché, puisqu’il est sûr et efficace dans son
indication autorisée.
Par ailleurs, l’organisme met sur pied un
programme de gestion des risques comportant
l’élaboration de documentation éducative à
l’intention des malades, pharmaciens et médecins.
Il devra probablement évaluer ces interventions
de gestion des risques afin de déterminer si elles
produisent l’effet voulu et permettent d’obtenir les
résultats cliniques escomptés4,27. Advenant que
les objectifs de gestion des risques ne soient pas
atteints, la FDA pourrait se voir dans l’obligation de
limiter la diffusion du médicament aux médecins
qui connaissent le mieux le SII ou de retirer le
médicament du marché4.
Questions d’implantation
Dans les essais cliniques sur LotronexMC, l’état
d’environ 40 % des femmes souffrant de SII à
prédominance diarrhéique ne s’est pas amélioré.
D’autre part, de 40 % à 50 % des femmes ont
vu leur état s’améliorer sans traitement. Par
conséquent, de nombreux malades dont l’état
s’améliore pendant le traitement par LotronexMC
obtiendraient probablement le même résultat de
façon naturelle. Tout en étant exposés aux risques
que comporte l’utilisation de LotronexMC sans
véritablement profiter des effets bénéfiques, ils
seront tout de même enclins à continuer de prendre
le médicament, convaincus que le soulagement de
leurs symptômes est dû au traitement.
L’apparition de nouveaux médicaments ne devrait
pas faire oublier le fait que le traitement efficace
de la plupart des cas de SII ne repose pas sur la
prise de médicaments13. Dans un contexte où le
diagnostic du SII relève plus de la déduction que de
la certitude, la possibilité demeure que des malades
atteints de lésions au côlon sans rapport avec le SII
soient traités de façon inappropriée ou retardée.
Afin de réduire le nombre d’effets indésirables
découlant d’un traitement choisi en se fondant
sur un diagnostic erroné, il importe d’évaluer
soigneusement le malade pour optimiser le
traitement et faire en sorte que les avantages
l’emportent sur les risques4.
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17 Aug 2000).
Ce résumé a été préparé par Mme Lynda McGahan;
CCOHTA.
Des exemplaires additionnels peuvent être obtenus
par adresse électronique auprès de l’OCCETS:
[email protected] ou à partir de notre site Web :
http://www.ccohta.ca
ISSN 1488-6324
Numéro de la convention de
poste-publications 1633228
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé est un organisme sans
but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.