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Tumeurs rares de l’ovaire (revue générale des tumeurs
germinales et des cordons sexuels) : expérience de l’observatoire
francophone des tumeurs malignes rares de l’ovaire
Rare ovarian tumors: general review and experience of a French
speaking website observatory for malignant tumors of the ovaries
(germ cells and sex cords tumors)
● I. Ray-Coquard*, J.P. Guastalla*, I. Treilleux*, P. Biron*, J.Y. Blay*, H. Curé*, A. Flechon*, J.P. Lotz*, P. Méeus*, L. Mignot*,
D. Raudrant*, C. Tournigand**, E. Pujade-Lauraine*
Résumé. Les tumeurs germinales et des cordons sexuels sont des tumeurs rares de la sphère ovarienne adulte ; elles représentent moins de
10 % des tumeurs ovariennes de l’adulte ; le traitement des tumeurs rares de l’ovaire est actuellement établi comme suit :
✓ La chirurgie est calquée sur la chirurgie des adénocarcinomes ovariens, avec une différence majeure : elle a pour objectif de conserver la
fonction génitale chez les femmes en âge de procréer (cas habituel dans ce type de tumeur).
✓ La chimiothérapie basée sur les données de la littérature est calquée sur celle des tumeurs germinales testiculaires.
✓ La chirurgie, la chimiothérapie et une éventuelle chirurgie des lésions résiduelles sont fortement intriquées.
Cependant, les tumeurs non épithéliales malignes de l’ovaire sont des cancers rares dont l’histoire naturelle est mal connue et dont les
facteurs pronostiques ne sont pas précisés ; pour ces raisons, tous les malades devraient être adressés à des centres spécialisés dans ce type
de tumeur et disposant d’un département d’anatomopathologie adéquat. Les études récentes décrivent comme facteur pronostique, outre le
stade de la maladie, le nombre de patientes prises en charge, tant d'un point de vue chirurgical que médical, témoin de la nécessité d'une expérience importante dans ce domaine. Du fait de l'extrême rareté de ces tumeurs, un site Internet dédié à leur prise en charge a été élaboré, puis
installé, pour mettre à la disposition de tous des avis concernant la prise en charge chirurgicale, oncologique en première, deuxième (etc.) ligne
de traitement par l’intermédiaire d’un forum de discussion. Des programmes de recherche clinique et d’information pour le public ont été
développés dans le même temps. Ce protocole de prise en charge concerne les tumeurs malignes ovariennes germinales et les tumeurs malignes
stromales des cordons sexuels (tumeurs de la granulosa et cellules de Sertoli-Leydig).
Mots-clés : Tumeurs rares de l’ovaire - Tumeurs germinales - Tumeurs des cordons sexuels - Chimiothérapie - Site Internet.
Abstract. Germ cell tumours and sex cords ovarian tumours are extremely rare malignant diseases of the ovaries. Tumors of the strom (Leydig
cells) and/or sex cords (Sertoli cells) represent approximately 5% of ovarian tumors and develop from the conjunctive tissue (respectively,
interstitial and nurse cells) of the ovaries. All together, they represent less than 20 per cent of the adult malignant ovarian tumours.
Treatment of rare ovarian tumors is currently as follows:
✓ Surgery is the same as that for ovarian adenocarcinomas, with one major difference: conservation of the reproductive function in the women
of reproductive age is usual case for this type of tumor.
✓ Chemotherapy, based on data reported in the literature, is the same as that prescribed for testicular germ-cell tumors.
✓ Surgery, chemotherapy and possible surgical intervention for residual lesions are highly complex.
Also, these rare non epithelial malignant tumours are not very well understand as for their prognostic factors. Too rare to be included in
randomized studies, treatment of these tumors has benefited from the therapeutic advancements made against testicular germ-cell tumors and
must be realized in specialized centers. Effectively, plus some prognostic factors such as stage, histology, number of managed patients seem
to be prognostic. Because of the rarity of these tumours, a specialized website (www.ovaire-rare.org) was developed in France in 2002.
Objectives were: to delineate prognostic factors of these very rare diseases, to favour patient inclusion in a clinical trial available online, to
provide access to online medical expert forum (disease-related) for complex cases, and finally to demonstrate the impact of these tools on
improving medical practice. The website provides very interesting data for a better knowledge of these rare tumors, and will possibly help
improve medical practice.
Keywords: Germ cell tumors - Sex cords tumors - Ovarian tumors - Internet Website.
* Service d'oncologie médicale, Centre Léon-Bérard, 69008 Lyon.
** Hôpital Saint-Antoine, 75012 Paris.
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-octobre 2004
PRINCIPES DE LA CHIRURGIE AVANT CHIMIOTHÉRAPIE
Le geste chirurgical initial est primordial dans les tumeurs ovariennes rares, puisqu’il permet le diagnostic, le bilan d’extension
de la maladie et le premier acte thérapeutique. Il n’est pas différent techniquement de celui des autres tumeurs malignes ovariennes ; cependant, certaines particularités doivent être soulignées
qui modifient l’esprit dans lequel la chirurgie doit être abordée :
✓ Les tumeurs germinales malignes de l’ovaire sont des néoplasmes à croissance rapide qui peuvent atteindre des dimensions
importantes en peu de temps.
✓ La première intervention est souvent pratiquée par un chirurgien non spécialisé en cancérologie gynécologique. En effet,
soit la pathologie a été considérée comme bénigne soit la patiente
a été opérée en situation d’urgence (torsion ou rupture du néoplasme).
✓ Les tumeurs rares malignes de l’ovaire surviennent le plus souvent chez des femmes jeunes (âge médian : 20 ans) avant même
la première grossesse, et il est impératif de respecter au maximum l’appareil génital pour préserver la fertilité.
TUMEURS GERMINALES
Les tumeurs germinales malignes représentent 3 % des tumeurs
de l’ovaire. Leur incidence annuelle en France est de 0,5 pour
100 000 femmes, et on peut estimer le nombre de nouveaux cas
à une centaine par an (1). Les tumeurs germinales malignes présentent, au sein des cancers non hématologiques, la singularité
de pouvoir guérir grâce à la chimiothérapie cytotoxique. Les
tumeurs germinales de l’ovaire, trop rares pour permettre des
études randomisées, ont bénéficié des avancées thérapeutiques
observées dans les tumeurs germinales du testicule. L’analogie
des résultats thérapeutiques obtenus chez l’homme et chez la
femme est le reflet de l’unicité des tumeurs germinales dans les
deux sexes.
Les différents types histologiques
On distingue deux groupes histologiques : les dysgerminomes
(45 %) (équivalents des séminomes testiculaires) et les tumeurs
non dysgerminomateuses, qui regroupent les tumeurs vitellines
ou tumeurs du sac endodermique (20 %), les tératomes (20 %)
classés en trois grades selon l’extension du contingent neuroectodermique immature (la tendance actuelle serait de regrouper les
grades II et III), les rares carcinomes embryonnaires purs (< 5 %),
les choriocarcinomes purs, et de manière assez fréquente, les
tumeurs composites (10 %) (comportant du tératome mature et
immature et/ou une tumeur vitelline, du carcinome embryonnaire
associés à une composante majoritairement dysgerminomateuse) (2).
La chimiothérapie est classiquement identique pour tous les types
histologiques.
Marqueurs tumoraux
Le dosage de l’hCG, des LDH et de l’αFP (tableau I) est utile
au diagnostic, au pronostic et au suivi de l’évolution de la maladie (leur augmentation signifie la rechute tumorale), mais leur
valeur pronostique n’est cependant pas clairement établie. En
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-octobre 2004
cas de suspicion de tumeur ovarienne germinale, ces marqueurs
doivent être dosés systématiquement avant l’intervention, et même
avant la chirurgie de toute masse pelvienne chez la femme jeune.
Tableau I. Marqueurs tumoraux.
Type de tumeur
aFP
hCG
LDH
Dysgerminome
-
±
+
Tumeur sinus endodermique
+
-
±
±
Tératome immature
±
-
Carcinome embryonnaire
±
+
±
Choriocarcinome
-
+
±
Tumeur mixte
±
±
±
Facteurs pronostiques
Plusieurs séries de patientes ont tenté d’identifier les facteurs pronostiques capables d’établir le risque métastatique. Une taille
tumorale supérieure à 10 cm, le type histologique (sinus endodermique, choriocarcinome) et un grade histologique élevé (pour
les tératomes immatures) sont fréquemment décrits (3, 4). Des
taux de marqueurs tumoraux élevés et un âge supérieur à 22 ans
sont aussi décrits comme des facteurs pronostiques intéressants
(5-7). Le stade élevé et la rupture tumorale seraient en faveur
d’une diminution du taux de survie à 5 ans de 30 % (8). Concernant plus spécifiquement les dysgerminomes, Asadourian décrit
un pronostic très défavorable pour les patientes présentant un
dysgerminome anaplasique (9). Le résidu tumoral (< 2 cm) après
chirurgie paraît être un facteur pronostique déterminant (8, 10, 11).
Dans l’étude des facteurs pronostiques de 102 malades traitées
par cisplatine à l’Institut Gustave-Roussy et au Centre LéonBérard, deux facteurs restent significatifs dans l’analyse multifactorielle : l’index de performance et le résidu tumoral (12).
Chimiothérapie
L’introduction du cisplatine a modifié radicalement la survie des
malades. La majorité des études publiées a porté sur l’association PVB (cisplatine, vinblastine et bléomycine). Dans la littérature, le taux de rémission complète durable avec les associations
à base de platine, tous stades confondus, est de 80 %. Les résultats diffèrent selon le stade ; dans les stades II : 93 % de réponses
durables, dans les stades III : 79 % et dans les stades IV : 70 %
(7, 10, 13-37). Depuis 1987, la vinblastine a été remplacée par
l’étoposide, le protocole BEP ayant été démontré aussi efficace
et moins toxique que le PVB dans les tumeurs testiculaires (38).
Le nombre optimal de cycles de chimiothérapie ne peut être
déduit de la littérature ; il faut noter que Williams a administré
trois cycles de BEP, mais toutes les patientes de cette étude étaient
indemnes de résidu tumoral après chirurgie. En 1998, la réactualisation des données a montré l’intérêt de quatre cycles de chimiothérapie par BEP pour les patientes présentant une tumeur
incomplètement réséquée (39). Si l’on fait l’analogie avec les
tumeurs germinales d’origine testiculaire, le nombre optimal
serait de quatre cycles pour les formes de mauvais pronostic et
de trois cycles pour les formes de bon pronostic (40).
Les toxicités aiguës, en particulier hématologiques, sont celles rencontrées au cours de la chimiothérapie des tumeurs germinales du
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testicule (41) ; des toxicités pulmonaires mortelles ont été décrites
avec le protocole PVB : 8 cas parmi 384 (42, 43). Quelques cas
d’hémopathies ont été également décrits : une leucémie aiguë et
un lymphome malin non hodgkinien dans la série du GOG (37),
ainsi qu’une leucémie aiguë après chimiothérapie par le protocole
VAC (44). Il est difficile d’obtenir dans la littérature des données
sur la fertilité ultérieure, aucune donnée exhaustive n’étant disponible ; néanmoins, chez 254 patientes traitées (10, 45), on dénombre
12 grossesses conduisant à une naissance chez 16 patientes désirant un enfant (44). On retient que la fécondité peut être préservée
après chimiothérapie, chez les malades ayant eu une chirurgie
conservatrice (on ne peut pas toujours détailler le nombre de cas
où une chirurgie conservatrice a pu être réalisée). Une vigilance
s’impose sur de possibles conséquences tératogènes de la chimiothérapie : bien que la fréquence des macromalformations congénitales ne paraisse pas augmenter, des effets délétères discrets et tardifs ont été démontrés en expérimentation animale.
Rôle de la radiothérapie adjuvante
La radiothérapie a été utilisée dans le passé, mais les taux de
rechute importants (30-40 %) après irradiation chez des patientes
présentant un résidu tumoral et la toxicité associée non négligeable ont fait considérer la chimiothérapie de facto comme
le traitement adjuvant recommandé (39). Cependant, pour les
dysgerminomes complètement réséqués, certains recommandent
encore la radiothérapie adjuvante (32).
Chirurgie exploratrice après chimiothérapie
Les données de la littérature concernant les indications de la chirurgie après chimiothérapie restent sujettes à discussion. Les cas rapportés sont moins nombreux et plus hétérogènes. La chirurgie de
second look a été largement utilisée dans le passé, permettant à
l’heure actuelle de mieux poser les indications. Dans l’étude du
GOG (37), 117 malades ont eu un second look après chimiothérapie : en l’absence de résidu tumoral initial sur 45 malades, on n’a
retrouvé que deux fois du tératome immature, et on peut conclure
qu’il n’y a pas d’indication de second look dans cette situation.
Une deuxième chirurgie n’est pas indiquée a priori :
– Pour les dysgerminomes purs, même s’il persiste des masses
rétropéritonéales, car souvent elles ne contiennent pas de cellule
tumorale vivace et peuvent continuer à régresser. Dans le cas de
la persistance sur le scanner de masses rétropéritonéales, la chirurgie peut être remplacée par une surveillance soigneuse (37).
– Pour les tumeurs du sinus endodermique et les choriocarcinomes, qui sécrètent des marqueurs tumoraux suffisamment
fiables pour éviter une nouvelle exploration chirurgicale en cas
de réponse complète clinique et biochimique.
Pour les patientes présentant un stade peu évolué et dont la chirurgie première a été complète, une deuxième chirurgie semble
nécessaire. Lorsque seules des biopsies ont été réalisées au cours
de la première chirurgie, l’intervention permet l’exérèse de
l’ovaire où était située la tumeur primitive. Dans les carcinomes
embryonnaires ou les tumeurs germinales mixtes non sécrétantes,
l’exérèse des lésions résiduelles après chimiothérapie est indispensable, car ni l’imagerie, ni les marqueurs tumoraux ne sont
suffisamment fiables pour permettre de connaître la nature his198
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tologique du résidu (46, 47). Dans les tératomes, certains composants
tumoraux – spécialement les composants neuroectodermiques –
peuvent, en perdant tout potentiel de malignité, plutôt que de se
nécroser et disparaître, évoluer vers la maturation. Ce tissu mature
peut cependant augmenter de taille et atteindre un volume imposant (growing teratoma des Anglo-Saxons) responsable de complications fonctionnelles (1, 44, 48, 49).
TUMEURS DES CORDONS SEXUELS ET DU STROMA
Approximativement 8 % des tumeurs ovariennes dérivent du
stroma et/ou des cordons sexuels. Ces tumeurs sont généralement
fonctionnelles, puisque la plupart peuvent synthétiser des hormones (estrogènes, androgènes, corticoïdes). Leur pronostic est
difficile à établir, certaines étant de comportement presque toujours bénin (tumeurs de Sertoli, tumeurs de Leydig, etc.), d’autres
de comportement malin, mais avec des récidives locorégionales
plus ou moins tardives. Les critères histologiques d’agressivité
sont mal connus, de telle sorte qu’il est difficile de proposer une
classification anatomopathologique dichotomique bénin/malin.
S’il n’y a pas de critères cliniques de “malignité”, ces tumeurs
sont volontiers classées comme étant de pronostic incertain. Dans
ce groupe de tumeurs, celles qui auraient plutôt un comportement
“malin” sont les suivantes : les tumeurs de la granulosa, les androblastomes (ou tumeurs de Sertoli-Leydig), les tumeurs des cordons sexuels avec tubules annelés, les tumeurs à cellules stéroïdiennes sans autre précision et les fibrosarcomes (50).
Tumeurs de la granulosa
Les tumeurs de la granulosa concernent environ 2 à 3 % des
tumeurs de l’ovaire. Ce sont les tumeurs malignes les plus fréquentes dans le groupe des tumeurs des cordons sexuels et du
stroma. Elles sont souvent lentement évolutives, pouvant rechuter tardivement (6 ans en moyenne). Les publications portent le
plus souvent sur des cas cliniques ou sur des études rétrospectives étalées sur de nombreuses années, dans lesquelles les
malades ont reçu des traitements multiples et variés (51, 52). La
stadification FIGO doit être utilisée même si un doute persiste
sur l’analogie évolutive entre tumeurs de la granulosa et tumeurs
épithéliales. On distingue deux formes histologiques : une forme
juvénile et une forme adulte, qui est la plus fréquente (95 % des
tumeurs de la granulosa). Les données de la littérature concernant ces deux entités anatomocliniques sont contradictoires. Des
études anciennes rapportent un meilleur pronostic des formes
juvéniles, qui n’a pas été retrouvé dans une série plus récente (53).
Les facteurs pronostiques sont connus par des études rétrospectives anciennes, univariées, où souvent la stadification n’était
pas aussi précise que celle recommandée actuellement. Le stade
FIGO, la rupture tumorale intrapéritonéale et la bilatéralité des
tumeurs sont les facteurs dont la valeur est le plus souvent rapportée ; l’âge des malades et la taille de la tumeur (> 5 cm) ont
une valeur pronostique moins certaine (53). Parmi les facteurs
cytologiques, le nombre de mitoses a la plus grande valeur pronostique (pronostic péjoratif au-delà de 5 ou 10 mitoses pour
10 HPF selon les auteurs) ; les atypies cellulaires et la mauvaise
différenciation (rareté des corps de Call-Exner), un peu moins (54).
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Les marqueurs de prolifération cellulaire (ploïdie, contenu en ADN,
cytométrie de flux) ainsi que l’expression de p53, c-myc ou C-erb-2
se sont révélés être sans valeur pronostique évidente (55-57).
Chirurgie. L’exérèse des lésions tumorales reste la base du traitement et de la stadification. La chirurgie peut être conservatrice
en cas de désir de grossesse ; dans le cas contraire, il est préférable
de réaliser une hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale.
L’omentectomie, le curage ganglionnaire et des biopsies péritonéales à l’aveugle ont un intérêt à titre d’étude. Dans la mesure où
70 % des patientes présentent un stade I (survie globale à 5 ans de
85 %), la chirurgie représente l’arme thérapeutique la plus importante (53). Pour les femmes jeunes auxquelles une chirurgie conservatrice peut être proposée, compte tenu de l’association fréquente
avec une hyperplasie endométriale (55 %) voire un adénocarcinome endométrial (4-20 %), un curetage utérin doit être réalisé
avant la chirurgie (58, 59). Enfin, l’histoire naturelle prolongée de
la maladie plaide pour une chirurgie itérative en cas de récidive (60).
●
Radiothérapie. Les tumeurs de la granulosa sont radiosensibles, mais le rôle de la radiothérapie n’est pas défini : le volume
à irradier n’est pas déterminé, les doses d’irradiation ne sont pas
précisées, aucune donnée sur la survie après radiothérapie n’est
disponible. Les études publiées n’apportent aucun élément décisif en faveur d’un traitement par radiothérapie : le volume à irradier n’est pas défini, et les doses utilisées, lorsqu’elles sont rapportées, sont très variables. La radiosensibilité des tumeurs de la
granulosa est attestée par les réponses observées en situation palliative, mais les durées de réponse sont brèves ou non rapportées.
Il n’y a pas de données en faveur d’un bénéfice éventuel de la
radiothérapie adjuvante (58, 59).
●
Chimiothérapie. La chimiosensibilité est attestée par les nombreuses réponses observées en situation palliative : réponse de
brève durée aux alkylants, réponse fréquente aux associations
adriamycine-bléomycine, actinomycine-fluoro-uracile-cyclophosphamide et à base de cisplatine ; le taux de réponse le plus
élevé est de 80 % avec l’association cisplatine-vinblastine-bléomycine (PVB), protocole identique à celui utilisé dans les tumeurs
testiculaires (61) ; un recul prolongé marqué pour l’étude de
l’EORTC ; certaines réponses complètes très prolongées ont été
évoquées oralement par N. Colombo (51). D’autre part, les résultats rapportés concernant 75 patientes de stade II et plus traitées
par BEP sont très encourageants (survie globale à 5 ans : 69 %) et
en faveur de ce choix pour le traitement des patientes atteintes de
tumeurs de la granulosa de l’adulte, mais aussi de type juvénile (62).
●
● Surveillance. Le bon pronostic de certaines patientes et la possibilité d’un deuxième geste chirurgical curable (63) rendent la
surveillance utile pour ces patientes. En plus d’un suivi clinique,
les marqueurs biologiques peuvent jouer un rôle important dans
le cadre du suivi. Deux marqueurs sériques semblent utiles dans
la surveillance du traitement : l’estradiol en cas de tumeur sécrétante (64) et l’inhibine, hormone peptidique stimulée par FSH
(65). L’estradiol a été proposé comme marqueur de surveillance
de la rechute sachant que 30 % des tumeurs de la granulosa ne
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sécrètent pas cette hormone (64). L’inhibine, protéine sécrétée par
les cellules de la granulosa, paraît intéressante en tant que marqueur de rechute (66). Enfin, le risque de cancer du sein chez ces
patientes qui semble non négligeable (notamment pour la forme
juvénile), peut faire proposer un suivi clinique et mammographique régulier (58).
TUMEURS À CELLULES DE SERTOLI-LEYDIG
Une majorité des tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig sont
bénignes, mais environ 20 % récidivent ou donnent des métastases
qui peuvent, à terme, avoir une évolution fatale. Des formes familiales sont souvent décrites et doivent être recherchées (67). Les
récidives sont précoces dans les tumeurs de Sertoli-Leydig
malignes (2 à 3 ans), contrairement aux tumeurs de la granulosa.
Enfin, cliniquement, 50 % des patientes présentent des signes
de virilisation (53). Ces tumeurs comportent en proportion
variable des éléments sertoliens et leydigiens. Les tumeurs ne
comportant que le contingent sertolien (tumeurs de Sertoli) sont
rattachées à ce groupe et sont bénignes. Les tumeurs à deux
contingents sont classées en trois groupes en fonction du caractère
plus ou moins différencié des deux constituants : formes bénignes
différenciées (androgéniques, sécrétantes dans 60 % des cas),
formes à différenciation intermédiaire (cellules de Sertoli immatures)
et formes peu différenciées (sarcomatoïdes ou rétiformes), avec des
éléments hétérologues associés dans les formes peu ou moyennement différenciées (épithéliaux surtout, ou mésenchymateux).
L’expérience thérapeutique dans ces tumeurs très rarement
malignes est encore moindre que dans les tumeurs de la granulosa. Les facteurs pronostiques ont été rapportés dans une seule
série de 207 cas (68). Ils sont représentés par le stade, le grade
histologique (différenciation), la rupture tumorale et la présence
d’éléments hétérologues mésenchymateux. Le nombre de mitoses
est un facteur pronostique pour certains (67, 68), mais semble être
corrélé à la différenciation. La survie de la maladie à 5 ans au
stade I est de 84 % voire 100 % pour les stades IA1 (68). La survie des tumeurs bien différenciées est de 100 %, mais de 89 %
pour les formes à différenciation intermédiaire et de 81 % pour
les formes avec éléments hétérologues. Dans le groupe des
tumeurs peu différenciées, le taux de survie est seulement de
52 % (68). Les tumeurs avec éléments hétérologues mésenchymateux (os et cartilage) auraient un pronostic extrêmement
défavorable, 8 patientes sur 10 étant décédées de leur maladie
dans les 7 mois suivant la chirurgie (69).
● Chimiothérapie. Un certain nombre de protocoles de chimiothérapie ont été utilisés dans les tumeurs de Sertoli-Leydig :
alkylants, adriamycine, CAP, B + VAC, PVB. Dans la majorité
des cas, l’effet n’est pas évaluable. Actuellement, ces tumeurs sont
traitées par les programmes réservés aux tumeurs de la granulosa.
● Surveillance. Elle est identique à celle des tumeurs de la
granulosa. Les patientes présentant des signes de virilisation,
c’est-à-dire présentant une tumeur sécrétante, peuvent bénéficier
d’un suivi biologique (DHEAS, estrogène, 17OH progestérone,
cortisol) au diagnostic, afin d’éliminer une anomalie surréna-
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lienne et, ensuite, pour suivre la bonne efficacité du traitement,
puis dans le cadre de la surveillance post-thérapeutique.
Autres tumeurs rares
● Gynandroblastomes. Il s’agit de tumeurs extrêmement rares
(< 1 %) dont l’origine cellulaire est controversée et qui sont probablement issues du mésenchyme indifférencié, expliquant leur potentiel bisexuel (70). Les signes de virilisation sont généralement
prédominants sur les effets estrogéniques dus à la stimulation
androgénique. Dans la majorité des cas, ces tumeurs sont bénignes,
et seul un traitement chirurgical adapté est recommandé. Cependant,
certaines tumeurs malignes sont décrites dans la littérature, et il s’agit
généralement de grosses tumeurs de 7 à 10 cm de diamètre touchant
la femme de 30 à 50 ans. Une hyperplasie endométriale est souvent
associée et doit être recherchée (71). Les indications de chimiothérapie sont proposées pour les tumeurs de pronostic défavorable et
en rechute. Aucun facteur pronostique n’est décrit.
● Tumeurs à cellules stéroïdiennes sans autre précision.
Sont regroupés au sein des tumeurs à cellules stéroïdiennes le lutéome
stromal, les tumeurs à cellules de Leydig et les tumeurs à cellules
stéroïdiennes, sans autre précision. Seules ces dernières, qui ont un
potentiel malin, donc métastatique, seront évoquées dans ce chapitre
(72). Cliniquement, elles peuvent s'accompagner de signes de virilisation ou de manifestations d'hyperestrogénie. Seul le stade, l’âge,
la taille tumorale, la présence d’une nécrose, d'atypies nucléaires
et le nombre de mitoses sont rapportés comme ayant un impact
sur la survie des patientes (72). Le traitement rejoint les principes
du traitement des tumeurs de la granulosa, notamment concernant
les indications de chirurgie (73). Les indications de chimiothérapie
sont proposées pour les tumeurs de pronostic défavorable et en
rechute, bien qu’aucune donnée scientifique ne soit publiée (74).
CONCLUSION
Au travers de cette revue générale, il paraît difficile de proposer
des recommandations thérapeutiques spécifiques s’appuyant sur
des essais randomisés s’appliquant à tous les malades. Les tumeurs
non épithéliales malignes de l’ovaire sont des cancers rares dont
l’histoire naturelle est mal connue et dont les facteurs pronostiques
ne sont pas précisés ; pour ces raisons, tous les malades devraient
être adressés à des centres spécialisés ayant un intérêt spécifique
pour ce type de tumeur et disposant d’un département d’anatomopathologie adéquat. Du fait de l'extrême rareté de ces tumeurs, un
site Internet dédié à leur prise en charge a été élaboré, puis installé
pour mettre à la disposition de tous des avis concernant la prise en
charge chirurgicale et oncologique en première ligne, deuxième
ligne, etc., de traitement par l’intermédiaire d’un forum de discussion.
HISTORIQUE ET FONCTIONNEMENT DE L’OBSERVATOIRE
En 2002, un site Internet, www.ovaire-rare.org, a été élaboré
dans le but d’informer les patientes ou les familles de patientes
concernées par ce type de tumeurs rares, de tenir le public informé
des données scientifiques disponibles sur le sujet et de tenir à jour
les données bibliographiques sur le sujet de tumeurs malignes
200
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rares de l'ovaire (figure 1). Avec les professionnels de santé, il
s’agissait de prendre en charge de manière homogène le traitement des tumeurs rares de l’ovaire de l’adulte (tumeurs germinales et des cordons sexuels) aux différents stades de la maladie
et, ainsi, de connaître les facteurs pronostiques de ces maladies
rares. Pour ce faire, un forum de discussion en ligne a été élaboré,
ainsi qu’un programme de recherche clinique (essai thérapeutique) dans lequel les patientes, en fonction des critères d’inclusion, peuvent être incluses directement sur le site Internet.
Figure 1. Page d’accueil du site internet.
Programme de recherche clinique
Ce protocole de prise en charge concerne les tumeurs malignes
ovariennes germinales et les tumeurs malignes stromales des cordons sexuels (essentiellement tumeurs de la granulosa et cellules
de Sertoli-Leydig). Les objectifs de l’étude sont de prendre en
charge de manière homogène le traitement des tumeurs rares de
l’ovaire de l’adulte (tumeurs germinales et des cordons sexuels)
aux différents stades de la maladie, d’établir les facteurs pronostiques de la maladie, de procéder à un examen centralisé des
lames histologiques, d’assurer un suivi homogène à long terme,
de suivre la toxicité à long terme des traitements entrepris, ainsi
que d’examiner et de suivre la fertilité ultérieure de ces patientes.
Selon chaque type histologique et le stade tumoral de la maladie,
mais aussi en fonction de l’âge et du désir de grossesse de la patiente,
un geste chirurgical est défini, voire recommandé. En fonction des
constatations chirurgicales définitives, la patiente reçoit une chimiothérapie complémentaire par BEP, que l’histologie soit germinale ou relative aux cordons sexuels. Une fois la prise en charge
initiale réalisée, l’efficacité du traitement est évaluée, puis, en cas
de réponse complète, la patiente est surveillée pendant dix ans (cliniquement, biologiquement et radiologiquement). En pratique, les
patientes, après signature du consentement, sont incluses directement en ligne après avoir rempli le bordereau d’inclusion immédiatement à partir de l’ordinateur du praticien en charge de la patiente.
Forum de discussion
Ce forum est accessible par Internet, et toutes les questions posées
font l’objet d’une réponse dans un délai d'une semaine. Ce forum
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-octobre 2004
est ouvert à tous les professionnels de santé, tant pour poser des
questions que pour participer à l'élaboration des réponses. En pratique, tous les praticiens intéressés possédant une adresse
e-mail et adhérents du site (entente préalable après vérification
de leur inscription à l’Ordre des médecins) sont en possession
d’un code d’accès (secret) leur permettant d’aller sur le site du
forum où ils peuvent présenter un cas clinique difficile nécessitant l’avis de plusieurs praticiens (chirurgiens, anatomopathologistes, radiothérapeutes, oncologues médicaux, spécialistes de la
fertilité…). La question est détaillée, puis adressée automatiquement à tous les membres de ce site dans leur boîte aux lettres.
La réponse de chaque praticien voulant participer à la discussion
doit parvenir dans un délai inférieur ou égal à une semaine, et
peut concerner tant la prise en charge que des problèmes anatomopathologiques ou de prise en charge de la fertilité des patientes.
CONCLUSION GÉNÉRALE
Au travers de la littérature scientifique depuis les années 1980
concernant les tumeurs germinales de l’ovaire ou des cordons
sexuels, les plus grandes séries comportent moins de 300 patientes
traitées sur des périodes de plus de 10 ans. Dans ces séries, la
plupart du temps, les patientes n’ont pas reçu la même chirurgie
(même à un stade tumoral identique) ; souvent, le programme de
chimiothérapie en première ligne et, a fortiori, en deuxième ligne
est différent pour chaque patiente et, enfin, l’excellent taux de
survie à dix ans rend les analyses statistiques hasardeuses et difficiles à interpréter. En effet, le peu d’événements (rechute, décès)
à 10 ans et l’âge jeune des patientes entraînent (ce qui est peu fréquent en cancérologie) un taux important de “perdues de vue”.
À partir de toutes ces constatations, il paraissait important de
proposer une prise en charge adaptée permettant la réalisation de
véritables travaux de recherche reproductibles et suivis dans le
temps. Mais ces tumeurs ovariennes sont extrêmement rares et
de découverte souvent fortuite, rendant difficile la mise en place
de travaux de recherche centralisés. D’autre part, les praticiens
sont confrontés, au-delà de la nécessité de réaliser des études
cliniques pour en savoir plus, au problème de la gestion immédiate de ces patientes, qui demande une prise en charge d’autant
plus complexe qu’elle doit tenir compte a priori de l’excellent
pronostic de ces tumeurs, mais aussi de la fertilité de ces jeunes
patientes. Le principe du site Internet avec mise à disposition
immédiate de l’information scientifique actuellement disponible
nous a paru un moyen particulièrement adapté à cette problématique. Effectivement, le nombre d’inclusions après deux ans de
fonctionnement semble confirmer les capacités du site à aider la
recherche clinique. Cependant, le nombre de dossiers discutés sur
le forum, moins important que le nombre d’inclusions, doit nous
faire réfléchir sur ce “service rendu”, qui n’est peut-être pas assez
adapté aux praticiens. Quoi qu’il en soit, nous pouvons voir, au
travers de cette expérience, la possibilité pour les praticiens et
les patientes d’avoir rapidement les informations nécessaires
concernant ces pathologies rares et, dans le même temps, essayer
d’optimiser la recherche clinique au travers d’essais thérapeutiques bien faits, et ainsi de renforcer la prise en charge la plus
adaptée possible pour les patientes.
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 5 - septembre-octobre 2004
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