La pilule augmente-t-elle le risque de maladie thromboembolique

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La pilule augmente-t-elle le risque
de maladie thromboembolique veineuse ?
Do contraceptive pills increase the risk of thomboembolism?
● J.F. Schved*
Points forts
La contraception par estroprogestatifs augmente le risque de maladie thromboembolique de 3 à 4 fois.
■ Le type de progestatif présent dans le contraceptif influe sur le risque thromboembolique.
■ Les pilules dites minidosées, de troisième génération, induisent un risque thromboembolique plus important.
■ Certains facteurs augmentent le risque : obésité, début du traitement, anomalie moléculaire de type thrombophilie.
■ Il n’existe pas de dosage biologique prédictif du risque.
■ Le mécanisme par lequel la pilule augmente le risque thromboembolique n’est pas clair. Les pilules induiraient une résistance
à la protéine C activée.
Mots-clés : Estrogènes - Progestatifs - Contraception - Maladie thromboembolique.
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Main points
Oral contraception by estroprogestative increases the thromboembolic risk. The relative risk is estimated to 3 to 4.
■ The type of progestative in the pill is critical for the thromboembolic risk.
■ The so-called low-doses contraceptive, 3rd generation pills induce a risk that is superior to 1st or 2nd generation.
■ Some parameters are likely to increase the risk: obesity, beginning of the treatment, molecular abnormality considered as
thrombophilia.
■ No biological test is predictive of the thromboembolic risk.
■ The mechanism by which pill increases the thromboembolic risk is far to be elucidated. Pill may induce an acquired resistance
to activated protein C.
Keywords: Estrogens - Progestative - Contraception - Thromboembolic disease.
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e risque vasculaire induit par la contraception orale a
été reconnu dès les années 1970 (1). Ce risque concernait tout à la fois l’artère et la veine puisqu’il était montré, avec un estrogène qui n’est plus utilisé maintenant (mestranol),
une augmentation de l’incidence des infarctus myocardiques et des
accidents vasculaires cérébraux, mais aussi une augmentation du
risque de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire mortelle et non mortelle. Le risque augmentait avec la dose d’estrogène utilisée. Par la suite, d’autres travaux ont confirmé ces données,
mais il a fallu attendre 1995 pour avoir une idée précise de l’augmentation de risque lié aux estroprogestatifs : trois études parues
dans la même édition du Lancet (2-5) apportaient des réponses
définitives sur le risque, et engendraient une polémique sur le rôle
L
* Laboratoire d’hématologie, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier.
La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 3 - mai-juin 2004
du progestatif associé pendant les traitements estroprogestatifs.
LES DIFFÉRENTS TYPES DE CONTRACEPTIONS HORMONALES
Les contraceptions hormonales reposent soit sur des associations
estroprogestatives alliant un estrogène (l’éthinylestradiol à des
doses de 15 à 50 µg) et un progestatif, soit sur des progestatifs
seuls.
Parmi les progestatifs purs, il faut distinguer les progestatifs
microdosés, pris en continu, qui agissent surtout sur la glaire cervicale et l’endomètre, certains ayant un effet antiovulatoire, et les
progestatifs macrodosés séquentiels à effet antiovulatoire. On dispose dans la littérature de peu de données sur le risque thromboembolique des pilules progestatives pures. Elles sont donc souvent
utilisées chez des patientes à risque thromboembolique, plus du fait
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de l’absence de preuve objective du risque qu’elles induisent que
de celui de la preuve de leur inocuité.
Nous n’envisagerons donc ici que les contraceptions les plus largement utilisées, c’est-à-dire les estroprogestatifs. Ceux-ci peuvent être classés de différentes façons :
Une première classification différencie les pilules dites “normodosées”, contenant toutes 50 µg d’éthinylestradiol associé à des
progestatifs divers (noréthistérone et norgestrel surtout), des pilules
dites “minidosées”, contenant toutes de l’éthinylestradiol à des
doses variant de 20 à 40 µg associé à divers progestatifs (gestodène,
désogestrel, noréthistérone, lynestrénol). Parmi les pilules dites
minidosées, on distingue les monophasiques, pour lesquelles les
doses d’estrogène et de progestatif sont les mêmes tout le long du
cycle, et les bi- ou triphasiques, dans lesquelles la dose d’estrogène
varie au cours du cycle : forte en première partie et plus modérée
en seconde partie.
En fait, une classification plus intéressante au niveau pharmacologique tient compte du type de progestatifs. Elle permet de retenir les pilules contenant un progestatif de première génération,
le noréthistérone, les pilules dites de deuxième génération contenant comme progestatif, le lévonorgestrel ou le norgestrel, et les
pilules dites de troisième génération, souvent appelées “pilules
minidosées”, pour lesquelles le progestatif est le gestodène ou le
désogestrel, le norgestimate ou le drospirénone (tableau I ). L’évolution vers les troisièmes générations se caractérise par une faible
dose d’estrogène et un progestatif n’ayant pas d’effet androgénique.
ÉVALUATION DU RISQUE THROMBOEMBOLIQUE
DES DIFFÉRENTES PILULES
Les trois études évoquées ci-dessus ont permis de mieux appréhender le risque thromboembolique lié aux contraceptifs oraux
ainsi que les facteurs augmentant ce risque.
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tant 1 143 femmes sous contraceptif oral contre 2 198 femmes sans
contraceptif. Cette étude montrait un risque de thrombose veineuse
et/ou d’embolie pulmonaire augmenté de 4,15 fois. Le risque était
apparent dès le quatrième mois de traitement et persistait 3 mois
après l’arrêt de cette contraception. L’indice de poids corporel
(plus de 25 kg/m2) était un facteur indépendant de risque. Il y avait
une tendance non significative à la réduction du risque si la dose
d’estrogène était inférieure à 50 µg. Surtout, le risque associé aux
contraceptifs oraux contenant un progestatif de troisième génération était supérieur à celui associé aux contraceptifs oraux contenant des progestatifs de première ou de deuxième génération
(7,36 pour la troisième génération versus 3 à 4 pour les première
et d e uxième générations). La seconde partie de cette étude WHO
était une étude cas-contrôle portant sur 829 patientes hospitalisées.
Ce travail confirmait que, sous deuxième génération, l’odds-ratio
était de 3,5, alors que pour les pilules de troisième génération l’oddsratio était de 9,1. L’indice de poids corporel était retrouvé comme
facteur de risque davantage pour les pilules de seconde génération
que pour celles de troisième génération.
L’étude de Jick (4) cherchait à préciser le risque de thrombose
veineuse profonde chez 238 130 femmes. Pour les patientes sous
pilule de deuxième génération, le risque était de 16,1 pour
100 000 années/femme. Pour les pilules de troisième génération
(OP3), il était de 28 à 29 pour 100 000 années/femme selon le type
de progestatif (respectivement désogestrel et gestodène), soit un
risque relatif par rapport aux pilules de deuxième génération
de 1,9 (IC : 1,1-3,2) pour les OP3 avec désogestrel et de 1,8 (IC :
1,0-3,2) pour ceux contenant du gestodène. Dans cette même
étude, le risque de thrombose veineuse profonde était surtout majeur
dans les six premiers mois, avec un risque relatif de 5 à 9, ce
risque tombant à 1,8 au-delà de 6 mois. En revanche, il ne semble
pas dans cette étude que les risques diffèrent selon le type de progestatif contenu dans les OP3.
L’étude WHO 1995 (2, 3) était une étude cas-contrôle comporTableau I. Les contraceptions hormonales utilisées en France.
Estroprogestatifs de première génération
Milli-anovlar®, Gynovlane®
Miniphase®, Gynophase®
Triella®
Estroprogestatifs de deuxième génération
Trinordiol®, Adepal®
Stédiril®, Minidril®
Microval®
Estroprogestatifs de troisième génération
Harmonet®, Méliane®
Minulet®, Moneva®
Tri-Minulet®, Melodia®
Phaeva®, Minesse®
Mercilon®, Cycléane® 20 µg
Varnoline®, Cycléane® 30 µg
Cilest®, Effiprev®
Jasmine®
Progestatifs macrodosés
Colprone®, Lutéran®
Lutényl®, Surgestone®
Progestatifs microdosés
Milligynon®, Ogyline®
Microval®
Cerazette®
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L’étude de Bloemenkamp (5) comparait 126 femmes avec
antécédent de thrombose veineuse profonde à 159 femmes sans
thrombose veineuse profonde. Sous première et seconde génération, le risque relatif était de 2,2 à 3,8, contre 8,7 pour les pilules
de troisième génération. En outre, cette étude mettait en évidence
un élément intéressant : l’augmentation importante de risque veineux liée à la présence du facteur V Leiden chez les femmes prenant la pilule.
Une étude cas-témoins multicentrique dite transnationale, publiée
par la suite (6), incluait 471 cas et 1 172 témoins appariés. Les résultats confirmaient l’augmentation du risque thromboembolique veineux chez les femmes sous traitement estroprogestatif, avec un risque
relatif, tous contraceptifs oraux confondus, de 4 (IC : 3,1-5,3), et
surtout un risque relatif de 1,5 (IC : 1,1-2,1) si l’on comparait la
deuxième et la troisième génération.
À la suite de ces études, si l’ensemble de la communauté scientifique admettait l’augmentation de risque thromboembolique
liée à la pilule, avec un risque relatif se situant entre 3 et 4, une
vive controverse naissait concernant l’augmentation de risque
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liée aux pilules de troisième génération, supposées être les moins
thrombogènes.
Un travail de Farmer et al. (7) a remis en cause ces conclusions
en reprenant la base de données du General Practice Research
Database (GPRD), registre anglais de plus de 3 millions de personnes, développé avec l’aide des médecins généralistes et destiné, entre autres, à mieux étudier les effets secondaires des médicaments. Farmer a remarqué que, de janvier 1993 à octobre 1995,
les estroprogestatifs de troisième génération représentaient 53 % des
prescriptions, contre 14 % de 1995 à 1998. Son hypothèse était que,
si les OP3 étaient plus thrombogènes, la réduction du nombre de
prescriptions d’OP3 devait entraîner moins de thrombose veineuse
profonde. Or, il n’a pas constaté de diminution des thromboses
veineuses profondes malgré la réduction des OP3, et il a remarqué que le ratio d’incidence ajusté à l’âge était de 1,04. Dans ses
conclusions, il considérait que ces éléments n’étaient pas compatibles avec l’hypothèse que les OP3 doublaient le risque veineux
thromboembolique.
Reprenant cette même base de données GPRD, Jick (8) est arrivé
aux conclusions inverses ! Le risque relatif OP3 versus lévonorgestrel était bien de 1,9 (IC95 : 1,3-2,8) en analyse de cohorte, et
le risque OP3 versus lévonorgestrel de 2,3 en analyse cas-contrôle.
Il existait bien un risque relatif augmenté de 2,3 (IC95 : 1,3-3,9)
entre OP3 et OP2, les autres facteurs de risque retrouvés étant
l’indice de poids corporel supérieur à 25 (risque relatif : 6,4), le
tabac (risque relatif : 2) et la période des six premiers mois de
prescription (risque relatif : 3,8).
La conclusion de ce débat est venue de l’éditorialiste du British
Medical Journal (9), qui, dans cette même édition, critiquait l’étude
de Farmer, et montrait qu’elle était entachée de problèmes méthodologiques. Le statisticien du British Medical Journal a même
émis des doutes sur le calcul de l’ajustement pour l’âge et la puissance de l’étude pour mettre en évidence l’augmentation du risque
de 50 %. La conclusion de l’éditorialiste était qu’il regrettait que
les “reviewers” aient accepté le travail de Farmer, et il s’en excusait auprès des lecteurs.
L’augmentation du risque thromboembolique liée aux pilules de
troisième génération par rapport à celles de deuxième génération
est maintenant admise à la suite de ces débats.
Plus récemment, une étude cas-contrôle sur les embolies pulmonaires fatales en Nouvelle-Zélande (10) a estimé que le risque
relatif lié aux estroprogestatifs était de 9,6 (IC95 : 3,1-29,1). Le
rôle des facteurs de risque associés est un élément important à
considérer (11). Si l’augmentation du risque thromboembolique
veineux induit par les estroprogestatifs de troisième génération
est maintenant admise, l’effet sur le risque artériel reste un point
important dans le choix de ce type de contraception : il semble
exister une diminution du risque vasculaire artériel avec les pilules
de troisième génération (12, 13).
LES FACTEURS DE RISQUE ASSOCIÉS
Les facteurs de risque associés les plus constamment retrouvés sont
l’âge et l’obésité (2, 8, 11). Certaines études ont montré aussi une
augmentation de risque liée au tabac (8, 14, 15). Ce rôle du tabac
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avait déjà été mis en évidence dans une étude faite auprès de
280 patientes incluses dans la Nurse’s Health Study et ayant eu
une embolie pulmonaire (14) ; le risque relatif lié au tabac était
de 1,9 ( IC95 : 0,9-0,37) pour les patientes fumant de 25 à 34 cigarettes par jour et un risque de 3,3 (IC95 : 1,2-2,8) pour les patientes
fumant plus de 35 cigarettes par jour. Les autres facteurs de risque
retrouvés dans cette étude, qui ne portait pas sur la contraception
orale, étaient l’obésité, l’hypertension artérielle et l’hypercholestérolémie.
LES BASES BIOLOGIQUES DE L’AUGMENTATION
DU RISQUE THROMBOEMBOLIQUE
LIÉE À LA CONTRACEPTION ORALE
Depuis les débuts de la prescription de contraceptifs estroprogestatifs, de nombreux travaux ont été publiés à partir de dosages des
paramètres de l’hémostase avant et pendant la contraception orale.
Les études concordent pour montrer que les estroprogestatifs
diminuent le taux d’antithrombine et le taux de protéine S (15).
En pratique, il n’a pas été démontré que la baisse du taux de protéine S ou d’antithrombine pouvait être prédictive du risque
thromboembolique. Il n’est pas certain non plus, compte tenu de
la baisse modérée de l’antithrombine, que cet élément soit déterminant dans le risque thromboembolique.
Les éléments les plus intéressants au niveau biologique viennent
de l’étude de la réactivité à la protéine C activée. Cette étude porte
sur le test permettant de découvrir l’anomalie de coagulation
induite par la présence du facteur V Leiden. Le principe des
dosages consiste à ajouter la protéine C activée et à mesurer l’inhibition de la coagulation induite par celle-ci. Un travail de Rosing
Figure 1. La coagulation in vivo.
– Les chiffres romains représentent les facteurs de coagulation.
– TFPI : inhibiteur de la voie du facteur tissulaire.
– AT III : antithrombine, inhibiteur des facteurs IIa (thrombine), Xa,
XIa et IXa.
– PCa : protéine C activée, inhibiteur des facteurs VIIIa et Va. Elle
dérive de la protéine C. Son action nécessite la présence de protéine S.
Si le facteur V est substitué par un facteur V Leiden, la PCa n’est plus
efficace sur lui : on parle de résistance à la protéine C activée (RPCA).
Il existe des cas de RPCA acquise, sans facteur V Leiden. La pilule induit
ce type de résistance.
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(16) a montré que les estroprogestatifs induisaient une résistance
acquise à la protéine C activée. Surtout, il y avait une cohérence
biologique, puisque la résistance à la protéine C activée induite
par les OP3 était supérieure à celle induite par les OP2 et rejoignait
pratiquement celle constatée chez les patients porteurs du facteur V Leiden. Ce travail a été contesté pour des raisons méthodologiques ( 1 7 ), mais les résultats ont été confirmés par une étude
croisée (15) comportant une randomisation OP3 contre OP2, puis
après une période de wash out, un passage aux OP3 chez les
femmes sous OP2 et aux OP2 pour celles sous OP3. Il y a bien
eu confirmation de la différence d’effets biologiques entre OP2
et OP3. Les OP induisent une baisse de protéine S et d’antithrombine, et une augmentation de protéine C, d’α2-macroglobuline et d’α1-antitrypsine. Ces effets étaient plus marqués avec
le désogestrel. Par ailleurs, la comparaison OP2 contre OP3 montrait une plus grande diminution de protéine S totale et libre avec
les OP3, lesquels induisaient en outre une résistance plus marquée à la protéine C activée.
CONCLUSION
Il est maintenant admis que les contraceptions orales utilisant les
estroprogestatifs induisent une augmentation du risque de maladies thromboemboliques veineuses de 3 à 4, les estroprogestatifs
de troisième génération présentant un risque deux fois supérieur
à ceux de deuxième génération. Il n’existe malheureusement pas
de test biologique prédictif du risque, mais on sait que l’existence
d’une anomalie moléculaire de type thrombophilie (déficit en antithrombine, en protéine C, en protéine S, mutation V Leiden,
mutation G20210A, augmentation de facteur VIII et de facteur XI)
constitue un facteur de risque supplémentaire chez les femmes
sous estroprogestatifs. Néanmoins, l’intérêt du dépistage systématique de ces anomalies moléculaires avant contraception orale n’est
pas démontré, et ne peut donc être proposé.
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Les articles publiés dans “La Lettre du Pneumologue” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays.
© octobre 1998 - EDIMARK S.A.S. - Imprimé en France - EDIPS - 21800 Quetigny - Dépôt légal : à parution
Un numéro spécial ICACI de Correspondances en médecine (8 p.) est routé avec ce numéro
ainsi que l’Infos Sympo “Situations particulières au cours des infections respiratoires basses : un autre regard” (12 p.)
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