Maladie de greffon contre l`hôte (GVH) : biologie

C ompte rendu
Maladie de greffon contre l’hôte
(GVH) : biologie
doi: 10.1684/hma.2013.0807
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Maud d’Aveni
<[email protected]>
a maladie du greffon contre
^te (GVH) a l’ho
et
e d
ecrite pour
la premiere fois par Barnes [1] et
d
efinie par Billingham comme un
les cellules d’un donsyndrome ou
neur immunocomp
etent reconnaissent et attaquent les cellules des
^te immunod
tissus d’un ho
eprim
e [2].
La GVH aigu€
e (GVHa) a et
e d
ecrite et
conceptualis
ee par Reddy [3] en trois
etapes :
L
– les dommages tissulaires caus
es
par le conditionnement – plus r
ecem^le fondamental du microment : le ro
biote (flore commensale digestive) –
modulent la s
ecr
etion de cytokines
pro-inflammatoires qui activent les
cellules pr
esentatrices d’antig
enes
(CPA) [4],
– les CPA matures acqui
erent alors
une fonction optimis
ee de pr
esentation de l’antig
ene aux lymphocytes
T (LT). Les CPA et LT activ
es vont
accroı̂tre l’orage cytokinique par
relargage de cytokines pro-inflammatoires (Th1) qui recrutent des
lymphocytes effecteurs (NK et LT
cytotoxiques) et l’immunit
e inn
ee
(notamment les cellules phagocytaires),
– l’activation et la migration des
cellules effectrices ainsi que le relargage de cytokines de type Th1
engendrent des l
esions de GVHa
notamment au niveau de la peau,
du foie et du tube digestif.
la description de certains
Malgre
biomarqueurs associ
es a la survenue
de la GVHa – elafin (inhibiteur
d’
elastase) produite par les k
eratinocytes d’un epiderme inflammatoire
[5], Reg3a, prot
eine antibact
erienne
matologie
He
Tir
es a part : M. d’Aveni
protectrice de l’
epith
elium digestif,
s
ecr
et
ee par les cellules de Paneth
dans les cryptes, reflet de l’atteinte de
la muqueuse [6] –, aucun test biologique n’est utilis
e en routine pour
pr
edire l’incidence de la GVHa, sa
r
eponse au traitement et ainsi la
mortalit
e li
ee a la toxicit
e (TRM) du
patient. Tout l’enjeu de la recherche
sur la physiopathologie de la GVH est
d’identifier des biomarqueurs pour
^t les patients pr
edire au plus to
a haut
risque qui n
ecessiteraient un monitoring et une attitude th
erapeutique
immunosuppressive mieux adapt
es.
On distingue trois grands types de
biomarqueurs :
– les miRNA : ce sont des transcrits
de 21-25 nucl
eotides qui r
epriment
la fonction d’un g
ene en interagissant avec son ARNm. Les miRNA
^le d’un g
permettent le contro
ene a
diff
erents temps de son expression :
la transcription, la translocation et
la d
egradation de la prot
eine. Ainsi,
une equipe de Newcastle (Atarod
et al., O165) rapporte que le taux
plasmatique de miR-146a-5p est
significativement diminu
e chez les
patients atteints de GVHa grade II-IV,
alors qu’une equipe de P
ekin (Lv
et al., O161) montre que miR-500a
et miR-532-5p plasmatiques sont
augment
es chez ces patients (p =
0,032 et p = 0,016). Ces miRNA
augment
es dans le plasma renforceraient le signal pro-inflammatoire
de l’IL18 en r
eduisant la sensibilit
e
aux glucocorticoı̈des et d’autres
cytokines anti-inflammatoires telles
que le TGFb et l’IL10 (figure 1).
^te (GVH) : biologie.
Pour citer cet article : d’Aveni M. Maladie de greffon contre l’ho
Hematologie 2013 ; 19 : 25-27. doi : 10.1684/hma.2013.0807
H
ematologie
vol. 19 n8 suppl
ement 3, juillet 2013
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aGvHD
Glucocorticoid
Sensitivity
IL18-induced
IFN-gamma
IL-10
Function
IL-18BP
TGF-beta
Function
NR3C1
IL-4
Function
Treg
Function
IL-10R
TAB3
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IL-4R
FOXP3
Mir-500a/Mir-532-5p
Clusters
JAK
RUNX3
NF-KB
Figure 1. Place des mi-RNA dans la physiopathologie de la GVHa (Lv et al.). miR-500a et miR-532-5p, augmentes dans le plasma, renforcent le signal
pro-inflammatoire de l’IL18 ce qui diminue la sensibilite des cellules aux glucocorticoı̈des et a d’autres cytokines anti-inflammatoires telles que le
TGFb et l’IL-10.
– les cellules :
lymphocytes effecteurs : l’attribution classique de la
GVHa a une reponse Th1 pro-inflammatoire cytotoxique
est maintenant largement compl
et
ee par la compr
ehension plus specifique, organe par organe, de l’infiltrat T.
Ainsi, Malard et al. (O141) a montr
e que des LT orient
es
Th17 et les cellules dendritiques plasmocytoı̈des (connues
pour secreter l’IFN type I et orienter la r
eponse Th17) sont
deux acteurs importants de la GVHa cutan
ee. L’
etude de
Gomez et al. (O390) montre que le nombre de LT CD146+
CCR5+ circulants est pr
ecocement augment
e chez les
patients atteints de GVHa digestive, compar
es aux patients
indemnes de GVH ou atteints de GVHa non digestive
(figure 2), en faisant un v
eritable biomarqueur pronostique
et pr
edictif de la GVHa digestive,
les cellules immunor
egulatrices : un autre sous-type
lymphocytaire T a montr
e un int
er^
et particulier dans la
pr
ediction de l’incidence de la GVHa : les NKT invariants
p < 0.0001
p < 0.0001
p = 0.28
p = 0.007
p = 0.003
p = 0.03
4
% CD146+CCR5+Tcells
p = 0.17
3
2
1
0
n
HD
Auto
GI GVHD
No GVHD
Non-GVHD
Enteritis
Skin 1st
GVHD
Skin Only
GVHD
10
30
71
48
33
22
40
29
29
30
28
29
28
Median day
of onset/
sample
Figure 2. Nombre de LT CD146+ CCR5+ correle a la GVH aigue€ digestive (Gomez et al.). Le pourcentage de LT CD146+ CCR5+ circulants est
^ mes digestifs non lies
augment
e chez les patients atteints de GVHa digestive compares aux patients indemnes de GVH, aux patients avec des sympto
a une GVH et aux patients de GVHa non digestive (cutan
ee seule).
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matologie
He
vol. 19 n8 suppl
ement 3, juillet 2013
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^te (GVH) : biologie
Maladie de greffon contre l’ho
(O392). Des publications montrent que la bonne reconstitution immunitaire post-greffe des iNKT est corr
el
ee a
ce
une incidence moindre de GVHa chez les patients [7]. A
congres, les travaux de Rubio et al., portant sur quatrevingt-une allogreffes de CSH, montrent que le pourcentage d’iNKT CD4- contenus dans le greffon, et surtout
leur potentiel d’expansion etudi
e ex vivo, sont un facteur
predictif independant en analyse multivari
ee de l’incidence
de GVHa severe. Cette etude offre une perspective
s
eduisante de pouvoir pr
edire avec fiabilit
e l’incidence
d’une GVHa severe des patients en etudiant, sur un
prelevement sanguin du donneur, la capacit
e d’expansion
eme equipe a
in vitro de ses iNKT CD4-. Par ailleurs, cette m^
presente une nouvelle population immunor
egulatrice chez
la souris et chez l’homme, les pro-MDSC, prog
eniteurs de
cellules myeloı̈des suppressives (O144) qui induisent la
g
eneration de lymphocytes T r
egulateurs. La proportion de
pro-MDSC dans les greffons et leur persistance apr
es la
greffe chez le receveur pourraient ^
etre corr
el
ees a la
survenue de GVHa,
la prot
eomique (« prot
eines exprim
ees par le g
enome »)
est l’analyse systematique du profil prot
eique d’un
pr
elevement biologique, qui peut varier dans le temps.
Une etude multicentrique prospective sur 463 patients
(O164), a utilise le panel MS17 (dix-sept peptides d
eriv
es
de l’albumine, b2-microglobuine, CD99, fibronectine,
collagene a1 et 2 refl
etant l’inflammation, l’activation
des LT et les changements de la matrice extracellulaire),
comme un facteur pr
edictif de la survenue de GVHa s
ev
ere
en moyenne quatorze jours avant le d
ebut de tout
^me (sensibilit
sympto
e de 71 %, sp
ecificit
e de 77,8 %).
La physiopathologie de la GVH chronique (GVHc) a aussi
beaucoup evolue, avec l’apparition de nouveaux biomarqueurs. On sait notamment que la polarisation des LT4 vers
un profil Th2 induit un relargage de cytokines profibrosantes (TGFb, PDGF...) favorables a la proliferation
des fibroblastes, mais aussi un recrutement de cellules
inflammatoires. L’inflammation est mesur
ee dans le
plasma par le CD13 soluble et IL2Ra, deux prot
eines
relarguees par les cellules immunitaires activ
ees [8]. Par
ailleurs, BAFF (B-cell-activating factor), augment
e lors
d’une lymphopenie B persistante, est le t
emoin d’une
a la pr
esence d’autoanticorps [9].
dysregulation B corr
el
ee Forte de ces dernieres publications, l’
equipe de Paczesny
(O324) a montre, par l’analyse de plasma de 109 patients,
que le taux elev
e combin
e de cinq prot
eines : BAFF, elafin,
CD13, IL2Ra et MIG (monokine induced by interferon g)
etait pr
edictif de GVHc de novo (aire sous la courbe ROC :
0,84). Par ailleurs, sur une deuxi
eme cohorte de 180
patients, cette equipe a tout particuli
erement identifi
e que
MIG etait correle a la severite de la GVHc.
Enfin, il faut noter que les cellules my
eloı̈des suppressives
(MDSC) d
ecrites dans les ann
ees quatre-vingt-dix dans
le microenvironnement tumoral gagnent de l’inter^
et en
transplantation. Les patients trait
es par photoph
er
ese
extracorporelle pour une GVHc cutan
ee (O327) et bons
r
epondeurs ont dans le sang des MDSC polynucl
e
ees
induites par le traitement, permettant un monitoring
biologique de l’efficacit
e de ce traitement.
Au total, outre la multiplicit
e des biomarqueurs qui
emergent dans la GVH, l’EBMT a propos
e des etudes
multicentriques prospectives, avec des resultats reproductibles dans les centres, validant l’int
er^
et diagnostic et
pr
edictif fiable de ces biomarqueurs, et peut-^
etre a l’avenir
une place en routine pour certains d’entre eux.
re
^t : Aucun.
Conflits d’inte
&
Références
1. Barnes DW, Loutit JF, Micklem HS. ‘‘Secondary disease’’ of radiation
chimeras: a syndrome due to lymphoid aplasia. Ann N Y Acad Sci 1962 ; 99 :
374-85.
2. Billingham RE. The biology of graft-versus-host reactions. Harvey Lect 1966 ;
62 : 21-78.
3. Sun Y, Tawara I, Toubai T, Reddy P. Pathophysiology of acute graft-versushost disease: recent advances. Transl Res 2007 ; 150 : 197-214.
4. Jenq RR, Ubeda C, Taur Y, et al. Regulation of intestinal inflammation by
microbiota following allogeneic bone marrow transplantation. J Exp Med 2012 ;
209 : 903-11.
5. Paczesny S, Braun TM, Levine JE, et al. Elafin is a biomarker of graft-versushost disease of the skin. Sci Transl Med 2010 ; 2 : 13ra12.
6. Ferrara JL, Harris AC, Greenson JK, et al. Regenerating islet-derived 3-alpha
is a biomarker of gastrointestinal graft-versus-host disease. Blood 2011 ; 118 :
6702-8.
7. Rubio MT, Moreira-Teixeira L, Bachy E, et al. Early posttransplantation donorderived invariant natural killer T-cell recovery predicts the occurrence of acute
graft-versus-host disease and overall survival. Blood 2012 ; 120 : 2144-54.
8. Fujii H, Cuvelier G, She K, et al. Biomarkers in newly diagnosed pediatricextensive chronic graft-versus-host disease: a report from the Children’s
Oncology Group. Blood 2008 ; 111 : 3276-85.
9. Sarantopoulos S, Stevenson KE, Kim HT, et al. Altered B-cell homeostasis and
excess BAFF in human chronic graft-versus-host disease. Blood 2009 ; 113 :
3865-74.
matologie
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vol. 19 n8 suppl
ement 3, juillet 2013
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