Facteurs pronostiques cliniques et biologiques des lymphomes

Revue
Hématologie 2011 ; 17 (3) : 189-202
Facteurs pronostiques cliniques et
biologiques des lymphomes
folliculaires : quelles applications ?
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Follicular lymphoma prognostic factors in the modern era: what is clinically
significant?
Philippe Solal-Céligny1
Xavier Cahu2
Guillaume Cartron3
1 Centre Jean-Bernard,
9 rue Beauverger 72000 Le Mans
<[email protected]>
2 Service d’hématologie clinique,
CHU Pontchaillou,
Rennes
3 Service d’hématologie,
UMR-CNRS 5235,
CHU Lapeyronie,
Montpellier
Résumé. Les lymphomes folliculaires représentent 25 à 30 % des lymphomes non
hodgkiniens. Ils ont une évolution souvent lente mais hétérogène avec, d’une part,
des risques de rechutes répétées et de moins en moins sensibles aux traitements et,
d’autre part, une possible transformation en un lymphome agressif de mauvais pronostic. Évaluer dès le diagnostic ces risques évolutifs permet de proposer au malade
le traitement le plus adapté parmi les très nombreuses approches envisageables.
Dans ce but, il a été proposé depuis quelques années des index pronostiques
cliniques spécifiques, d’abord l’index FLIPI 1 (Follicular Lymphoma International
Prognostic Index) portant sur la survie globale et, plus récemment, l’index FLIPI2
portant sur la survie sans progression. Le pouvoir discriminant de l’index FLIPI1 a
été confirmé dans de multiples études rétrospectives et prospectives. Ces analyses
de confirmation sont en cours pour l’index FLIPI2. Ces index cliniques ne peuvent
rendre compte seuls de l’hétérogénéité évolutive des lymphomes folliculaires. Ils
ont donc été complétés par des analyses pronostiques biologiques. Les études de
signatures géniques ont d’abord montré que le pronostic ne dépendait pas de
la signature des cellules tumorales mais de celle des multiples cellules du microenvironnement : cellules T, macrophages, cellules folliculaires dendritiques, etc.
Les résultats des études immunohistochimiques de ce micro-environnement se sont
avérés contradictoires rendant actuellement impossible l’élaboration d’un modèle
biologique pronostique fiable utilisable en pratique clinique. Les interactions entre
cellules tumorales et micro-environnement restent donc à préciser, tâche d’autant
plus complexe que les traitements modifient profondément ces interactions.
doi:10.1684/hma.2011.0597
Mots clés : lymphome folliculaire, FLIPI, pronostic, micro-environnement, macrophages, Tregs
Tirés à part :
P. Solal-Céligny
Abstract. Follicular lymphomas (FL) account for 25 to 30 % of non-Hodgkin’s
lymphomas. The course is mainly indolent but FL is a heterogeneous entity with both
a risk of multiple relapses and a risk of transformation into a high-grade lymphoma
with an especially poor prognosis. Evaluating these risks from the diagnosis helps to
select the optimal treatment among the many available approaches. Clinical indices
have been proposed for this purpose such as the Follicular Lymphoma International
Prognostic Index 1 (FLIPI 1) for overall survival and the FLIPI 2 for progression-free
survival. The discriminatory capacity of the FLIPI 1 has been confirmed by several
retrospective and prospective studies, while these analyses are ongoing for the
FLIPI 2. However, these clinical indices cannot account for all of the heterogeneity
of the course of FL, and numerous biological studies of prognostic parameters have
been undertaken. Gene profile studies have shown that the prognosis of FL was
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
Pour citer cet article : Solal-Céligny P, Cahu X, Cartron G. Facteurs pronostiques cliniques et biologiques des lymphomes folliculaires : quelles applications ?
Hématologie 2011 ; 17 (3) : 189-202 doi:10.1684/hma.2011.0597
189
not related to the signature of FL cells, but to the signature of various cells of the
microenvironment such as macrophages, T cells, and follicular dendritic cells. Most
of the immunohistochemical studies of the microenvironment have yielded discrepant results, and have not allowed a simple and accurate biological prognostic
index to be proposed that could be used in routine clinical practice. The interactive
relationships between FL cells and the microenvironment remain to be clarified. The
studies required for this are all the more difficult to perform since treatments have a
great influence on these relationships.
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Key words: follicular lymphoma, FLIPI, prognosis, microenvironment, macrophages, T regs
L
es lymphomes folliculaires (LF) représentent près
de 30 % des lymphomes non hodgkiniens
(LNH). La survie des malades atteints de LF s’est
notablement améliorée au cours de ces 15 dernières années, notamment depuis l’utilisation
des anticorps monoclonaux anti-CD20 [1, 2]. Néanmoins,
leur pronostic reste hétérogène avec un double risque :
rechutes répétées et résistantes après une habituelle sensibilité aux premières lignes de traitement, transformation
histologique en un lymphome diffus à grandes cellules
(LDGC), au pronostic beaucoup plus sévère que celui
des LDGC de novo, pouvant survenir à tout moment de
l’évolution. Prédire ces risques permettrait d’envisager le traitement le mieux adapté : abstention ou traitement allégé en
cas de risque faible, traitement plus agressif en vue d’obtenir
une rémission aussi complète que possible en cas de risque
élevé. Dans ce but, plusieurs index ou analyses pronostiques
ont été publiés. Leurs objectifs sont :
Abréviations
ADCC
CHOP
CMF
CVP
FDG
FLIPI
GELF
IHC
IL
IPI
LDGC
LF
LSN
NF
SSP
TAM
TEP
TMA
190
antibody dependent cell cytotoxicity (cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante)
cyclophosphamide-hydroxydaunomycine-Oncovin® prednisone
cytométrie de flux
cyclophosphamide-vincristine-prednisone
fluorodéoxyglucose
follicular lymphoma international prognostic index
Groupe d’étude des lymphomes folliculaires
immunohistochimie
interleukine
index pronostique international
lymphomes diffus à grandes cellules
lymphomes folliculaires
limite supérieure de la normale
nuclear factor
survie sans progression
tumor associated macrophages (macrophages intratumoraux)
tomographie par émission de posit(r)ons
tissue micro-arrays (puces tissulaires)
– pour un malade, choisir le traitement le plus approprié et
lui délivrer l’information la plus vraisemblable possible sur
l’évolution de sa maladie ;
– pouvoir préciser les caractéristiques des malades des
essais cliniques publiés, condition préalable indispensable
à la comparaison des résultats ;
– concevoir un essai clinique dans un groupe de malades
dont l’évolution prévisible est aussi homogène que possible
pour diminuer les biais d’interprétation.
Cette revue est une synthèse critique de ces diverses études
cliniques et biologiques.
Historique
La première classification pronostique des LF reposait sur
des critères cytologiques. Reprenant diverses classifications
antérieures, la formulation de travail à usage clinique séparait les LF en 3 catégories : à petites cellules, mixte ou à
grandes cellules [3] sur des critères paraissant fiables. Elle
avait notamment le mérite d’isoler les LF à grandes cellules
de moins bon pronostic et justifiant un traitement avec anthracycline. Cependant, cette sous-classification s’est révélée peu
reproductible. En raison de cette absence de concordance
entre anatomo-pathologistes, la classification OMS 2008
actuellement en vigueur ne retient que les LF grade 1-2 et
les LF grade 3a (les LF grade 3b étant assimilés sur le plan
thérapeutique aux LDGC).
Entre 1985 et 1990, le Groupe d’étude des lymphomes folliculaires (GELF) et le groupe British National Lymphoma Study
ont proposé des critères pronostiques ou, plus exactement,
des critères séparant les malades devant être traités sans
délai de ceux pouvant être initialement suivis sans traitement
(tableau 1). Le choix de ces critères a été fait arbitrairement
sur l’expérience de groupes d’experts, sans analyse statistique. Ainsi, le GELF séparait des malades dits de « faible
masse tumorale » ou de « forte masse tumorale ». L’analyse
ultérieure de ces deux groupes a montré des survies globales significativement différentes [4, 5] avec le possible
biais lié à des modalités thérapeutiques adaptées à chacun
des deux groupes. Ces critères de nécessité de traitement
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
Tableau 1
Lymphomes folliculaires : critères d’initiation d’un traitement proposés par le Groupe d’étude des lymphomes folliculaires (GELF 86) et le
British National Lymphoma Investigation Group (BNLI).
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Un traitement doit être initié si l’un des critères suivants est présent :
Critères GELF 86
Critères BNLI
Tumeur ganglionnaire ou extraganglionnaire > 7 cm
Symptôme(s) B ou prurit
Au moins 3 aires ganglionnaires atteintes, chacune de taille ≥ 3 cm
Progression disséminée rapide
Symptôme(s) B
Insuffisance médullaire
Splénomégalie volumineuse
Atteinte menaçante d’un organe
Cytopénie sanguine
Infiltration rénale
Localisation(s) os
restent utilisés avec quelques simplifications et actualisations,
par exemple dans l’essai PRIMA très récemment rapporté [6].
Depuis 1993, l’index pronostique international (IPI) constitue
l’index-référence des LNH agressifs car il remplit toutes les
qualités d’un index pronostique fiable [7]. Plusieurs groupes
ont analysé rétrospectivement la valeur pronostique de l’IPI
dans les LNH « indolents » où prédominent les lymphomes
folliculaires [8-10]. Cependant, l’application de l’IPI dans ces
types des LNH pose plusieurs problèmes [11] :
– il ne répond pas aux exigences méthodologiques des index
pronostiques puisque, construit à partir d’une population de
patients atteints de LNH agressif et traités avec anthracycline,
il risque de ne pas inclure un facteur qui ne serait pronostique
que dans les LF ;
– inversement, l’indice de performance au diagnostic inclus
dans l’IPI n’a quasiment aucune influence dans les LF ;
– la répartition des patients atteints de LF selon l’IPI est très
inégalitaire, environ 10 % seulement des malades ayant une
forme à haut risque [12].
En raison de ces limites rédhibitoires de l’IPI dans les LF,
une étude coopérative internationale a entrepris en 2000
de proposer un index spécifique des LF.
Index pronostiques des lymphomes
folliculaires FLIPI1 et FLIPI2
En 2004, l’index FLIPI 1 a été construit à partir de l’analyse
de plus de 4 000 patients atteints de LF traité entre 1985 et
1992 [13]. Après analyse multiparamétrique selon le modèle
de Cox, 5 facteurs ont été retenus : âge > 60 ans vs ≤ 60,
LDH sériques > limite supérieure de la normale (LSN) vs ≤
LSN, nombre d’aires ganglionnaires atteintes > 4 vs ≤ 4,
taux d’hémoglobine < 12 g/dL vs ≥ 12 g/dL. À partir de
ces 5 paramètres, 3 groupes pronostiques ont été séparés
(tableau 2 ; figure 1).
Plusieurs analyses rétrospectives et prospectives de patients
traités selon diverses modalités ont confirmé la validité de cet
index aussi bien en termes de distribution des patients que de
survie après traitement par chimiothérapie exclusive avec des
résultats très semblables à ceux de la série initiale [13-15].
Le FLIPI peut être considéré comme l’index pronostique standard de la survie globale dans les lymphomes folliculaires.
Bien qu’il n’ait pas été conçu dans ce but, le FLIPI a été utilisé comme index pronostique de la survie sans progression
(SSP) dans plusieurs études. Par exemple, le FLIPI s’est avéré
discriminant en termes de SSP chez des patients traités par
CVP ± rituximab [16] ou CHOP ± rituximab [17].
Le FLIPI a représenté un progrès majeur dans l’évaluation
des facteurs pronostiques des LF. Cependant, plusieurs limites
connues dès la publication ou apparues secondairement se
sont révélées :
– dans le FLIPI, la survie globale était le critère de jugement principal utilisé pour évaluer le pronostic des LF.
Or, compte tenu des améliorations du pronostic des LF, ce critère nécessite des suivis prolongés pour recueillir un nombre
suffisant d’événements permettant une analyse statistique.
La survie globale est donc difficilement utilisable comme
Tableau 2
Survie et risque relatif de décès selon le groupe de risque défini par le FLIPI (d’après [13]).
Groupe de risque
Nombre de
facteur(s)
Distribution des
patients (%)
Survie globale à
5 ans (ES)
Survie globale à
10 ans (SE)
Risque relatif
(IC 95 %)
Faible
0-1
36
90,6 (1,2)
70,7 (2,7)
1.0
Intermédiaire
2
37
77,6 (1,6)
50,9 (2,7)
2,3 (1,9-2,8)
Élevé
≥3
27
52,5 (2,3)
35,5 (2,8)
4,3 (3,5-5,3)
191
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
1,0
Faible
0,8
S
Intermédiaire
u 0,6
r
v
Élevé
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i 0,4
e
0,2
p < 10-4
0,0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Temps (mois)
Figure 1. Survie des 1 795 patients selon le groupe à risque défini par le FLIPI (d’après [13]).
critère principal de jugement des essais. Il a donc, suivant
les recommandations de Cheson et al. en 2007 [18], été
remplacé par la SSP ;
– lors de l’analyse du FLIPI, certains paramètres pronostiques
cliniques et biologiques n’ont pu être étudiés (taille de la
plus volumineuse tumeur, ␤2 microglobuline sérique) car ces
paramètres n’étaient pas disponibles ;
– les traitements des patients inclus dans l’étude FLIPI reposaient exclusivement sur la chimiothérapie et/ou l’interféron
alpha et la grande majorité d’entre eux n’ont pas été traités
par rituximab et/ou radio-immunothérapie, y compris lors
de la rechute. Cette étude rétrospective des facteurs pronostiques incluait donc des patients peu représentatifs des
malades d’aujourd’hui, traités par imunochimiothérapie.
Toutes ces raisons ont conduit notre groupe à entreprendre en
2003 une nouvelle étude pronostique prospective, incluant
tous les paramètres cliniques et biologiques validés actuelle-
ment chez des patients traités par immuno-chimiothérapie et,
utilisant la SSP comme critère principal de jugement [19].
Le FLIPI 2 ainsi construit repose sur 5 facteurs pronostiques :
diamètre maximal de la masse tumorale la plus volumineuse > 6 cm vs ≤ 6 cm, ␤2-microglobuline sérique >
LSN vs ≤ LSN, moelle osseuse infiltrée vs non infiltrée, taux
d’hémoglobine ≤ 120 g/L vs > 120 g/L, âge > 60 ans vs
≤ 60 ans [19]. La répartition des patients, les risques relatifs de SSP sont mentionnés dans le tableau 3, les courbes
de SSP sur la figure 2. Une analyse rétrospective portant sur
280 patients, récemment rapportée par une autre groupe
confirme la validité du FLIPI2 [20]. Fait important, l’analyse
prospective initiale du FLIPI2 comme cette analyse rétrospective montrent qu’un sous-groupe de patients atteints de LF a
une SSP médiane qui est de l’ordre de 2,5 ans, ce qui justifie d’envisager d’autres modalités thérapeutiques pour ces
patients. Il serait intéressant de savoir si les patients de ce
Tableau 3
Survie sans progression selon le groupe à risque défini par le FLIPI2 (n = 832 patients, 88 % traités par rituximab) (d’après [19]).
Groupe de risque
192
Nombre de
facteur(s)
Distribution des
patients (%)
SSP à 3 ans (%)
SSP à 5 ans (%)
Risque relatif de
progression
(IC 95 %)
Faible
0
20
91
79,5
1,0
Intermédiaire
1-2
53
69
51
3,2 (2,0-5,15)
Élevé
≥3
27
51
19
5,8 (3,5-9,4)
SSP : survie sans progression ; IC : intervalle de confiance.
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
1,0
Faible
0,8
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
S
u
0,6
r
v
i 0,4
e
0,2
0
Intermédiaire
Score
0
1-2
3-5
N
Élevé
168 (20 %)
444 (53 %)
220 (27 %)
6
12
18
Log-rank 64,6 p < 0,0001
24
30
36
42
48
54
60
Temps (mois)
Figure 2. Survie sans progression de 832 malades selon le groupe à risque défini par le FLIPI2 (d’après [19]).
sous-groupe inclus dans l’essai PRIMA bénéficient particulièrement d’un traitement d’entretien par rituximab.
En pratique, le FLIPI1 ou le FLIPI2 peuvent être utilisés l’un
ou l’autre comme index pronostique de la SSP. Si les données sont disponibles, le FLIPI2 paraît plus discriminant. En
revanche, seul le FLIPI1 peut être utilisé comme index pronostique de la survie globale.
Aucun de ces deux index ne prend en compte l’intérêt pronostique éventuel de la tomographie par émission de positrons
(TEP) au diagnostic. Or, dans une très grande majorité des
cas, le LF capte le 18-fluorodéoxyglucose (FDG) [21]. À ce
titre, la TEP-FDG constitue un examen sensible [22]. Son
caractère pronostique n’a pas été démontré, les FLIPI1 et
FLIPI2 ayant été construits et validés exclusivement avec une
imagerie conventionnelle. Dans un certain nombre de cas,
les LF de stades Ann Arbor I-II peuvent être reclassés en
stades III-IV après TEP-FDG, pouvant faire douter de l’intérêt
d’un traitement par radiothérapie [23]. De même, la TEP-FDG
pourrait entraîner une modification des champs d’irradiation
dans certains LF localisés [23]. L’amélioration de la stratégie thérapeutique des LF localisés grâce à la TEP-FDG au
diagnostic reste néanmoins à démontrer.
Facteurs pronostiques liés a l’hôte
Certains facteurs cytogénétiques constitutionnels pourraient
influencer le pronostic d’un malade atteint de LF. Ainsi, une
étude du polymorphisme génétique par la technique SNP
(single nucleotide polymorphism) a montré un rôle pronostique important du polymorphisme de 4 gènes IL8, IL2, IL12B,
et IL1RN [24].
Facteurs pronostiques liés aux
cellules lymphomateuses
Facteurs pronostiques cytogénétiques
Plus de 90 % des LF surexpriment la protéine BCL2, le plus
souvent en raison d’une translocation t(14;18). Pour des
raisons inconnues, ce pourcentage est plus faible en Asie
[25]. Dans les rares variantes de LF ne surexprimant pas
BCL2, l’existence d’autres voies moléculaires d’inhibition de
l’apoptose, explique que le pronostic ne soit pas différent
des formes habituelles. Cependant, le profil génique des LF
t(14;18) négatifs se distingue des formes avec t(14;18) par
une expression plus importante de gènes associés aux cellules T activées, par l’activation de la voie NF-␬B et de gènes
de prolifération [26]. Récemment, une forme exceptionnelle
de LF ne surexprimant pas BCL2 et comportant une atteinte
inguinale prédominante, une délétion 1p, et un pronostic
favorable a été décrite [27].
La majorité des cellules de LF comporte des anomalies caryotypiques additionnelles en plus de la t(14;18). Certaines
anomalies récurrentes ont une valeur pronostique. Ainsi, les
délétions 6q et 17p ont une influence pronostique péjorative
tandis que les anomalies +der18q, +7, et +8 s’associent à
une évolution plus favorable [28, 29]. Cependant, l’analyse
caryotypique des ganglions de LF est rarement pratiquée et
souvent très complexe en raison de la multiplicité des clones
observés. Pour ces raisons, la cytogénétique ganglionnaire
conventionnelle ne fait plus partie du bilan diagnostique initial des LF. D’autres techniques moléculaires sont en cours
d’évaluation [30-32].
193
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
Facteurs pronostiques intrinsèques à la
cellule lymphomateuse
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Des anomalies fonctionnelles des cellules de LF ont été
récemment décrites, en particulier la perte des capacités
de signalisation induite par le récepteur B alors même
que l’expression du récepteur restait normale. Le pourcentage de ces cellules dysfonctionnelles était inversement lié
à la réponse à la chimiothérapie, augmentait au fur et à
mesure des rechutes et était également inversement corrélé à
l’expression de CD20 [33].
194
Facteurs pronostiques moléculaires
La translocation t(14 ;18) (q32;q21) correspond à la fusion
des gènes BCL2 et IGH. Sur le chromosome 14, le point de
cassure se situe dans la région JH du gène de la chaîne lourde
IgH. Sur le chromosome 18, les points de cassure peuvent
être variables dans BCL2, le plus souvent dans la partie non
codante en 3’ de l’exon 3 (site appelé Major Breakpoint
Region [MBR]), plus rarement 20 000 paires de base en
aval (région mcr pour minor cluster region) ou encore entre
ces deux sites (intermediate cluster region) [34]. Le site de
cassure (MBR, mcr ou icr) ne semble pas avoir d’influence
sur la survie globale [34].
Le gène de fusion BCL2-IGH peut être quantifié par PCR
dans le sang ou la moelle. Sa valeur pronostique dans le
sang au diagnostic a donné lieu à des résultats parfois opposés [28, 35-37]. Dans la moelle osseuse, cette quantification
au diagnostic semble être pronostique du risque de rechute
[28, 37]. En revanche, sa capacité à prédire la réponse au
traitement reste discutée [28, 37].
Il faut néanmoins souligner l’absence de standardisation de
la technique et l’hétérogénéité des traitements ce qui pourrait expliquer les résultats parfois contradictoires. De plus, le
gène de fusion est régulièrement retrouvé dans le sang de
sujets sains. Au total, cette analyse ne peut être recommandée en routine lors du bilan initial d’un LF.
Rôle du micro-environnement
Les cellules immunitaires situées à proximité des cellules lymphomateuses dans les ganglions atteints – rassemblées sous
le terme de « micro-environnement » – jouent un rôle majeur
dans la pathogénie et l’évolution des LF. Cette proximité
entre cellules du micro-environnement et cellules lymphomateuses implique un dialogue interactif dans lequel ces deux
groupes de cellules donnent et reçoivent des instructions
par un système complexe de signalisation. Plusieurs types
d’expériences illustrent cette interactivité et l’importance de
la composition et de l’activation fonctionnelle du microenvironnement dans le pronostic et la réponse au traitement
des LF.
Profils géniques
C’est initialement l’évaluation des profils d’expression
génique des LF qui a montré la variabilité de ce microenvironnement et son importance pronostique. Contrairement
aux lymphomes diffus à grandes cellules où le profil
d’expression génique des cellules tumorales a un rôle pronostique majeur, les cellules lymphomateuses de LF ont un profil
relativement uniforme. En revanche, deux profils géniques
des cellules non tumorales du micro-environnement peuvent
être isolés dans les LF [38]. La première signature dite de
« réponse immune 1 » inclut des gènes codant pour des
marqueurs de cellules T (comme CD7, CD8B1, ITK, LEF1 et
STAT4) ou de gènes fortement exprimés par les macrophages
(comme ACTN1 et TNFSF3B). Ce profil est associé à un pronostic favorable. À l’inverse, le profil dit de « réponse immune
2 » est associé à un pronostic plus défavorable. Il inclut
des gènes exprimés par les macrophages et/ou les cellules
folliculaires dendritiques (comme TLR5, FCGR1A, SEPT10,
CCR1, LGMN et C3AR1). Certains gènes ont un pouvoir
prédictif particulièrement fort comme CD7 pour la « réponse
immune 1 » et CCR1 pour la « réponse immune 2 » [39]. Ces
deux profils géniques influencent le pronostic indépendamment des facteurs pronostiques cliniques connus mais n’ont
pas été testés selon le FLIPI. Les survies médianes des 4 quartiles selon le score génique étaient de 13,6, 11,1, 10,8, et
3,9 ans (p < 0,0001). D’autres études ont confirmé ces résultats [39, 40]. Cependant, l’étude des profils géniques n’est
pas possible en routine clinique car les tests sont de pratique difficile, coûteux et d’interprétation malaisée pour un
cas isolé, la technique se prêtant mieux à l’étude de cohortes.
Pour ces raisons, des techniques d’immunohistochimie (IHC)
et d’immunocytochimie ont été développées pour étudier plus
simplement le micro-environnement. Avant d’en détailler les
résultats, il importe d’en préciser certaines limites techniques
liées à leur interprétation :
– selon la publication, sont rapportés des résultats de cytométrie de flux (CMF) [41], des études IHC sur coupes tissulaires
conventionnelles de blocs paraffinés [42] ou, le plus souvent sur puces tissulaires (« tissue micro-arrays, TMA »).
La première technique ne fournit qu’une information quantitative sur les sous-populations cellulaires tandis que les études
IHC renseignent également sur la distribution des cellules du
micro-environnement dans le ganglion ;
– ces techniques IHC reposent sur le décompte du nombre
de cellules positives pour un marqueur de la sous-population
testée. Ce décompte est relativement subjectif, dépendant du
choix de la zone étudiée, au hasard ou correspondant à
un territoire où l’infiltration par cette sous-population semble
particulièrement riche, ainsi que du seuil de positivité de coloration, de la méthode de décompte (visuelle par plusieurs
opérateurs expérimentés ou par un microscope automatisé
scannant un grand nombre de coupes) ;
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
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– dans chaque étude, la densité cellulaire de la souspopulation est séparée en 2 ou 3 catégories avec un (ou
plusieurs) seuil(s) différent(s) selon chaque étude rendant
impossible toute comparaison entre études ;
– dans un ganglion lymphomateux, l’infiltration tumorale
et la réaction inflammatoire ont une topographie hétérogène schématisée en deux compartiments, le follicule et la
zone interfolliculaire. Les cellules étudiées peuvent prédominer dans l’une ou l’autre de ces zones ou infiltrer de manière
diffuse le ganglion. Le choix de la zone de comptage des cellules peut influencer considérablement le résultat. En outre,
l’influence d’une population cellulaire réactionnelle diffère
selon la zone où elle se situe.
Toutes ces limites doivent être prises en compte dans
l’interprétation des résultats des études immunohistochimiques. Malgré ces réserves, ces études IHC du microenvironnement ont notablement amélioré nos connaissances
sur la physiopathologie et le pronostic des lymphomes folliculaires [43-45]
malades ayant un nombre faible de TAM dans les follicules
[48]. Ces résultats contradictoires en fonction du traitement
sont probablement en grande partie liés au rôle critique
des macrophages dans la cytotoxicité cellulaire anticorpsdépendante(ADCC) du rituximab [48].
Rôle des cellules T
Les follicules lymphomateux contiennent de nombreuses cellules T au phénotype normal [41]. Environ 75 % de ces
cellules CD3+ sont des cellules T auxiliaires CD4+, les autres
étant inhibitrices CD8+, et exceptionnellement CD4+CD8+.
La plupart de ces cellules T sont localisées dans les zones
interfolliculaires plutôt que dans les follicules (figure 3). Dans
plusieurs études [40, 49], un nombre total élevé de cellules
CD4+, en particulier dans le compartiment folliculaire, était
associé à un pronostic défavorable mais, là encore, sans
confirmation par d’autres équipes [47, 50]. Réciproquement,
un nombre élevé de cellules CD8+, particulièrement dans le
compartiment interfolliculaire, serait associé à un bon pronostic.
Certaines cellules CD4+ jouent un rôle particulier dans la
croissance et le pronostic des LF.
La surexpression de BCL2 n’est pas en elle-même suffisante
pour permettre la survie de cellules de LF : après incubation
in vitro, les cellules de LF rentrent en apoptose. En revanche,
dans le follicule lymphomateux, les cellules de LF sont protégées de l’apoptose grâce aux interactions étroites entre
des cellules CD4+ portant le ligand du CD40 (CD40L ou
CD154) et les cellules de LF qui expriment le CD40 [51, 52].
Certains agents comme TRAIL (tumor necrosis factor-related
apoptosis inducing-ligand), un membre de la superfamille
Rôle des cellules macrophagiques
Une étude avait initialement montré qu’un nombre élevé de
macrophages identifiés par le marqueur CD68 dans les follicules lymphomateux (tumor-associated macrophages [TAM])
était associé à un pronostic péjoratif [46]. Ce résultat a
été confirmé par d’autres équipes chez des patients traités par chimiothérapie conventionnelle [47] mais infirmé
par d’autres [42, 48]. En revanche, chez les malades traités par immunochimiothérapie avec rituximab, un nombre
élevé de TAM n’avait aucune influence pronostique, voire
même s’associait à un pronostic plus favorable que les
CD4
CD8
CD4
CD8
CD68
Tregs
FL
CD8
CD68
Tregs
PD1
FDC
Mast
FL
CD68
CD4
FL
CD68
FL
CD8
FL
FL
CD8
FL
CD68
Tregs
FDC
Tregs
FL
CD4
CD4
FDC
FDC
CD68
Tregs
CD8
Mast
CD4
CD68
CD8
CD68
CD68
CD4
FL
CD8
FL
Mast
CD8
FL
CD68
FL
Tregs
Tregs
FL
Tregs
CD4
CD8
CD68
PD1
CD68
Tregs
FL
CD4
CD4
FL
FL
CD68
FL
CD4
Tregs
CD68
FL
CD68
FDC
CD4
PD1
PD1
Figure 3. Micro-environnement intra- et interfolliculaire des lymphomes folliculaires (FL). Les cellules lymphomateuses sont présentes dans les
follicules et les zones interfolliculaires. Elles sont entourées de macrophages (CD 68), et de cellules T, essentiellement CD4+. Parmi ces cellules
CD4, certaines jouent un rôle particulier : Tregs et cellules PD-1 (voir texte). Les mastocytes (Mast) influencent également le comportement des
cellules LF.
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
195
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196
des tumor necrosis factor (TNF) peut inhiber les effets antiapoptotiques de l’association CD40-CD40L et devenir une
des voies d’approche du traitement des LF [53] agissant par
l’intermédiaire du micro-environnement.
D’autres cellules CD4+ pourraient agir sur le pronostic des
LF et sur le risque de transformation. Les cellules CD4 régulatrices (Tregs) représentent 5 à 10 % des cellules T. Elles sont
essentiellement caractérisées par la coexpression de CD25,
un marqueur des cellules T mémoire, et de FOXP3 (forkhead
transcription factor 3). La plupart des cellules Tregs sont produites dans le thymus. Cependant, contrairement aux cellules
B normales, les cellules B de LF ont la capacité de transformer
des cellules CD4 effectrices en cellules Tregs par action sur
le récepteur T [54, 55] (figure 4). Les cellules Tregs régulent
l’activation des cellules T, restaurent l’homéostasie immunitaire en agissant sur les cellules CD4 et CD8 activées après
réponse à une stimulation antigénique [56]. Les cellules Tregs
agissent après contact étroit avec les cellules T cibles et par
l’intermédiaire d’une production de proximité d’interleukine
10 et de transforming growth factor ␤’.
En particulier, les cellules Tregs participent activement à
l’immunité antitumorale. Dans plusieurs modèles de tumeurs
solides, les cellules Tregs inhibent l’immunité cellulaire T antitumorale spécifique et un nombre élevé de cellules Tregs au
contact d’une tumeur solide (sein, colon, ovaire, pancréas)
est associé à une survie réduite [57]. À l’inverse, plusieurs
études conduites dans les LF, ont montré qu’un nombre élevé
de Tregs dans les follicules lymphomateux était associé à un
bon pronostic et à un risque réduit de transformation histologique [47, 58]. Dans une étude récemment publiée, la
localisation de l’infiltration Treg jouait un rôle prépondérant :
une infiltration diffuse était associée à un bon pronostic alors
qu’une infiltration intra- ou interfolliculaire était un facteur
de mauvais pronostic [59]. D’autres études n’ont retrouvé
aucune influence pronostique de l’infiltration Treg [34, 60].
Les cellules Tregs pourraient inhiber la croissance des cellules LF en agissant négativement sur les cellules T auxiliaires
centro-germinatives (GC T helper [Th] cells) et indirectement
sur la survie des cellules B qui en dépendent, notamment
les cellules de LF [57]. Le rôle des cellules Tregs dans les LF
est d’autant plus important à étudier qu’on dispose de plusieurs agents potentiellement thérapeutiques pouvant stimuler
ou inhiber les cellules Tregs [53]. En outre, il serait important
de mieux comprendre le rôle apparemment opposé de cette
population cellulaire dans les tumeurs solides et dans les LF.
En revanche, compte tenu des limites techniques précédemment mentionnées et des résultats contradictoires des études
rapportées, l’utilisation de la densité et de la topographie
de l’infiltration Treg comme facteur pronostique des LF est
sûrement prématurée.
PD-1 (programmed cell death-1) ou CD279 fait partie de la
famille des récepteurs membranaires jouant un rôle majeur
dans la régulation des réponses immunes et dans la tolérance
aux auto-antigènes ainsi qu’aux cellules tumorales. PD-1 est
essentiellement exprimé par diverses cellules lymphoïdes ou
non lymphoïdes notamment des cellules CD4. Dans le centre
germinatif, PD-1 est essentiellement exprimé par des cellules
CD4+CD25-FOXP3-. PD-1 agit après liaison à l’un de ses
deux récepteurs PDL-1 et PDL-2 exprimés par des cellules
hématopoïétiques ou non hématopoïétiques dont les cellules
B centro-germinatives [61, 62]. Tandis que l’expression de
PDL-1 par des cellules de tumeurs rénales, gastriques ou mammaires s’associe à un mauvais pronostic [61], l’inverse a été
observé dans les LF. Ainsi, dans une étude de Carreras et al.
[58] le nombre de cellules exprimant PD-1 dans les follicules
lymphomateux était corrélé positivement à la survie, indépendamment du FLIPI. Ce résultat a été confirmé par une autre
équipe [47]. Comme l’infiltration Treg, l’infiltration par des
cellules PD-1 semble avoir des effets opposés entre tumeurs
solides et LF, favorisant l’échappement au contrôle immunitaire et donc la croissance tumorale dans les premières,
inhibant la prolifération tumorale dans les LF.
À ces facteurs quantitatifs, s’associent très probablement des
anomalies qualitatives des cellules T modifiant leurs interactions avec les cellules lymphomateuses. Ainsi, les cellules
CD4 et CD8 des follicules de LF ont un déficit de polymérisation des fibres d’actine au niveau de la synapse immune
induit par les cellules lymphomateuses [63].
Rôle des mastocytes
Chez des patients traités par immunochimiothérapie R-CHOP,
il existait une relation inverse entre contenu en mastocytes
identifiés par le marqueur naphtol-ASD-chloroacétate estérase et par un anticorps antitryptase humaine (essentiellement
dans la zone interfolliculaire) et SSP. Cette relation n’était
pas retrouvée chez les patients traités par chimiothérapie
seule [64]. Cette conséquence de l’infiltration mastocytaire
pourrait être liée à un effet inhibiteur sur l’ADCC et donc sur
l’action du rituximab.
Rôle de la néovascularisation
Dans les LF, comme dans toutes les autres proliférations
néoplasiques, la croissance tumorale nécessite une néovascularisation dont le développement et l’importance sont entre
autres sous la dépendance de cytokines de la famille des
VEGF. Dans les LF, les néovaisseaux sont essentiellement
retrouvés dans les zones interfolliculaires [65]. L’étude pronostique de la néovascularisation dans les LF reste encore
très limitée avec des résultats discordants [66-68]. Ceci est
essentiellement lié à l’hétérogénéité des méthodes utilisées
(décompte histologique, immunomarquage des antigènes
CD31 et CD34 de l’endothélium) et à l’absence de consensus
sur la structure de type vasculaire minimale pour la considérer
comme un néovaisseau [69].
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
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Interactions entre agents thérapeutiques
et micro-environnement
Les traitements des LF n’agissent pas seulement sur les cellules
B lymphomateuses mais aussi, à des degrés divers, sur les
cellules « normales » du micro-environnement. Ainsi, les corticoïdes et surtout la fludarabine, ont un effet inhibiteur marqué
à la fois quantitatif et fonctionnel sur les cellules T. Une intensification thérapeutique avec conditionnement myélo-ablatif et
autogreffe de cellules-souches a des effets sur les cellules
lymphoïdes et les progéniteurs granulocyto-macrophagiques.
Pour exercer son action optimale, le rituximab a besoin de
systèmes effecteurs actifs (complément, cytotoxicité anticorps-
dépendante, phagocytose) et inhiber ces systèmes effecteurs
modifie, à des degrés encore mal connus et peu étudiés,
l’action de cette immunothérapie. D’autres actions sont plus
subtiles. Ainsi, le lénalidomide a des effets réparateurs sur les
anomalies de la synapse immune observées dans les LF [63].
L’interféron ␣, outre ses effets sur l’immunité, pourrait avoir
une action inhibitrice sur la néoangiogenèse dans les LF [66].
Tout ceci explique l’influence pronostique différente d’un
paramètre biologique selon les modalités de traitement illustrées par les effets de l’infiltration macrophagique chez des
malades traités ou non avec rituximab.
Au total, toutes ces études du micro-environnement des LF
apportent des résultats particulièrement intéressants mais
CD 4
FH
B cell
Innate
Tregs
FDC
CD40L
CD40
CD 4
FL cell
CD 4+ CD25FOX3P-
CD4+ CD25+
FOX3P+
Tregs
Adaptive
Figure 4. Les cellules Tregs proviennent soit directement du thymus soit d’une activation des cellules CD4+ par les cellules B lymphomateuses.
Elles agiraient en inhibant les cellules CD4+ qui protégent les cellules lymphomateuses de l’apoptose en se liant à l’antigène CD40 de ces
dernières par le CD40L. Elles pourraient également inhiber les cellules T4 du centre germinal qui participent à la survie des cellules B
lymphomateuses.
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
197
ne permettent pas encore de proposer un schéma simple
d’interaction entre micro-environnement et cellules lymphomateuses. Comme l’ont résumé BE Wahlin et al. dans un
article récent, « le pronostic des LF est sous la dépendance de
multiples sous-populations immunitaires agissant de concert
et non pas sous celle d’une seule population » [70].
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Influence pronostique de la réponse
au traitement
Avant l’ère du rituximab, la réponse au traitement était un
facteur pronostique de la survie et de la SSP [71, 72]. Néanmoins, le choix d’une chimiothérapie augmentant le taux de
RC ne prolongeait pas la survie des patients si bien que la
RC ne constituait pas un objectif en soi dans la prise en
charge des patients. L’hypothèse avancée était que les LF
en RC correspondaient à des LF intrinsèquement de bon pronostic, indépendamment de la chimiothérapie utilisée [72].
Ce dogme pourrait être révisé à l’ère de l’immunothérapie
puisque l’association du rituximab aux chimiothérapies augmente à la fois le taux de réponse ainsi que la durée de
réponse, la PFS et la survie globale [17, 71, 72]. Par
conséquent, l’obtention d’une RC pourrait devenir un objectif
majeur dans les années futures. La réponse clinique est actuellement évaluée par TDM et biopsie ostéomédullaire dans les
LF [18]. Néanmoins, des cellules lymphomateuses peuvent
potentiellement persister soit dans des ganglions de taille normale, soit dans le sang ou la moelle osseuse en dehors de la
zone biopsiée. Mettre en œuvre des outils d’évaluation à la
fois sensibles et spécifiques est donc essentiel.
Réponse TEP
La TEP-FDG semble être un outil prometteur d’évaluation de la
réponse [22, 73, 74] mais son intérêt reste à démontrer dans
des essais thérapeutiques prospectifs. De plus, la reproductibilité des interprétations entre médecins nucléaristes reste
à prouver [75]. Tout récemment, une étude rétrospective de
malades inclus dans le protocole PRIMA a montré une différence très significative de SSP à 3 ans entre les malades
dont la TEP s’était négativée après immunochimiothérapie
d’induction (74 % [IC 95 % : 63-82 %]) et ceux dont la
TEP restait positive (32 % [IC 95 % : 17-48 %], log-rankp <
0,001).[76] En l’état actuel des connaissances, la réalisation
d’une TEP ne peut être recommandée en routine pour évaluer la réponse au traitement, encore moins comme élément
décisionnaire d’un changement de traitement.
Réponse moléculaire
198
Le gène BCL2-IGH par PCR peut être quantifié après induction ou en fin de traitement dans le sang et/ou la moelle
osseuse introduisant ainsi la notion de réponse moléculaire.
Une étude ancienne après autogreffe de moelle avait montré
une forte prédictivité de la réponse moléculaire [77]. Comme
au diagnostic, la quantification en cours ou après traitement
a donné lieu à des résultats contradictoires [28, 36]. La PCR
sanguine ou médullaire réalisée après l’induction et avant
traitement d’entretien par rituximab n’a pas de valeur pronostique dans l’étude récente de Van Oers et al. [28]. De plus,
le traitement d’entretien bénéficie à l’ensemble des patients,
qu’ils aient une PCR positive ou négative après induction
[35]. Par conséquent, le traitement d’entretien par rituximab désormais validé en première ligne des LF ne doit pas
dépendre d’une éventuelle PCR positive en post-induction. En
fin de traitement, la signification clinique de la réponse moléculaire est également discutée [35, 78, 79]. Dans l’étude
de Van Oers, les patients gardant une maladie résiduelle
à l’issue du traitement d’entretien par rituximab rechutent
plus précocement que ceux en réponse moléculaire complète
[28].
Facteurs pronostiques de transformation histologique
Après transformation d’un LF, la survie des patients est nettement plus brève qu’en cas de rechute sans transformation
[80-83]. Cependant, les LDGC de novo avec composantes
de LNH de faible malignité - qui correspondent probablement
à des LNH de faible malignité en transformation histologique au diagnostic – ont une survie globale identique
aux LDGC de novo [84]. Elle constitue donc un événement
charnière dans l’histoire naturelle de la maladie. Le patient
présente des signes généraux et/ou un syndrome tumoral
d’évolution rapide souvent accompagné d’une nette augmentation des LDH sériques. L’histologie retrouve le plus
souvent un lymphome B diffus à grandes cellules mais des
lymphomes de Burkitt, des formes blastiques/blastoïdes de
LF et des lymphomes lymphoblastiques ont été décrits [85].
La définition de la transformation n’est pas consensuelle et
participe à l’hétérogénéité des données de la littérature.
Pour certains, elle est uniquement histologique – lymphomes
B diffus à grandes cellules de façon exclusive ou histologies agressives – et pour d’autres, elle inclut les situations
cliniques évocatrices de transformation sans nécessité de
preuve histologique. Au moment du diagnostic du LF, les
facteurs pronostiques de transformation sont un grade 3,
le taux d’albumine, le taux de ␤2-microglobuline, le stade,
le nombre d’aires ganglionnaires atteintes, le nombre de
lignes préalables et plus généralement les indices FLIPI et
IPI (tableau 4). Néanmoins, la plupart des études ont été
effectuées sur des cohortes traitées avant l’ère du rituximab.
L’impact du rituximab sur le risque de transformation reste à
évaluer. Sur le plan biologique, une vascularisation accrue
du LF est un facteur pronostique de transformation [68]. Les LF
présentant un faible nombre de cellules exprimant ProgramHématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
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Tableau 4
Principaux facteurs de risque de transformation d’un lymphome folliculaire.
Facteurs pronostiques de
transformation au diagnostic
Autres facteurs pronostiques de
transformation
Montoto et al. [82]
Stade I-II/III-IV
FLIPI élevé
IPI haut risque
Surveillance vs traitement initial
Bastion et al. [80]
Albumine < 35 g/L
␤-2-microglobuline > 3 mg/L
Absence de réponse complète après la 1re
ligne de traitement
Giné et al. [83]
Grade 3
LDH > N
Nbre aires ganglionnaires > 4
␤-2 microglobuline élevée
IPI haut risque
FLIPI élevé
Al Tourah et al. [81]
Stade avancé (III-IV ou I-II avec signes B ou
de forte masse tumorale)
Au moins deux lignes de traitement
préalables pour le LF
med cell death 1 (< 5%) sont à risque de transformation
[58]. De même, une disposition folliculaire ou interfolliculaire des lymphocytes T régulateurs FOXP3+ au sein du
ganglion constituerait un facteur de risque de transformation
[59]. Cependant ces facteurs n’ont été étudiés que sur de
petites cohortes, par une seule équipe, avec les biais méthodologiques potentiels précédemment mentionnés et restent à
confirmer.
Conflits d’intérêts : aucun.
Conclusion
RÉFÉRENCES
Le LF est une maladie complexe et hétérogène pour laquelle
d’importants progrès dans l’évaluation du risque ont été faits
au cours de ces dernières années. Du point de vue clinique,
le FLIPI et le FLIPI2 sont des index simples et fiables que
l’on peut utiliser dans l’évaluation de routine d’un malade
atteint de LF et en recherche clinique. En revanche, aussi prometteurs qu’en soient les résultats, l’analyse des paramètres
biologiques génétiques, moléculaires ou autres nécessite des
études de confirmation et de validation avant de pouvoir envisager de les utiliser en pratique clinique. Une plus grande
rigueur méthodologique dans les publications de nouveaux
facteurs pronostiques biologiques dans les LF est souhaitable.
Il est de ce fait indispensable de se poser certaines questions avant d’entreprendre l’évaluation d’un nouveau facteur
pronostique. Le paramètre proposé pourra-t-il être utilisé en
pratique courante ou est-ce une « technique-maison » peu
reproductible ? Quelle est la robustesse des seuils choisis tant
sur le plan technique que statistique ? Quel domaine du LF
(tumeur, micro-environnement, hôte) ce paramètre explore-til ? Quel est le degré de redondance de ce paramètre par
rapport à ceux déjà connus pour explorer ce domaine ?
Quelle est la concordance entre le groupe étudié pour
ce paramètre et l’ensemble des malades atteints de LF en
Hématologie, vol. 17, n o 3, mai-juin 2011
termes de caractéristiques épidémiologiques, cliniques et
thérapeutiques ? L’analyse rétrospective de la littérature et
l’évaluation prospective des études biologiques à partir de
ces questions permettront de proposer des paramètres biologiques pronostiques indispensables pour compléter les index
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