LHN bas grade - Longue Vie et Autonomie

Néoplasies B
LLC
MZL (API2/MLT)
Pro-B
MCL
B mémoire
(cyclinD1)
MM
(t(14q+), del13…)
Pré-B
CD20
B naïf
IDC
T4
FL (bcl-2)
DLBCL
B immature
Plasmocyte
LAL B
CD138
CC
CB
Plasmocyte
(bcl-6)
Burkitt (myc)
Hodgkin
MWCD38+
Lymphoplasmoytes
DIU2011
Prise en charge des lymphomes de
bas grade non folliculaires
LNH de la zone marginale
Macroglobulinémie de Waldenström
DIU2011
Non-Hodgkin’s lymphomas
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)
MZL, MALT
8%
follicular
22%
MZL
SLVL
3
%
6%
Others ( lymphomes lymphoplasmocytaires
small lymphocytes
8%
2%
anaplastic T/null
PTCL
7%
mantle cell
6%
lymphoblastic
2%
Burkitt
1%
DLBCL
35%
DIU2011
 B-cell neoplasms 
Lymphoma/ Leukemia
Precursor BB-lymphoblastic leukemia/lymphoma
leukemia/lymphoma
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) / Small lymphocytic lymphoma (SLL)
Lymphoplasmacytic lymphoma (SLLp
öm
(SLLp)) (Waldenstr
(Waldenströ
macroglobulinemia)
macroglobulinemia)
Indolent nodal or
extranodal lymphomas
Marginal zone B-cell lymphoma (MZL)
MALTMALT-type lymphomas
Splenic and nodal marginal zone lymphomas
lymphomas
Follicular lymphomas (FL)
Mantle cell lymphoma (MCL)
Aggressive lymphomas
Diffuse large BB-cell lymphoma
Burkitt lymphoma/leukemia
lymphoma/leukemia
Lymphoma/ Leukemia
Precursor TT-lymphoblastic lymphoma/leukemia
lymphoma/leukemia (LL)
T-cell large granular lymphocyte leukemia
 T-cell neoplasms 
Nodal or extranodal
lymphomas
Adult TT-cell leukemia/lymphoma (ATL)
Mycosis fungoides and Sézary syndrome
Extranodal NK/TNK/T-cell lymphoma, nasal type
EnteropathyEnteropathy-type TT-cell lymphoma
Hepatosplenic γ/δ T-cell lymphoma
Subcutaneous panniculitispanniculitis-like TT-cell lymphoma
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Peripheral TT-cell lymphomas (PTCL), unspecified
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)
Cutaneous CD30+ TT-cell lymphoproliferative disorders
 Hodgkin’
Hodgkin’s lymphoma 
DIU2011
Nodular lymphocyte predominant Hodgkin
lymphoma
Classic Hodgkin lymphoma
Prolifé
Prolifération lymphoplasmocytaire CD5CD5-, CD23CD23-, CD20+,
CD79b+
DIU2011
entité
BM+
GG/rate extra
nodal
MW
100% 20%
MALT
20%
Rare
IgM
Morphologie
100
%
Diffuse
Variable Commun +/-
X
LZM GG 45%
100%
Rare
30% X
LZM rate 80%
GG:rare Rare
40% X
Comparaison de la MW et des autres entités avec infiltration
lymphoplasmocytaires
DIU2011
X: variable: périfolliculaire, interfolliculaire, perisinusoidale, nodulaire
Macroglobulinémie de Waldenstrom et
Lymphomes de la zone marginale non MALT
deux entités?
WM est une maladie avec une atteinte mé
médullaire
constante
Immunophé
Immunophénotype peut diffé
différencier les deux entité
entités
( CD22 faible, BCL2+ MW)
Anomalies cytogé
cytogénétiques: del (6q) MW
Mais dans certains cas distinction impossible
Donc les patients doivent être traité
traités dans les
mêmes essais thé
thérapeutiques
DIU2011
Lymphomes de la zone marginale
MALT (mucosa associated lymphoid tissue:
extra nodal marginal zone lymphoma: EMZL):
8%
Nodal marginal zone B-cell lymphoma,
monocytoid lylmphoma ( NMZL)
3%
Splenic marginal zone lymphoma with or without
villous lymphocytes (SMZL)
DIU2011
Lymphomes de la zone marginale
MALT ( pour revue: Zucca E, Blood 2000, 2003, JCO 2005)
Stimulation antigénique chronique
MALT gastrique: Helicobacter Pylori
MALT cutané: borrelia burgdorferi
MALT orbitaire: chlamydia psittaci
MALT intestinal: campylobacter jejuni
MALT thyroïde : thyroglobuline
etc….
DIU2011
Les lymphomes B matures : zone
marginale
Stimulations antigé
antigéniques
Agents infectieux: Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi , Campylobacter
jejuni , Chlamydia psittaci , VHC
AutoAuto-anticorps:
anticorps: syndrome de Sjö
Sjögren,
gren, thyroï
thyroïdite d’
d’Hashimoto,
Hashimoto,
pneumopathie lymphoï
lymphoïde interstitielle
Immunophé
Immunophénotype : post centre germinatif
CD20+, CD79a+, CD5CD5-, CD10CD10-, CD23CD23-, CD43CD43-, Bcl6Bcl6Anomalies gé
perte de 7q21génétiques :
7q21-32
réarrangement de BCL1
t(11;14) et +/+/- cycline D1,
t(11,18) (API2(API2-MALT)
trisomie DIU2011
3 (MALT)
MZL Associated with
chronic antigenic stimulation
MALT
Splenic
Nodal
+/+/- autoantigens
+/- microbial pathogens
Hepatitis C virus
DIU2011
Syndromes lymphoprolifé
lymphoprolifératifs chroniques : Ré
Réponse immune
Prolifé
Proliférations clonales de cellules B matures à diffé
différents stades de maturation
Cellules matures
Cellules lymphoï
lymphoïdes ré
répondant
au systè
système immunitaire adaptatif
DIU2011
MZL splénique
Lymphome de MALT
Envahissement extraganglionnaire
Envahissement splénique
+/- envahissement de la moelle
osseuse
+/- envahissement sanguin
+/- Adénopathie du hile splénique
+/- Envahissement hépatique
LZM ganglionnaire
Envahissement ganglionnaire
LZM disséminé
Envahissement splénique
+ Adénopathies périphériques et sang.
+ Envahissement médullaire
+ Envahissement sanguin
+/- Envahissement extra-ganglionnaire
Transformation en
lymphomes à
grandes cellules
Lymphomes de la zone marginale
DIU2011
Lymphomes de la zone marginale
MALT: Traitement
Si Localisé
Suppression de la stimulation antigénique
chronique
éradication HP: antibiothérapie
Contrôle 2 mois après et ensuite
endoscopies/ 6 mois pendant 2 ans puis
tous les ans avec multiples biopsies
60 à 100% de RC, réponse lente de la
lymphoprolifération
DIU2011
Lymphomes de la zone marginale
MALT: Traitement
Si Localisé
Suppression de la stimulation antigénique
chronique
éradication des autres agents infectieux: pas
de séries prospectives
Réponse à l’antibiothérapie dépend de la
présence d’anomalies cytogénétiques:
t(11;18)(q21;q21) (AP12/MALT1), t(14;18)
(q23q21)(MALT1-IgH) et t(3;14)(p141;q32)(FOXP1;IgH)
DIU2011
Lymphomes de la zone marginale
MALT: Traitement
Si Localisé (IE,IIE)
Sans pouvoir éradiquer la stimulation antigé
antigénique
chronique ou absence de stimulation antigé
antigénique
chronique connue
Radiothé
Radiothérapie (Tsang
(Tsang RW, JCO 2003): 3030-35gys, 103pts:
84/85 RC pour RT seule: 14 rechutes
0 rechute estomac et thyroï
thyroïde
Survie à 5 ans : 98%
DFS à 5 ans : 77%
DIU2011
Lymphomes de la zone marginale
MALT: Traitement
Si disséminé
¼ des patients au diagnostic pour les MALT non
gastriques
Chloraminophène
50-80% réponses
Analogues des purines
Anti-CD20: 70% de réponse (Conconi A,Blood
A,Blood 2003, Martinelli G
JCO 2005)
Inhibiteur de la voie NF-kappa: bortezomib
DIU2011
Lymphomes de la zone marginale
spénique/SLVL ( pour revue: Thieblemont C, Lancet Oncol 2003)
Splénomégalie isolée avec infiltration médullaire
fréquente
IgM dans 10 à 25% des cas: diagnostic
différentiel avec MW
Surveillance simple pour les formes sans forte
masse tumorale, signes B et cytopénies
Splénectomie est le traitement de choix :
médiane de progression après splénectomie: 5
ans
DIU2011
Un LNH de bon pronostic
Overall
survival
5-year OS = 82%
0
1
2
3
4
C. Thieblemont et al.
al. , 2003
5
6
7
8
9
10
Years
DIU2011
Lymphomes de la zone marginale
spénique/SLVL ( pour revue: Thieblemont C, Lancet Oncol 2003)
Splénectomie+ chimio augmente le taux de RC
mais survie identique
Chimiothérapie si splénectomie impossible ou
rechute: chloraminophène, analogues des
purines, anti-CD20+/- chimiothérapie
Si HCV+: traitement par interféron/Ribavirine
( Hermine O N Engl J Med 2002)
DIU2011
Lymphomes de la zone marginale
ganglionnaires
Pas de grandes séries
Traitement des patients
symptomatiques
Chimiothérapies: alkylant, analogues
des purines,
Anticorps monoclonaux anti-CD20
Traitement de l’infection HCV
DIU2011
Maladie de Waldenström
•
•
•
•
•
•
•
Décrite en 1944 par le sué
suédois Jan Waldenströ
Waldenström
Rare : 3 à 5 nouveaux cas/an/million d'habitants:
1,7/ femmes, 3,6/ hommes.
hommes. Cette incidence augmente
à 36,4 chez l’
l’homme et à 16,4 chez la femme aprè
après 75
ans.
Age moyen: 63 ans
Repré
Représente 2% des hé
hémopathies malignes
Aux EtatsEtats-Unis:
Unis: entre 4000 et 8000 patients
Pas de registre épidé
pidémiologique
Prolifé
Prolifération clonale lymphoï
lymphoïde B avec IgM
DIU2011
Familial Waldenström’s
20
18,7
18
N=257
16
14
12
10
8
6
5,1
4
3,5
3,1
2
2,7
1,9
1,2
1,2
0
Any B-cell WM
malignancy
DIU2011
NHL
MM
CLL
MGUS Hodgkin's ALL
Treon et al, Ann Oncol 2005
IMMUNOFIXATION
POUR L’ISOTYPE
NE PAS FAIRE DE
DOSAGE
PONDERAL DE
l’IGM
DIU2011
SUIVRE SUR
L’ELECTROPHORE
SE
L’EVOLUTION du
PIC MONOCLONAL
What is the final pathological diagnosis in
patients with IgM paraproteins (n=106)
Diagnosis
% of total
IgM concn (range)
WM
55.7%
13 (2-54)
MGUS
20.8%
6 (3-30)
CLL
9.4%
3 (3-6)
DLBCL
4.7%
4 (3-21)
MZL
3.8%
3 (3-11)
FL
2.8%
7 (6-61)
MCL
2.8%
8 (6-10)
IgM paraproteins are demonstrable in all subtypes of
peripheral B-cell disorder.
Owen et al (2000) Clinical Lymphoma,
DIU2011 1:39-43.
Clinicopathological Manifestations of
Waldenström’s macroglobulinemia
↓HCT, ↓PLT, ↓WBC
Hyperviscosity Syndrome
>1.8 CP (72%)
>4.0 CP (6%)
Adenopathy, SM
<18%
Fatigue, Constitutional Sxs
Cytokinemia?
DIU2011
IgM Neuropathy (20%)
Autoimmune D/O (15%)
Cryoglobulinemia (<5%)
Cold Agglutinemia (<5%)
Amyloidosis (1%)
Activité
anticorps
I GM
Propriétés
Physicochimiques
Neuropathies périphériques: 14%
Hyperviscosité: 16%
Activité anti-MAG (50%):
Cryoglobuline de type 1: 7 à
20%
Glycoprotéine associée à la myéline et
présente dans les complexes
glycosphingolipides de cellules de
Schwann et des membranes neuronales
Activité anti gangliosides ( 15%)
Interaction protéine-protéine
Protéine circulantes ou
membranaires (fibrinogènes,
facteur V, VII, VIII)
Dépôts tissulaires
Cryoglobuline de type II
IgM anti IgG ( facteur rhumatoïde)
Agglutinines froides Activité I/i
Dépots amorphes peau, intestin
rein; Amylose AL rare
DIU2011
Anti MAG neuropathy:
ultrastructural study
Irregular widening of peripheral
myelin lamellae
DIU2011
Purpura with necrosis ( Type II Cryoglobulinemia )
DIU2011
Finger Necrosis ( Type II Cryoglobulinemia )
DIU2011
Hyperviscosity and funduscopy
examination
Dilated retinal veins, intraretinal hemorrhages and thrombosis
of the temporal vein with ischemia
of the retin
DIU2011
Critères cliniques et biologiques pour
initier le traitement
Le traitement doit être initié si
Symptômes liés aux propriétés physiques de
l ’IgM
hyperviscosité
amylose
cryoglobulinémie type I
néphropathie
DIU2011
Critères cliniques et biologiques pour
initier le traitement
Une IgM élevée peut être asymptomatique
IgM doit être monitorée par l’electrophorèse
taux d ’IgM : pas de seuil pour traiter si
asymptomatique
Une viscosité élevée n’est pas un critère de
traitement si asymptomatique
DIU2011
Critères cliniques et biologiques pour
initier le traitement
•
•
•
•
Hemoglobine: Traiter si « Hb ≤ 100 g/L »
Plaquettes: Traiter si « ≤ 100 10 9/L »
Leucocytes : pas de consensus
Beta-2 microglobuline : doit être monitorée
mais pas de seuil pour traiter
DIU2011
TREATMENT OPTIONS
•
•
•
•
Alkylator- based therapy
Purine analogs
Monoclonal antibodies
Biological agents
DIU2011
First- line treatments : chemotherapy
Overall
response
rate
CR
Median PFS
Randomized
trials
4040-80%
<5%
26m/46m
Clb daily vs
intermittent
3838-79%
<5%
2424- 40 m
F vs Clb
7070-90%
<5%
4040-60%
5-10%
80%
15 %?
CLB
(Facon 1993, Kyle 2000
Dimopoulos 1994 GarciaGarcia- Sanz
2001)
Purine
Analogs
(Foran 1999, Dhodapkar 2001)
Purine analogs+
Cyclophosphamide
2727-36m
(Tamburini 2006 Weber 2003)
CHOP
( Buske 2008, Dimopoulos 2002
Alkylating agents
combination
(Case 1991, Annibali 2005)
DIU2011
22 -24 m
40 -45 m
R-CHOP/
CHOP
A randomized trial of chlorambucil vs. fludarabine as initial
therapy in Waldenströ
Waldenström’s Macroglobulinemia (WM), nonnon-MALT
marginal zone lymphoma (MZL) and nonnon-IgM lymphoplasmacytic
lymphoma (LPL) (WM1 trial)
V Leblond, J Lejeune , O Tournilhac, P Morel , MS Dilhuydy, C Dartigeas,
Dartigeas, M
Malphette,
Malphette, B Royer , M Ewings, S Chevret , S Johnson, R Owen
Hôpital Pitié
Pitié Salpêtriè
Salpêtrière , Hôpital Saint Louis , CHU Clermont Ferrand,
Ferrand, Hôpital Schaffner
Lens, CHU Bordeaux , CHU Tours, CHU Amiens
Department of Haematology, Taunton and Somerset NHS Foundation Trust,
Trust, Taunton,
HMDS Laboratory, St James’
James’s Institute of Oncology, Leeds, UK.
NCRI Lymphoma Clinical Studies Group (UK)
Groupe coopé
coopérateur franç
français LLC/MW (France)
GOELAMS
GELA
DIU2011
Inclusion criteria and end points
WM, non- MALT MZL, LPL in untreated symtomatic
patients (except splenectomy in splenic MZL)
Tumor population B CD5-CD23- ( mandatory
immunophenotyping )
PS<3
Primary end-point: response rate and duration of the
response
DIU2011
DIU2011
ju
il09
oc
t-0
9
ju
il08
oc
t-0
8
ja
nv
-0
9
av
r-0
9
av
r08
ju
il07
oc
t-0
7
ja
nv
-0
8
av
r-0
7
ju
il06
oc
t-0
6
ja
nv
-0
7
av
r06
ju
il05
oc
t-0
5
ja
nv
-0
6
av
r-0
5
ju
il04
oc
t-0
4
ja
nv
-0
5
av
r04
ju
il03
oc
t-0
3
ja
nv
-0
4
ju
il02
oc
t-0
2
ja
nv
-0
3
av
r-0
3
av
r02
ju
il01
oc
t-0
1
ja
nv
-0
2
Trial design.
DIU2011
Rate of accrual 7/01 – 12/09 (n=418).
420
400
380
360
340
320
300
280
260
240
220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Inclusion N = 418
4 exclusions ( 2 errors of randomisation, 2 wrong diagnoses)
Fludarabine (FAMP)
N = (50%)
Chlorambucil
CHB
N = (50%)
U.K.
N = 214
France
N = 200
WM: N = 339
MZL: N = 37
LPL: N = 38
WM = 168
FAMP: N=84
CHB: N=84
WM
N = 171
FAMP: N=85
CHB: N=86
MZL
N = 18
FAMP: N=9
CHB: N=9
MZL
N = 19
FAMP: N=10
CHB: N=9
LPL
N = 28
FAMP: N=14
CHB: N=14
LPL
N = 10
FAMP: N=5
CHB: N=5
FAMP
N=107
(50%)
CHB
N=107
(50%)
FAMP
N=100
(50%)
CHB
N=100
(50%)
DIU2011
Clinical and biological parameters
Fludarabine
Chlorambucil
P-value
67.1 ± 9.6
67.3 ± 9.4
0.8
67.1
66.7±
0.9
Hb (g/dl)
10.1 ± 2.1
10.2 ± 2.1
0.9
WBC (G/l)
9.2 ± 13.8
9.3 ± 14.8
0.3
Neutrophil (G/l)
3.6 ± 1.9
3.4 ± 1.9
0.9
Lymphocytes (G/l)
4.7 ± 13.3
4.9 ± 13.3
0.8
Platelets (G/l)
228 ± 128
220 ± 123
0.5
Creatinine (µmoles/l)
88 ± 23
93 ± 25
0.08
Albumin (g/l)
38 ± 8
37 ± 37
0.4
3.7 ± 1.7
4±2
0.08
30 ± 21
30 ± 20
1
Age (ans)
Sex (male. %)
β2M (mg/l)
IgM
DIU2011
Response criteria
WM+ LPL
PR : > 50% of tumor masses and monoclonal
component: 2nd international workshop (Weber 2003)
Marginal Zone Lymphoma
Cheson’s criteria (1999)
DIU2011
Response Evaluation
PR
CR
PR+CR
Fludarabine
(N=207)
Chlorambucil
(N=207)
88 (42.5%)
11 ( 5%)
99 (47.8%)
76 (36.7%)
4 (2%)
80 (38.6%)
P
P=0.06
P=0.03
Stable
66 (32%)
68 (33%)
Failure
22 (10.5%)
37 (18 % )
Not evaluable
20 (9.7 %)
22 (10.7%)
Median duration of
response
42.1months
22.9 months
response rate at 5 y
30%
DIU2011
15%
P=0.001
Response Evaluation
Fludarabine
Chlorambucil
Entities
WM ( N=339)
Response
Failure
NE
N=168
77 (45.8%)
76 (45.2%)
15(9%)
N= 171
61 (35.7%)
89 (52%)
21 (12.2%)
MZL+LPL (N= 75)
Response
Failure
NE
N=38
22 (58%)
12 (31.5%)
4 (10.5%)
N= 37
19 (51%)
16 (43.2%)
2 (5.4%)
Age, hemoglobin , albumin and β2Microglobulin levels had no impact on the response rate
DIU2011
Progression free survival
Median followfollow-up 36 months
Randomisation
Median (m)
95%C I
Fludarabine (N=207)
36.3 m
29.5; 44.5
Chlorambucil (N=207)
27.1 m
21.6;32.5
p= 0.015
DIU2011
Progression free survival
(Multivariate analysis)
Parameter
Hazard Ratio
[95%IC ]
Fludarabine
1
Chlorambucil
1.3 [1.0 ; 1.7]
0.03
Albumin ≥ 40 g/l
0.7 [0.5 ; 0,9]
0.03
Beta 2 microglobulin >3 mg/l
1.3 [0.5 ; 0.9]
0.04
p
DIU2011
Disease free survival
Randomisation
Median
(months)
95%C I
Fludarabine ( N=99)
38.3 m
31; 46.4
Chlorambucil ( N=80)
19.9 m
16.1; 29.2
P=0.0005
DIU2011
Overall survival
Overall survival at 5 y
CHB
FAMP
62.1%
70.3%
P=0.055
DIU2011
Toxicity > grade II
(p=0.03)
symptoms
Fludarabine
Chlorambucil
Number of cycles: 1017
Number of cycles: 1618
Grade III
N = 50
Grade IV
N = 45
Grade III
N = 47
Grade IV
N = 25
Hemoglobin
24 (11.8)
25 (12.3)
25 (12.4)
14 (6.9)
Neutrophils
30 (14.8)
28 (13.8)
27 (13.4)
7 (3.5)
Platelets
6 (3.0)
11 (5.4)
10 (5.0)
8 (4.0)
Urea
1 (0.5)
5 (2.5)
3 (1.5)
4 (2.0)
Creatinine
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
3 (1.5)
ALT / AST
0 (0.0)
1 (0.5)
0 (0,0)
0 (0.0)
Infection
0 (0.0)
1 (0.5)
0 (0.0)
0 (0.0)
Lung toxicity
1 (0.5)
2 (0.9)
0 (0.0)
2 (1.0)
Neuropathy
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.5)
0 (0.0)
Cardiac toxicity
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.5)
0 (0.0)
DIU2011
Causes of death
65 UK, 46 France : 111 patients
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Progression: 35
Infection: 18
LargeLarge- cell non Hodgkin lymphoma: 9 (7 BB-cell and 2 TT-cell)
Solid tumors : 8 ( 1 mesothelioma, 2 lung K, 1 glioblastoma, 1 liver
liver K, 1
epidermoid carcinoma, 1 rectal carcinoma, 1 unknown)
ALL: 1
AML: 1
Hemorrhage: 4
Others: 13
Unknown : 22
DIU2011
Immunochemotherapy
Overall
response
rate
CR
Median PFS
R- Bendamustine
( Rummel 2008)
96%
?
>40 m
Rituximab
+Cyclo+ dexa
( Dimopoulos 2007)
83
7%
67% PFS at 2years
R-CHOP
(Buske 2008)
91%
9%
63m
DIU2011
Immunochemotherapy
Overall response
Rituximab + fludarabine
Treon Blood 2009
43 patients
Treated: 20
Untreated: 23
Rituximab + purine analogs
(Treon 2004)
Rituxumab + fludarabine+
cyclo
(Leblond 2011)
62 patients
Treated: 46
Untreated: 16
R- 2CDA
(Lazlo 2008)
(29 pts)
CR
PFS
Response duration 52 m
95%
Median treated :38m
5%
Median untreated: 77 m
82%
7%
84%
VGPR/RC 30%
89.6%
28%
80% at 17m
Median not reached at 45 months
Response duration 41 months
NA
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Immunotherapy
Alemtuzumab
(Hunter 2006, Owen
2005)
Overall
response
rate
CR
5555-75 %
0%
3030- 75 %
0%
Median PFS
6-12 m
Rituximab
(Dimopoulos 2002
Gertz 2004,Treon
2005)
DIU2011
6-27 m
Primary treatment of WM
Drug
response
Time to
response
(mths)
Duration
of
treatment
cost
myelotoxicity OI
Stem cell
toxicity
miscellaneaous
Chlorambucil
50%
>6m
1212-24 m
low
moderate
no
yes
Secondary
leukemia
Purine
analogs
4040-80%
1.51.5-5 m
2-6 m
aver
age
significant
yes
yes
Rituximab
40%
3-5 m
1m
high
none
no
no
IgM flare
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CONCLUSIONS
• Patients asymptomatiques: pas de traitement
• Patients âgés: respect de la qualité de vie
• Jeunes patients: meilleure connaissance des
facteurs pronostiques pour adapter les
traitements
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