Nutrition et prévention tertiaire des cancers
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Nutrition et prévention tertiaire des cancers
DOSSIER THÉMATIQUE Soins oncologiques de support Nutrition et prévention tertiaire des cancers Nutrition and prevention after cancer L. Zelek* L. Zelek * Service d’oncologie médicale, hôpital Avicenne, Bobigny. L a prévention des cancers en France, comme dans les autres pays, a longtemps été de facto considérée comme une prévention exclusivement primaire, et, à partir du moment où un diagnostic de malignité était posé, le patient entrait dans une prise en charge faisant uniquement appel aux traitements antitumoraux spécifiques. L’allongement de la survie de nombre de patients atteints de cancers métastatiques et, surtout, une meilleure écoute des attentes des patients faisant, entre autres, appel à l’utilisation plus systématique d’outils de mesure de la qualité de vie dans les essais cliniques ont souligné l’importance des traitements non cytotoxiques en cancérologie, regroupés depuis 1990 sous le terme de “soins de support”. Les questions nutritionnelles y occupent une place importante, la cachexie étant fréquente en phase métastatique et associée à la fois à un pronostic plus sombre et à une moins bonne tolérance des traitements. Aujourd’hui, pourtant, nous restons incapables de donner à des patients achevant leur traitement adjuvant des réponses claires à des questions en apparence aussi triviales que : “Dois-je consommer moins de graisses ? Dois-je chercher à maigrir ? Dois-je bénéficier d’une supplémentation vitaminique ? Dois-je faire plus d’exercice physique ?” Au cours des dernières années, un certain nombre d’études rétrospectives ont en partie précisé notre connaissance du mode de vie des patients après traitement antitumoral d’un cancer localisé. Elles confirment l’ampleur des besoins insatisfaits en termes de promotion de la santé. L’étude historique de W. Demark-Wahnefried (1), bien que limitée à des patients diagnostiqués pour un cancer du sein ou de la prostate, est riche d’enseignements. Si près de 70 % des patients recourent aux compléments nutritionnels (micronutriments, vitamines, etc.), en parti- 124 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 2 - février 2012 culier après traitement d’un cancer du sein, ils sont moins de 50 % à consommer au moins 5 fruits ou légumes par jour. Cependant, près de 30 % d’entre eux prévoient d’augmenter leurs apports, tout en demeurant moyennement convaincus de leur capacité réelle à y parvenir. Par ailleurs, 30 % des patients souhaitent augmenter leur activité physique dans les 6 mois suivant l’étude et 80 % seraient intéressés par la participation à des programmes d’éducation sanitaire, concernant prioritairement, pour 50 à 60 % d’entre eux, l’alimentation et l’activité physique. Après plusieurs tentatives plus ou moins heureuses d’essais de prévention des récidives des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) ou bronchopulmonaires, la publication récente d’un essai (WINS) de prévention secondaire du cancer du sein par réduction des graisses dans l’alimentation montre l’intérêt potentiel de ce type d’approche (2). Pourtant, alors que le développement de mesures de réhabilitation et de soutien des patients en rémission devient prioritaire pour diverses sociétés savantes internationales (American Society of Clinical Oncology [ASCO®], European Society for Medical Oncology [ESMO]) [3, 4], et malgré l’impulsion positive donnée par les 2 plans Cancer successifs à ce type d’action, les mesures concrètes demeurent encore limitées en France, comme dans d’autres pays. Cancer du sein : quelles interventions pour quel bénéfice ? En prévention primaire, le rôle de la surcharge pondérale en tant que facteur de risque du cancer du sein a fait l’objet d’une littérature abondante (5). Résumé De nombreuses données suggèrent un rôle du mode de vie, et en particulier des facteurs nutritionnels, dans la survenue de récidives après le traitement d’un cancer. Cela a été notamment montré dans le cancer du sein et, dans une moindre mesure, dans le cancer colique. Récemment, 2 grands essais randomisés (WINS et WHEL) dans le cancer du sein ont confirmé la faisabilité d’interventions nutritionnelles. Ces essais demeurent toutefois critiquables et, du fait d’un niveau de preuve encore insuffisant, il reste difficile de proposer des recommandations spécifiques aux patients ayant fini leur traitement adjuvant. Des mises en garde doivent même être formulées concernant la supplémentation en micronutriments à des doses supraphysiologiques. Le bénéfice de la lutte contre le surpoids, qui va de pair avec l’activité physique, semble en revanche mieux étayé. Il convient de favoriser le développement de programmes de recherche clinique destinés à individualiser les sous-groupes de patients les mieux à même de bénéficier d’un type d’intervention donné. Les mécanismes physiopathologiques en cause commencent à être connus : rôle de l’IGF-1 (Insulinlike Growth Factor 1), effet direct des adipokines (notamment de la leptine et de l’adiponectine) sur le cancer du sein, sécrétion par l’adipocyte de cytokines pro-inflammatoires et pro-angiogéniques, surproduction de composés oxygénés réactifs et stress oxydatif, etc. Il a par exemple été montré, dans une série récente, que l’IGF-1 régulait des gènes responsables de la prolifération cellulaire et de l’hormonorésistance (6). Par ailleurs, certains travaux montrent que le surpoids et, en particulier, le syndrome métabolique associé pourraient être à l’origine de tumeurs plus agressives (6). La question de l’impact de la prise de poids sur le risque de récidive demeure ouverte, et les données sont contradictoires. Cependant, le débat à récemment rebondi, à la suite de la publication d’une série de plus de 18 000 patientes chez qui une prise de poids de plus de 10 % du poids initial est associée à une augmentation significative du risque de rechute (+14 %) [7]. Cette augmentation n’est pas retrouvée en cas de prises de poids inférieure à 10 %. Par ailleurs, si la chimiothérapie est le facteur de risque principal de prise de poids, leurs causes demeurent incertaines pour les plus sévères, à l’exception d’un âge plus jeune, et donc peut-être de l’aménorrhée induite par les traitements. Le premier essai d’intervention en phase adjuvante du cancer du sein (2) est l’essai WINS, dans lequel 2 437 patientes ont été randomisées entre un groupe témoin et un groupe bénéficiant d’une prise en charge nutritionnelle visant à réduire les apports en graisses à moins de 15 % des apports énergétiques totaux. On observe, lors de l’analyse intermédiaire, une réduction significative du risque de rechute de 24 % dans le bras expérimental, mais plus aucune significativité dans la deuxième analyse, sauf dans la population avec cancers ER− (8). Si cela ouvre la voie à des stratégies d’intervention (notamment chez les femmes atteintes de tumeurs triple-négatives ?), l’intérêt majeur de l’essai WINS est possiblement, simplement de montrer que la modification du style de vie après traitement du cancer du sein peut être conduite avec succès à grande échelle. Plus récemment, la metformine a fait l’objet d’un intérêt persistant en raison notamment d’une possible réduction de l’incidence des cancers chez les diabétiques traités par cet hypoglycémiant oral, ainsi que d’un effet de régulation négative de la voie mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) dans certains modèles expérimentaux. L’essai adjuvant NCIC MA.32 devrait répondre à cette question dans les années à venir. Cancer du côlon : des données limitées Différentes mentions d’une relation entre des facteurs alimentaires et le risque de survenue d’un cancer colique ayant été jugées convaincantes (9), il est pour le moins surprenant que la question de l’après-cancer ait été aussi peu étudiée dans ce contexte par rapport au cancer du sein. L’une des premières publications évaluant le rôle du surpoids en tant que facteur pronostique des cancers coliques traités remonte à 2003 (10). Si la population souffrant de surpoids a une mortalité accrue, le lien avec le risque de récidive n’a qu’une significativité “limite”. Le débat a été récemment alimenté par 2 études observationnelles conduites lors de l’essai randomisé CALGB 89803 (traitement adjuvant des cancers coliques de stade III) : ➤ la première étude, qui évaluait l’activité physique 6 mois après la fin du traitement adjuvant, a observé une réduction significative du risque de rechute chez les patients ayant une activité physique après le diagnostic (11) ; ➤ la seconde étude est fondée sur les résultats d’un questionnaire semi-quantitatif : l’alimentation de type occidental (riche en graisses, viandes, céréales raffinées et produits sucrés) serait responsable d’un risque de rechute majoré, avec un hazardratio de 3,25 lorsque l’on compare les quintiles extrêmes (12). Mots-clés Nutrition Surpoids Micronutriments Prévention Summary Despite their heterogeneity, numerous studies suggest that life style and diet might be involved in cancer recurrence. Data seems more robust in breast and colon cancer. Recently, two large randomized trials (WINS and WHEL) conducted in breast cancer patients confirmed the feasibility of dietary interventions after cancer treatment. Their methodology remains however somewhat flawed. Thus, because of poor level of evidence, it remains hazardous to recommend specific interventions in cancer survivors. Noteworthy, there is no evidence supporting the use of high-dose micronutrients in order to improve cancer outcomes. On the other hand, the benefits of weight control and regular physical activity are less debatable. Thus, it would appear essential that we carry out clinical research with the aim of identifying sub-groups of patients the most likely to benefit from a given dietary intervention. Keywords Diet Overweight Micronutrients Prevention Plus récemment, la même équipe n’a en revanche retrouvé aucun lien significatif entre le surpoids et le risque de récidive (13). Il n’existe par ailleurs pas à notre connaissance d’autre grande étude observationnelle consacrée La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 2 - février 2012 | 125 DOSSIER THÉMATIQUE Soins oncologiques de support Nutrition et prévention tertiaire des cancers spécifiquement à la prise en charge de ces aspects du cancer colique dans les pays occidentaux. Enfin, la question du rôle protecteur d’un enrichissement du régime en fibres après diagnostic d’un cancer colique demeure. Compléments nutritionnels : une pratique à risque ? Les compléments nutritionnels utilisés en cancérologie (souvent de façon empirique et avec un faible niveau de preuve) incluent des micronutriments, des vitamines et des minéraux essentiels au fonctionnement de l’organisme, ainsi qu’une large proportion de substances telles que certains extraits de plantes, comme les phyto-estrogènes. La supplémentation en vitamines et antioxydants a fait l’objet d’une revue générale récente qui reprend près d’une cinquantaine d’études (14). Même si l’essentiel concerne la population nord-américaine, quelques chiffres méritent d’être rappelés : ➤ l’utilisation de vitamines ou de minéraux concerne près des deux tiers des patients atteints d’affections malignes, ce qui en fait le traitement complémentaire le plus répandu ; ➤ jusqu’à 68 % des patients, selon le type de cancer, consomment des suppléments sans en avoir informé leur médecin ; ➤ vingt-deux pour cent des patients inclus dans des essais cliniques du National Cancer Institute (NCI) consomment des suppléments. Dans le rapport WCRF/AICR 2007 (World Cancer Research Fund - Association for International Cancer Research), 39 essais cliniques portant sur l’utilisation de compléments nutritionnels chez les patients en rémission après un cancer ont été comparés (15) : dans la plupart des essais, le bras témoin utilisait un placebo, et l’observance a été évaluée. Cependant, la méthodologie de ces études est très hétérogène et globalement jugée insuffisante, avec des effectifs généralement faibles. Aucun effet bénéfique n’a pu être démontré après traitement d’une tumeur solide mise en rémission, quel que soit le composé étudié. La possibilité d’interactions délétères avec le traitement antitumoral et d’un rôle promoteur sur les récidives et les seconds cancers doit être mentionnée. Les protéines de soja et les isoflavones méritent une mention particulière, car elles sont utilisées après traitement du cancer du sein, notamment 126 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 2 - février 2012 pour réduire les effets de la privation estrogénique induite par les traitements, et le plus souvent en automédication. Les données précliniques montrent que les propriétés estrogéniques de la génistéine à faibles doses se traduisent par un effet positif sur la croissance tumorale dans au moins 1 lignée cellulaire de cancer du sein. Sous tamoxifène, un effet antagoniste est possible d’après certaines études précliniques, mais nous n’avons pas de données concernant les traitements par antiaromatases. Dans les essais conduits chez les patientes traitées pour cancer du sein, enfin, aucun effet significatif sur des symptômes tels que les bouffées vasomotrices n’a été observé (16). Cependant, la récente série chinoise de plus de 5 000 patientes ne retrouve pas de surmortalité en cas de consommation de soja à des doses nutritionnelles, voire suggère un possible effet favorable sur le risque de récidive (16). Il faut demeurer prudent quant à l’extrapolation de ces résultats à notre pratique, car seules 60 % des patientes RH+ ont reçu une hormonothérapie par tamoxifène, et le recul reste court : seulement 3 ans. Cela étant, il est possible d’être rassurant quant à la consommation de soja à des doses nutritionnelles, ce d’autant plus que celle-ci demeure en Europe très en deçà de la consommation observée en Asie. La vitamine D fait depuis peu l’objet d’un regain d’intérêt : l’incidence des carences en vitamine D a été longtemps sous-estimée, et il est en particulier important de les dépister et de les traiter chez les patientes recevant des inhibiteurs de l’aromatase, en raison du risque accru d’ostéoporose. Toutefois, même si l’effet extra-osseux de la vitamine D, en particulier sur la carcinogenèse, a fait l’objet d’une littérature conséquente, seul l’effet sur le risque ostéoporotique est à ce jour démontré, ce qui, au demeurant, est loin d’être négligeable (16). Prévention fondée sur une alimentation “saine” (healthy eating) Seuls 12 essais de qualité globalement médiocre ont été répertoriés par le WCRF (14). Ces essais concernaient diverses localisations tumorales. Certains suggèrent un bénéfice en termes de qualité de vie, mais aucun ne montre une association significative entre intervention et survie spécifique. L’essai WHEL, publié plus récemment, apporte quelques éléments de réponse : il s’agit du deuxième grand essai de prévention nutritionnelle dans le DOSSIER THÉMATIQUE cancer du sein, dont l’intervention consistait en un programme de conseil téléphonique. Les premiers résultats, publiés en 2007, montraient des objectifs nutritionnels partiellement atteints mais ne rapportaient aucune amélioration de la survie dans le groupe intervention (17). Des études de sous-groupes réalisées a posteriori se sont montrées en faveur d’un bénéfice du régime chez les femmes ayant une activité physique suffisante ainsi que chez les femmes ne souffrant pas de bouffées vasomotrices, ces dernières étant interprétées dans cette étude comme le témoin indirect d’une privation estrogénique (17). Il conviendra par ailleurs d’évaluer, dans les travaux futurs, l’impact de ces changements du mode de vie sur la mortalité spécifique, notamment cardiovasculaire, car cette dernière est désormais au moins égale à la mortalité spécifique dans bien des sousgroupes de patients. Conclusion La recherche sur la prise en charge des patients en rémission prolongée après traitement de cancers en est à ses débuts. Il est clair que les problèmes nutritionnels doivent être mieux pris en compte dans cette population, avec pour objectifs de limiter les complications des traitements et d’améliorer le bien-être des patients, à défaut d’améliorer la survie spécifique. Il faut par ailleurs avoir une analyse plus fine de l’état nutritionnel des patients traités pour une tumeur maligne, afin d’élaborer des stratégies d’intervention adaptées. D’un point de vue pragmatique, on rappellera les conclusions du récent rapport INCa/DGS/NACRe (accessible sur le site de l’INCa : www.e-cancer.fr), qui s’appliquent également aux patients ayant un antécédent de tumeur maligne. Par ailleurs, pour les patientes atteintes de cancer du sein, la question est traitée depuis plus de 2 ans par l’un des groupes d’experts de la conférence de Saint-Paul-de-Vence, et les premières conclusions ont été présentées en janvier 2009, avec une réactualisation en 2011. La réflexion entreprise se poursuit, entre autres, dans le cadre d’un des groupes de travail de l’Association francophone pour les soins oncologiques de support (AFSOS). Par ailleurs, si les travaux dans le cancer du sein s’accumulent depuis 2 décennies, les cancers du côlon et de la prostate restent un domaine en friche… ■ Références bibliographiques 1. Demark-Wahnefried W, Peterson B, McBride C, Lipkus I, Clipp E. 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