Signification du profil sérologique « anticorps

abc
article original
Ann Biol Clin 2006 ; 64 (5) : 451-5
Signification du profil sérologique « anticorps
anti-HBC isolés » chez 284 patients suspects
d’être infectés par le virus de l’hépatite B
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Significance of «anti HBC alone» serological profile in 284 patients
suspicious of being infected with hepatitis B virus
L. Berrajah-Fki1
S. Ben Halima1
F. Guermazi2
A. Hammami1
H. Karray-Hakim1
1
Laboratoire de microbiologie,
Faculté de médecine de Sfax, Tunisie
<[email protected]>
2
Service de médecine nucléaire,
CHU Habib Bourguiba, Sfax, Tunisie
Résumé. Le profil « anticorps anti-HBc isolés » est fréquemment retrouvé
dans l’infection par le virus de l’hépatite B et pose des problèmes d’interprétation. Le but de cette étude a été d’explorer ce profil « anticorps anti-HBc
isolés » obtenu par la méthode Elisa chez 284 patients suspects d’être infectés
chroniquement par le virus de l’hépatite B. Pour cela, les sérums de ces
patients ont été analysés par une technique immunoradiométrique (Irma) pour
rechercher les anticorps anti-HBs, les anticorps anti-HBc et l’antigène HBs,
ainsi que par la technique d’amplification génique pour la recherche de l’ADN
VHB. Parmi les 284 sérums testés, 124 contenaient des anticorps anti-HBs par
la technique Irma correspondant ainsi à une hépatite B résolutive ; 19 se sont
révélés anticorps anti-HBc négatifs par Irma, évoquant des résultats faussement positifs par Elisa ; 2 sérums étaient antigène HBs positifs par Irma et
seraient donc en rapport avec d’authentiques hépatites B. La recherche du
génome VHB a été positive dans 4 sérums, compatible avec des hépatites B
occultes. Au total, ce profil « anticorps anti-HBc isolés » est dans la plupart des
cas compatible avec une hépatite B résolutive, mais peut aussi cacher une
authentique hépatite B chronique.
doi: 10.1684/abc.2006.0006
Mots clés : virus de l’hépatite B, Ac anti-HBc isolés, Irma, PCR
Article reçu le 27 mars 2006,
accepté le 7 août 2006
Abstract. The « anti-HBc alone » serological profile is a frequent finding in
hepatitis B virus infections, but little is known about its clinical significance.
The aim of this study was to explore the « anti-HBc alone » serological profile
obtained by immunosorbent assay (ELISA) in 284 patients suspicious of being
infected with hepatitis B virus. Sera were screened for following serological
markers: HBs Ag, anti-HBc and anti-HBs antibodies using immunoradiometric
assay (IRMA) and for HBV DNA using polymerase chain reaction. Among
284 studied sera with « anti-HBc alone » serological profile, 124 were positives for anti-HBs antibodies by IRMA and corresponding to a recovered form
of hepatitis B. Nineteen sera were negatives for anti-HBc antibodies, suggesting false positive results by ELISA. Two sera were found positives for HBs Ag
by IRMA, wich are related to authentic hepatitis B. HBV DNA was positive in
4 sera, suggesting occult hepatitis B. This study indicates that « anti-HBc alone
» serological profile is most often correlates with recovered hepatitis B infection, but it can mask an occult hepatitis B.
Key words: hepatitis B virus, anti-HBc alone profile, IRMA, PCR
Tirés à part : L. Berrajah-Fki
Ann Biol Clin, vol. 64, n° 5, septembre-octobre 2006
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article original
Le diagnostic de l’infection par le virus de l’hépatite B
(VHB) est essentiellement basé sur les techniques immunoenzymatiques recherchant des marqueurs sériques de
l’infection, à savoir l’Ag HBs et l’Ag HBe ainsi que les Ac
anti-HBc, Ac anti-HBe et Ac anti-HBs. Ainsi, selon le
profil obtenu, on peut faire le diagnostic d’une hépatite
aiguë, chronique ou guérie. Seulement, dans certaines
situations, on se trouve devant des profils difficiles à interpréter nécessitant le recours à d’autres moyens de diagnostic, notamment la recherche de l’ADN viral. Parmi
ces profils atypiques, on note particulièrement celui des
« Ac anti-HBc isolés » fréquemment retrouvé. Ce profil
n’est pas uniquement compatible avec une hépatite B guérie, mais peut aussi correspondre à des Ac anti-HBc faussement positifs ou encore à une authentique hépatite B
chronique dite occulte [1-3]. Ainsi, l’objectif de cette
étude est d’explorer ce profil « Ac anti-HBc isolés » chez
nos patients.
Matériels et méthodes
la protéinase K, l’extraction a été faite par la méthode
classique du phénol-chloroforme. Pour la détection de
l’ADN VHB, une PCR a été faite utilisant les amorces
HBC1 : 5’1955TTGCCTTCTGACTTCTTTCC19743’ et
HBC2 : 5’2395TGCGAGGCGAGGGAGTTCT23753’ du
kit ProDect® Hepatitis B (Bioanalisi centrosud, Italie).
Ces amorces permettent d’amplifier une séquence de 440
pb du gène C. L’amplification a été faite dans un thermocycleur Perkin Elmer Cetus 9700 selon le programme suivant : une étape de dénaturation à 95 °C pendant 5 min
suivie de 34 cycles : 93 °C pendant 30 s, 48 °C pendant
30 s, 72 °C pendant 1 min. La révélation des produits
d’amplification a été faite par hybridation en milieu
liquide utilisant le coffret Gen ETI-K DEIA de DiaSorin
(Italie). Pour cela, une sonde biotinylée fournie avec les
amorces a été utilisée, CD1N (5’biot) : B2078TCTGCT
GGGGGGAATTGATGAATCTAGCTACCTGGGTG2115.
Résultats
Matériels
Recherche des Ac anti-HBs
Cette étude rétrospective a été menée au laboratoire de
microbiologie du CHU Habib Bourguiba de Sfax. Elle a
porté sur 284 sérums obtenus à partir de 284 patients qui
avaient un profil d’Ac anti-HBc isolés. Ce profil a été
établi après la recherche des marqueurs sériques du VHBpar la technique Elisa de DiaSorin (Italie) : Ag HBs (ETIMAK-4), Ac totaux anti-HBc (ETI-AB-COREK Plus),
IgM anti-HBc (ETI-CORE-IGMK Plus), Ag HBe (ETIEBK Plus), Ac anti-HBe (ETI-AB-EBK Plus) et Ac antiHBs (ETI-AB-AUK-3).
Sur les 284 sérums ayant un profil d’Ac anti-HBc isolés
par Elisa, 124 soit 43,66 % étaient positifs pour les Ac
anti-HBs par la technique Irma (figure 1). Pour les 160
sérums restants, 146 soit 51,40 % ne contenaient pas d’Ac
anti-HBs par Irma et 14 sérums présentaient des résultats
douteux (donnant des valeurs de radioactivité égales à la
valeur-seuil ± 10 %).
Méthodes
L’exploration de ces sérums a été faite en deux étapes :
sérologique et moléculaire.
L’étude sérologique a consisté en une recherche qualitative des Ac anti-HBs (AB-AUK-3), Ac anti-HBc (ABCOREK) et Ag HBs (AUK-3) par la technique immunoradiométrique (Irma) de DiaSorin (Italie). Dans un premier
temps, les Ac anti-HBs ont été recherchés sur tous les
sérums. Les Ac anti-HBc ont ensuite été recherchés sur les
sérums révélés négatifs pour les Ac anti-HBs par Irma
(sérums dont la radioactivité était inférieure à la valeurseuil). Enfin, l’Ag HBs a été recherché sur les sérums
positifs pour les Ac anti-HBc par Irma et disponibles en
quantité suffisante.
L’étude moléculaire a été réalisée sur les sérums confirmés « Ac anti-HBc isolés » après l’étude immunoradiométrique, ou associés à un Ag HBs positif et ceci à chaque
fois que la quantité de sérum le permettait. L’ADN a été
extrait à partir de 200 lL de sérum, après un traitement à
452
284 sérums
« Ac anti-HBc isolés »
Recherche des Ac anti-HBs par RIA
124 Ac anti-HBs (+)
43,66 %
14 Ac anti-HBs douteux
4,93 %
Recherche des Ac anti-HBc par RIA
141 Ac anti-HBc (+)
88,12 %
Recherche de l'Ag HBs par RIA
2 Ag HBs (+)
2,06 %
2 Ag HBs (+)
Recherche de l'ADN VHB
par PCR (gène C)
1 ADN VHB (+)
3 ADN VHB (+)
4,47 %
Figure 1. Stratégie d’étude de 284 sérums de profil « Ac antiHBc isolés » et récapitulation des résultats obtenus par Irma et
PCR.
Ann Biol Clin, vol. 64, n° 5, septembre-octobre 2006
Profils « AC anti-HBC isolés »
Recherche des Ac anti-HBc
Les Ac anti-HBc ont été recherchés sur les 146 sérums
négatifs et les 14 sérums douteux pour les Ac anti-HBs par
Irma (figure 1). Sur ces 160 sérums, 141 étaient positifs
pour les Ac anti-HBc par Irma soit 88,12 %, les 19 autres
soit 11,88 % étant négatifs pour ce marqueur.
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Recherche de l’Ag HBs
Parmi les 141 sérums confirmés « Ac anti-HBc isolés »
aussi bien par Elisa que par Irma, seulement 97 échantillons présentaient des quantités de sérum suffisantes, et
ont pu être testés pour l’Ag HBs (figure 1). Ce marqueur a
été détecté positif dans 2 parmi les 97 sérums testés soit
2,06 %.
Résultats de la recherche de l’ADN VHB
L’ADN VHB a été recherché sur les 2 sérums qui se sont
révélés positifs pour l’Ag HBs par Irma et sur 67 parmi les
95 sérums négatifs pour l’Ag HBs et pour lesquels la
quantité de sérum était suffisante (figure 1). L’ADN VHB
était mis en évidence dans un échantillon parmi les 2
positifs pour l’Ag HBs et dans 3 échantillons parmi les 67
de profil « Ac anti-HBc isolés » soit 4,47 %.
Discussion
Le profil sérologique « Ac anti-HBc isolés » est traduit par
la présence d’anticorps dirigés contre l’Ag HBc comme
unique marqueur d’une infection par le VHB. L’Ac antiHBc est le premier anticorps produit au cours de l’infection par le VHB et persiste pendant toute la vie. Il se
trouve associé à l’Ag HBs au cours de la phase aiguë et
chronique de l’infection par le virus de l’hépatite B et aux
Ac anti-HBs en cas de guérison. Cependant, il a été montré que les Ac anti-HBc peuvent être présents isolés et en
l’absence d’autres marqueurs sérologiques.
Ce profil sérologique « Ac anti-HBc isolés » est d’interprétation difficile d’autant plus qu’il peut correspondre à
plusieurs situations pathologiques (infection aiguë, infection chronique) ou non (immunité post-infectieuse). Ainsi,
plusieurs explications pourraient être données concernant
l’absence de détection d’Ag HBs et celle d’Ac anti-HBs
en présence d’Ac anti-HBc :
– il pourrait s’agir d’une infection résolutive au VHB avec
des taux indétectables d’Ac anti-HBs. En effet, plusieurs
années après une infection aiguë par le VHB, les Ac antiHBs, témoignant d’une résolution de cette infection, peuvent devenir indétectables avec persistance seulement des
Ac anti-HBc qui constituent le marqueur le plus constant
d’un contact ancien avec le virus. Cette persistance des Ac
anti-HBc est probablement due au haut niveau d’immunoAnn Biol Clin, vol. 64, n° 5, septembre-octobre 2006
génicité des antigènes HBc [4]. Mais l’absence de détection des Ac anti-HBs ne signifie pas l’absence de protection contre le virus. En effet, l’absence de détection de ces
Ac anti-HBs pourrait correspondre à des résultats faussement négatifs dus au manque de sensibilité des tests utilisés. Dans ce cas, la vérification de la présence ou de
l’absence des Ac anti-HBs comme marqueur d’une immunité vis-à-vis du VHB pourrait se faire soit en répétant les
tests de dosage plusieurs fois, soit en utilisant un autre
test, comme la méthode immunoradiométrique (Irma) qui
s’est montrée plus spécifique et sensible pour le dosage et
la détection des Ac anti-HBc et des Ac anti-HBs [5]. En
effet, dans notre étude 43,66 % des sérums « Ac anti-HBc
isolés » par Elisa se sont révélés positifs pour les Ac antiHBs, lorsque ceux-ci étaient recherchés par la méthode
Irma. Dans l’étude réalisée par Mc Mahon et al. en 1992,
parmi les 177 échantillons positifs pour les Ac anti-HBc
par Elisa et Irma, 89 soit 50,3 % étaient positifs pour les
Ac anti-HBs par Irma [6]. Dans l’étude faite par Schifman
et al., 65,3 % des profils sérologiques « Ac anti-HBc isolés » en Elisa étaient Ac anti-HBs positifs en Irma [2] ;
– la détection des Ac anti-HBc en l’absence de détection
d’autres marqueurs pourrait aussi être due à des résultats
faussement positifs des Ac anti-HBc. En effet, l’utilisation
de la méthode immunoradiométrique sur 160 sérums Ac
anti-HBc préalablement testés par Elisa a montré un résultat négatif pour 19 sérums évoquant ainsi la possibilité de
résultats faussement positifs. Par ailleurs, des auteurs
ayant utilisé plusieurs kits commerciaux pour la détection
des Ac anti-HBc, ont trouvé entre 1 et 10 % de résultats
discordants [7] ;
– l’absence de détection de marqueurs autres que les Ac
anti-HBc pourrait également correspondre à une authentique hépatite B. Dans ce travail, parmi les 97 sérums testés
pour l’Ag HBs par Irma, deux se sont révélés positifs dont
un était également positif pour l’ADN VHB. En outre, sur
les 67 échantillons de profil « Ac anti-HBc isolés », 3 soit
4,47 % contenaient de l’ADN VHB. En effet, au cours
d’une hépatite B chronique, le taux d’Ag HBs pourrait
descendre à un niveau très faible, ce qui le rendrait indétectable. Ainsi, la perte spontanée de l’Ag HBs est décrite
chez 0,5 à 5 % des patients atteints d’une hépatite chronique B [8]. Par ailleurs, il se pourrait aussi que l’Ag HBs
forme avec les Ac anti-HBs des complexes immuns circulants, ce qui rend sa détection très difficile au cours de
cette période [9]. De plus, certains auteurs ont pu constater
que la présence isolée des Ac anti-HBc est fréquemment
associée à l’infection des patients par le VIH, le virus de
l’hépatite C ou par le virus de l’hépatite D [3, 10]. Il est
donc possible que la co-infection avec l’un de ces virus
cause une diminution du niveau de production de l’Ag
HBs ce qui le rend indétectable, ainsi qu’une diminution
du niveau de réplication du VHB [8, 10].
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article original
L’absence de détection de l’Ag HBs dans les sérums de
profil sérologique « Ac anti-HBc isolés » en présence
d’ADN VHB, chez 3 de nos patients, pourrait aussi être
liée à des formes mutantes du VHB pour la production de
l’Ag HBs. Ces mutations ont pour conséquence une non
détection de l’antigène HBs par les tests sérologiques
habituels [11-13], surtout quand elles touchent le déterminant antigénique « a » porté par cette protéine et commun
à tous les sous-types du VHB [14-17]. Plusieurs travaux
ont montré que les mutations altérant l’antigène de surface
entraînent la limitation de la capacité réplicative et celle
de production de la protéine S de surface [15, 18, 19]. Par
ailleurs, Cabrerizo et al. ont trouvé que l’absence d’Ag
HBs en présence d’une faible quantité d’ADN VHB était
associée à la présence de délétions au niveau de la région
pré S1 affectant le promoteur du gène S [20]. En plus,
d’autres mutations ont aussi été identifiées chez les
patients Ac anti-HBc isolés notamment au niveau de la
région dotée de l’activité transcriptase inverse de la polymérase virale, affectant considérablement la réplication
virale [21]. Enfin, cette détection de l’ADN VHB en
absence d’Ag HBs pourrait être liée à une infection aiguë
en voie de guérison. À la fin de cette infection résolutive et
durant une courte période, l’Ag HBs n’est plus détectable,
mais l’ADN VHB reste toujours présent à un nombre de
copies très faible. Il est maintenant connu que le VHB
n’est pas complètement éliminé après la disparition de
l’Ag HBs [18]. Mais cette éventualité est écartée devant
l’absence des IgM anti-HBc chez nos patients.
Chez un de nos patients détecté Ag HBs positif par Irma,
l’absence de l’ADN VHB pourrait être due :
– soit au faible niveau de réplication du virus, ce qui le
rend indétectable si on n’utilise pas une technique très
sensible. Ainsi, dans une étude de quantification de l’ADN
VHB chez des porteurs chroniques du virus, Kessler et al.
ont trouvé que le taux d’ADN VHB était inférieur à 400
copies/mL chez 12,3 % des patients [22]. De même, Chu
et al. ont trouvé ce taux au dessous de 200 copies/mL dans
17,7 % des cas [23] ;
– soit à un résultat faussement positif de l’Ag HBs obtenu
par Irma. D’après l’interprétation donnée par le coffret
utilisé pour la détection de cet antigène par Irma, cette
positivité doit être confirmée par un test de contrôle
REAC-801. Ceci n’a pas été réalisé lors de notre étude
puisque 2 échantillons seulement se sont révélés positifs
pour cet antigène.
La détection de l’ADN VHB dans des sérums confirmés
de profil « Ac anti-HBc isolés », a été déjà rapportée dans
plusieurs études [1, 24, 25]. Mais la fréquence de cette
détection de l’ADN VHB est différente d’une étude à
l’autre. En effet, dans une étude réalisée en Chine, pays de
haute endémicité pour le VHB, Shih et al. ont montré la
présence de l’ADN VHB dans 35 % des sérums de profil
454
« Ac anti-HBc isolés » ayant été testés par Elisa puis par
Irma [26]. Au Venezuela, qui est un pays moyennement
endémique pour le VHB, la fréquence de détection de
l’ADN VHB chez des patients de profil « Ac anti-HBc
isolés » était de 4,3 % [27]. Cette fréquence est de 3,7 %
aux États-Unis [28]. Ce taux de présence de l’ADN VHB
devient plus élevé quand les patients de profil « Ac antiHBc isolés » étudiés sont co-infectés par le virus de
l’hépatite C ou par le virus de l’immunodéficience
humaine [8].
Conclusion
L’interprétation du profil sérologique « Ac anti-HBc isolés » reste difficile. Même si dans près de la moitié des cas
ce profil est associé à une hépatite B résolutive, il peut
correspondre également à une fausse positivité des anticorps anti-HBc ou à une infection chronique par le VHB.
Cela pose un problème diagnostique surtout lorsque la
sérologie VHB est réalisée dans le cadre d’une sérologie
pré-vaccinale chez des sujets à risque comme les personnels de la santé ou les hémodialysés chroniques ou
lorsqu’elle est demandée chez des patients présentant une
forte suspicion d’hépatite chronique, laquelle n’a pas pu
être rattachée à une étiologie précise. Dans ces cas,
d’autres méthodes diagnostiques pourraient être utilisées
comme le contrôle des anticorps anti-HBc, soit par une
autre technique Elisa soit par la technique Irma quand
c’est possible afin d’éliminer une fausse positivité de ces
anticorps. Le recours à la recherche de l’antigène HBs par
la technique Irma et à la recherche de l’ADN VHB pourrait également aider à poser le diagnostic d’une hépatite B
chronique.
Remerciements. Les auteurs remercient vivement pour
leur assistance technique Mesdames Noura Abdelmalek,
Chefia Chermi, Faïza Sellami et Najoua Yaich ainsi que
Madame Hédia Marrekchi pour son aide à l’élaboration
finale du manuscript.
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