Bedeutung von Dosis-Wirkungs- Beziehungen für die rationale

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6. Jahrgang, 5. Ausgabe 2012, 163-180
- - - Rubrik Fortbildungsartikel - - -
Bedeutung von Dosis-WirkungsBeziehungen für die rationale
Pharmakotherapie
Betonung der Notwendigkeit einer
intensivierten Therapieüberwachung
in der ambulanten Versorgung
Praxisfälle
Fallbeispiele
Dosis-Wirkungsstudien
Bedeutung für die Offizin
Dosis-Wirkungs-Beziehungen in der rationalen Pharmakotherapie
- 164 -
Bedeutung von Dosis-WirkungsBeziehungen für die rationale
Pharmakotherapie
Betonung der Notwendigkeit einer intensivierten
Therapieüberwachung in der ambulanten Versorgung
Andreas Meid*
Masterstudent am Institut fuer Medizinische Biometrie und Informatik
Universitaet Heidelberg
*Korrespondenzadresse:
Andreas Meid
Apotheker, cand. M.Sc. Medical Biometry / Biostatistics
Im Mittelzellche 23
68753 Waghäusel
[email protected]
Lektorat:
Prof. Dr. med. Stephanie Läer,
Leiterin des Instituts für Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie,
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
N.N.
Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum
Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html
Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2012;6(5):163-180
Abstract
Detailed knowledge of the dose-response
relationship is decisive for both clinical
development and clinical practice. The
concept of quantitative pharmacology
alleviates the characterization, understanding and prediction of a drug's
pharmacokinetic and pharmacodynamic
attributes under various circumstances.
Many illustrative examples demonstrate
its value for pharmacotherapy. In choosing two case studies from pharmaceutical development and therapeutic practice, a practically useful recapitulation is
given. Besides evident benefits, the
difficulties of the described methods
show the need for a post-marketing
surveillance. Due to advances in basic
sciences,
promising
approaches
to
optimize even well-established therapies
can be applied. The trend towards a
personalized medicine might influence
pharmaceutical care in the future.
Abstrakt
Die
Kenntnis
der
Dosis-WirkungsBeziehung ist sowohl in der Arzneimittelentwicklung als auch im klinischen Alltag
von Bedeutung. Dabei helfen Methoden
der quantitativen Pharmakologie zur
Beschreibung, zum Verständnis und zur
Vorhersage des Arzneistoffverhaltens
unter verschiedenen Bedingungen. Viele
Beispiele belegen die Relevanz für die
Praxis. Mittels zweier Fallbeispiele aus
der Entwicklung und Therapieoptimierung liefert der Artikel eine praxisorientierte Aufarbeitung der Thematik. Neben
dem beschriebenen Nutzen zeigen die
Schwierigkeiten im Einsatz der Methoden
dabei die Notwendigkeit für eine Patientenüberwachung nach den klinischen
Entwicklungsphasen. Durch Fortschritte
in der Grundlagenforschung ergeben sich
auch für etablierte Therapien neue
Möglichkeiten zur Therapieoptimierung.
Dieser Trend zur personalisierten Medizin
könnte zukünftig auch die Pharmazeutische Betreuung verändern.
Einleitung, motivierende Beispiele
Die Arzneistoffentwicklung ist zunehmend teurer, vergleichsweise ineffizient
- 165 -
und zeitaufwendig (1) (2). Verbesserungsbedürftig ist jedoch oftmals auch
die praktische Pharmakotherapie. Zur
Optimierung beider Prozesse dient das
interdisziplinäre Feld der Pharmakometrie und quantitativen Pharmakologie.
Die Ziele sind dabei die erleichterte
Beschreibung, das Verständnis und die
Vorhersage von pharmakokinetischen
und pharmakodynamischen Eigenschaften mittels mathematischer und statistischer Methoden (3) (4). Im klinischen
Entwicklungsprozess ist dieses Konzept
insbesondere in Phase-II-Studien interessant (Tab. 1). Darin soll der zumeist
erste Einsatz eines Arzneistoffs in der
Zielgruppe die erhoffte Wirkung beim
Patienten bestätigen („proof-of-concept“,
PoC) und gleichzeitig den klinischen
Effekt über einen möglichst weiten
Dosierungsrahmen hinweg charakterisieren, so dass sich mit der bestmöglichen
Dosisstrategie in Phase-III-Studien ein
klinisch relevanter Effekt statistisch
belegen lässt. Die Charakterisierung des
klinischen Effekts in Abhängigkeit von
verschiedenen Dosisstufen wird in der
Dosis-Wirkungsbeziehung
beschrieben.
Dagegen bezieht sich die Konzentrations-Wirkungsbeziehung auf die (freie)
Konzentration im Blutkreislauf, welche
mit der Konzentration am Zielort (z.B.
Rezeptor)
korreliert.
Populations
– Pharmakokinetik / Pharmakodynamik Modelle (POP-PK/PD-Analyse) berücksichtigen nicht allein Gruppenmittel,
sondern auch die durch Individualeffekte
hervorgerufene Variabilität (5), wodurch
patientenbezogene Faktoren (Kovariaten) in die Dosiswahl mit einbezogen
werden können. In der klinischen Entwicklung ist jedoch oft ein unzureichendes Verständnis der Dosis-WirkungsBeziehung aus Phase-II für einen Großteil der Rückschläge in späteren Phasen
verantwortlich (2) (Abb. 1). Die Herausforderung in Phase-II liegt darin, sowohl
erkenntnisfördernde als auch bestätigende Fragestellungen aufzugreifen („Learning vs. confirming“-Paradigma (9),
siehe Abb. 1). Doch auch bei 20%
bereits zugelassener Arzneistoffe führt
die amerikanische Regulierungsbehörde
FDA von 1980 bis 1999 Änderungen in
der empfohlenen Dosierung an, die vor
allem auf eine nicht präzise genug
ermittelte
zurückzuführen sind (10).
Phase
I
Ziele
Learn
vs.
confirm
Ermittlung phar- learn
mako-kinetischer
(PK) (und pharmakodynamischer, PD) Eigenschaften (frühe
DosisWirkungskurve)
Fragestellungen
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Aufgaben an Modellierung
und Simulation
Maximale tolerierbare Entwicklung von PK- und PDModellen
Dosis (MTD)
Simulation von KonzentrationsWelche Variabilität
besteht in der Phar- und Wirkungsverläufen für
makokinetik (und ggf. beabsichtigte Dosierungsregime
Pharmakodynamik) unter Berücksichtigung der
Variabilität
Einzel- & Mehrfachgabe
Ermittlung von EinflussParametern
IIa
Demonstration
confirm Welche Besonderhei- Entwicklung eines “Drugvon Wirksamkeit
ten zeigt der Arznei- Disease”-Modells zum Verständ(PoC)
in der beabsichstoff in der Zielpopu- nis des Krankheitsverlaufs und
tigten Zielpopulalation im Vergleich
Dosis-Wirkungseffekten bei
tion (nach Indikazur Standardtherapie? medikamentöser Intervention
tion)
IIb
Optimaler Einsatz learn
in der Zielpopulation (nach Indikation)
(selektierte Patienten)
Welches Design wird Simulation von möglichen Ergebeindeutige Wirksam- nissen gemäß der getroffenen
keit in der Zielpopula- Annahmen und DesignÜberlegungen
tion belegen (in
Abhängigkeit von:
Verwendung von Simulationen
oder Optimierungsmethoden zum
- Patienten
Design von Dosierungsregimen
charakteristika,
und Probenahmeplänen
- der Anzahl und
Beurteilung der Erfolgsaussichten
Stärken der Dosis
für das gewählte Studiendesign
stufen
Auswertung der DosisKonzentrations-Effekt-Daten
- der Messzeitpunkte,
über modellbasierte Verfahren
- der Wahl der End
Beurteilung des Einflusses von
punkte)?
Kovariaten über ein PopulationsPKPD-Modell
- der Studiendauer,
Beurteilung des Nutzen/RisikoProfils
III
Demonstration
confirm Zeigen die gewählten
von Sicherheit und
Dosierungen ein
Wirksamkeit für
positives Nutzenden klinischen
Risiko-Verhältnis?
Einsatz
Besteht ein abwei(breitere Populatichendes Verhalten in
on)
speziellen Patientenkollektiven?
Validierung des PopulationsPKPD-Modells
Modellverfeinerung (z.B. Kovariateneinfluss)
Modellbestätigung der DosisKonzentrations-Effekt-Beziehung
in der Zielpopulation
Beurteilung der Notwendigkeit
für Dosisanpassungen in speziellen Patientenkollektiven
Tab.1: Anwendungsmöglichkeiten pharmakometrischer Konzepte durch Modellierungsund Simulationstechniken in verschiedenen Phasen der Arzneistoffentwicklung (modifiziert aus (6)).
- 167 -
Abb. 1. (A) Das “learn-and-confirm”-Paradigma als Herausforderung der Arzneistoffentwicklung (modifiziert aus (6) (7)). (B) Gründe für ein Scheitern von Entwicklungsprogrammen einer Auswahl pharmazeutischer Unternehmen (modifiziert aus (8)). Zu ungenügenden pharmakokinetischen Eigenschaften können Faktoren wie niedrige Bioverfügbarkeit oder ein schlechtes Absorptionsverhalten, eine zu kurze Eliminationshalbwertszeit
und dadurch nur kurze Wirkungsdauer oder eine hohe Variabilität in pharmakokinetischen Parametern aufgrund genetischer oder externer Einflussfaktoren zählen.
So wurde beispielsweise das Benzodiazepin Midazolam (z.B. in Dormicum®)
1985 von der FDA in einer Dosierung
zugelassen, unter der bis 1988 86
unerwünschte
kardiorespiratorische
Ereignisse auftraten, 46 davon mit
tödlichem Ausgang (11). Leider zeigte
erst eine nachfolgende Studie zur DosisWirkungsbeziehung,
dass
Midazolam
fünfmal potenter war als ursprünglich
angenommen (12). Aktuelle Beispiele
sind in Tab. 2 mit ihren vielfältigen
Auswirkungen
auf
die
DosisWirkungsbeziehung aufgezeigt: Dazu
zählen gleichsam dosisabhängige Nebenwirkungen wie veränderte Arzneistoffwirkungen, beispielsweise bedingt
durch
pharmakokinetische
Einflussgrößen
(z.B.
Nierenfunktionsstatus),
pharmakodynamische
Einflussgrößen
(z.B.
Genotyp),
Arzneimittelwechselwirkungen oder auch pharmazeutischtechnologische Ursachen.
Am Beispiel des ehemals verschreibungsfreien Clobutinols (z.B. in Silomat®, aktuell Ruhen der Zulassung
(21)) ist die Relevanz der Beziehung
zwischen Dosis, Wirkung und Toxizität
auch für nicht unter ärztlicher Kontrolle
verordneter Arzneistoffe sichtbar. Der
pharmakologische
Hintergrund
sind
dosisabhängige ventrikuläre Tachykar-
dien (bekannt als Torsade de PointesArrhythmien, TdP). Einerseits ist das
Risiko TdP-assoziierter Arrhythmien für
die Entwicklung einer neuen Substanz
von hohem Interesse, was sich beispielsweise in geforderten Grenzwerten
zeigt (z.B. soll die Schwelle für mögliche
TdP-Arhythmien
mindestens
30-fach
über der therapeutischen Plasmakonzentration liegen (8)). Für auf dem Markt
befindliche Substanzen mit erhöhtem
TdP-Risiko sind vom Arzt und Apotheker
beispielsweise
Patientencharakteristika
wie Leber- und Nierenfunktion oder
Arzneimittelwechselwirkungen in ihren
Auswirkungen auf die Plasmaspiegel zu
bedenken. Für beide Aspekte ist die
genaue Kenntnis der Beziehungen von
Dosis, Konzentration, Wirkung und
Toxizität mit verschiedenen Einflussfaktoren wichtig.
Zu den Einflussfaktoren auf die Beziehungen von Dosis, Konzentration, Wirkung und Toxizität werden durch Fortschritte auf dem Gebiet der Pharmakogenetik fortwährend neue Erkenntnisse
gewonnen. Beispielsweise haben Polymorphismen im CYP2C9-Enzymkomplex
nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik
des
Angiotensin-IIRezeptorantagonisten Irbesartan (22).
Wirkstoff
(Handelsname)
Meldung,
Datum
Grund und Ursache der
Meldung
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Maßnahmen
Dosisanpassung nach Alter;
Rotedosisabhängige QT-IntervallHand-Brief Verlängerung (dosisabhängig) Kontraindikationen:
(13)
angeborenes Long-QT-Syndrom,
Citalopram-HBr,
Begleitmedikation mit potentieller QTCitalopram-HCl RoteIntervallverlängerung: u.a.
(Cipramil®)
Hand-Brief
- Antiarrhythmika der Klasse IA und III
(14)
- Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate,
Haloperidol)
- trizyklische Antidepressiva
- andere. u.a. Moxifloxacin, Mizolastin, ...
Risikofaktoren: u.a. dekompensierte Herzin
suffizienz, kürzlich aufgetretener Myokardin
farkt, Bradyarrhythmien, Neigung zu Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, ...
Escitalopram
(Cipralex®)
Atomoxetin
(Strattera®)
Blutdruck- und HerzfrequenzRoteHand-Brief anstieg (dosisabhängig)
(15)
Kontraindikation für Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen,
Vorsicht bei Patienten mit Bluthochdruck,
Tachykardie oder einer kardiovaskulären oder
zerebrovaskulären Erkrankung
Kontrolle von Herzfrequenz und Blutdruck
Sildenafilcitrat
(Revatio®)
Roteerhöhtes Mortalitätsrisiko von
Hand-Brief pädiatrischen Patienten bei
(16)
hohen im Vgl. zu niedrigen
Dosierungen
ggf. Titration auf niedrigere Dosis
aktualisierte Fachinformation mit Warnhinweis
Dabigatranetexilat
(Pradaxa®)
letale Blutungen in AbhängigRoteHand-Brief keit der Nierenfunktion
(17)
initiale Prüfung der Nierenfunktion (Bestimmung der Kreatinin-Clearance, CrCl)
Kontraindikation: schwere Beeinträchtigung der
Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min)
Monitoring der Nierenfunktion in spez. Situationen (z. B. Hypovolämie, Dehydratation und
bestimmte Komedikation) oder älteren Patienten (>75 Jahre)
Tacrolimus
(Advagraf®)
RoteErhöhung der maximalen
Hand-Brief Konzentration und dadurch
(18)
erhöhte Wahrscheinlichkeit für
unerwünschte Ereignisse wie
Verminderung der Nierenfunktion, Störungen des Glukosestoffwechsels oder Tremor
erhöhte Freisetzungsrate ist auf pharmazeutisch-technologische Ursache zurückzuführen;
daher Rückruf bestimmter Chargen mit
Qualitätsminderung
bes. Vorsicht bei Patienten mit erhöhtem
Risiko:
- dauerhafte Tagesgesamtdosis von 0,5 mg
- Arzneimittelwechselwirkungen(u.a. CYPSystem): u.a. Fluconazol, Ritonavir, ...
Panitumumab
(Vectibix ®)
KRAS-Status wichtiger PrädikRoteHand-Brief tor für Therapieansprechen
beim metastasiertem kolorek(19)
talen Karzinom: nachteilige
Wirkung bei mutiertem KRASStatus
Nachweis des Wildtyp-KRAS-Status (MutationsAusschluss) vor Therapiebeginn zwingend
erforderlich
Pregabalin
(Lyrica®)
AkdÄ-Mitteilung
(20)
Erhöhte Vorsicht
Meldung von Verdachtsfällen
Weiterverfolgung von Spontanmeldungen
Abhängigkeitspotential (dosisabhängige psychische
Reaktionen)
Tab. 2 Auswahl wichtiger Meldungen aus 2011 mit Beteiligung oder Auswirkung auf die
Dosis-Wirkungs- oder Dosis-Konzentrationsbeziehung.
Dagegen kann sich eine verringerte
katalytische Aktivität von CYP2C9 auf die
Bildung des aktiven Metaboliten von
Losartan dahingehend auswirken, dass
Losartan bei den entsprechenden Patienten eine geringe Wirksamkeit aufweist
(23). Die Kosten-Nutzen-Abwägung einer
möglichen Genotypisierung und deren
Umsetzbarkeit im Alltag (z.B. in der
Pharmazeutischen Betreuung) stellen
augenblicklich noch Hürden dar.
Bei lebensbedrohlichen Erkrankungen
mit zielgerichteten Therapien in der
Onkologie gehört sie bereits zum etablierten Vorgehen, etwa bei Brust- und
Darmkrebs. So ist der in Modellen berücksichtigte Status der Wachstumsfaktoren HER2 (24) oder KRAS (25) maßgeblich für das Ansprechen der Therapie
mit den entsprechenden Biologicals
Trastuzumab oder Panitumumab und
muss für jeden Patienten vor der Therapie zwingend bestimmt werden (26)
(19). Für Trastuzumab ist zudem eine
Dosis-Toxizitätsbeziehung für die vermittelte Kardiotoxizität beschrieben (27).
All diese Beispiele zeigen die Relevanz
der Thematik für den therapeutischen
Alltag und machen mit Tab. 2 deutlich,
dass sich Informationen zu Sicherheit
und optimaler (gegebenenfalls individualisierter) Dosierung zumeist erst nach
erfolgter Zulassung vervollständigen.
Daher wird im vorliegenden Artikel nach
einer Einführung zunächst exemplarisch
eine fiktive Studienplanung zur Aufklärung der Dosis-Wirkungsbeziehung in der
Arzneimittelentwicklung
illustriert.
Dadurch werden grundlegende Konzepte,
Vorgehensweisen und auch Schwierigkeiten aufgezeigt, die in ihren Auswirkungen hinsichtlich der Bedeutung für die
Offizin diskutiert werden.
In einem zweiten Fallbeispiel werden die
besprochenen Konzepte im Hinblick auf
die Therapiepraxis
diskutiert, etwa
Therapie- und Dosisanpassungen aufgrund patientenbezogener Eigenschaften. Aktuell besteht schon ein Trend,
Patienten aufgrund individueller Eigenschaften in therapeutische Klassen
einzuteilen und dieser Einteilung entsprechend zu therapieren („stratifzierte
Medizin“). Darüber hinaus könnte auch
der Trend zur vollständig individualisierten Therapie („personalisierte Medizin“)
den Alltag des niedergelassenen Arztes
- 169 -
und Apothekers in Zukunft voraussichtlich noch stärker prägen.
Dosis-Wirkungsstudien
Ein Arzt muss bei der Verschreibung
eines Arzneistoffs für einen individuellen
Patienten über die notwendige Dosis, die
Häufigkeit der Einnahme und die Dauer
einer Behandlung Bescheid wissen.
Zulassungsbehörden verlangen daher
vom pharmazeutischen Unternehmer die
Untersuchung von Wirksamkeit und
Sicherheit über verschiedene Dosisstufen
hinweg. Dabei geht es hauptsächlich um
die Beantwortung der Fragen (1) welches
Ausmaß der Response (klinisches Ansprechen) als Funktion der Dosis erwartet wird, (2) welche Dosierung und
welches Dosierungsintervall empfohlen
wird und (3) welche Anpassungen für
bestimmte
Patientencharakteristiken,
beispielsweise Alter, Leber- und Niereninsuffizienz, getroffen werden können.
Diese Fragestellungen sollen ausgehend
von
Phase-II-Studien
beantwortet
werden. Darin wird unter anderem der
Dosisrahmen untersucht, welcher als
Quotient aus höchster und niedrigster
Dosierung definiert ist (z.B. 1000/500 =
2 bei Dosierungen von 0, 500, 750 und
1000 mg). Ein vordergründiges Ziel von
Dosisrahmenstudien ist die Bestimmung
der optimalen effektiven Dosis auf
Grundlage der Dosis-Wirkungsbeziehung.
Dies ist beispielsweise in der Onkologie
nicht immer möglich, wo oftmals die
maximal tolerable Dosis (MTD) gewählt
wird.
Für viele Arzneistoffe kann die Beziehung
zwischen Dosis und Wirkung durch eine
sigmoide Kurve dargestellt werden (Abb.
2A). Im Idealfall sollte die effektive
Dosis weit unter Dosierungen liegen, die
(schwerwiegende)
Nebenwirkungen
hervorrufen. Analog zur Wirkung lässt
sich die Dosisabhängigkeit von unerwünschten Effekten (z.B. Typ A unerwünschter
Arzneimittelwirkungen)
ebenfalls mit Parametern beschreiben,
etwa die Dosis UD50, ab welcher 50% der
Probanden eine unerwünschte Arzneimittelwirkung erfahren. Den Quotienten aus
UD50 und ED50 nennt man auch therapeutischen Index.
- 170 -
Abb. 2: (A) Deskriptive Beschreibung einer sigmoid-verlaufenden Dosis-Wirkungskurve
(―) und Dosis-Nebenwirkungskurve (―). Nach Goodman und Gilman (29) wird (1) die
obere Grenze durch den maximalen Effekt (ME, Emax) beschrieben, (2) die Variabilität der
Kurve durch patientenbezogene Faktoren beeinflusst (u.a. Alter, Geschlecht, Gewicht, …),
(3) die Steigung (S) im linearen Kurvenabschnitt bestimmt und (4) die Potenz (P) als der
Dosierungsrahmen definiert, welcher zu einem klinischen Effekt führt. Über die klinische
Relevanzgrenze Δ lässt sich die minimal effektive Dosis (MinED) bestimmen. Liegt für
einen unerwünschten Effekt ebenfalls eine Dosis-Effekt-Beziehung vor, so kann der
therapeutische Index (TI) als Quotient der beiden Dosierungen für den halbmaximalen
Effekt bestimmt werden: UD50/ED50 (lediglich der relative Abstand betrachtet, nicht die
Kurvenform).
(B) Das Emax-Modell setzt die (Plasma-) Konzentration C mit dem Effekt E in die Beziehung E=(Emax z C)/(EC50 + C), mit Emax als maximal möglichem Effekt und EC50 als Konzentration für den halbmaximalen Effekt. Emax entspricht der Wirksamkeit eines Arzneistoffs und EC50 entspricht der Potenz. Alternativ können ein Baseline-Effekt E0 ergänzt
werden E=E0 + (Emax z C)/(EC50 + C), oder ein Form-Faktor γ zur Beschreibung eines
sigmoiden Emax-Modells gewählt werden (E=(Emax z Cγ)/(EC50 + Cγ).
Obwohl für viele Substanzen bzw. Substanzklassen eine gute Modellanpassung
für die Beziehung zwischen Dosis und
Wirkung möglich ist, gibt es unerwartet
viele Substanzen, bei denen diese Art
der Modellierung schwierig ist (28). Die
grundsätzliche Schwierigkeit der dosisbezogenen Therapie liegt darin, dass
keine konsistenten Arzneistoffkonzentrationen über alle Patienten erreicht
werden. Viele Faktoren tragen zu diesen
ungleichen Konzentrationen bei, etwa die
Variabilität zwischen Patienten in ihrer
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik,
aber auch Compliance, das Studiendesign oder die Auswertungsstrategie. In
diesen Fällen ist die KonzentrationsWirkungsbeziehung zu bevorzugen (Abb.
2B). Neben der Berechnung von Mittelwerten und Varianzen der Modellparameter (z.B. Emax, EC50) geht es in einer
Populations-PK/PD-Analyse
um
die
Untersuchung
von
Einflussfaktoren
(Kovariaten), die Unterschiede in Individuen und Subgruppen im Hinblick auf
Wirksamkeit
und
Unbedenklichkeit
begründen. Dazu zählen u.a. Alter,
Gewicht, Geschlecht, Begleitmedikation,
Krankheitsstatus
oder
polymorphe
Phänotypen. Das letztliche Ziel einer
PK/PD-Auswertung ist die Bereitstellung
von Informationen zu individualisierten
Dosisregimen.
Fallbeispiele
Ein wichtiger Schritt in der Arzneistoffentwicklung ist die Identifikation einer
Dosis und eines Dosierungsrahmens
(„dose range“), welche zufriedenstellende Wirksamkeit bei minimalem Sicherheitsrisiko gewährleisten. In der Planung
einer solchen Studie muss das Design
dahingehend optimiert werden, die
Eigenschaften
der
Dosis-Wirkungs-
beziehung (Abb. 2) adäquat zu beschreiben und die optimale Dosierung für
die weitere Entwicklung zu finden. Dazu
ist die Nutzung verfügbarer (Vor-)
Informationen für effiziente (und ethisch
vertretbare) Studien sehr wichtig, was
ein Grundprinzip von Modellierung und
Simulationstechniken darstellt. Das im
Folgenden beschriebene fiktive Szenario
aus der klinischen Entwicklung am
Beispiel des Pregabalin-Analogons PD334
soll dem Leser grundlegende Gedankengänge aufzeigen (für nähere Ausführungen siehe Exkurs 1 und Appendix).
Unter Verwendung von verfügbaren
Modellen und dazugehörigen Parametern
soll die Planung einer Dosisrahmenstudie
optimiert werden. Im Speziellen sind
dabei die Anzahl an Dosisstufen, die
Auswahl der verabreichten Dosierungen
und die dazugehörigen Fallzahlen gemeint.
Pregabalin besitzt als α2-δ-Ligand des
spannungsgesteuerten
Kalziumkanals
analgetische, anxiolytische und antikonvulsive Eigenschaften (Abb. 3). Dadurch
- 171 -
ist Pregabalin auch zur Therapie der
generalisierten
Angststörung
(GAD)
geeignet, welche zu den häufigsten
psychiatrischen Erkrankungen (30) zählt
und mit einer Prävalenzrate von ungefähr 8% nach der Depression an zweiter
Stelle liegt (31). Limitierend für den
praktischen Einsatz sind jedoch die
häufigsten Nebenwirkungen Benommenheit und Schläfrigkeit, die in Zulassungsstudien zu Therapieabbrüchen geführt
haben (32). Während Pregabalin eine
ausgeglichene Affinität für die α2-δSubtypen 1 und 2 zeigt, besitzt die
Entwicklungssubstanz PD334 eine ungefähr siebenmal höhere Selektivität für
α2-δ-1 (33). Diese Selektivität könnte zu
einem breiteren therapeutischen Fenster
führen, wenn sich bei vergleichbarer
Wirksamkeit die Verträglichkeit dadurch
verbessern sollte. Für die Fortführung
einer solchen Entwicklungssubstanz ist
die
Kenntnis
der
DosisWirkungsbeziehung hilfreich und sollte in
einer gut geplanten experimentellen
Studie bestätigt werden (Exkurs 1).
Abb. 4: Pharmakologie von Pregabalin. (A) Der heteromultimere spannungsgesteuerte
Kalziumkanal umfasst die primäre α1-Untereinheit und α2-δ -, ß- und γ-Untereinheiten
(modifiziert aus (34)). Die α1-Untereinheit bildet einen Ionenkanal und dient als Spannungssensor. An der assoziierten α2-δ-Untereinheit liegt eine Liganden-Bindungsstelle.
(B) Physiologisch öffnen sich präsynaptische Kalziumkanäle in Abhängigkeit eines Aktionspotentials, wonach der Kalziumeinstrom die Freisetzung synaptischer Neurotransmitter bewirkt (modifiziert aus (35)).
(C) Unter pathologischen Zuständen oder Übererregbarkeit kommt es zum exzessiven
Kalziumeinstrom (dauerhafte und sich schnell wiederholende Öffnungen des Kalziumkanals) und dadurch zu einem bedeutenden Anstieg der Neurotransmitterfreisetzung.
(D) Die Bindung eines α2-δ-Liganden moduliert den (überaktiven) Kalziumkanal allosterisch und vermindert den Kalziumeinstrom sowie in der Folge die Anzahl mit der präsynpatischen Membran fusionierenden Neurotransmittervesikel. Pregabalin, ein chemisches
Analogon zum Neurotransmitter gamma-Amino-Buttersäure (GABA) (36) (an GABARezeptoren aber inaktiv (37)), bindet an die α2-δ-Untereinheit und reduziert so die
Freisetzung von erregenden Neurotransmittern (u.a. Glutamat, Noradrenalin, Serotonin,
Dopamin, Substanz P) (u.a. (38) (35)).
Die Ergebnisse aus Exkurs 1 (siehe
Anhang) zeigen Vorteile von Modellierung
und
Simulationstechniken
im
Entwicklungsprozess auf: Während in
Dosisrahmenstudien oftmals vier Dosisgruppen
und
eine
PlaceboKontrollgruppe mit zumeist über 100
Patienten üblich sind, konnte durch die
Nutzung von Entwicklungsdaten und
darauf begründeten Modellen ein effizientes Studiendesign gewählt werden,
das die Gruppen auf drei Dosisgruppen
mit einer Placebo-Kontrollgruppe beschränkt und die Gesamtfallzahl auf 60
Patienten reduziert. Dabei wurden die
möglichst gute Beschreibung der DosisWirkungsbeziehung (PoC) und Bestimmung der minimal effektiven Dosis
berücksichtigt.
Diese Vorteile in der Anwendung von
Modellierung und Simulationstechniken
können grundsätzliche Schwierigkeiten
von
Phase-II-Studien
jedoch
nicht
kompensieren. Oft sind (ausreichend)
hohe Fallzahlen aufgrund eines engen
finanziellen und zeitlichen Rahmens nicht
realisierbar. So wurde in Exkurs 1 die
Fallzahl zwar zur Beschreibung eines
Dosis-Wirkungs-Effekts optimiert, die
Auswahl einer „idealen“ Dosierung mit
vermarktungsfähigem Potential für eine
Phase-III-Studie kann mit dieser Fallzahl
nur schwer getroffen werden. Daneben
ist die Studienpopulation in Phase-II
stark selektiert (siehe Tab. 1), d.h.
Subgruppenunterschiede sind bei wenigen und in ihrer Charakteristik ähnlichen
Patienten nur schwer aufzuklären. Aus
diesem Grund sammelt man auch im
weiteren Entwicklungsverlauf noch Daten
zur Dosis-Wirkungsbeziehung, welche
dann jedoch nicht höchste Aufmerksamkeit
erfahren.
Sicherheitsrelevante
Fragestellungen sind selbst in Phase-III
mit höheren Fallzahlen und einer breiteren Population nicht immer vollständig
zu beantworten, insbesondere für unterschiedliche Subgruppen des Patientenkollektivs. Eine mögliche Optimierung
der Therapie für eine Subgruppe wird im
folgenden Fallbeispiel aus der Onkologie
beschrieben.
Die zielgerichteten Therapien der modernen Onkologie hängen unter Feldbedingungen von der individuellen Patientencharakteristik (Kovariatenstruktur) ab.
Für den Einsatz in der Praxis ist weniger
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die Wirksamkeit über das Mittel der
Zielpopulation als vielmehr der individuelle Patient relevant. In der klinischen
Anwendung des monoklonalen Antikörbeim
pers
Rituximab
(MabThera®)
follikulären Lymphom (Non-HodgkinLymphon, NHL) besteht eine große
Variabilität im klinischen Ansprechen,
wobei nur ungefähr jeder zweite Patient
auf die Therapie anspricht (45) (46).
Rituximab ist ein chimärer monoklonaler
Antikörper, welcher spezifisch an das
CD20-Oberflächen-Protein an normalen
und neoplastischen B-Zellen bindet.
Trotz der klinischen Wirksamkeit ist die
in-vivo-Wirkungsweise noch nicht vollständig verstanden und kann in verschiedenen Lymphom-Subtypen variieren
(47).
So
konnten
Apoptoseinduzierende
Mechanismen,
Komplementsystem-vermittelte
Zelllyse
(„complement-dependent cytotoxicity“,
CDC) und Antikörper-vermittelten Zytotoxizität („antibody-dependent cellular
cytotoxicity“, ADCC) gezeigt werden
(Abb. 5).
Trotz unbestrittenem klinischen Nutzen
(55) war bis vor Kurzem keine zufriedenstellende Dosis-Wirkungsbeziehung für
Rituximab beschrieben (56) (57) (58), so
dass die in der Praxis empfohlene Dosierung von 375 mg m-2 pro Woche in
vierwöchigen Zyklen hauptsächlich auf
empirischen Erfahrungen beruht (59).
Neben der pharmakokinetischen Variabilität (u.a. (60) (61)) gibt es Hinweise,
dass der Polymorphismus im FCGR3AGen die Wirksamkeit beeinflussen könnte
(62) (63) (64) (Abb. 5C). Daher ist eine
Untersuchung der Beziehung von Rituximab-Konzentrationen und dem progressionsfreien Überleben (PFS) naheliegend,
mit welcher unter Berücksichtigung von
Einflussfaktoren wie dem FCGR3AGenstatus und verschiedenen Dosierungen Empfehlungen für die Therapie
getroffen werden könnten (Exkurs 2,
siehe Anhang). Die Ergebnisse aus
Exkurs 2 zeigen vielversprechende
Ansätze zur Optimierung der Pharmakotherapie von Rituximab, indem patientenbezogene Faktoren (hier der FCGR3AGenstatus) in die Dosiswahl mit einbezogen werden, was in der klinischen Onkologie in der Zukunft zur Dosisanpassung
äußerst hilfreich sein könnte (66).
- 173 -
Abb. 5: (A) Das CD20-Protein besteht aus vier Transmembranregionen (wobei sowohl
das Amino- als auch das Carboxyl-Ende im Zytoplasma liegen) mit einem extrazellulären
Segment (modifiziert aus (48)). An eines der beiden bekannten Epitope des extrazellulären Segments bindet Rituximab und übt damit seine inhibitorischen Effekte auf die BZell-Proliferation aus. Rituximab wird durch die Fusion eines murinem anti-CD20Antikörpers mit humanen Ketten von IgG1 gewonnen (49). CD20 besitzt keine Rezeptorfunktion (50): Nach Antikörperbindung an CD20 kommt es zur raschen Translokation in
so genannte Lipidrafts, wodurch eine Plattform für die Aktivierung diverser Kinasen
geschaffen wird und letztlich die Apoptose eingeleitet wird (51).
(B) Eine weitere Wirkung von Rituximab ist die Aktivierung der Komplementsystemvermittelte Zytotoxizität CDC, einem wichtigen Effektormechanismus für die Zerstörung
neoplastischer Zellen. Dies geschieht im so genannten klassischen Signalweg über die
Bindung von Komplementfaktoren (C1q) an den Fcγ-Teil von IgG. Diese Bindung leitet die
proteolytische Kaskade mit letztlicher Zell-Lyse ein. Das Komplementsystem ist jedoch
nicht allein für die Wirkung, sondern auch für eine schwerwiegende Nebenwirkung des
gewöhnlich gut tolerierten Rituximabs verantwortlich (45) (siehe auch Rote-Hand-Brief
vom 5.8.2011 (52)): Die meisten Fälle dieser infusionsbedingten Reaktionen treten mit
der ersten Infusion auf und korrelieren mit der Komplement-Aktivierung und Anzahl
zirkulierender B-Zellen (53) (auch als "Zytokin-Freisetzungs-Syndrom" bezeichnet,
obwohl die Zytokin-Spiegel damit nicht korrelieren (54)).
(C) Physiologisch erlaubt die Bindung von IgG an Antigene auf Zielzellen die Rekrutierung von beispielsweise Natürlicher Killerzellen (NK), konkret über die Bindung an deren
Fcγ-Rezeptoren. Nachgeschaltete Signalwege führen schließlich zu zellulären Abläufen wie
Phagozytose, Granula-Exozytose, Antikörper-vermittelte Zytotoxizität (ADCC) oder
Zytokin-Synthesen. Über den Fcγ-Anteil im IgG-Segment vermittelt auch Rituximab
ADCC.
Da
Modellierung
und
Simulationen
generell von den zugrundeliegenden
Annahmen abhängen, sind solche Empfehlungen experimentell zu bestätigen.
Im Fallbeispiel aus Exkurs 2 ist die
Verallgemeinerbarkeit
beispielsweise
dadurch eingeschränkt, dass Daten zu
höheren Dosierungen als in der gängigen
Praxis
nur
unzureichend
verfügbar
waren. Unabhängig davon gibt es viele
hoffnungsvolle Bewegungen in diesem
Gebiet, etwa Entwicklungsansätze der
Erhöhung der Affinität von molekular
veränderten
Antikörpern
an
den
FCGR3A-Rezeptor (67).
Bedeutung für die Offizin
Der Artikel liefert Einblicke in die Aufklärung der Dosis-Wirkungsbeziehung in der
Therapie-optimierung und Arzneistoffentwicklung. Deren Bedeutung wird u.a.
an den Gründen für das Scheitern von
Entwicklungssubstanzen deutlich, wofür
gemäß Abb. 1B in mehr als 75% der
Fälle Probleme bei Pharmakodynamik,
Pharmakokinetik und Nebenwirkungen
ausschlaggebend sind. Die Auswahl
arzneimittelbezogener
Probleme
im
Hinblick
auf
die
Dosis-Wirkungsbeziehung aus Tab. 2 zeigt, dass die
Thematik keinesfalls auf den Zeitraum
vor einer Zulassung beschränkt ist. Für
die tägliche Praxis sind daher insbesondere die Schwierigkeiten im Entwicklungsprozess zu bedenken. So beschreibt
Exkurs 1 die Optimierung einer PhaseII-Studie zur Aufklärung eines DosisWirkungseffekts und Bestimmung der
minimal effektiven Dosis, wobei aber
auch deutlich wird, dass es mit den in
Phase-II machbaren kleinen Fallzahlen
nur unzureichend möglich ist, eine
„wirklich beste“ Dosis für die weitere
Entwicklung auszuwählen. Zwar gibt es
auch hierfür methodisch vielversprechende Ansätze (u.a. (68)), dennoch
müssen sich der behandelnde Arzt und
Apotheker immer fragen, ob es die
„ideale“ Dosierung eines neuen Arzneistoffs ist, die vermarktet wurde. Darüber
hinaus ist die „ideale“ Dosierung für
einen individuellen Patienten wahrscheinlich noch nicht gefunden (siehe
beispielsweise Exkurs 2).
Allgemein ist es für die optimale Therapie wichtig, dass verabreichte Dosierungen optimale Effekte ohne dosislimitierende Nebenwirkungen erzielen. Das Ziel
der Entwicklungssubstanz in Exkurs 1
ist die Reduktion der für Pregabalin
charakteristischen
dosisabhängigen
Nebenwirkungen (v.a. Benommenheit
und Schläfrigkeit). Allgemein sind Nebenwirkungen in klinischen Entwicklungsprogrammen nur unvollständig zu
erfassen. Dies liegt zum Teil an der
- 174 -
Anzahl in Studien eingeschlossener
Patienten, aber auch an selektierten
Studienpopulationen (siehe Tab. 1). In
diesem Zusammenhang sei auf die Rolle
medizinischer Heilberufe zur Meldung
unerwünschter Ereignisse hingewiesen.
Dieser Beitrag zur Pharmakovigilanz ist
insbesondere bei neuen Arzneistoffen mit
weniger als fünf Jahren Anwendungserfahrung aufgrund geringer Erfahrungen
ungemein wichtig. Ein aktuelles Beispiel
sind kardiovaskulär bedingte Todesfälle
unter Therapie des Immunsuppressivums Fingolimod, welches in Zulassungsstudien nicht in Subpopulationen
mit Risikopatienten untersucht wurde
(69). Doch auch bereits bekannte (dosisabhängige)
Nebenwirkungen
mit
aufgeklärter
sollen in der täglichen Praxis berücksichtigt werden, etwa QT-Verlängerungen im
so genannten Interaktionscheck (u.a.
(70)).
Grundlage für die Umsetzung einer
optimierten Arzneimitteltherapie sind
Forschungsergebnisse zur Pharmakokinetik und –dynamik einer Substanz.
Dazu zeigt der vorliegende Artikel exemplarisch Möglichkeiten und Grenzen von
Modellierung und Simulationstechniken
auf. Die experimentelle Bestätigung
dieser Überlegungen wird dabei immer
wieder betont. Der in Exkurs 2 beschriebene Ansatz zur Therapieoptimierung durch Dosisanpassung in Abhängigkeit von individuellen Patientencharakteristiken (Kovariaten) zeigt dabei einen
Trend, der auch Fertigarzneimittel aus
der täglichen Praxis betrifft. Beispielsweise wird die Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit von Tamoxifen durch
dessen (Bio-) Aktivierung über CYP2D6
diskutiert (u.a. (71)). Der Einfluss des
CYP2D6-Genstatus ist nach Forderung
der Regulierungsbehörden auch in der
Fachinformation hinterlegt (72). Augenblicklich sind dabei in der Pharmazeutischen Betreuung vor allem Arzneimittelwechselwirkungen zu berücksichtigen
(z.B. CYP2D6-Hemmstoffe wie Paroxetin,
Fluoxetin oder Chinidin). Dabei leistet
der Apotheker aktuell eine Ergänzung zu
verordnenden Ärzten durch die Überwachung der gesamten Medikation (einschließlich der Selbstmedikation).
Auch bei der zukünftigen Entwicklung zur
personalisierten Medizin (beispielsweise
Therapieund
Dosiswahl
aufgrund
genetischer Marker) wird nach ärztlicher
Verschreibung
die
Pharmazeutische
Betreuung eine wichtige Rolle spielen:
Unter Kenntnis der individuellen Patientencharakteristik und des Therapieplans
könnten Therapieansprechen, Nebenwirkungen, Dosierungen und Wechselwirkungen effektiv mitverfolgt werden.
Nach Bewegungen im Gebiet der klinischen Pharmazie („Apotheker auf Station“) zeigt die Diskussion um das Medikationsmanagement
im
Rahmen
des
- 175 -
Entwurfs zum Versorgungsstrukturgesetz
(VStG) den Stellenwert und das Potential
für die ambulante Versorgung. Demnach
soll der niedergelassene Apotheker vor
dem Hintergrund der Therapieüberwachung und –anpassung stärker mit dem
behandelnden Arzt kooperieren, was
beispielsweise die Einsicht in AnamneseErgebnisse oder Laborwerte betrifft.
Damit sind zukünftige Fortschritte auf
dem Weg zur personalisierten Medizin
gewissermaßen auch Instrumente der
Pharmazeutischen Betreuung.
- 176 -
Anhang
Exkurs 1
Studie zur Aufklärung eines Dosis-Wirkungseffekts bei einem Pregabalin-Analogon
Die Effektstärke einer Substanz zur Therapie der generalisierten Angststörung wird zumeist auf der Hamilton-Angst-Skala gemessen (HAM-A) (39) (40) (41). Verbesserungen
von 3 bis 4 Punkten auf der Skala gelten dabei als klinisch relevant (42). Aufgrund der
ähnlichen Pharmakokinetik und Pharmakologie der beiden Substanzen Pregabalin und
PD334 ist es über Vorinformationen (klinische Daten zu Pregabalin, in-vitro-Daten zu
Pregablin und PD334) möglich, eine (vorläufige) Dosis-Wirkungsbeziehung zur Beschreibung der Effektstärke aufzustellen (modifiziert aus (33)):
HAM-A i = E0 +
Emax ⋅ Dosis
Dosis + ED50
+ ε i (Gleichung 1)
Über diese Beziehung lässt sich die Verbesserung auf der Hamilton-Angst-Skala (HAM-A)
für jeden i-ten Studienarm ausgehend von der Placebo-Response (E0) und einem Fehlerterm ε mit einem Emax-Modell vorhersagen (siehe auch Erläuterung zu den Parametern in
Abschnitt 2). Nun soll auf Basis dieser Beziehung das Design für eine experimentelle
Dosis-Wirkungsstudie zur Bestätigung ermittelt werden. Mit den Modellparametern für
Gleichung 1 lässt sich ein Datensatz simulieren, welchen man in einer Studie erwartet.
Unter Anpassung eines Emax-Modells lässt sich so zusammen mit Konfidenzgrenzen die
Minimal-Effektive-Dosis (MinED) bestimmen (Abb. 4A). Für die Durchführung einer
experimentellen Studie möchte man wenige Dosisgruppen (Studienarme) untersuchen,
um die gesamte Fallzahl möglichst gering zu halten. Für die optimale Wahl der Dosisstufen
sind nicht allein statistische, sondern auch klinische und technologische Fragestellungen
zu berücksichtigen. Seien die pharmazeutisch-technologisch verfügbaren Dosisstufen der
klinischen Prüfpräparate in 75mg-Schritte unterteilt, so kann man statistisch die Dosisstufen von 0 bis 600 mg hinsichtlich ihrer Fähigkeit der Beschreibung der Dosis-Wirkungsbeziehung und der Bestimmung der Zieldosis mit Optimalitätskriterien beurteilen (43)
(44). In unserem Modell liefern die Gruppen {0, 225, 375, 525} mg sehr gute Optimalitätswerte (Daten nicht gezeigt). Bei der Zuteilung von Patienten auf diese Dosisgruppen
wäre es aus statistischen Aspekten vorteilhafter, mehr Patienten der Placebo-Gruppe
zuzuteilen (Daten nicht gezeigt). Aus ethischer Sicht soll in diesem Fallbeispiel eine balancierte Zuteilung mit gleichen Gruppengrößen gewählt werden. Dadurch werden bei einer
Mindesttrennschärfe von 80% rund 60 Patienten für die Studie benötigt (Abb. 4B).
z
Abb. 4: (A) Simulation von Verbesserungen auf der Hamilton-Skala (Response: ○) über
verschiedene Dosis-gruppen (Dose) mit Anpassung eines Emax-Modells (―) einschließlich
80%-Konfidenzgrenzen (―) zur Bestimmung der minimal effektiven Dosis (z, MinED =
198mg). (B) Darstellung der Trennschärfe (Power) des Studiendesigns in Abhängigkeit
der Gesamtfallzahl bei gleichmäßiger Allokation auf die Gruppen.
- 177 -
Exkurs 2
Dosisoptimierung der Rituximab-Therapie
Das FCGR3A-Gen kodiert für den auf Makrophagen und natürlichen Killerzellen exprimierten FcγRIIIa-Rezeptor. An diesen bindet der Fc-Teil von Immunglobilin G (IgG), aus
dem auch der chimäre Antikörper Rituximab besteht (Abb. 5). Dabei zeigt der homozygote Allotyp VV (Valin an Position 158) eine höhere Affinität für die Bindung an IgG und
eine höhere Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen der Therapie als der Allotyp Fx
(Phenylalanin an Position 158) (62) (64). Klinisch ist dies mit einem besseren ereignisfreien Überleben assoziiert (63). Es gibt Hinweise, dass der FCGR3A-Genotyp die DosisWirkungsbeziehung beeinflusst und dass ein schlechteres Ansprechen bei Fx-Trägern
durch eine Dosismodifikation ausgeglichen werden könnte (65). Auf Grundlage verschiedener Einzelstudien wurde ein parametrisches Überlebenszeitmodell entwickelt,
welches das progressionsfreie Überleben mittels einer Exponentialfunktion beschreibt
(modifiziert aus (58)):
-λt
PFS(t) = e
⎛
⎞
Cmγ
λ
=
λ
⋅
1
−
⎜
⎟ (Gleichung 3)
max
γ
γ
(Gleichung 2) mit
⎝ Cm50 + Cm ⎠
Die notwendigen Parameter sind die mittlere Plasmakonzentration (Cm), der Maximalwert des medianen Hazards (Risiko bei Patienten ohne Rituximab) (λmax), die Plasmakonzentration zur Senkung dieses Hazards um 50% (Cm50) und ein Formfaktor γ. Damit
lassen sich die Überlebenszeiten von Respondern und Nichtrespondern adäquat beschreiben (Abb. 6A). Der FCGR3A-Status ist kein prognostischer Faktor und ändert
somit nicht λmax, dafür aber Cm50 und den Formfaktor γ. Mit jeweiligen Parameterwerten
(58) lassen sich klinische Studien mit verschiedenen Dosisregimen in Abhängigkeit des
FCGR3A-Status simulieren: Abb. 6B zeigt für unser Beispiel ein zu erwartendes besseres klinisches Ergebnis für eine höhere Dosis oder ein kürzeres Intervall in der Phase der
Erhaltungstherapie. Diese Hinweise müssen in klinischen Studien bestätigt werden.
Abb. 6: Wahrscheinlichkeit für progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit von der
Zeit in Monaten (modifiziert aus (58)). (A) Modellanpassung in Abhängigkeit von
Respondern (○) und Nichtrespondern (●); (B) simulierte Überlebensfunktionen bei
FCGR3A-158VV-Trägern (schwarz) sowie FCGR3A-158Fx-Trägern (blau) bei verschiedenen Dosierungsstrategien: (―) vierwöchentlich 375 mg m-2 gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 375 mg m-2 alle zwei Monate, (---) vierwöchentlich 750 mg m-2 und
(····) vierwöchentlich 375 mg m-2.
- 178 -
Der Autor
Andreas Meid wurde 1981 in Bruchsal geboren. Auf den
Erhalt der allgemeinen Hochschulreife 2001 folgten zehn
Monate Zivildienst in der Krankenhausapotheke des Universitätsklinikums Heidelberg. Seine Approbation erhielt er
2007 nach universitärer Ausbildung an der Ruprecht-KarlsUniversität Heidelberg und praktischer Ausbildung u.a. am
Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). In der Bahnhof-Apotheke Mannheim wurde ihm u.a. die Verantwortung
für die Sterilabteilung zur Herstellung patientenindividualisierter Zytostatika- und palliativen Schmerztherapien übertragen. Seit 2010 befindet sich Andreas Meid postgraduell
im berufsbegleitenden Masterstudiengang „Medical Biometry
/ Biostatistics“ an der Universität Heidelberg. In der Masterarbeit beschäftigt er sich ab Juli 2012 bei Merck Serono mit
der methodischen Weiterentwicklung von ExposureResponse-Studien bei zeitabhängigen Endpunkten in der
Onkologie.
Interessenkonflikt: keiner; Fallbeispiele und dazugehörige Parameter wurden aus rein
illustrativen Zwecken gewählt und haben keinen Anspruch auf Gültigkeit.
Software: alle Simulationen und statistische Auswertungen wurden mit R Version
2.12.1© durch-geführt (Pakete: u.a. MSToolkit, multcomp, DoseFinding, survival).
Ergänzende Materialien: Weiterführende Informationen zur Modellbildung, Auswertung
und Datensätzen können beim Autor nachgefragt werden.
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