Kit für die Herstellung eines Radiotherapeutikums

Die Änderung des Anteils eines der Reagenzien im
Radiolabelling-Prozess kann das therapeutische Resultat
ungünstig beeinflussen. Indium-111 Zevalin und Yttrium-90
Zevalin sollen nicht ohne Rituximab-Vordosis verwendet
werden.
Zevalin®
Kit für die Herstellung eines Radiotherapeutikums
Zusammensetzung
Zevalin ist ein Kit für die Markierung von IbritumomabTiuxetan mit Indium-111 (Indium-111-markiertes Zevalin)
bzw. Yttrium-90 (Yttrium-90-markiertes Zevalin).
Wirkstoff:
Ibritumomab-Tiuxetan ist ein Immunkonjugat, das durch
eine stabile kovalente Thioharnstoff-Bindung zwischen
dem monoklonalen Antikörper Ibritumomab und dem
Chelator Tiuxetan entsteht. Der Chelator bewirkt eine
Chelatierungsstelle hoher Affinität zu Indium-111 oder
Yttrium-90. Ibritumomab ist ein rekombinanter, muriner,
monoklonaler IgG1-kappa Antikörper, der spezifisch gegen
das B-Zellantigen CD20 gerichtet ist. Der Antikörper wird von
gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des Chinesischen
Hamsters (CHO) hergestellt und besteht aus zwei schweren
Gamma-Ketten mit je 445 Aminosäuren und zwei leichten
Kappa-Ketten mit je 213 Aminosäuren.
Das Radioisotop ist nicht Bestandteil des Kits.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Zevalin wird als Kit mit 4 Durchstechflaschen zur Herstellung
einer Monodosis Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierter
Zevalin Infusionslösung geliefert.
Flasche 1 enthält 2 ml einer Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung
1,6 mg/ml (3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan und 17,6 mg
Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml).
Flasche 2 enthält 2 ml einer Natriumacetatlösung (13,6 mg
Natriumacetat-Trihydrat, Wasser für Injektionszwecke ad
2 ml).
Flasche 3 enthält 10 ml eines Formulierungspuffers (750 mg
Humanalbumin, 76 mg Natriumchlorid,
21 mg Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat,
4 mg Diethylentriaminpentaessigsäure, 2 mg
Kaliumdihydrogenphosphat, 2 mg Kaliumchlorid, Wasser
für Injektionszwecke ad 10 ml, pH 7,2).
Flasche 4 ist leer (Reaktionsflasche)
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zevalin ist indiziert als Konsolidierungstherapie nach
Remissionsinduktion bei vormals unbehandelten Patienten
mit follikulärem Lymphom Stadium III oder IV. Der
therapeutische Nutzen nach einer Behandlung mit Rituximab
in Kombination mit einer Chemotherapie ist noch nicht
ausreichend ermittelt.
Zevalin ist indiziert für die Behandlung von rezidivierendem
oder refraktärem indolenten, follikulären, oder
transformierten B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom, inklusive auf
Rituximab refraktäre follikuläre Non-Hodgkin-Lymphome.
Die Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung
mit Zevalin in der rezidivierenden oder refraktären
Patientengruppe basiert auf der Gesamtansprechrate.
Die Auswirkungen auf das Überleben sind nicht bekannt.
Dosierung/Anwendung
Allgemeine Empfehlungen
Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertes Zevalin darf
nur von bevollmächtigtem Personal mit entsprechender
behördlicher Genehmigung für Anwendung und Umgang
mit Radionukliden zubereitet und verabreicht werden.
Herstellung, Anwendung, Transport, Lagerung und
Entsorgung unterliegen den gesetzlichen Regelungen
und/oder entsprechenden Auflagen der örtlichen
Aufsichtsbehörden.
Zevalin-Infusionen können ambulant verabreicht
werden, jedoch nur bei unmittelbarer Verfügbarkeit einer
kompletten Notfall- und Reanimationsausrüstung und unter
engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes. In
Bezug auf Vorsichtsmassnahmen in radiopharmazeutischer
Hinsicht siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Sonstige Hinweise:
Hinweise für die Handhabung“.
Medikamente für die Behandlung von
Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Epinephrin,
Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff
müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung
von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte,
unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen.
Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse
Bolusinjektion verabreicht werden. Die Indium-111- bzw.
Yttrium-90-markierte Zevalin-Lösung muss nach Anleitung
wie unter ”Sonstige Hinweise: Markierungsvorschrift”
beschrieben, zubereitet werden.
T3720nA / 150126 - 02/07/2014
1/2
Die Zevalin Verabreichung erfolgt in 2 Schritten.
Schritt 1 (Tag 1) beinhaltet die Infusion von 250 mg/m2
Rituximab gefolgt von einer Dosis von 185 MBq Indium-111
Zevalin (1,6 mg Antikörper Dosis) i.v. verabreicht über
10 Minuten. Schritt 2 (Tag 7, 8 oder 9) besteht aus einer
Infusion von 250 mg/m2 Rituximab gefolgt von einer Dosis
von 14,8 MBq/kg Körpergewicht (max. 1184 MBq) Yttrium-90
Zevalin i.v. verabreicht über 10 Minuten.
Tag 1
iv. Infusion
2
von 250 mg/m
Rituximab
Biodistribution beurteilen
1. Bild 2-24 Stunden nach
In-111 Zevalin
2. Bild 48-72 Stunden nach
In-111 Zevalin
Eventuell:
3. Bild 90-120 Stunden
nach In-111 Zevalin
iv.Injecktion von
In-111 Zevalin
wǎhrend
10 Minuten
Schritt 2 (Tag 7, 8 oder 9):
Beginn des Schrittes 2 der Zevalin-Behandlung sieben bis
neun Tage nach den Applikationen des Schrittes 1.
Zweite Infusion von Rituximab: Verabreichung von
Rituximab in der Dosierung 250 mg/m2 i.v. mit einer
Anfangsinfusionsrate von 100 mg/Std. (50 mg/Std., falls
bei der ersten Gabe von Rituximab infusionsbedingte
Reaktionen auftraten). In Abhängigkeit von der
Verträglichkeit wird die Infusionsgeschwindigkeit in
Abständen von 30 Minuten um jeweils 100 mg/Std. erhöht,
je nach Verträglichkeit bis auf maximal 400 mg/Std.
Injektion von Yttrium-90 Zevalin für Patienten, die Zevalin als
Monotherapie erhalten:
Innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss der RituximabApplikation wird Yttrium-90 Zevalin mit folgender Dosierung
intravenös (i.v.) während 10 Minuten injiziert: 14,8 MBq/kg
Körpergewicht für Patienten mit >150’000 Thrombozyten/
mm3 und 11,1 MBq/kg bei 100’000-149’000 Thrombozyten/
mm3.
Patienten mit einer Thrombozytenzahl <100’000/mm3 dürfen
kein Yttrium-90 Zevalin erhalten.
Geschätzte absorbierte Strahlendosis
nach iv.-Gabe von [90Y]-markiertem Zevalin und [111In]markiertem Zevalin
Organ
Für ältere Patienten (≥ 65 Jahre) liegen begrenzte Daten
vor. Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit wurden
keine Gesamtdifferenzen zwischen diesen und jüngeren
Patienten beobachtet.
Patienten mit Leberschädigung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit
Leberschädigung nicht untersucht.
Patienten mit Nierenschädigung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit
Nierenschädigung nicht untersucht.
Tag 7-9
iv. Infusion
von Rituximab
2
250 mg/m
Ja
Ist die
Biodistribution
akzepabet ?*
Verabreichung:
Schritt 1 (Tag 1):
Zuerst erfolgt die Rituximab-Infusion: Rituximab wird
in der Dosierung 250 mg/m2 intravenös mit einer
Anfangsinfusionsrate von 50 mg/Std. verabreicht. Rituximab
darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt oder
verdünnt werden. Tritt keine Überempfindlichkeits- oder
infusionsbedingte Reaktion auf, so steigert man die
Infusionsgeschwindigkeit alle 30 Minuten um 50 mg/Std. bis
zu maximal 400 mg/Std. Im Falle einer infusionsbedingten
Reaktion ist die Infusion vorübergehend zu verlangsamen
oder zu unterbrechen (siehe „Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen“). Nach Besserung der Symptome
kann die Infusion mit halber Geschwindigkeit fortgesetzt
werden.
Indium-111-Zevalin-Injektion: Innerhalb von 4 Stunden nach
Verabreichung von Rituximab injiziert man 185 MBq (1,6 mg
Antikörper-Gesamtdosis) Indium-111 Zevalin intravenös (i.v.)
während 10 Minuten.
Tabelle 1
Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen unter
18 Jahren und Kindern wurden nicht untersucht, die
Anwendung von Zevalin wird deshalb nicht empfohlen.
Geriatrische Patienten
innerhalb
4 Stunden
Vor der Verwendung ist die Indium-111- bzw. Yttrium-90markierte Zevalin-Reaktionsflasche auf ihre spezifische
Radioaktivität zu prüfen. Die radiochemische Reinheit der
radioaktiv markierten Lösung ist in Ordnung, solange mehr
als 95% Yttrium-90 im monoklonalen Antikörper eingebaut
ist.
Vor der Verabreichung an den Patienten nach
untenstehender Verfahrensweise muss die radiochemische
Reinheit des zubereiteten Indium-111- bzw. Yttrium-90markierten Zevalin überprüft werden (siehe Abschnitt
„Sonstige Hinweise: Qualitätskontrolle“).
Anwendung bei Jugendlichen und Kindern
innerhalb
4 Stunden
Nein
Behandlung nicht
fortsetzen
iv. Injection von Y-90 Zevalin wǎhrend 10 Minuten wie forgt :
14,8 MBq/kg bei normaler Thrombozytenzahl
11,8 MBq/kg bei Thrombozytenzahl 100’ 0003
149 ‘000/mm
Keine Behandlung von
Patienten mit  100’000
3
Thrombozyten/mm
Die Zulǎssige
Hŏchstdosis
von Y-90 Zevalin ist
1184 MBq
*Siehe Bildgewinnung und Interpretation
Injektion von Yttrium-90 Zevalin für Patienten, die Zevalin als
Konsolidierungstherapie nach Remissionsinduktion erhalten:
Innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss der RituximabApplikation wird Yttrium-90 Zevalin mit folgender Dosierung
intravenös (i.v.) während 10 Minuten injiziert: 14,8 MBq/kg
Körpergewicht für Patienten mit >150’000 Thrombozyten/
mm3.
Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150’000/mm3 dürfen
kein Yttrium-90 Zevalin als Konsolidierungsbehandlung
erhalten.
Eine paravenöse Injektion ist zu vermeiden. Vor der Injektion
von Yttrium-90 Zevalin ist ein frei durchgängiger intravenöser
Zugang zu erstellen. Bei der Injektion von Yttrium-90 Zevalin
ist Vorsicht geboten, um eine Extravasation zu vermeiden.
Während der Injektion von Yttrium-90 Zevalin muss auf eine
eventuelle Extravasation geachtet werden; bei Anzeichen
dafür wird die Injektion sofort gestoppt und in einer anderen
Vene wieder aufgenommen. Unabhängig vom Körpergewicht
des Patienten darf die verordnete, abgemessene und
verabreichte Dosis von Yttrium-90 Zevalin die zulässige
Höchstdosis von 1184 MBq nicht überschreiten.
[90Y]-markiertes Zevalin kann bei liegender Infusion direkt
appliziert werden, indem der Fluss der Infusion gestoppt
und Zevalin direkt über das Infusionssystem gegeben
wird. Für die Applikation muss ein 0.2- oder 0.22-μmFilter mit niedriger Proteinbindung zwischen Patient und
Infusionszugang geschaltet sein. Nach der Infusion von
[90Y]-markiertem Zevalin muss mit mindestens 10 ml
0.9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) nachgespült werden.
Man beachte, dass die Dosis von Rituximab im Rahmen
des Behandlungsschemas mit Zevalin geringer ist als bei
alleiniger Gabe von Rituximab. Rituximab darf nicht als
rasche intravenöse Injektion oder Bolus verabreicht werden.
Wiederholte Anwendung
Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung mit
Yttrium-90 markiertem Zevalin vor.
Bildgewinnung und Interpretation
Die Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin sollte
bildlich ausgewertet werden anhand von planaren anterioren
und posterioren Gammabildern nach 2-24 Std. und
48–72 Std. nach Injektion. Ein drittes Bild nach
90–120 Std. kann mögliche Zweifel beseitigen helfen. Die
Bilder sollten mit einer Breitbild-Gammakamera mit mittlerem
Energiekollimator aufgenommen werden. Empfohlene
Einstellungen für die Gammakamera:
256 x 1024 Matrix; Dual energy Photopeaks auf 172 und
247 keV; 15% symmetrisches Fenster; Scangeschwindigkeit
10 cm/min für die Scans nach 2-24 Std., 7-10 cm/min für
die Scans nach 48-72 Std. und 5 cm/min für den optionalen
Scan nach 90-120 Std.
Median
Varianzbreite
9.4
1.8 20.0
0.9
Leber1
Untere grosse
Darmwand1
Obere grosse
Darmwand1
Herzwand1
4.8
2.9 8.1
0.7
0.4 1.1
4.7
3.1 – 8.2
0.4
0.2 – 0.6
3.6
2.0 – 6.7
0.3
0.2 – 0.6
2.9
1.5 3.2
0.4
0.2 – 0.5
Lungen1
2.0
1.2 3.4
0.2
0.2 0.4
Hoden1
1.5
1.0 – 4.3
0.1
0.1 – 0.3
Dünndarm1
1.4
0.8 – 2.1
0.2
0.2 – 0.3
Rotes Knochenmark2
1.3
0.6 1.8
0.2
0.1 – 0.2
Harnblasenwand3
0.9
0.7 1.3
0.2
0.1 – 0.2
Knochenoberfläche2
0.9
0.5 1.2
0.2
0.1 0.2
Ovarien3
0.4
0.3 0.5
0.2
0.2 0.2
Uterus3
0.4
0.3 0.5
0.2
0.1 0.2
Nebennieren3
0.3
0.2 0.5
0.2
0.2 0.3
Hirn3
0.3
0.2 0.5
0.1
0.0 0.1
3
Eine veränderte Bioverfügbarkeit von Indium-111-markiertem
Zevalin liegt vor:
- wenn der Blutpool auf dem ersten Bild nicht
abgebildet wird, was auf eine schnelle Clearance des
Radioimmuntherapeutikums durch das retikuloendotheliale
System (Leber, Milz, Knochenmark) hindeutet;
- wenn auf dem zweiten oder dritten Bild die diffuse
Aufnahme in die normale Lunge oder Nieren intensiver ist
als die Leber.
Strahlenbelastung
Yttrium-90 zerfällt durch die Emission energiereicher
Betapartikel, wobei die physikalische Halbwertszeit
bei 64,1 Stunden (2,67 Tagen) liegt. Bei dem Produkt
des radioaktiven Zerfalls handelt es sich um stabiles
Zirkonium-90. Die Reichweite (X90) der Betastrahlen von
Yttrium-90 beträgt im Gewebe 5 mm.
Die geschätzte absorbierte Strahlendosis wurde
durchgeführt mit Hilfe von quantitativem Imaging mit Zevalin,
welches mit dem Gammastrahler Indium-111 markiert wurde,
Blutproben und der MIRDOSE3-Software. Die ImagingDosis von Indium-111-markiertem Zevalin wurde immer
unmittelbar nach einer Infusion mit Rituximab verabreicht,
welches in einer Dosierung von 250 mg/m² zur Depletion
der peripheren CD20+-Zellen und zur Optimierung der
Biodistribution appliziert wurde. Nach der Gabe von Indium111-markiertem Zevalin wurden Ganzkörperscans an bis zu
acht verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt, bei denen
Bilder sowohl von anterior als auch von posterior angefertigt
wurden. Blutproben zur Berechnung der Verweilzeit im
roten Knochenmark wurden ebenfalls an bis zu acht
verschiedenen Zeitpunkten abgenommen.
Auf der Grundlage der Dosimetrieuntersuchungen mit
Indium-111-markiertem Zevalin wurde die geschätzte
Strahlendosis für einzelne Organe nach der Verabreichung
von Yttrium-90-markiertem Zevalin bei Dosen von
14,8 MBq und 11,1 MBq entsprechend der Medical Internal
Radiation Dosimetry (MIRD) berechnet (Tabelle 1). Die
geschätzten absorbierten Strahlendosen für gesunde
Organe lagen deutlich unterhalb der anerkannten oberen
Sicherheitsgrenzen.
Median Varianzbreite
0.2 1.8
0.3
0.2 0.5
0.1
0.1 0.1
Gallenblasenwand3
0.3
0.2 0.5
0.3
0.2 0.4
Muskel3
0.3
0.2 0.5
0.1
0.1 0.1
Pankreas3
0.3
0.2 0.5
0.2
0.2 0.3
Haut3
0.3
0.2 0.5
0.1
0.0 0.1
0.3
0.2 0.5
0.2
0.1 0.2
0.3
0.2 0.5
0.1
0.1 0.2
Schilddrüse
0.3
0.2 0.5
0.1
0.0 0.1
Nieren1
0.1
0.0 0.3
0.2
0.1 0.2
0.5
0.4 0.7
0.1
0.1 0.2
Magen3
Thymus
3
3
Gesamtkörper
- der einfach nachweisbaren Aufnahme in die
Blutpoolbereiche auf den Bildern des ersten Tages;
- weniger Aktivität in den Blutpoolbereichen auf den Bildern
am zweiten und dritten Tag;
- mässig starker bis starker Aufnahme in die gesunde Leber
und Milz während des ersten Tages und auf den Bildern des
zweiten oder dritten Tages;
- ziemlich niedriger bis geringer Aufnahme in die gesunden
Nieren, Harnblase und den gesunden Darm auf den Bildern
des ersten Tages und am zweiten oder dritten Tag.
[111In]-Zevalin
mGy/MBq
Milz1
Brust
Die zu erwartende Biodistribution von Indium-111markiertem Zevalin setzt sich zusammen aus:
[90Y]-Zevalin
mGy/MBq
3
Restkörper
(Remainder) Mann/
Frau
Effektive Dosis
Männer
Effektive Dosis
Frauen
0.041 mSv/MBq
0.006 mSv/MBq
1.981 mSv/MBq
0.239 mSv/MBq
1.681 mSv/MBq
0.219 mSv/MBq
interessierender Organbereich
interessierender Sakrumbereich
3
Ganzer interessierender Körperbereich
1
2
Kontraindikationen
Zevalin ist kontraindiziert in Patienten, die an einer
Überempfindlichkeit gegenüber dem Präparat oder eines
oder mehrerer seiner Bestandteile einschliesslich Rituximab,
Yttriumchlorid, Indiumchlorid oder muriner Proteine leiden.
Zevalin darf nicht während der Schwangerschaft und
Stillzeit angewendet werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Im Hinblick auf die Anwendung von Rituximab
im Rahmen der Zevalintherapie muss auch die
Arzneimittelfachinformation zu diesem Präparat beachtet
werden.
Bei Patienten mit veränderter Biodistribution von Indium111-markiertem Zevalin sollte Yttrium-90-markiertes Zevalin
nicht ange-wendet werden (siehe „Bildgewinnung und
Interpretation“).
Patienten, die vor der Behandlung mit Zevalin murine
Antikörper erhielten, sollten auf humane Anti-MausAntikörper (HAMA) getestet werden. Bei Patienten,
die HAMA entwickelt haben, können allergische oder
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie mit
Zevalin oder anderen aus murinen Proteinen gewonnenen
Präparaten behandelt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen nach Gabe von
Zevalin werden häufig beobachtet. Schwere
Überempfindlichkeitsreaktionen ein-schliesslich
Anaphylaxie treten bei weniger als 1% der Patienten auf
(siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Im Falle
von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag,
Atemnot, Oedem, angioneurotisches Oedem,
Bronchospasmus, Hypotonie oder Schock muss die ZevalinInfusion sofort unterbrochen werden.
Medikamente für die Behandlung von
Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Epinephrin,
Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff
müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung
von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte,
unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen.
Vor einer weiteren Behandlung mit murinen Proteinen sollten
die Patienten generell auf HAMA getestet werden.
Während und nach der Rituximab-Infusion können schwere
und potentiell letale Infusionsreaktionen auftreten. Schwere
Reaktionen treten typischerweise 30 bis
120 Minuten nach der ersten Rituximab Infusion auf.
Mögliche Befunde und Symptome sind Brustschmerzen,
kardiogener Schock, Herzinfarkt, Lungenödem,
Kammerflimmern, Apnoe, Bronchospasmus, Atemnot,
Angioneurotisches Ödem, Flushing, Hypotonie, akutes
Atemnotsyndrom und Lungeninfiltrate. Infusionsreaktionen
aufgrund von Zevalin sind weniger häufig und weniger
schwer.
Die Infusionsreaktionen können die Unterbrechung der
Gabe von Rituximab, Indium-111 Zevalin oder Yttrium-90
Zevalin erforderlich machen.
Infusionsreaktionen können während oder nach der
Verabreichung von Zevalin nach einer Vorbehandlung mit
Rituximab auftreten. Mögliche Befunde und Symptome
einer Infusionsreaktion umfassen Schwindel, Husten,
Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Juckreiz, Tachykardie,
Schwäche, Fieber und Muskelstarre (siehe Abschnitt
“Unerwünschte Wirkungen”). Im Falle einer möglichen
schweren Infusionsreaktion muss die Behandlung sofort
unterbrochen werden.
Bei wenigen Patienten in klinischen Studien kam es
zu Blutungen einschliesslich tödlicher Hirnblutungen.
Während bis zu 3 Monaten ist der Patient hinsichtlich
möglicher Zytopenie und deren Komplikationen (z.B.
febrile Neutropenie, Blutung) sorgfältig zu überwachen und
gegebenenfalls zu behandeln. Vorsicht ist geboten, wenn
Patienten nach der Behandlung mit Zevalin Medikamente
mit Einfluss auf die Thrombozytenfunktion oder
Blutgerinnung erhalten; diese Patienten sind engmaschig zu
überwachen.
Bei den meisten Patienten bewirkt die Verabreichung von
Zevalin eine schwere und prolongierte Zytopenie, welche
generell reversibel ist.
Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen unter
Zevalin waren Thrombozytopenie (61% der Patienten mit
Thrombozytenzahl <50’000/mm3) und Neutropenie (57% der
Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl
<1’000/mm3) bei Patienten mit ≥150’000 Thrombozyten/
mm3 vor der Behandlung. Bei Patienten mit leichter
Thrombozytopenie vor Beginn der Behandlung
(Plättchenzahl 100’000-149’000/mm3) nahm die Inzidenz
der schweren Thrombozytopenie bzw. Neutropenie auf 78%
bzw. 74% zu. Die tiefste Plättchen- bzw. Neutrophilenzahl
zeigte sich im Durchschnitt aller Patienten nach 7-9 Wochen
und die mittlere Dauer der Zytopenie betrug 22-35 Tage. Bei
<5% der Fälle dauerte die schwere Zytopenie länger als die
prospektiv im Protokoll festgelegte Behandlungsdauer von
12 Wochen nach Gabe von Zevalin. Einige dieser Patienten
erholten sich wieder von der Zytopenie, bei anderen schritt
die Krankheit fort und sie erhielten weitere onkologische
Therapien oder starben am Lymphom, ohne sich von der
Zytopenie erholt zu haben. Die Zytopenien können die
nachfolgenden therapeutischen Entscheidungen beeinflusst
haben.
In einer klinischen Studie, in der Zevalin als
Konsolidierungsbehandlung nach vorangegangener FirstLine-Chemotherapie verabreicht wurde, traten bei Patienten,
die Zevalin innert 4 Monaten nach einer kombinierten
Chemotherapie mit Fludarabin und Mitoxantron und/oder
Zyklophosphamid erhalten hatten, häufiger schwere und
anhaltende Neutropenien und Thrombozytopenien auf als
bei Patienten, die eine beliebig andere Chemotherapie
erhalten hatten. Somit könnte ein erhöhtes Risiko für
hämatologische Toxizität bestehen, wenn Zevalin kurzfristig
(<4 Monate) nach einer Therapie auf Fludarabin-Basis
angewendet wird.
Nach Behandlung mit Zevalin ist das Blutbild einschliesslich
der Thrombozytenzahl wöchentlich zu bestimmen, bis sich
die Zellzahlen erholt haben. Bei Patienten mit schwerer
Zytopenie oder wenn klinisch indiziert, ist das Blutbild und
die Thrombozytenzahl häufiger zu bestimmen.
Yttrium-90-markiertes Zevalin in einer Dosierung von
11,1 MBq/kg oder höher darf Patienten nicht verabreicht
werden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit Zeichen
lebensbedrohlicher hämatologischer Toxizität entwickeln.
Patienten, die Zevalin zur Konsolidierung erhalten,
sollten sich vor Anwendung von Zevalin von einer
Induktionschemotherapie erholt und eine Neutrophilenzahlen
von >1’500/mm³ und Thrombozytenzahlen von
>150’000/mm³ erreicht haben
Zevalin sollte nicht verabreicht werden bei:
• Patienten, bei denen mehr als 25% des Knochenmarks mit
Lymphomzellen infiltriert sind
• Patienten, bei denen zuvor mehr als 25% des aktiven
Knochenmarks extern bestrahlt wurden
• Patienten, die Zevalin als Monotherapie erhalten und
Thrombozytenzahlen <100’000/mm3 aufweisen sowie
Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach
Remissionsinduktion erhalten und Thrombozytenzahlen
<150’000/mm3 aufweisen
• Patienten mit Neutrophilenzahlen <1’500/mm3
Interaktionen (in vivo)
• Patienten, die zuvor eine Knochenmarktransplantation oder
Stammzellenbehandlung erhalten haben
Es wurden keine Untersuchungen zu
Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Wegen des
häufigen Auftretens einer schweren und langdauernden
Thrombozytopenie ist der Nutzen von Medikamenten mit
Beeinflussung der Plättchenfunktion und/oder Blutgerinnung
gegen das erhöhte Blutungsrisiko abzuwägen. Die
Laboruntersuchungen auf Thrombozytopenie sollten
häufiger erfolgen, wenn derartige Medikamente verordnet
wurden. Ausserdem ist in Anbetracht des erhöhten
Blutungsrisikos die Transfusionspraxis bei solchen Patienten
unter Umständen zu modifizieren.
• Bei veränderter Biodistribution von Indium-111-markiertem
Zevalin
Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen unter
18 Jahren und Kindern wurden nicht untersucht.
Die Patienten dürfen in den 3 Wochen vor der
Zevalinbehandlung sowie in den 2 Wochen nach
Abschluss der Behandlung um eine angemessene
Knochenmarksreserve korrekt zu beurteilen und aufgrund
der möglichen Empfindlichkeit sich schnell teilender
myeloider Zellen gegenüber Strahlung keine Behandlung mit
Wachstumsfaktor wie beispielsweise G-CSF erhalten.
Besondere Vorsicht ist angezeigt im Hinblick auf eine
Depletion des Knochenmarks.
In seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der
therapeutischen Anwendung von Zevalin, die die Gabe von
Rituximab und radioaktiv markiertem Zevalin beinhaltet,
über schwerwiegende Schleimhautreaktionen einschliesslich
Stevens-Johnson-Syndrom mit tödlichem Verlauf berichtet.
Diese Reaktionen setzten innerhalb von Tagen bis Monaten
ein. Patienten, bei denen eine Schleimhautreaktion auftritt,
sollten keinen der Bestandteile der Zevalin-Therapie mehr
erhalten.
Eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren wie z.B. G-CSF
darf bei Patienten in den 3 Wochen vor der Gabe von
Zevalin sowie in den 2 Wochen nach Abschluss der
Behandlung nicht durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt
„Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen”).
In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Therapien
auf Fludarabin-Basis in den 4 Monaten vor der Behandlung
mit Zevalin das Risiko für eine hämatologische Toxizität
erhöhen kann (siehe auch Abschnitt “ Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen”).
Sicherheit und Wirksamkeit einer Immunisierung mit
Impfstoffen, insbesondere viralen Lebendimpfstoffen, nach
einer Therapie mit Zevalin wurden nicht untersucht (siehe
auch Abschnitt “ Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Schwangerschaft, Stillzeit
Sicherheit und Wirksamkeit einer Immunisierung mit
Impfstoffen, insbesondere viralen Lebendimpfstoffen,
nach einer Therapie mit Zevalin wurden nicht untersucht.
Aufgrund des möglichen Risikos für die Entwicklung von
Virusinfektionen wird eine Verabreichung von viralen
Lebendimpfstoffen an Patienten, die kürzlich Zevalin
erhalten haben, nicht empfohlen (siehe Abschnitt
„Interaktionen“). Eine möglicherweise begrenzte Fähigkeit
zur Ausbildung einer primären oder anamnestischen
humoralen Immunantwort auf Impfstoffe nach einer
Behandlung mit Zevalin wurde ebenfalls nicht untersucht
und muss in Betracht gezogen werden.
Es liegen keine Daten über Patienten mit ZNS-Lymphom
vor, da diese Patienten nicht in klinische Studien
eingeschlossen wurden. Deshalb wird die Anwendung von
Zevalin bei Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten mit ZNSBeteiligung nicht empfohlen.
Während der Injektion von Zevalin ist eine genaue
Überwachung auf Anzeichen einer Extravasation
erforderlich, um eine strahlungsassoziierte
Gewebeschädigung zu verhindern. Sind Anzeichen oder
Symptome einer Extravasation festzustellen, muss die
Infusion sofort beendet und an einer anderen Vene erneut
begonnen werden.
Zevalin enthält als Hilfsstoff Albumin aus menschlichem
Plasma, welches aus behördlich zugelassenen
Blutspendezentren stammt. Das Aufbereitungsverfahren
umfasst mehrere Schritte zur Virusinaktivierung. Bei der
Anwendung von Arzneimitteln mit aus humanem Blut oder
Plasma hergestellten Bestandteilen, kann das Risiko einer
Übertragung von Erregern bekannter und unbekannter Natur
nicht völlig ausgeschlossen werden. Auch das theoretische
Risiko für die Übertragung der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
gilt als äusserst gering. Mit Albumin ist nie eine Übertragung
von Viruserkrankungen oder Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
bekannt geworden.
Von 349 in klinischen Studien mit Zevalin behandelten
Patienten waren 38% (132) 65 Jahre und älter und 12%
(41) 75 Jahre und älter. Man beobachtete insgesamt keinen
Unterschied hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit
zwischen diesen und jüngeren Patienten, doch ist eine
grössere Empfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht
auszuschliessen.
Radioaktive Arzneimittel sind mit besonderer Sorgfalt und
unter strengen Strahlenschutzmassnahmen zu handhaben,
um die Strahlenbelastung sowohl bei den Patienten als auch
beim Personal möglichst niedrig zu halten.
Jede Anwendung von Radiopharmazeutika an Patienten
liegt ausschliesslich in der Kompetenz und Verantwortung
eines Arztes. Behandlungen sind nur dann angezeigt, wenn
der Nutzen einer solchen das mit der Strahlenexposition
verbundene Risiko übersteigt. Dies gilt insbesondere bei
der Anwendung an Kindern oder Jugendlichen, sowie an
schwangeren und stillenden Frauen.
In jedem Fall hat die Verabreichung unter den Kautelen des
Strahlenschutzes stattzufinden.
Schwangerschaft
Zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden keine
Untersuchungen durchgeführt. Frauen im gebärfähigen
Alter ebenso wie Männer sollten während der Behandlung
mit Zevalin und bis zu 12 Monate danach wirksame
Verhütungsmethoden anwenden.
Vor Beginn der Behandlung muss bei Frauen eine
Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Wenn Frauen im gebärfähigen Alter Zevalin verabreicht
werden muss, ist grundsätzlich vorher eine mögliche
Schwangerschaft abzuklären. Jede Frau, deren
Regelblutung ausgeblieben ist, sollte bis zum Nachweis
des Gegenteils als schwanger betrachtet und alternative
Behandlungsmethoden, die keine ionisierenden Strahlen
beinhalten, in Erwägung gezogen werden.
Stillzeit
Die Behandlung mit Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertem
Zevalin ist während der Stillzeit kontraindiziert.
Es ist nicht bekannt, ob Ibritumomab-Tiuxetan in die
Muttermilch übergeht.
Da humane maternale IgG-Moleküle in die Muttermilch
übergehen und weil die Möglichkeit einer Absorption und
Immunsuppression beim Säugling nicht geklärt ist, müssen
Frauen während der Behandlung und in den 12 Monaten
nach der Behandlung das Stillen unterbrechen.
Fertilität
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur
Bestimmung der Wirkungen von Zevalin auf die männliche
oder weibliche Fruchtbarkeit durchgeführt. Es besteht ein
mögliches Risiko, dass ionisierende Strahlung durch [90Y]radiomarkiertes Zevalin toxische Wirkungen auf weibliche
und männliche Gonaden haben kann (siehe Abschnitt
„Präklinische Daten“). Die Patienten sollten entsprechend
informiert werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen
von Maschinen
Da Schwindel eine häufig auftretende Nebenwirkung
der Zevalinbehandlung ist, kann Fahrtüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.
Unerwünschte Wirkungen
Das Gesamtsicherheitsprofil von Zevalin nach
Vorbehandlung mit Rituximab basiert auf Daten von
349 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem
niedriggradigem, follikulärem oder transformiertem B-Zell
Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen Studien, auf
Daten aus einer Studie mit 204 Patienten, die Zevalin
als Konsolidierungstherapie nach einer First-LineRemissionsinduktion erhielten, sowie aus der PostMarketing-Beobachtung.
Da die Behandlung mit Zevalin die Behandlung
mit Rituximab einschliesst, ist auch die
Arzneimittelfachinformation für Mabthera (Rituximab) zu
beachten.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten
Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die Zevalin nach
einer Vorbehandlung mit Rituximab erhalten, sind
Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Anämie,
Infektionen, Fieber, Übelkeit, Schwäche, Muskelstarre,
Petechie und Müdigkeit.
Die schwerwiegendsten unerwünschten
Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die Zevalin nach einer
Vorbehandlung mit Rituximab erhalten, sind:
• Schwere und anhaltende Zytopenien (siehe auch
„Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• Infektionen
• Thrombozytopenische Blutung
• Schwere mukokutane Reaktionen (siehe auch
„Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• Myelodysplastisches Syndrom / Akute myeloische
Leukämie
Tödliche Verläufe wurden für jede der folgenden
schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen
berichtet. Diese Meldungen stammen entweder aus
klinischen Studien oder aus der Post-Marketing-Erfahrung.
• Infektion
• Sepsis
• Pneumonie
• Myelodysplastisches Syndrom / Akute myeloische
Leukämie
• Anämie
• Panzytopenie
• Thrombozytopenische Blutung
• Intrakranielle thrombozytopenische Blutung
• Mukokutane Reaktionen, einschliesslich Stevens-JohnsonSyndrom
Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen,
die als zumindest möglicherweise mit Zevalin nach
Vorbehandlung mit Rituximab zusammenhängend
eingeschätzt werden, sind in untenstehender Tabelle
aufgeführt. Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen
basieren auf 349 Patienten mit rezidivierendem
oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder
transformiertem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom aus
fünf klinischen Studien. Ausserdem wurden die mit **
gekennzeichneten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
in der Studie mit 204 Patienten, die Zevalin als
Konsolidierungstherapie nach einer First-LineRemissionsinduktion erhielten, beobachtet.
Bei der Mehrzahl der Patienten muss mit dem Auftreten
von unerwünschten Wirkungen gerechnet werden. Die
jeweilige Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten
Reaktionen (sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 bis <1/10,
gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100, selten ≥1/10’000 bis
<1/1000, sehr selten <1/10’000) basiert auf in klinischen
Prüfungen erhobenen Daten unabhängig von einem
kausalen Zusammenhang mit Zevalin.
Über unerwünschte Wirkungen aufgrund von post-marketing
Erfahrungen wird separat berichtet.
Die berichteten unerwünschten Wirkungen können im
Zusammenhang mit der Anwendung von Zevalin stehen.
Zu den schwerwiegendsten durch Zevalin verursachten
unerwünschten Wirkungen gehören Infektionen
(hauptsächlich bakteriell), allergische Reaktionen
(Bronchospasmus und Quincke-Ödem) und Blutungen
(auch mit Todesfällen) in der thrombozytopenischen Phase.
Ausserdem haben Patienten nach Behandlung mit Zevalin
maligne Erkrankungen und Dysplasien des Knochenmarks
entwickelt. Nach der Infusion von Rituximab sind tödliche
Infusionsreaktionen aufgetreten (siehe „Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen“).
Schwere oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen
traten bei 1-5% der Patienten auf. Es handelte sich um
Panzytopenie (2%), allergische Reaktionen (1%), Blutungen
im Magen-Darm-Trakt (1%), Melaena (1%), Tumorschmerz
(1%) und Apnöe (1%). Die folgenden schwerwiegenden
oder lebensbedrohlichen Ereignisse wurden bei <1%
der Patienten beobachtet: Quincke-Ödem, Tachykardie,
Urtikaria, Arthritis, Lungenödem, Lungenembolie,
Enzephalopathie, Hämatemesis, subdurales Hämatom und
vaginale Blutung.
Anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeit
Über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen
einschliesslich Anaphylaxie wurden bei weniger als 1% der
Patienten berichtet.
Medikamente für die Behandlung von
Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Epinephrin,
Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff
müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung
von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte,
unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen.
Hämatologische unerwünschte Wirkungen
Eine hämatologische Toxizität wurde in klinischen Prüfungen
sehr häufig beobachtet und ist dosislimitierend. Die
mittlere Zeit bis zum Erreichen der Thrombozyten- und
Granulozyten-Nadire lag bei circa 60 Tagen nach ZevalinVerabreichung.
In klinischen Studien mit der Indikation rezidiviertes und
refraktäres NHL wurde von Thrombozytopenien und
Neutropenien 3. oder 4. Grades berichtet, wobei für
Thrombozytopenien die mittlere Zeit bis zur Erholung bei
13 und 21 Tagen, für Neutropenien bei 8 und 14 Tagen lag.
Nach der Behandlung mit Zevalin als
Konsolidierungstherapie im Anschluss an eine First-LineRemissionsinduktion betrug die mittlere Zeit bis zur Erholung
20 Tage und 35 Tage bei Thrombozytopenie 3. oder 4.
Grades und 20 Tage und 28 Tage bei Neutropenie 3. oder
4. Grades.
Infektionen und Infestationen
- Daten von 349 Patienten mit rezidivierendem
oder refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder
transformiertem Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf klinischen
Studien:
Während der ersten 13 Wochen nach der Behandlung mit
Zevalin entwickeln die Patienten sehr häufig Infektionen.
Infektionen Grad 3 und Grad 4 wurden häufig berichtet.
Während der Nachbeobachtungsphase traten Infektionen
häufig auf, darunter häufig Grad 3, selten Grad 4.
- Daten aus einer Studie mit 204 Patienten, die Zevalin
als Konsolidierungstherapie nach einer First-LineRemissionsinduktion erhielten:
Infektionen wurden sehr häufig beobachtet.
Bei den Infektionen kann es sich um bakterielle, fungale und
virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung latenter Viren
handeln.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der
Applikationsstelle
zu frühen Zeitpunkten vorkommt. Die Daten geben den
Prozentsatz Patienten wieder, deren Testresultate mit
kinetischen Enzym-Immunoassays für Antikörper gegen
Ibritumomab oder Rituximab als positiv bewertet wurden.
Die beobachtete Inzidenz eines positiven Antikörper-Tests
hängt in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität
des Tests ab und kann von verschiedenen Faktoren wie
Handhabung des Probenmaterials und Begleitmedikation
beeinflusst werden. Der Vergleich der Inzidenz von HAMA/
HACA unter Behandlung mit Zevalin mit der Inzidenz von
Antikörpern gegen andere Substanzen kann irreführen.
Störungen des Immunsystems
Daten von 349 Patienten mit rezidivierendem oder
refraktärem niedriggradigem, follikulärem oder
transformiertem Non-Hodgkin-Lymphom aus fünf
klinischen Studien: Überempfindlichkeitsreaktionen
nach Gabe von Zevalin werden häufig beobachtet.
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3/4)
einschliesslich Anaphylaxie treten bei weniger als 1% der
Patienten auf (siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen”).
Gutartige, bösartige und nicht-spezifizierte Neoplasmen
(inkl. Zysten und Polypen)
Die durch die therapeutische Exposition von Yttrium90-markiertem Zevalin bedingte Strahlendosis kann zu
sekundären Maligno-men und der Entwicklung hereditärer
Defekte führen. Es muss sichergestellt werden, dass die
Risiken durch die Bestrahlung geringer sind, als die Risiken
durch die Erkrankung selbst.
Die untenstehende Tabelle gibt einen Überblick über
die unerwünschten Wirkungen, geordnet nach MedDRA
Systemorganklassen (SOK).
Insgesamt treten Infektionen jedweder Ursache sehr
häufig auf, aber werden in der folgenden Tabelle unter dem
jeweiligen spezifischen Begriff aufgelistet.
MedDRA
Systemorganklasse
Sehr häufig
Infektionen
Infektionen*
Häufig
Thrombozytopenie:
Grad 3 (58,1%),
Grad 4 (8,6%);
Leukozytopénie: Febrile
Grad 3 (43,8%), Neutropenie,
Grad 4 (16,7%); Pancy-topenie*,
Lymphocytopenie,
GranulozytoPetechien,
penie Grad 3
hypochrome
(29,0%),
Grad 4 (31,9%); Anämie
Ecchymose
(10,0%);Anämie*:
Grad 3 (13,3%),
Grad 4 (4,3%)
Immunsystem
Angioödeme,
erhöhte LDH,
Dehydratation,
Hyperglykämie,
erhöhte alkaline
Stoffwechsel
Phosphatase,
und
Ödeme,
Ernährungs- Anorexie (10,4%) erhöhte SGOT,
störungen
Gewichts-abnahme,
erhöhter Blutharnstoff,
Hypokalzämie,
erhöhte SGPT
Psychische
Störungen
Störungen
des Nervensystems
Unter 211 Patienten, die in klinischen Studien Zevalin
erhielten und während 90 Tagen nachbeobachtet wurden,
wies man bei 8 Patienten (3,8%) humane Anti-MausAntikörper (HAMA, n=5) oder humane anti-chimäre
Antikörper (HACA, n=4) zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf
der Studie nach. 2 Patienten hatten schon vor Beginn der
Behandlung mit Zevalin niedrige HAMA-Titer; davon blieb
einer positiv ohne Titeranstieg, während der andere nach
der Behandlung einen negativen Titer aufwies. 3 Patienten
hatten vor Behandlungsbeginn mit Zevalin HACA entwickelt;
von diesen stieg bei 1 der HACA-Titer markant an, während
bei den anderen 2 der Titer nach der Behandlung negativ
war. Von den 3 Patienten mit negativem HAMA- oder HACATiter vor Zevalin entwickelten 2 HAMA bei fehlendem HACATiter und 1 war nach der Behandlung sowohl HAMA- als
auch HACA-positiv. Bei lymphopenischen Patienten kann die
Immunogenität maskiert sein. HAMA und HACA zu späten
Zeitpunkten, in der Erholungsphase der Lymphopenie nach
6-12 Monaten, wurde nicht adäquat untersucht, um die
Frage zu beantworten, ob ein Maskieren der Immunogenität
Augenleiden
Gelegentlich
Ausschlag,
Urtikaria,
Pruritus (11,4%) Nachtschweiss,
Hauter-krankungen,
Herpes simplex
Herpes zoster,
maculopapulärer Hautausschlag, Hauttrockenheit, Akne,
Pilzdermatitis,
Ekzem,
Furunkulose,
Hauthypertrophie,
nässende
Wunde,
pustulärer
Hautausschlag
Selten
Meningiom
Funktionsstörungen
der Haut
Lymphadenopathie,
hämolytische
Anämie,
Zyanose,
Hämatomneigung,
Granulozytose,
Lymphangitis
Muskel
skelettsystem
Arthralgie
(10,0%),
Rückenschmerzen (10,4%)
Myalgie, Knochenschmerzen,
Nackenschmerzen,
Beinkrämpfe
Überempfindlichkeits-reaktionen
Kachexie,
erhöhtes
Kreatinin,
Gesichtsödem,
Hyperkalzämie,
Hypoglykämie,
Hypokaliämie,
Bilirubinämie,
Hyperlipidämie,
Hypernatriämie,
Hyperurikämie,
Hypomagnesiämie,
Hypophosphatämie,
Durst,
Gewichtszunahme
Angst,
Schlaflosigkeit
Schwindel
(12,3%),
Kopfschmerzen
(16,6%)
Depression,
Parästhesie,
Hypästhesie,
Somnolenz,
Vasodilatation.
Kopfschmerzen
Bei 2.5% (19/746) der Patienten mit rezidivierendem
refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom wurde, nach einer
medianen Beobachtungszeit von 4.4 Jahren, über
myelodysplastisches Syndrom (MDS) / akute myeloische
Leukämie (AML) berichtet.
Immunogenität
Verstopfung,
VerdauungsÜbelkeit (37,9%), störungen,
Mundtrockenheit,
Bauchschmerzen (19,4%), Magendarmerkrankung,
Erbrechen
Stomatitis,
(17,5%),
rektale
rauher Hals
Blutungen,
(13,3%)
Durchfall (12,3%) Zahnfleischbluten,
Meläna
Dysphagie,
Aufstossen,
Öso-phagitis,
Flatulenz,
Gastritis,
Gingivitis,
Ikterus,
Leberfunktionsstörung, orale
Moniliasis
(Candidiasis),
ulzerative
Stomatitis,
vermehrter
Appetit,
Cholangitis,
Gastroenteritis,
Glossitis,
gastrointestinale
Blutungen,
Leberinsuffizienz,
Darmpassagestörungen,
rektale
Dysfunktion,
Tenesmen,
Erkrankungen
der Zunge und
Zähne,
Ulzerationen
im Mund
Sepsis*,
Pneumonie*,
Infek-tionen des
Harntrakts, orale
Candidiasis
Tumorschmerzen,
Myelodysplastisches
Syndrom / akute
myelotische
Leukämie*
Neoplasmen
(gutartige
und
bösartige)
Blut- und
LymphSystem
Gastrointestinale
Störungen
Unerwünschte Wirkungen
Myelodysplastisches Syndrom (MDS) / akute myeloische
Leukämie (AML)
Von 204 Patienten, die nach einer First-LineRemissionsinduktion Zevalin als Konsolidierungstherapie
erhielten, wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von
7.3 Jahren, bei 3.4% (7/204) der Patienten über MDS/AML
berichtet, verglichen mit 0.5 % (1/205) im Kontrollarm.
Asthma,
leuraerguss,
Lungenerkrankung,
Störung der
Atemfunktion,
vermehrte
Spei-chelbildung,
Hypoventilation,
Hypoxie,
Pleuraerkrankung
Inzidenz von unerwünschten Wirkungen nach Organsystem
Es liegen Berichte über Extravasationen mit nachfolgender
Reaktion an der Infusionsstelle wie z.B. Dermatitis an der
Infusionsstelle, Desquamation an der Infusionsstelle und
Geschwüre an der Infusionsstelle vor.
Zevalin-assoziierte Strahlung kann das Lymphom
umgebendes Gewebe schädigen und Komplikationen infolge
Anschwellens des Lymphoms hervorrufen.
Atmungsorgane
Rhinitis, Infektion,
Bron-chospasmen,
Sinusitis, Epistaxis,
Husten (15,2%), Bronchitis,
Dyspnoe (13,3%) Ver-änderung
der Stimme,
Brustschmerz,
Pharyngitis
Konjunktivitis,
Amblyopie,
Sehstörungen
Unruhe,
emotionale
Labilität,
abnormer Gang,
Tremor,
Ata-xie,
Verwirrtheit,
Krämpfe, gestörte
Koordination,
Enze-phalopathie,
subdurales
Hämatom,
Hyperkinesie,
Nervosität,
Neuralgie,
Neuritis,
vermehrte
Speichelbildung,
Sprachstörung,
Denkstörun-gen,
Zuckungen,
Drehschwin-del,
Geschmacksstörung, Geschmacksverlust
Diplopie,
Augenerkrankung,
Augenschmerzen,
Katarakt,
Augentrockenheit,
Netzhaut-blutung,
Keratitis, gestörte
Tränensekretion
Funktionsstörungen
des Ohrs und
Innen-ohrs
Otitis externa,
Tinnitus
Funktionsstörungen
des
Herzens und
der Gefässe
Arrhythmie,
kardiovaskuläre
Erkrankung,
ventrikuläre
Extrasystolen,
myokardiale
Ischämie, Migräne,
Phlebitis, tiefe
Thrombophlebitis,
Angina pectoris,
arterielle
Anomalien,
Gefässanomalien,
Kardiomyo-pathie,
Lungenembolie,
Vor-hofflimmern,
Rechtsherzinsuffizienz, Synkope,
supraventri-kuläre
Tachykardie,
Throm-bophlebitis,
Vasodilatation,
erhöhter venöser
Druck, Intracraniale
Blutungen
während einer
Thrombozytopenie*
Hypotonie,
Hypertonie,
Tachykardie,
Blässe,
Herzrasen,
Blutung
während einer
Thrombocytopenie*
Petechien**
Funktionsstörungen der
Nieren und
ableitenden
Harnwege
Funktionsstörungen
des
Repro
duktionssystems
und der Brust
Amenorrhoe
Myasthenie,
Arthritis,
spontane
Knochenfraktur,
Gelenkerkrankung,
Sehnenerkrankung
Dysurie,
Harninkontinenz,
häufiger
Harndrang,
Albuminurie,
Hämaturie,
Nierensteine,
Niereninsuffizienz,
Nykturie,
Oligurie,
Erkrankungen des
Urogenitaltrakts,
Harnabflussstörung/verhalt
vaginale
Blutungen,
entartete
Uterusfibrose
Hitzewallungen,
Infektion,
Cellulitis,
allgemeines
ErkältungsKrankheitsgesymptome,
fühl/AbgeschlaSchwäche
Unfallverletzung,
genheit,
(49,3%),
Aszites, Hypothermie,
Blähbauch,
Allgemeine Schüttelfrost
verminderte
Grippesymptome,
Störungen
(28,9%),
Immunglobuline,
periphere Ödeme,
und
Fieber (25,6%), vermehrtes
erhöhte
Reaktionen allgemeine
Immunglobuline,
Schwitzen,
an der
Schmerzen
bakterielle Infektion,
SchleimhauterApplikations- (16,1%)
Flankenschmerz,
krankung,
stelle
Müdigkeit
Entzündung an der I
Überdosierungnjektionsstelle,
serscheiBlutung an der
nungen,
Injektionsstelle
Achselschmerz,
Becken-schmerz,
Schmerzen an der
Injektionsstelle
** Während klinischen Studien oder in der Post-Marketing Phase wurde fataler
Ausgang beobachtet
** wurde in einer Studie mit 204 Patienten beobachtet, die Zevalin als
Konsolidierungstherapie nach einer First-Line-Remissionsinduktion erhielten
Für die Beschreibung einer bestimmten Reaktion sowie ihrer Synonyme und mit
ihr verbundenen Zustände wurde der am besten pas-sende MedDRA Ausdruck
verwendet. Die Bezeichnung der unerwünschten Arzneimittelreaktionen beruht auf
MedDRA Version 9.1
In der Studie mit 204 Patienten, die Zevalin als
Konsolidierungstherapie im Anschluss an eine FirstLine-Remissionsinduktion erhielten, wurden Infektionen
öfter (sehr häufig) als in der obigen Tabelle beschrieben
beobachtet.
Darüber hinaus wurden in dieser Studie folgende
unerwünschte Arzneimittelreaktionen beobachtet:
• MedDRA SOK Allgemeine Störungen und Reaktionen an
der Applikationsstelle Müdigkeit (sehr häufig),
• MedDRA SOK Funktionsstörungen der Gefässe
Petechien (sehr häufig), Hypertonie (häufig), Hypotonie
(häufig)
• MedDRA SOK Funktionsstörungen des
Reproduktionssystems und der Brust Amenorrhö (häufig)
Postmarketing Erfahrung:
Wichtige Daten zur Yttrium-90-Strahlenemission
• MedDRA SOK Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Über mukokutane Reaktionen, inkl. Steven Johnson
Syndrome mit tödlichem Ausgang wurde in seltenen Fällen
berichtet.
• MedDRA SOK Allgemeine Erkrankungen und Bedingungen
am Ort der Verabreichung
Es liegen isolierte Berichte einer Extravasation mit
nachfolgender Reaktion an der Infusionsstelle vor,
z.B. Dermatitis, Desquamation und Geschwüre an der
Infusionsstelle.
Es liegen isolierte Berichte vor, die belegen, dass Zevalinassoziierte Strahlung das Gewebe schädigen kann, das das
Lymphom umgibt. Ausserdem wird von Komplikationen als
Folge eines Anschwellens des Lymphoms berichtet.
Da die Therapie mit Zevalin auch die Verabreichung von
Rituximab beinhaltet, ist es empfehlenswert bezüglich der
unerwünschten Wirkungen auch die Fachinformation von
Rituximab zu konsultieren.
Überdosierung
Überdosierungen bis zu 19,2 MBq/kg von Yttrium-90markiertem Zevalin sind in klinischen Prüfungen aufgetreten.
Erwartungsge-mäss wurde eine hämatologische Toxizität bis
Grad 3 und 4 beobachtet. Die Patienten erholten sich von
diesen Toxizitäten, und Überdosierungen waren in keinem
Fall mit einem schwerwiegenden oder tödlichen Ausgang
assoziiert.
Durchschnittlich
% je Zerfall
Mittlere
Energie (keV)
Beta minus
100
750-935
Äussere Strahlung: Die Richtungs-Äquivalentdosisleistung
für Yttrium-90 beträgt h0,07 = 1000 (mSv/h)/
GBq. Gemäss den in der jeweiligen Klinik üblichen
Strahlenschutzvorschriften sollte gegenüber dieser BetaStrahlenquelle eine adäquate Abschirmung erfolgen.
Indium-111-markiertes Zevalin
Mittels Indium-111-markiertem Zevalin kann eine Kontrolle
der Biodistribution durchgeführt werden (siehe „Dosierung/
Anwendung: Bildgewinnung und Interpretation“).
Yttrium-90-markiertes Zevalin
Durch die Markierung von Ibritumomab-Tiuxetan mit
Yttrium-90 (Yttrium-90-markiertes Zevalin) wird eine
spezifische, zielgerichtete Bestrahlung ermöglicht,
die sich jedoch ohne Vorbehandlung auf maligne und
normale B-Lymphozyten erstrecken würde. Deshalb wird
Yttrium-90-markiertes Zevalin zusammen mit dem nicht
radioaktiven, ebenfalls an das Antigen CD20 bindenden,
monoklonalen Antikörpers Rituximab verabreicht. Durch
diese Vorbehandlung mit Rituximab werden zirkulierende
B-Zellen entfernt, so dass eine zielgerichtete Bestrahlung
des Lymphomgewebes mit Yttrium-90 ermöglicht wird.
Verteilung
Für die Studien zur Biodistribution wurde Zevalin verwendet,
das mit Indium-111, einem Gamma-Strahler konjugiert
war, welcher normalerweise im radiologischen Imaging
verwendet wird. Die Verwendung von Indium-111-Zevalin
erlaubte Biodistributionsstudien, welche auf radiologischem
Imaging beruhten und die Patienten einer vertretbaren
Strahlung aussetzten.
Eigenschaften und Wirkungen
ATC-Code: V10XX02
Ibritumomab-Tiuxetan bindet an das Antigen CD20, das auf
der Oberfläche von malignen und normalen B-Lymphozyten
lokalisiert ist. Während der B-Zellreifung wird CD20 erstmals
im Vorläuferstadium der B-Lymphoblasten (Prä-B-Zellen)
exprimiert sowie auf ≥90% der Zellen von B-Zell NonHodgkin-Lymphomen und geht erst in der letzten Phase
der B-Zell-Reifung während der Ausdifferenzierung zu
Plasmazellen als Oberflächenmarker verloren. CD20 wird
weder von der Zelloberfläche freigesetzt noch bei der
Antikörperbindung internalisiert. Der konjugierte Antikörper
hat eine Affinitätskonstante von 14-18 nM zu dem CD20Antigen.
Die Komplementarität-determinierenden Regionen von
Ibritumomab binden sich an das CD20-Antigen der
B-Lymphozyten. Ibritu-momab induziert wie Rituximab die
Apoptose von CD20+ B-Zelllinien in vitro. Der Chelator
Tiuxetan, welcher Indium-111 oder Yttrium-90 solide
bindet, ist kovalent an die Aminogruppen von im Antikörper
enthaltenen, exponierten Lysin- und Arginin-Molekülen
gebunden. Die Beta-Emission aus Yttrium-90 führt zu
Zellschäden durch die Bildung freier Radikale in den
Zielzellen und benachbarten Zellen.
Eine Ibritumomab-Tiuxetan-Bindung beobachtete man
in vitro an lymphatischen Zellen des Knochenmarks,
Lymphknoten, Thymus, roter und weisser Milzpulpa und
Lymphfollikeln der Tonsillen und anderer Organe wie
Dick- und Dünndarm. Keine Bindung zeigte sich an nichtlymphatischen Geweben und in den Gonaden.
Physikalische / Radiochemische Eigenschaften von
Indium-111
Indium 111 zerfällt durch Einfangen von Elektronen mit einer
physikalischen Halbwertszeit von 67,3 Stunden (2,81 Tage).
Das Produkt des radioaktiven Zerfalls ist nicht radioaktives
Cadmium-111.
Die Umgebungs-Äquivalentdosisleistung für Indium-111
beträgt h10 = 0,082 (mSv/h)/GBq. Gemäss der guten Praxis
für die Strah-lensicherheit beim Umgang mit Radioaktivität
sollten mit diesem Gammastrahler nur unter entsprechenden
Schutzvorrichtungen gearbeitet werden.
Physikalische / Radiochemische Eigenschaften von
Yttrium-90
Yttrium-90 zerfällt durch die Emission energiereicher
Betapartikel, wobei die physikalische Halbwertszeit
bei 64,1 Stunden (2,67 Tagen) liegt. Bei dem Produkt
des radioaktiven Zerfalls handelt es sich um stabiles
Zirkonium-90. Die Reichweite (X90) der Betastrahlen von
Yttrium-90 beträgt im Gewebe 5 mm.
Bei Patienten, die i.v.-Infusionen von 250 mg/m2 Rituximab,
gefolgt von i.v.-Injektionen von 14,8 MBq/kg Yttrium90-markiertem Zevalin erhielten, lagen die mittleren
geschätzten absorbierten Strahlendosen in normalen
Organen bei 742 cGy für die Milz, 450 cGy für die Leber,
211 cGy für die Lungen, 62 cGy für das rote Knochenmark,
23 cGy für die Nieren, 87 cGy für die Harnblasen-wand,
54 cGy für die Knochenüberfläche und 40 cGy für die
Schilddrüse.
Die mittlere geschätzte Strahlendosis an Tumorgewebe lag
bei 1480 cGy.
Eliminationswege und Eliminationsgeschwindigkeit
Bei Patienten, die i.v.-Infusionen von 250 mg/m2 Rituximab,
gefolgt von i.v.-Injektionen von 14,8 MBq/kg Yttrium-90markiertem Zevalin erhielten, wird der kleine Anteil an
ungebundener zirkulierender Radioaktivität mit dem Urin
eliminiert. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Yttrium90-markiertem Zevalin im Serum liegt dabei bei 28 Std.
Etwa 5,9% der injizierten Dosis wird über eine Periode von
7 Tagen mit dem Urin eliminiert, davon 70% innerhalb von
4 Tagen.
Klinische Situationen mit veränderter Kinetik
Es konnte keine klinisch relevante Korrelation zwischen
pharmakokinetischen Parametern und hämatologischer
Toxizität (Nadirgrad der Thrombozyten und der
Neutrophilenzahl sowie Anzahl Tage bis zur Erholung
der Neutrophilenzahl und der Thrombozyten) festgestellt
werden.
Präklinische Daten
Präklinische Untersuchungen zur Toxizität bei einmaliger
und mehrmaliger Verabreichung deuten auf kein spezielles
Gefährdungspotential für den Menschen hin.
In Biodistributionsuntersuchungen an Mäusen mit
Yttrium-90- oder Indium-111-markiertem IbritumomabTiuxetan konnte anhand der daraus abgeleiteten
Abschätzung der humanen Strahlendosis gezeigt werden,
dass nur eine begrenzte Strahlenbelastung von Skelett und
Knochenmark auftritt und dass die Strahlungsexposition von
gesundem menschlichen Gewebe in einem akzeptablen
Bereich liegt. Der Chelator Tiuxetan bildet einen stabilen
Komplex mit den Radioisotopen Yttrium-90 und Indium-111,
so dass nur ein geringer radiolysebedingter Zerfall und kaum
Freisetzung der Radioisotope zu erwarten ist.
Toxizitätsuntersuchungen mit ein- und mehrmaliger
Gabe von nicht radioaktiv markiertem Antikörper allein
oder in Kombination mit Rituximab bei CynomolgusAffen zeigten keine Effekte ausser der zu erwartenden
B-Zellverminderung, so dass daraus kein unerwartetes
Risiko für den Menschen abgeleitet werden kann.
2/2
In klinischen Studien führt [ Y]-radiomarkiertes Zevalin
nach Vorbehandlung mit Rituximab zu einer signifikanten
Strahlendosis an den Hoden. Die Strahlendosis an
den Ovarien wurde nicht bestimmt. Es besteht ein
mögliches Risiko, dass [90Y]-radiomarkiertes Zevalin nach
Vorbehandlung mit Rituximab toxische Wirkungen auf die
männlichen und weiblichen Gonaden haben kann.
90
Pharmakokinetik
Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung
mit Yttrium-90-markiertem Zevalin. Die Therapie mit
Zevalin sollte unterbrochen werden und unterstützende
Massnahmen, welche Wachstumsfaktoren einschliessen
können, eingeleitet werden.
Falls erhältlich sollten autologe Stammzellen verabreicht
werden, um die hämatologische Toxizität in den Griff zu
bekommen.
T3720nA / 150126 - 02/07/2014
Strahlung
Untersuchungen zur Reproduktions- und
Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt, da sie für
diesen Präparatetyp als nicht notwendig erachtet wurden
(siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” und
„Schwangerschaft, Stillzeit”).
Untersuchungen zum mutagenen und karzinogenen
Potential von Zevalin wurden bislang nicht durchgeführt.
Aufgrund der ionisierenden Strahlenexposition durch
das Radioisotop muss ein Risiko mutagener und
karzinogener Wirkungen in Betracht gezogen werden (siehe
„Unerwünschte Wirkungen).
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Zevalin darf während der Herstellung und Verabreichung
nicht mit anderen Stoffen gemischt werden. Zwischen
Zevalin und Infusionssystemen wurden keinerlei
Inkompatibilitäten beobachtet.
Haltbarkeit
Bewahren Sie den Kit lichtgeschützt bei 2-8°C auf. Nicht
einfrieren.
Zevalin darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit “Exp.”
aufgedruckten Verfallsdatum verwendet werden.
Eine zubereitete Infusionslösung mit Zevalin sollte sofort
nach der Herstellung verwendet werden. Beim Auftreten
einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2-8°C
aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen kann die
Lösung innerhalb der nächsten 8 Stunden (90Y-Zevalin)
bzw. 12 Stunden (111In-Zevalin) noch verwendet
werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame
Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der
Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.
Hinweise für die Handhabung
Schritt 3: Geben Sie die Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die
Reaktionsflasche
Schritt 3: Geben Sie die Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die
Reaktionsflasche
Geben Sie mit einer sterilen 2-3-ml-Spritze 1 ml
Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche.
Mischen Sie den Inhalt voll-ständig durch Benetzen der
gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das
Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche
oder durch waagrechtes Rollen erfolgen; heftiges Schütteln
mit Schaumbildung sollte vermieden werden.
Geben Sie mit einer sterilen 2-3-ml-Spritze 1,3 ml
Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche.
Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der
gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das
Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche
oder durch waagrechtes Rollen erfolgen; heftiges Schütteln
mit Schaumbildung sollte vermieden werden.
Prozess-spezifische Verunreinigungen
Die Indium-111-Chlorid-/Natriumacetatlösung-/IbritumomabTiuxetan-Lösung bei Raumtemperatur genau 30 Minuten
lang inkubieren.
Die Yttrium-90-Chlorid-/Natriumacetatlösung-/IbritumomabTiuxetan-Lösung bei Raumtemperatur fünf Minuten lang
inkubieren. Eine Inkubationszeit von mehr als sechs Minuten
bzw. weniger als vier Minuten führt zu einer inadäquaten
Radioinkorporation.
Schritt 4: Geben Sie den Formulierungspuffer in die
Reaktionsflasche
Entnehmen Sie mit einer sterilen 10-ml-Spritze, die mit
einer grosskalibrigen Kanüle (18-20 G) bestückt ist,
den Formulierungspuffer. Entnehmen Sie kurz vor Ende
der 30-minütigen Inkubationszeit ein entsprechendes
Volumen Luft aus der Reaktionsflasche, um einen
Druckausgleich herbeizuführen. Füllen Sie mit Ende der
30-minütigen Reaktionszeit die Reaktionsflasche mit dem
Formulierungspuffer auf ein Gesamtvolumen von 10 ml auf
und beenden Sie damit die Inkubation.
Lassen Sie die Formulierungspufferlösung vorsichtig an
der Wand der Reaktionsflasche entlang einfliessen. Die
Mischung darf nicht geschüttelt und gerüttelt werden und
eine Schaumbildung muss vermieden werden.
Schritt 5: Prüfen Sie die Indium-111-markierte ZevalinLösung auf ihre radio-chemische Reinheit (siehe
„Qualitätskontrolle“)
Eine ausreichende radiochemische Reinheit der markierten
Lösung ist gegeben, solange mindestens 95% Indium-111 im
monoklonalen Antikörper eingebaut ist.
Eine zubereitete Infusionslösung mit Indium-111-markiertem
Zevalin sollte sofort nach der Herstellung verwendet
werden. Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung
lichtgeschützt bei 2-8°C aufbewahrt werden. Unter diesen
Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten
12 Stunden noch verwendet werden. Zevalin enthält
keinerlei antibakteriell wirksame Konservierungsstoffe; daher
ist auf die Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung
zu achten.
Markierungsvorschrift
Lesen Sie die komplette Anweisung sorgfältig durch,
bevor Sie mit der Herstellung beginnen. Dabei ist auf
eine aseptische Herstellungstechnik und das Einhalten
von Vorsichtsmassnahmen im Umgang mit radioaktiven
Materialien zu achten. Bei der Herstellung und während der
Bestimmung der radiochemischen Reinheit von markiertem
Zevalin sollten wasserdichte Handschuhe getragen werden.
Die Verabreichung von Radiopharmaka kann andere
Personen wegen externer Strahlung oder Kontamination
durch Urinspritzer, Erbrochenes etc. gefährden. Deshalb
sind die nationalen gesetzlich vorgeschriebenen
Strahlenschutzmassnahmen einzuhalten.
Markierung von Zevalin mit Indium-111
Für die Herstellung von Indium-111-markiertem Zevalin
muss steriles, pyrogenfreies, Indium-111-Chlorid verwendet
werden. Das zur Verwendung kommende Indium-111Chlorid muss den Anforderungen an Indium-111-Chlorid der
Pharmacopöe Europea entsprechen.
Vor der Markierung ist der gekühlte Zevalin-Kit auf
Raumtemperatur (25°C) zu erwärmen.
Sämtliche Gummistopfen der Durchstechflaschen und der
Indium-111-Chlorid-Flasche müssen mit einem geeigneten
alkoholge-tränkten Tupfer desinfiziert werden und
anschliessend an der Luft trocknen.
Anmerkung zur Markierungsvorschrift von Zevalin mit
Indium-111
Für die Herstellung von Indium-111-markiertem Zevalin
muss Indium-111-Chlorid verwendet werden.
Indium-111 hat folgende Eigenschaften:
Strahlung
Gamma-2
Gamma-3
mittlere %
pro Zerfall
90.2
94.0
Mittlere
Energie (keV)
171.3
245.4
Markierung von Zevalin mit Yttrium-90
Für die Herstellung von Yttrium-90-markiertem Zevalin
muss steriles, pyrogenfreies, in der Schweiz zugelassenes
Yttrium-90-Chlorid verwendet werden. Es muss Yttrium-90Chlorid mit den unter “Anmerkung zur Markierungsvorschrift”
aufgeführten Eigenschaften verwendet werden.
Vor der Markierung ist der gekühlte Zevalin-Kit auf
Raumtemperatur (25°C) zu erwärmen.
Schritt 4: Geben Sie den Formulierungspuffer in die
Reaktionsflasche
Entnehmen Sie mit einer sterilen 10-ml Spritze, die mit
einer grosskalibrigen Kanüle (18-20 G) bestückt ist,
den Formulierungspuffer. Entnehmen Sie kurz vor Ende
der 5-minütigen Inkubationszeit ein entsprechendes
Volumen Luft aus der Reaktionsflasche, um einen
Druckausgleich herbeizuführen. Füllen Sie am Ende der
5-minütigen Reaktionszeit die Reaktionsflasche mit dem
Formulierungspuffer auf ein Gesamtvolumen von 10 ml
auf und beenden Sie damit die Inkubation.
Lassen Sie die Formulierungspufferlösung vorsichtig an
der Wand der Reaktionsflasche entlang einfliessen. Die
Mischung darf nicht geschüttelt und gerüttelt werden und
eine Schaumbildung muss vermieden werden.
Schritt 5: Prüfen Sie die Yttrium-90-markierte ZevalinLösung auf ihre radiochemische Reinheit (siehe
„Qualitätskontrolle“)
Eine ausreichende radiochemische Reinheit der markierten
Lösung ist gegeben, solange mindestens 95% Yttrium-90 im
monoklonalen Antikörper eingebaut ist.
Vor der Verabreichung an den Patienten muss die
prozentuale Radioinkorporation der hergestellten
Yttrium-90-markierten Zevalin-Lösung mittels dem unter
„Qualitätskontrolle“ angegebenen Verfahren geprüft werden.
Achtung: Die Patientendosis darf 1184 MBq nicht
überschreiten.
Eine zubereitete Infusionslösung mit Zevalin sollte sofort
nach der Herstellung verwendet werden. Beim Auftreten
einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2-8°C
aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen kann die
Lösung innerhalb der nächsten 8 Stunden noch verwendet
werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame
Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der
Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.
Nach der Anwendung sollte sämtliches in Zusammenhang
mit der Herstellung und Verabreichung des
radiopharmazeutischen Präparates stehende Material
einschliesslich aller nicht verbrauchten Produkte und
deren Behältnisse dekontaminiert bzw. als radioaktiver
Abfall behandelt und gemäss den einschlägigen nationalen
und internationalen Vorschriften entsorgt werden.
Kontaminiertes Material muss wie radioaktiver Abfall über
die vorgeschriebenen Wege entsorgt werden.
Anmerkung zur Markierungsvorschrift von Zevalin mit
Yttrium-90
Für die Herstellung von Yttrium-90-markiertem Zevalin muss
steriles, pyrogenfreies, in der Schweiz registriertes Yttrium90-Chlorid mit den nachfolgend aufgeführten Eigenschaften
verwendet werden:
Sämtliche Gummistopfen der Durchstechflaschen und der
Yttrium-90-Chlorid-Flasche müssen mit einem geeigneten
alkoholgetränkten Tupfer desinfiziert werden und
anschliessend an der Luft trocknen.
Gesamte extrahierbare Aktivität,
die zum Anwendungszeitpunkt zur
Verfügung steht
≥1,48 GBq
Konzentration der Radioaktivität zum
Zeit-punkt der Verabreichung
1,67 bis 3,34 GBq/ml
Stellen Sie die leere Durchstechflasche (Reaktionsflasche)
in eine geeignete Abschirmung (bleiummantelter Plastik).
Stellen Sie die leere Durchstechflasche (Reaktionsflasche)
in eine geeignete Abschirmung (bleiummantelter Plastik).
HCl-Konzentration
0,035-0,045 M
Chloridnachweis
Positiv
Schritt 1: Geben Sie die Natriumacetatlösung in die
Reaktionsflasche
Schritt 1: Geben Sie die Natriumacetatlösung in die
Reaktionsflasche
Yttriumnachweis
Positiv
Geben Sie die Natriumacetatlösung mit Hilfe einer sterilen
1-ml-Spritze in die leere Reaktionsflasche. Das Volumen der
zugefügten Natriumacetatlösung entspricht dem 1,2-fachen
Volumen des in Schritt 2 beizufügenden Yttrium-90-Chlorids.
Radiochemische Reinheit
der Yttrium-90-Chloridlösung
≥95% freies ionisches Yttrium-90
Geben Sie die Natriumacetatlösung mit Hilfe einer sterilen
1-ml-Spritze in die leere Reaktionsflasche. Das Volumen der
zugefügten Natriumacetatlösung entspricht dem 1,2-fachen
Volumen des in Schritt 2 beizufügenden Indium-111Chlorids.
Schritt 2: Geben Sie die Indium-111-Chloridlösung in die
Reaktionsflasche
Geben Sie unter aseptischen Bedingungen mit einer sterilen
1-ml-Spritze 203,5 MBq der Indium-111-Chloridlösung in
die Reaktionsflasche, die bereits die in Schritt 1 eingefüllte
Natriumacetatlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt
vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche
der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein
langsames Kippen der Flasche oder durch Rollen erfolgen;
heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden
werden.
Schritt 2: Geben Sie die Yttrium-90-Chloridlösung in die
Reaktionsflasche
Geben Sie unter aseptischen Bedingungen mit einer sterilen
1-ml-Spritze 1480 MBq der Yttrium-90-Chloridlösung in
die Reaktionsflasche, die bereits die in Schritt 1 eingefüllte
Natriumacetatlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt
vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche
der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein
langsames Kippen der Flasche oder durch Rollen erfolgen;
heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden
werden.
Bakterielle Endotoxine
≤150 EU/ml
Sterilität
Kein Wachstum
Radionuklidreinheit
Strontium-90-Gehalt
≤0,74 MBq Strontium-90 / 37 GBq
Yttrium-90
Metallverunreinigungen
Metalle gesamt*
Metalle einzeln*
≤50 ppm
Jeweils ≤10 ppm
* Die zu untersuchenden Metalle sind vom speziellen
Herstellungsverfahren abhängig. Die Prüfung auf
diese Metalle kann durch Prozessvalidierung oder als
Freigabeuntersuchung durchgeführt werden.
Weitere Untersuchungen, die möglicherweise für eine
Eignungsbeurteilung erforderlich sind:
Organischer Kohlenstoff
insgesamt (z.B. organische
Chelatbildner)
Unterhalb der Bestimmungsgrenze*
Produktionsabfälle (z.B. Ammoniak, Nitrat)
Unterhalb der Bestimmungsgrenze*
Alpha-Verunreinigungen
insgesamt
Unterhalb der Bestimmungsgrenze*
Sonstige Beta-Verunreinigungen
insgesamt (Nicht-Strontium-90)
Unterhalb der Bestimmungsgrenze*
Gamma-Verunreinigungen
insgesamt
Unterhalb der Bestimmungsgrenze*
*Muss als Freigabeuntersuchung enthalten sein oder
durch Prozessvalidierung kontrolliert werden, falls der Wert
oberhalb der Bestimmungsgrenze liegt.
Qualitätskontrolle
Die Qualitätskontrolle der Indium-111- bzw.
Yttrium-90-markierten Zevalin-Injektionslösung auf
radiochemische Reinheit wird mittels einer SofortDünnschichtchromatographie (Instant Thin Layer
Chromatography = ITLC) nach folgender Vorgehensweise
durchgeführt.
Benötigtes Material, das nicht im Zevalin-Kit enthalten ist:
- Entwicklungskammer für die Chromatographie
- Mobile Phase: 0,9% Natriumchloridlösung,
bakteriostatikumfrei
- Sterile 1-ml-Insulinspritze mit einer 25- bis 26-G-Kanüle
- ITLC Streifen (z.B. Glasmikrofaser Chromatografiepapier,
imprägniert mit Kieselsäure, Art. Nr. SGI0001, Varian/Agilent
Technologies (Schweiz) AG, Basel), Abmessungen: ca. 1
cm x 11 cm, Startpunkt: ca. 1,5 cm, Schnittlinie: ca. 5 cm,
Fliessmittelfront: ca. 8,5 cm
- Geeignetes Gerät zur Messung der Radioaktivität
(wie z.B. Gamma-Counter, Flüssig-Szintillations-counter)
Testverfahren:
1) Geben Sie 0,9% Natriumchloridlösung in die
Entwicklungskammer und vergewissern Sie sich, dass der
Inhalt unterhalb der 1,5-cm Startpunktmarkierung steht.
2) Geben Sie mit einer 1-ml Insulinspritze einen hängenden
Tropfen (7-10 μl) Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertes
Zevalin auf den Startpunkt des ITLC-Streifens. Betropfen Sie
immer nur einen Streifen und bearbeiten Sie insgesamt drei
ITLC-Streifen.
3) Geben Sie den ITLC-Streifen in die Entwicklungskammer
und lassen Sie die Fliessmittelfront die 8,5 cm-Markierung
erreichen.
4) Entfernen Sie den ITLC-Streifen sobald die
Fliessmittelfront die 8,5 cm-Markierung erreicht hat und
schneiden Sie ihn umgehend an der 5 cm-Schnittlinie
durch. Messen Sie die Radioaktivität von jeder der beiden
entstandenen Schnittflächen mit einem entsprechenden
Zählgerät (gemäss den Gerätespezifikationen des
entsprechenden Geräteherstellers) über eine Minute
(CPM), dokumentieren Sie die um die Hintergrundswerte
korrigierten Nettowerte.
5) Berechnen Sie die durchschnittliche radiochemische
Reinheit (RCP) wie folgt:
% RCP =
Netto CPM der unteren Hälfte
x 100
Netto CPM der oberen Hälfte + netto CPM der unteren Hälfte
6) Wenn die durchschnittliche radiochemische Reinheit
kleiner als 95% ist, darf das Arzneimittel nicht verabreicht
werden.
Gesetzliche Bestimmungen, Strahlenschutzhinweise,
Abfallbeseitigung
Die Anwendung radioaktiver Stoffe an Menschen ist durch
die “Verordnung über den Strahlenschutz” vom 22.6.94
geregelt. Für den Umgang mit den radioaktiven Stoffen ist
eine Bewilligung des Bundesamtes für Gesundheitswesen
erforderlich. Beim Umgang mit radioaktiven Stoffen sowie
der Beseitigung aller anfallenden radioaktiven Abfälle sind
die Schutzvorkehrungen der oben erwähnten Verordnung
zu beachten, um jede unnötige Strahlenbelastung
von Patienten und Personal zu vermeiden. Die nicht
verbrauchten radioaktiven Lösungen und die mit diesen
kontaminierten Gegenständen müssen bis zum Abklingen
der Aktivität auf die Freigrenze des Radionuklids in einem
für diese Zwecke eingerichteten Abklingraum aufbewahrt
werden.
Aus Gründen des Strahlenschutzes muss der Patient
in einer Abteilung mit entsprechender Genehmigung
zur therapeutischen Anwendung offener radioaktiver
Strahlenquellen behandelt werden. Er darf entlassen
werden, wenn die Expositionsraten den gültigen
Bestimmungen entsprechen.
Zulassungsnummer
56’114 (Swissmedic)
Packungsgrössen
Eine Packung enthält 1 Kit mit 4 Durchstechflaschen:
Flasche I: 3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan Lösung (2 ml)
Flasche II: Natriumacetatlösung (2 ml)
Flasche III: Formulierungspuffer (10 ml)
Flasche IV: Reaktionsflasche: Leere Durchstechflasche
(10 ml)
Farblos, Glastyp I mit Teflon®-beschichteten ButylgummiStopfen zur Zubereitung einer Monodosis Indium-111- bzw.
Yttrium-90- markierter Zevalin Injektionslösung.
Abgabekategorie A
Zulassungsinhaberin
Target BioScience AG
8803 Rüschlikon
Stand der Information
Juli 2013