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Les métastases cérébrales : Prise en
charge thérapeutique
Dr B. Debono, Neurochirurgie, Clinique des Cèdres
Dr I. Latorzeff, Radiothérapie, CHU et Groupe ONCORAD
Dr V. Lubrano, Neurochirurgie, CHU
Soirée neuro-oncologie, 05 02 2009
Les recommendations ONCOMIP
Métastases cérébrales : Oncomip
IRM cérébrale
Bilan systémique
RPA Classe 1
Karnofsky >70 ; age < 65 ans
Tumeur primaire sous contrôle
Pas de tumeur extracrânienne
Métastase unique
Chirurgie
±
té
i
l
a
u
t
c
’a
d
s
RPA Classe 2
Karnofsky >70
e
l
l
t-e
2-4 Métastases
n
e
t
s
e
R
Radiochirurgie
>4 Métastases
?
?
s?
RPA Classe 3
Karnofsky < 70
Tumeur extracrânienne
2-4 Métastases
>4 Métastases
Traitement médical spécifique
±
WBRT
Radiochirurgie ou WBRT
WBRT
Problématiques
Événement fréquent dans l’histoire naturelle d’un cancer
(20-40%)
25% des tumeurs cérébrales
Incidence en augmentation, age moyen : 60 ans
Plusieurs situations cliniques
•Métastases révélatrices,
synchrones ou métachrones
•Métastases uniques ou multiples
•Contrôle du primitif
•Métastases extracraniennes
•Topographie cérébrale
+ Inconnu : 10%
En guise de plan
Chirurgie (VL)
RTE et CT (IL)
Radiochirurgie (IL et BD)
Réflexions finales et optimisation
du rationnel (IL)
Les patients avec une métastase unique
doivent-ils être opérés ?
Impact sur la survie ?
Management of single brain metastasis:
a practice guideline.
Mintz A, et al. Curr Oncol. 2007 Aug;14(4):131-43.
Impact sur le contrôle local de la maladie ?
Management of single brain metastasis:
a practice guideline.
Mintz A, et al. Curr Oncol. 2007 Aug;14(4):131-43.
Impact sur la qualité de vie ?
Management of single brain metastasis:
a practice guideline.
Mintz A, et al. Curr Oncol. 2007 Aug;14(4):131-43.
Resectable Brain Metastases
Vogelbaum and Suh J Clin Oncol.2006; 24: 1289-1294
Population: 65 pts, Median age 58yrs(18-89), KPS≥70 (96% des cas)
Méthodes: Cyberknife, 18Gy, 2mm
Résultats:
Kaplan-Meier local control rates at 6 and 12 months were 88% and 79%, respectively.
Median overall survival time was 15.1 months.
Soltys SG et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008
Métastases cérébrales : Chimiothérapie
• La chimiothérapie est utilisée dans le contrôle de la maladie
systémique en mono ou polychimiot :
• différents agents thérapeutiques dont l’efficacité est basée selon la
perméabilité de la barrière hémato-méningée
Anti EGFR : Nimotuzumab
Anti cerb2 : Trastuzumab, Lapatinib
Anti angiogén : bevacizumab
Peereboom, Neurosurgery 2005
Irradiation « Whole Brain » : Radiorésistance
Pour les cancers métastatiques au cerveau, l’irradiation Whole
Brain est proposée:
Dose insuffisante pour
stériliser la tumeur : pCR
Dose insuffisante pour une
réponse radiologique > 50%
Augmenter la dose
Modifier fract°ment
RCS
Actualités : Rte et métastases cérébrales
Phase III randomisée, Motexafin Gadolinium 5mg/kg/j 10 j
CBNPC, M+ cérébral, PS 0-1,
Pas de M+ foie ou plus de 2 organes
Pas de traitement local (chirurgie ou Rte sauf RCS si < 3M+)
Whole brain 30 Gy/ 10 fract°
550 pts
Whole brain 30 Gy +
Motexafin gadolinium
Stratification : KPS ( 70-80 vs 90-100), age (< 65 ans vs > 65 ans), centre
Motexafin Gd = texaphyrines, radiosensibilisant car pro-apoptotique
et génère des radicaux libres. Affinité pour les cellules cancéreuses
Mehta et al, ASCO 2006, Abstract 7014
Actualités : Rte et métastases cérébrales
Gain statistique
entre le temps du
diagnostic et la
progression
neurologique
Gain d’autant plu
important que le
traitement est réalisé
tôt / diagnostic de M+
cérébrale
Patients US traités +
tôt car moins de cycles
de CT / Europe
Mehta et al, ASCO 2006, Abstract 7014
Actualités : Chimiothérapie
Phase III randomisée : temozolomide + WBRT
103 patients métastatiques cancer bronchique
1.00
TTP
RT + TMZ
RT alone
Patients (%)
0.75
0.50
0.25
0.00
0
RT + TMZ
RT alone
5
Median (mo)
Range
7.54
5.99
0.52–20.79
0.49–12.96
10
Log-rank test
p value
0.011
15
20 Months
SG 0.06
Antonadou, JCO 2002 phase II ,
Antonadou, EANO 2002 phase III
Actualités : Rte et métastases cérébrales
Phase III random : RTOG 9508 : WB Rte ± SRS
Whole brain 30 Gy/ 10 fract°
333 pts
1 à 3 M+ cérébrales
Whole brain 30 Gy + SRS
≤ 4 cm / lésion
Univarié
Multiv *
WB +
SRS
WB
p
Stratification selon nombre de M+
Tous
6.5 mois
5.7 mois
0.135
(1 vs 2-3), M+ extracranial (oui vs
non)
1 M+*
6.5
5.3
0.039
T > 2 cm
9.9
8.3
0.045
RPA 1*
11.6
9.6
0.045
Epiderm.*
5.9
3.9
0.051
KPS ≥ 70
Andrews, Lancet 2004
Irradiation « Whole Brain » : toxicité
• Radiothérapie cérébrale prophylactique (RCP) à dose standard vs haute
dose dans les CBPC localisés en RC
N=720
RT accélérée hyperfractionnée
24 fractions biquotidiennes
/16 jours (22%)
Forte dose : 36 Gy
N=360
RT conventionnelle
18 fractions/24 jours
(78%)
Dose standard : 25 Gy
10 fractions/12 jours
N=360
Septembre 1999 – décembre 2005,
157 centres, 22 pays :
PCI 99/01 : 351, IFCT 99-01 : 130,
EORTC : 223 RTOG, SWOG, ECOG, CALGB :
146
Suivie : médiane 3,2 ans
25 Gy
N = 360
36 Gy
N = 360
Toxicité
immédiate
50%
54%
Céphalées
Asthénie
Insomnie
Nausée/ vom
24%
30%
4%
23%
28%
34%
4%
28%
Effets II majeurs
1 Dc
1 AIT
1 comitialité
1 Dc
ASCO 2008 - D’après C. Le Pechoux et al., abstract 7514
Irradiation « Whole Brain » : toxicité
• Bénéfice de l’irradiation ?
Survie < 2 mois sans traitement vs 3-6 mois si WB
Pas de gain aux différ. Fractionnements : 30 G/10 f ++
• Récupération neurologique ?
40-50% pts améliorés sur 20 semaines de médiane
• irradiation à quel prix ?
toxicité aiguë
poussée d’HTIC
alopécie, otites externes
toxicité tardive
troubles neuro-cognitifs ++++ : atrophie ≥ 30 %
associé ou non à des modifications des tests MMSE
nécrose cérébrale (> 6 mois-3 ans) rare
leuco encéphalopathie avec MTX
perte audition, cataracte, rétinopathie
insuff Hypothalamo-hypophysaire si > 20 Gy
!!! Symptômes et progression
Tsao, Canc Treat Rev 31, 256-73,2005
Claude, Radioth Oncol 2004; Shibamoto, IJROBP 2008
Actualités : Rte et métastases cérébrales
Phase III random :
Phase II random :
RTOG 0320 : WB Rte ± SRS
Wagenius, ASCO 2006, 7136
2,5 Gy x 15 = 37,5 Gy
Cancer bronchique CBNPC 1-3 Métastases
A propos de 33 cas de Métastases cérébrales
traitées par Radiochirurgie Stéréotaxique :
Conséquences de l’Accident de Surexposition
de Toulouse.
B Debono, I Latorzeff, P-Y Borius, J-A Lotterie, J-Y Plas, P Bousquet,
J Sabatier, P Duthil, P Gourmelon, I Berry, Y Lazorthes
Centre Régional de Radiochirurgie Stéréotaxique
Services de Neurochirurgie, CHU Toulouse et Limoges
Clinique des Cèdres et IRSN
Période considérée : avril 2006-mars 2007
33 patients / 57 métastases
Age moyen = 61 ans±12 [32-84]
8 femmes / 25 hommes
volume moyen : 3,23 cm3 [0,04 – 14,07]
cardia
3%
vessie
3%
melanom
e
Méta unique : 63,6% (21)
sein
15%
2 métas : 24,2% (8)
poumon
49%
3 métas : 6,1% (2)
7 métas : 6,1% (2)
Traitements multiples 9,1% (3)
rein
27%
Conditions de traitement
Accélérateur Novalis (Brainlab) dédié
Énergie 6 MeV
Balistique en Arc-Thérapie
Contention par cadre stéréotaxique
Collimateur micro multi lames
Dose prescrite à l’enveloppe
-18-20 Gy si SRS seule
- 10 Gy si Boost / WBRT
Dose prescrite ≠ Dose délivrée → Surexposition
•1 an après le premier patient, découverte d’une erreur de mesure d’un
cœfficient d’étalonnage
•Précision stéréotaxique et balistique conservée = Dose délivrée à l’isocentre
•Surexposition inversement corrélée au volume
18
19,6 Gy (10,5-24)
16
31,5 GY (12,8-52,3)
14
+11,8 Gy (1,2-36,3)
12
10
Dose délivrée
Dose prescripte
8
6
4
2
Dose (Gy)
54
52
50
48
46
44
42
40
38
36
34
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
0
Rapports de l’IRSN (février 2008)
Enquête sur 6 mois des experts de l’IRSN
Ensemble de la cohorte
Recherche d’une évaluation prospective théorique afin d’évaluer la possibilité d’un lien entre la
surexposition et la morbi-mortalité des patients métastatiques
Choix d’un indicateur : Excès de risque (Delta C)
Coefficient de surdosage = Dosedélivrée/Doseprescrite
Y=1,66 X-0,18
Delta C = Excès de risque =(Doseprescripte - Dosedélivrée) X
Volumelésion
Delta C = Excès de risque = [1,66Volumelésion0,82Volumelésion]X Doseprescripte
Variation du coefficient de surdosage / Volume irradié
Rapports de l’IRSN (février 2008)
Delta C = Excès de risque =(Doseprescripte - Dosedélivrée) X Volumelésion
Excès de risque = [1,66Volumelésion0,82-Volumelésion]X Doseprescripte
L’indicateur (excès de risque de lésions radio-induites) ne
semble pas en faveur d’une relation entre surexposition et
mortalité
% Survie 1An
Médiane
(mois)
D’Ambrosio
Neurosurgery 2007
25%
5,2
Curry
Am J Clin oncol 2007
60%
19
Deinsberger
JNoncol 2006
55%
12,5
Selek
Int J Radiat Oncol 2004
25,8%
/
Gerosa
J Neurosurg 2002
/
13,5
Gaudy
Int J Radiat Oncol 2006
/
5,7
Pan
J Neurosurg 2005
/
14
Hasegawa
Neurosurgery 2003
/
8
Sheehan
J Neurosurg 2002
/
15
Vivants à moment de l’analyse (oct 08) :
12 patients (36,3%)
Médiane de survie : 13,5 mois (58 semaines)
Survie à 6 mois : 79,4%
Survie à 12 mois : 60,6%
Survie à 18 mois : 39,3%
absence de morbidité
radio-induite
Analyse de survie
(modèle régressif de Cox)
Age
Volume méta
Nombre
Dose délivrée
V12Gy
DMoy20cc
Surexposition
Aucun facteur significatif relié à la
survie
Evolution radiologique
Progression
26%
Stabilité
16%
Pas de
radionécrose
Contrôle local :
S+RP+RC = 74%
Régression
complète
30%
Régression
partielle
28%
Facteurs lié à la progression radiologique
(Anova)
Age jeune p=0,00002
Volume méta p=0,004
Nombre p=0,00002
SRS
+ 10 mois
Conclusion
Survie globale et contrôle local cohérents avec la
littérature
Survie non liée à
Surexposition
Î DMoy20cc
Î V12Gy
Î
Absence de morbidité radio-induite
Conservation des protocoles
Modalités de traitement balistique moderne
Circular Arc
Intensity Modulated
SRS/SRT
Circular Arc multiple isocenter
Conformal Shaped Beams
Intensity Modulated Arcs Composite SRS
(works in Progress)
Dynamic Shaped Arcs
Frameless SRS
Métastases cérébrales : la dose délivrée
• La
radiochirurgie dose unique : Goodman, IJROBP 2001
• La radiochirurgie + ou – Whole Brain ou chirurgie :
• RC + WB = chirurgie + WB pour le contrôle local
• RC + WB > WB en contrôle local, survie identique
• RC seule et WB en rattrapage + ou – RC possible
Patchell, JAMA 1998, Kondziolka, IJROBP 1999
Score Index for Radiosurgery
KPS : score de Karnofsky
M : métastase
Prog : progression
RP-ST : rémission partielle – stabilité tumorale
RC : rémission complète
Avec comme conséquences
Algorithme de traitement fonction du SIR
Index
Index de
de Karnofsky
Karnofsky
IK≥70
IK<70
Statut évolutif de la néoplasie
maladie
évolutive
Contrôlée ou
rémission partielle
Nombre de métastases
1
Chir +/-RTE
ou Rxchir +/RTE
2-3
>3
1
>1
RTE +/Rxchir ou
chir
RTE
RTE +/Rxchir
RTE
RTE
AF EICHLER, JS LOEFFLER , The
Oncologist 2007;12:884–898
Expérience du Karolinska Institute
EANS 2008
N =301 pts traités par Gamma Knife
Group 1,
single met
Karnofky>70,
no liver mets
age <55 years
Group 2a
Single met
Karnofsky >70
No Livermet
Age >55y
Group 2b
Karnofsky >70
No Livermet
2-6 met
Group 3
Karnofsk>70
liver- or adrenal
metastases
Group 4
Karnofsky <70 or
more than 6 metastases
at initial treatment
median survival
class 4
class 3
class 2b
class 2a
class 1
(n=82):
2.5 mo
(n=44): 5.6 mo
(n=93): 9.6 mo
(n=50): 13.3 mo
(n=29): 20.5 mo
Wilcoxon
Log-Rank
p=0.0001
p=0.0001
Méthode de choix de prescription
•Analyse de la tumeur : Taille (< 3 cm, nombre, localisation)
• Analyse pronostique des facteurs de risque de survie sans
rechute du patient : RPA
Médiane de survie
7,1 mois
Contrôle local
augm. la survie
4,2 mois
2,3 mois
Gaspar, IJROBP 1997
Pirzkall, JCO 1998
Perspectives
T. Stafinsky,
Canc Treat
Rev 32,20313,2006
• EORTC 22952-26001:
•Phase III randomisée multicentrique prospective pour évaluer
la toxicité de la RTE adjuvante WB après SRS de 1 à 3 métas…
Essais
thérapeutiques
30Gy/ 10 x 3 Gy
SRS
Pas de WB
• STIC 2004 :
•évaluer SRS dose unique avec cadre invasif vs dose
fractionnée avec système non invasif
20 Gy unique
33 Gy/ 3 f x 11 Gy
Métastases cérébrales : Oncomip
Métastases cérébrales : Oncomip
Diminuer âge
55 ans ??
IRM cérébrale
Bilan systémique
RPA Classe 1
Karnofsky >70 ; age < 65 ans
Nbre M+ pour
SRS < 4
Tumeur primaire sous contrôle
Pas de tumeur extracrânienne
Métastase unique
Chirurgie
Index SIR pour
SRS
RPA Classe 2
Karnofsky >70
±
2-4 Métastases
>4 Métastases
Radiochirurgie
RPA Classe 3
Karnofsky < 70
Tumeur extracrânienne
2-4 Métastases
>4 Métastases
Traitement médical spécifique
±
WBRT
Boost SRS post op
Radiochirurgie ou WBRT
WBRT
Conclusions
La chirurgie est une option en cas de métastase
résécable unique
L’irradiation
Après chirurgie ou d’emblée
Î WBRT si métastases multiples ou RPA > 2
Î La radio chirurgie stéréotaxique si T< 3 cm, Nbre <4
Î Traitement de première intention ou lors de la rechute
locale
Î
La chimiothérapie peut être associée,
notamment en cas de tumeur bronchique
Î Recherche de nouveaux agents (lapatinib…)
Î
Méthodologie STIC 2004 stéréotaxie
- Il s’agit d’évaluer des traitements validés avec des schémas thérapeutiques d’irradiation reconnus ne
justifiant pas d’avis de CPPRB.
- Sont évalués :
- l’impact de l’innovation en terme de santé publique
- son coût
Cette évaluation est faite de façon coordonnée à partir d’un protocole clinique et d’un contrôle de qualité
commun à tous les centres participants.
Traitement
Les doses d’irradiation sont de :
20 Gy à l’isocentre en dose unique
3 x 11 Gy (5 à 8 jours) en dose fractionnée.
Si une irradiation cérébrale totale est justifiée, une dose de 30 Gy en 12 séances sur l’encéphale en
totalité sera délivrée après l’irradiation stéréotaxique
Critères d’évaluation
- Critères d'efficacité (suivi des patients sur 24 mois)
primaires : étude de la réponse tumorale par IRM
secondaires : étude de la survie sans évolution
étude de la qualité de vie (OMS et MMSE)
- Critères de toxicité :
étude de la toxicité immédiate et tardive (EORTC )