Dopage, approche métabolique, musculaire, aspects médicaux

Dopage, approche métabolique,
musculaire, aspects médicaux
Le dopage, c’est quoi ?
La France est l’un des seuls pays à posséder une loi spécifique contre le dopage.
Le premier contrôle anti-dopage a eu lieu en 1966. Depuis le texte a été modifié
Pour devenir en 1999 :
« Le dopage est défini par la loi comme l’utilisation de substances ou de
procédés de nature à modifier artificiellement les capacités d’un sportif.
Font également partie du dopage les utilisations des produits et procédés
destinés à masquer l’emploi de produits dopants. La liste des procédés
et des substances dopantes mise à jours chaque année fait l’objet d’un
arrêté conjoint des ministres chargés des sports et de la santé. »
Mais c’est avant tout une réalité …
Parmi les nombreuses études sur le dopage on notera que :
! 7 % des 8-18 ans approuvent le dopage
! 4 % des garçons de 16-17 ans en région Midi-Pyrénées déclarent avoir pris
des produits dopants
! 9,5 % des sportifs amateurs recourent à des substances dopantes
Parmi eux :
10,8 % sont des compétiteurs
5 % des adeptes du sport loisir (étude menée en Lorraine
auprès de 2000 sportifs amateurs pratiquant moins de 2 heures de
sport par semaine)
17,5 % des athlètes de haut niveau déclarent
s’être dopés de 1994 à 1997
« Plus loin, plus haut, plus fort mais à quel prix ? »
En cause :
• système de carrière sportive
• obligation de résultats
"
Quasiment tous les sports sont touchés : athlétisme, cyclisme, haltérophilie,
football, rugby, escrime, …etc.
Tiré du rapport annuel 2003 de la WADA
Supplémentation en créatine : effets
Physiologiques et sanitaires
Qu’est-ce que la créatine (Cr) ?
! Elle fut identifiée pour la première fois en 1832 par le scientifique français
Chevreul.
! C’est une petite protéine naturellement présente dans l’organisme dont les plus
grandes concentrations sont retrouvées dans les muscles squelettiques.
! Elle est naturellement synthétisée principalement par le foie mais aussi par
le rein et le pancréas.
Elle est synthétisée à partir de trois acides aminés :
! la glycine
! l’arginine
! la méthionine
! La synthèse de Cr est contrôlée par
les taux circulants de Cr (rétrocontrôle)
H2 N
NH
C
N
CH2
COO-
CH3
La production endogène de Cr est augmentée par une alimentation
d’origine animale comme les viandes rouges, volailles et poissons, à raison
de 1 à 2 grammes par jour dans une alimentation équilibrée.
La Cr n’est donc pas synthétisée dans le muscle et sa présence dans le muscle
est dépendante d’un système de transport nécessitant la présence de sodium
(Na+).
! La créatine qui ne pénètre pas dans le muscle est dégradée en créatinine.
! La fraction de Cr convertie en créatinine est environ égale à 2%.
! La créatinine est éliminée par les reins, dans les urines à raison de 2g.j-1.
! Elle permet de contrôler la fonction rénale.
Quel est le but de la supplémentation en Cr ?
! Augmenter le pool de PCr
! Augmenter la masse musculaire (effet anabolisant)
Rappels théoriques : les sources d’énergie
Les phosphates à haute énergie
Réserve en ATP : 5 à 6 mmol.kg-1 muscle (80 g pour l’organisme)
# si seule source disponible : 130 kg par jour (8000 kj)
# Nécessité de reconvertir l’ADP.
A. Le système myokinase : spécifique du muscle
ADP + ADP $ ATP + AMP
B. Le couple phosphocréatine (PCr)/ créatine kinase (CK) :
PCr + ADP $ ATP + Cr
"Pcr : stockée dans le muscle
"[Pcr]muscle--> 70 à 110 mmole/kg de poids sec
Cr + H+ $ CrH
Le couple phosphocréatine (PCr)/ créatine kinase (CK) :
L’enzyme crétine kinase (CK)
" activiation : concentration en ADP et H+
" Très rapide : au contact des myosines ATPases
" Assure le maintien des niveaux d’ATP (accélérations, exos.intermits.)
" Puissance fonctionnelle (énergie/temps) : 35 kcal/mn)
" Stocks PCr fibres II > fibres I
" Déplétion identique pour les 2 types de fibres
" Vitesse de déplétion fibres II > fibres I
" Vitesse de resynthèse fibre I > fibre II
" On a jamais observé de déplétion complète de Pcr
Rappels sur la puissance des
différentes voies métabolique
Cr/PCr impliqué dans des exercices brefs et intenses.
Exemple de déplétion de la PCr lors d’un
exercice supra maximal
Doit-on considérer la Cr comme un produit dopant ?
Ainsi, l’importance relative de l’hydrolyse de la PCr comme source d’énergie dépend
de la nature de l’exercice, c’est à dire de :
• la durée
• de l’intensité
• la fréquence
Exemples :
1. Sprint de 6s à 250 % de la VO2max :
Besoin total en ATP couvert à :
! 50 % par l’hydrolyse de la PCr
! 50 % par la glycogénolyse et glycolyse
2. Sprint de 30 s (Wingate) représentant en moyenne 200 % de la VO2 max :
Besoin total en ATP couvert à :
o 55 % par la glycogénolyse et glycolyse
o 25 % par l’hydrolyse de la PCr
o 20 % par la phosphorylation oxydative (aérobie)
Acides gras
Cytosol
Membrane externe
Glycogène, glucose
CoA
Glycolyse
mCPT-I
Acide gras activé
Pyruvate
Acide gras activé
cLDH
Lactate
Pyruvate
Acetyl-CoA
Lactate
Cycle de
Krebs
β-oxydation
Matrice
CO2
NADH, FADH2
Membrane interne
MCT1
H2O
O2
NAD, FAD
e-
H+
e-
ATP
ADP + Pi
CR
Espace intermembranaire
H+
Cr
CK
PCr + ADP
H+
PCr
Supplémentation en créatine
La supplémentation est réputée augmenter la [PCr]muscle d’environ 20 % :
70-90 $ 85-150 mmol.kg-1 poids sec.
En quoi cette augmentation du contenu en PCr peut-il augmenter
la performance ?
Il est peu probable que la supplémentation en Cr augmente la perf aérobie car :
[PCr]basale suffisante pour maintenir l’apport d’ATP au début de l’exo
o [PCr]basale suffisante pour la navette des phosphates à haute énergie
entre site de production (mito) et site d’utilisation (myofibrilles).
o
Supplémentation en créatine
Exercices intenses :
Pour ce type d’exercice, l’effet de la supplé. en Cr dépendrait de l’ampleur
de l’augmentation du contenu en PCr.
Ex :
% De 10-20% de [PCr] sur sprint de 30s
Part relative de l’apport énergétique 25 % à 27.5-30%
% marginale de la perf. certainement difficile à voir.
Par contre, lors de sprint successifs où la part relative de la PCr augmente …
(car difficulté de re stimulation de la voie glycogénolytique/glycolytique)
Ex :
Succession de 4 sprint de 30s.
! Lors du 3ème sprint, en estimant la fraction d’ATP fournie par la PCr à 50%,
une % de 10-20% de [PCr] pourrait se traduire par un gain de 5-10% de perf.
! De plus l’ % seule du contenu en CrT pourrait permettre une resynthèse
plus rapide de la PCr
La supplémentation en Cr en pratique
Question : Est-ce que la supplémentation % réellement les [Cr] et [PCr]muscle ?
Réponse : généralement oui mais l’étendue de l’ % peut être très variable.
Première études :
! dose utilisée :
- 20g.j-1 pendant 4-6 jours (0.3g Cr. kg-1 poids corporel)
- ingestion par dose de 5g.
- 1 ingestion de 5g % de 15-20fois la [Cr]plasma (40 à 800µmol.l-1)
en moins d’une heure (retour valeur de base en 5 heures)
En 5 jours : Augmentation variable de 0 à 40 % de la CrT musculaire (moy : 20%)
# il existe des non-répondants.
Cause de la variabilité :
Captation de Cr inversement reliée au niveau initial de Cr (contre-régulation
du transporteur musculaire)
La supplémentation en Cr en pratique
Cette augmentation moyenne de 20% prend en compte :
• [Cr]
• [PCr]
• Avec [Cr] généralement plus grande que [PCr]
• La majorité de l’accumulation de la Cr se fait dans les deux premiers jours,
puis débordement dans les urines.
• Conséquence : augmenter le nbre de jours de supplémentation à 20g.j-1
n’est pas justifié.
Optimisation de la prise de Cr :
! L’exercice sous-maximal juste avant la prise de Cr peut % la captation de 10%
(variabilité encore entre les individus)
% Uniquement pour les muscles sollicités
! La prise de glucides en même temps que la Cr (augmenterait aussi PCr)
• implication de la sécrétion insulinique sur la pompe Na+
• 100g de glucose pour 5g de Cr.
La supplémentation en Cr en pratique
" Amélioration de la performance ?
Controverse
& La plupart des études ayant supplémenté à court terme (5-6j ; 20g.j-1) ont
trouvé :
! Une % de la force musculaire et /ou de la puissance de travail
pour des exos courts max et supra max :
Sprint supra maximaux sur vélo, course à pied, sauts répétés mais aussi
En natation, kayak/aviron et des exos d’endurance (mal expliqué).
Mais pas toutes …
Pbs de variabilité au niveau :
! des populations étudiées,
! de l’hétérogénéité des taches
! de l’erreur sur la fidélité test-retest…etc.
La supplémentation en Cr en pratique
& Par quels mécanismes physiologiques :
! La supplé. en Cr raccourci le temps de relaxation musculaire :
'du à une % de l’activité de la Ca2+ ATPase du réticulum sarcoplasmique
(SERCA)
Mais :
La supplé. en Cr n’améliore pas :
! La force musculaire isométrique
! Le taux de production de force maximale
! La performance aérobie
La supplémentation chronique en Cr
& Il existe peu de données sur les bénéfices et effets délétères d’une
supplémentation à long terme (> à 4 sem.) .
Toutefois, les seuls résultats indiquent que :
Une suppl. de 4 à 12 sem. couplée à un entraînement lourd en musculation
accélère les adaptations physiologiques :
% Masse corporelle
% Masse maigre
% Force et puissance maximale
% Hypertrophie musculaire
… et ce même lorsque les séances d’entraînement comportaient le même nbre
de levés
Effet non expliqué par la capacité des sujets à pouvoir exécuter un plus
grand nombre de levés.
La supplémentation chronique en Cr
Les effets secondaires de la supplémentation en Cr
Il y a eu plusieurs cas de pbs gastro-intestinaux, cardio-vasculaires
ou musculaires associés à l suppl. en Cr.
Mais, pour l’instant, les autorités ne peuvent conclure à des risques
sanitaires majeurs suite à une suppl.
& Nausées, vomissements, diarrhées :
Uniquement des rapports anecdotiques à ces effets secondaires associés.
Pourrait être du aux substances associées lors de l’ingestion :
! Sucre
! Café
… pouvant compromettre la vidange gastrique.
Mais : l’ingestion de Cr précédant l’exercice favorise l’apparition de ces
effets secondaires
La supplémentation chronique en Cr
& Fonction rénale :
La suppl. en Cr augmente l’excrétion urinaire de Cr et de créatinine mais
dans des limites physiologiques.
Apparemment la suppl. à court terme n’altère le taux de filtration glomérulaire.
La suppl. à long terme favorise l’ % [créatinine]plasma.
Mais :
! 1 cas de néphrite interstitielle (4 sem de suppl. à 20g/j) !!! Cause ?
! 1 cas de sclérose glomérulaire (15g/j, 1sem puis 2g/j 7sem)
…
& Fonction cardio-vasuclaire :
Quelques cas d’hypertension relevés chez des sportifs supplémentés.
Mais des études plus récentes n’ont pas montré de risques associés.
La supplémentation en Cr en pratique
En résumé
• 20 à 30 g/jour pendant 4-5 jours (max autorisé)*
• captation par tissu dans les 3-4 premier jours
• plateau après 4 jours ----> ( dose à 3g/jour
• pour ces doses : il semble qu ’il n ’y ait pas d ’effet néfaste
Supplémentation et performance en sprint
• résultats contradictoires
• si [Pcr] n ’est pas modifiée : pas de modif de perf
• un seul sprint : pas d ’effet
• pic de puissance
• puissance moyenne
• exercices successifs : plusieurs fois 20-30 sec de sprint:
• amélioration de la performance
• rôle pendant la récupération ?
• Modification de la [lactate]muscle ??
Supplémentation et performance en musculation
• ) le nombre de répétitions à 70% de 1-RM
•pas d ’effet sur la charge max
•la [Cr totale = Pcr + Cr libre] )
•surtout Cr libre qui )
• prise de 20 à 30 g/j : CrT ) de 20 à 50%
•éventuellement, seulement 10-20 % sous forme de PCr
• [PCr]muscle : plus facile à ) chez sédentaire
• ) [PCr]muscle : inversement proportionnel à la
concentration initiale
Mécanismes moléculaires de
l’hypertrophie musculaire
Rappels sur la myogenèse
Myoblastes -Prolifération
Myotube (multinucléée)
Myofibre
SC
Cellules
mésodermales
Fusion
Maturation
Pax3
SC
Signaux
externes
Détermination
MyoD Différenciation
Myogenine
myf-5
Maturation
MRF4
Fibre
musculaire
,
+
Lame basale
*
Myoblastes
primaires
Myotube
primaire
α4β1 intégrine
Myotube
secondaire
Myotube
primaire
VCAM1
Fibre musculaire
cell. satellite
Cellules satellites
Elles sont activées dans les mécanismes de régénérations musculaires
- Le nombre de cellules satellites diminue avec l’age (10% $ 2-3 %)
- Les cycles de lésions régénération n’altère pas le nombre de cellules satellites
- Elles sont impliquées dans la croissance musculaire
# activées par facteur de croissance : HGFs, FGFs …
-
Cellules satellites
D’après Cossu, JCI, 2000
La voie de l’Insulin-like Growth
Factor (IGF-1)
Ante-hypophyse
EXO
GnRH
GH
GH
IGF-1
Synthèse
protéique
GH
IGF-1
IGF-1
IGF-1
Muscle
Foie
L’IGF-1
-
Production locale musculaire pour des exos intenses
-
Action paracrine et autocrine sur les cellules musculaires
-
Stimule la prolifération des myoblastes (indifférenciés)
-
Stimule la synthèse protéique (hypertrophie) sur des myotubes
# hypertrophie pouvant être découplée de l’augmentation
du nombre de noyau (Ara-C)
Les différents modèles d’hypertrophie
I. Hypertrophie provoquée par l’ablation des muscles agonistes
Ex : hypertrophie du plantaris provoquée par l’ablation
du soléaire et gastrocnénien (jumeau)
-
D’après Adams et al. 1999.
% Masse protéique à 12js.
Les différents modèles d’hypertrophie
I. Hypertrophie provoquée par l’ablation des muscles agonistes (suite)
-
Myog. et P21, marqueurs de différenciation :
signif. à 6h
corrélation Myog. P21 mRNA à 0.78.
-
Cyclin D1 marqueur de prolifération :
- signif à 24 h
- Pic à 72 h
-
% DNA et RNA sign. à 48 h.
D’après Adams et al. 1999.
Les différents modèles d’hypertrophie
I. Hypertrophie provoquée par l’ablation des muscles agonistes (suite)
D’après Adams et al. 1999.
Peptide IGF-1 précède % mRNA
- peptide et mRNA reste élevés sur 12 jours.
- Implication de l’IGF-1 dans l’hypertrophie : prolif. et différent. cell.sat.
-
Les différents modèles d’hypertrophie
I. Hypertrophie provoquée par l’ablation des muscles agonistes (suite)
- Hypertrophie bloquée par CsA
# implication de la calcineurine
d’après Dunn et al. 1999
La voie Calcineurine/ NFAT
D’apres Oishi et al. 2004
-
Protéine phosphatase calcium dépendante
-
Indispensable dans la différ. Myob.$ Myot.
-
Rôle dans le shift rapide $ lent
Hypertrophie Musculaire
et
β2-agonistes
Les β2-agonistes
Les plus connus :
! salbutamol
! clenbuterol
! fénoterol
! salmétérol
!Terbutaline …
Ventoline (salbutamol) : usage thérapeutique, par voie inhalée
#Traitement des insuffisances respiratoires : asthme d’effort
# dose thérapeutique : 200 µg.kg-1.j-1
Doses dopantes : jusqu’à 16 fois la dose thérapeutique :
# quelques mg.kg-1.j-1
# effet anabolisant : substance dopante
Effets anabolisants :
" Augmentation de la masse musculaire
" Diminution de la masse maigre (lipolytique)
" Shift vers un profil plus rapide des unités contractiles : I $ IId/IIx $ IIa
Effets métaboliques :
" Augmentation de l’oxydation lipidique (FFA et GH augmentés)
" Diminution du glucose sanguin
Les différents modèles d’hypertrophie
II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol
% Type de fibres
Changement discret
du pourcentage de fibres
rapides dans le
muscle soléaire uniquement
D’après Oishi et a. 2004
Les différents modèles d’hypertrophie
II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol
Surface de section des fibres
Hypertrophie sélective des
fibres rapides
… mais
Hypertrophie des fibres
lentes dans les muscles
rapides
D’après Oishi et a. 2004
Les différents modèles d’hypertrophie
II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol
d’après Awede et al. 1999
Shift lent vers rapide
- Implication des IGFBPs 4 et 5 ?
-
d’après Oishi et al. 2004
Les différents modèles d’hypertrophie
II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol
D’après Awede et al. 1999
Implication de l ‘IGF-1 : recrutement des cell. sat. ou non ?
Les différents modèles d’hypertrophie
II. Hypertrophie provoquée par agent pharmacologique : le clenbutérol
Mais récemment :
Activation de l’activité CaN après
Traitement au clenbutérol
Sol : x1.4
Plt : x5
Gast-d : x1.2
Gast-s : x3.3
d’après Oishi et al. 2004
SHIP2
IGF-1
P
PIP2
P
IRS1
P
PIP3
P
P
P
P
P
P
LY294002
P
PIP2
P
Akt1
PI3K
P
PDK
P
Rapamycin
NFAT
CsA
P
Calcineurine
mTOR
GSK3β
GSK3β
P
P
eIF2B
P70S6K
eIF2
S6
+
NFAT
4E4E-BP1/PHASBP1/PHAS-1
Ca2+
RYR
RYR
RS
eIF4E
NFAT
Traduction
Traduction
Traduction
Transcription
Les Beta2-agonistes
+
IGFBPs 4, 5
Shift phénotypique
β2-agonistes
+
…
Ca2+/calmoduline
+
+
Akt1
…
+
IGF-1
+
+
+
+
…
RS
RYR
Calcineurin
…
…
RYR
RYR
Ca2+
+
CsA
FK 506
NFATc1/c3
…
Traduction
ADN
Stimulation de la synthèse protéique
La myostatine
renouvellement
Régénération :
Nouveaux myotubes
Myostatine
Activation
Myoblastes
Prolifération
Hypertrophie :
Fusion fibres
différenciées