néphrotoxicité des traitements immunosuppresseurs utilisés en

néphrotoxicité des traitements immunosuppresseurs
NÉPHROTOXICITÉ DES TRAITEMENTS
IMMUNOSUPPRESSEURS UTILISÉS
EN TRANSPLANTATION RÉNALE
par
Y. VANRENTERGHEM*
Peu après son introduction en transplantation clinique, et au contraire des autres
agents immunosuppresseurs jusque-là utilisés tels que l’azathioprine, les corticoïdes et les gammaglobulines anti-lymphocytaires, il est rapidement devenu évident
que l’utilisation de la cyclosporine A (CsA) n’était pas exempte de néphrotoxicité.
Depuis lors la toxicité rénale à court ou à long terme de la CsA tout comme celle
du Tacrolimus, un autre inhibiteur des calcineurines, a été largement rapportée [1].
Celle-ci n’est pas exclusive à la transplantation rénale mais a aussi été clairement
démontrée dans d’autres greffes d’organes où l’administration chronique de CsA
s’accompagnait d’une perte progressive et irréversible de la fonction rénale [2].
Malgré cela, parmi les diverses causes d’altérations de la fonction du greffon rénal
(rejet chronique, reflux vésico-urétéral,…), il est à l’heure actuelle toujours impossible de définir quelle en est la part exacte intrinsèquement liée à l’utilisation au
long cours de la CsA.
La diversification des traitements immunosuppresseurs actuellement disponibles nous permet de proposer des combinaisons immunosuppressives à néphrotoxicité réduite et à faible risque immunologique.
* Département de Néphrologie, Université Catholique de Louvain, Gasthuisberg, Leuven, Belgique.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
(www.medecine-flammarion.com)
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2001
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Y. VANRENTERGHEM
LA TOXICITÉ RÉNALE
DES NOUVEAUX IMMUNOSUPPRESSEURS
Le Tacrolimus ou FK-506
Les effets immunosuppresseurs du FK-506 sont comme pour la CsA largement
liés à l’inhibition de l’activité de la calcineurine, une sérine-thréonine phosphatase
qui active divers factors de transcription impliqués dans l’activation cytokinique
[3]. Comparativement à la CsA, l’utilisation du FK-506 s’accompagne d’un taux
inférieur de rejets aigus, permet un meilleur contrôle tensionnel et lipidique mais
par contre est associée à un taux accru de diabète de novo [3]. Les différents essais
cliniques à ce jour réalisés n’ont pas permis de démontrer de différence en terme
de toxicité rénale entre ces deux molécules. En effet, dans deux essais thérapeutiques, l’un américain, l’autre multicentrique européen, aucune différence de fonction rénale n’a été constatée entre les patients traités par CsA et ceux par FK-506.
De plus, les altérations histologiques rénales étaient similaires que les patients
reçoivent de la CsA ou du FK-506 [4]. Les mécanismes sous-jacents à cette néphrotoxicité ainsi que de possibles différences entre ces deux produits sont loin d’être
complètement élucidés [5]. La néphrotoxicité aiguë des inhibiteurs des calcineurines fait suite à une vasoconstriction de l’artériole afférente avec par conséquence
une réduction de la filtration glomérulaire. Cet effet purement hémodynamique est
réversible après réduction de dose et s’explique entre autre par une stimulation de
la synthèse d’endothéline [6]. Par contre les mécanismes expliquant le passage
d’une toxicité aiguë à une toxicité chronique sont nettement moins bien documentés notamment pour le FK-506. La stimulation de la synthèse d’endothéline induite
tant par la CsA que par le FK-506 pourrait par le biais de la production de TGFβ1 également intervenir dans la néphrotoxicité chronique de ces molécules de
façon relativement semblable au rôle fibrosant exercé par le TGF-β1 dans les
pathologies rénales primitives [7, 8]. Bien que le FK-506 tout comme la CsA
puisse induire la synthèse de TGF-β1, cet effet est nettement moindre pour le FK506 et est presque inexistant aux doses habituellement utilisées en pratique clinique
[9-11]. Il est à l’heure actuelle trop tôt pour affirmer que possiblement de par ses
effets fibrogéniques moindres le FK-506 pourrait à l’inverse de la CsA avoir des
effets protecteurs sur la néphropathie chronique du greffon tel que suggéré par une
récente étude portant sur un petit nombre de patients [12].
Le mycophénolate de mofétil (MMF)
Le mycophénolate de mofétil, prodrogue inactive de l’acide mycophénolique
par son effet inhibiteur sur la voie de synthèse de novo des bases purines est un
bloqueur de la prolifération des lymphocytes T et B. L’addition de MMF à des
protocoles immunosuppresseurs comportant un inhibiteur des calcineurines (CsA
ou FK-506) et des stéroïdes comme démontrée dans de larges études multicentriques contrôlées s’accompagne d’une réduction significative du nombre de rejets
aigus [13]. Aucune différence de fonction rénale n’a été observée d’avec les groupes contrôles ne recevant pas de MMF suggérant que le MMF n’est pas néphrotoxique. Aucun effet du MMF sur le profil tensionnel ou sur les lipides sériques
n’a été constaté.
NÉPHROTOXICITÉ DES TRAITEMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS
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Les anticorps monoclonaux bloqueurs des récepteurs à l’interleukine 2
Parmi les nouveaux agents immunosuppresseurs disponibles, deux anticorps
monoclonaux dirigés contre le récepteur de l’interleukine 2 ont récemment été évalués dans des études contrôlées et randomisées de phase III. Le premier, le Basiliximab est un anticorps chimérique (homme/souris), le second, le Daclizumab est
un anticorps humanisé. Ces deux molécules utilisées en transplantation rénale dans
des protocoles d’induction en association avec la CsA et des stéroïdes ont clairement démontré un bénéfice significatif de leurs utilisations en terme de réduction
de l’incidence de rejets aigus [14, 15]. Au contraire de l’anticorps monoclonal
murin anti-CD3 (OKT3), l’administration d’anticorps anti-récepteur de l’interleukine 2 ne s’accompagne pas de réactions cytokiniques immédiates, ni d’ailleurs
d’autres effets secondaires. Aucune néphrotoxicité de ces molécules n’a été rapportée. De façon intéressante, tant dans des essais américains que dans des protocoles internationaux utilisant le Daclizumab, la fonction rénale était meilleure dans
les groupes traités par anticorps monoclonaux que dans les groupes contrôles [15,
16]. La raison de cette différence n’est pas claire, les doses de CsA administrées
dans les deux groupes étaient identiques, peut-être cela tient-il à l’incidence moindre de rejets aigus chez les patients traités par Daclizumab quoique d’autres études
n’ont pas pu confirmer cette hypothèse.
La rapamycine
La rapamycine bien que n’appartenant pas au groupe des inhibiteurs des calcineurines se fixe sur une immunophyline intracellulaire : la FK-binding protein, la
même qui fixe le FK-506 et ainsi prévient la transcription de différents mARN
intervenant dans la régulation du cycle cellulaire. L’association rapamycine-CsA
essayée dans divers essais thérapeutiques a clairement démontré son efficacité dans
la prévention du rejet aigu [17, 18]. Malheureusement l’usage combiné de ces deux
médicaments, en tout cas aux doses jusqu’à ce jour utilisées, s’accompagne d’un
taux non négligeable d’hypertension artérielle mais aussi de toxicité rénale [18].
Utilisée par contre sans CsA que ce soit avec de l’azathioprine [19] ou du MMF
[20], la rapamycine ne semble pas être néphrotoxique.
L’AVENIR : VERS DES COMBINAISONS
IMMUNOSUPPRESSIVES À NÉPHROTOXICITE RÉDUITE
Dans les différentes études pilotes concernant l’efficacité et la tolérance des nouveaux agents immunosuppresseurs, l’objectif primaire a toujours été de prévenir
le rejet aigu. Il est actuellement bien établi que celui-ci constitue un facteur de
risque majeur pour le développement d’un rejet chronique. Ainsi par son contrôle
espère-t-on prévenir la dysfonction chronique du greffon rénal et améliorer la fonction rénale à long terme du moins telle est la perspective que nous offre la panoplie
grandissante des agents immunosuppresseurs actuellement disponibles. Malheureusement une relative pénurie en organes nous impose d’utiliser des reins provenant de donneurs dits marginaux par exemple atteints d’hypertension artérielle,
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Y. VANRENTERGHEM
âgés ou quelques fois encore prélevés chez des « non-heart-beating donors ». La
susceptibilité accrue de ces organes à une toxicité rénale médicamenteuse nous
fait rechercher des combinaisons thérapeutiques sélectionnées qui en limiteraient
le risque.
Traitements inducteurs sans inhibiteurs des calcineurines
Deux approches thérapeutiques ont à ce jour été essayées pour suppléer à l’utilisation des inhibiteurs des calcineurines à savoir d’une part l’usage d’anticorps
polyclonaux anti-lymphocytaires ou d’anticorps monoclonaux contre le récepteur
de l’interleukine 2 en association avec des stéroïdes et du MMF et d’autre part une
combinaison de rapamycine, stéroïdes avec de l’azathioprine ou du MMF. La première alternative n’a, à ce jour, été testée que dans des essais non-randomisés.
En 1998, le groupe de Zanker et al à Munich publiait les résultats préliminaires
d’une étude réalisée chez 12 patients âgés de plus de 50 ans ayant reçu un rein
provenant d’un donneur âgé et greffés sans traitement d’induction par inhibiteur
des calcineurines [21]. À ce jour, 55 patients (moyenne d’âge 64 ± 5 ans) ont été
inclus dans ce protocole thérapeutique (W. Land, communication personnelle).
Celui-ci comporte l’administration de gammaglobulines polyclonales anti-lymphocytaires (ATG), à raison de 4 mg/kg/jour pendant 10 jours, une corticothérapie
initiale de 500 mg de méthylprednisolone réduite à une dose d’entretien de 20 mg/
j après une semaine ainsi que de 2 g de MMF par jour. Dans cette étude, 14 patients
(25,5 p. 100) ont fait un rejet aigu avec dans un cas une perte du greffon, dans
33 p. 100 des cas la prise de fonction du greffon n’était pas immédiate mais retardée. À un an la survie du greffon était de 92,2 p. 100. Le taux sérique basal d’acide
mycophénolique était de 2,6 ± 1,8 ng/ml pour le groupe avec rejet versus 3,9 ±
0,8 ng/ml (p < 0,001) pour le groupe sans rejet aigu. L’incidence élevée d’antigénémie positive pour le CMV (50,9 p. 100) suggère que l’utilisation d’une combinaison comportant de l’ATG, du MMF et des stéroïdes permet d’atteindre un
niveau efficace d’immunosuppression. L’expérience du groupe de Grinyo à Barcelone confirme cette approche [22]. Utilisant un protocole d’immunosuppression
tout à fait identique chez 17 patients porteurs d’un greffon marginal, le taux de
rejet aigu était de 24 p. 100 et la survie du greffon à six mois de 100 p. 100. Un
échec thérapeutique défini par la nécessité d’introduire de la CsA était observé
chez 30 p. 100 des patients.
L’efficacité d’un traitement d’induction par anticorps monoclonaux bloqueurs
des récepteurs à l’interleukine 2 sans inhibiteurs des calcineurines a récemment
été analysée dans un essai multicentrique auprès de 98 receveurs d’une première
greffe de rein de cadavre ou de donneur vivant [23]. Ce protocole immunosuppresseur consistait en l’administration de Daclizumab 2 mg/kg en préopératoire
puis 1 mg/kg à deux semaines d’intervalle pour une administration totale de cinq
doses. Une dose journalière de 3 g de MMF était prescrite durant les six premiers
mois puis réduite à 2 g par jour. Les doses de corticoïdes étaient laissées libres
aux divers investigateurs. Un rejet aigu a été observé dans 44 cas (45 p. 100 des
patients), 40 de ceux-ci ont bénéficié de l’adjonction d’un inhibiteur des calcineurines. Aucune perte de greffon n’a été répertoriée suite à un épisode de rejet aigu.
Des différents essais thérapeutiques concernant l’utilisation des bloqueurs des
récepteurs à l’interleukine 2, l’on peut conclure que leur utilisation s’accompagne
d’un taux relativement acceptable de rejet aigus du moins dans un groupe de
NÉPHROTOXICITÉ DES TRAITEMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS
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patients âgés donc à risque immunologique plus faible. En l’absence de groupe
contrôle dans ces différentes études, il est difficile d’affirmer que ce type d’approche s’accompagne d’une meilleure fonction rénale. Probablement comme le propose le groupe de Munich, faut-il alors être particulièrement attentif et adapter le
MMF au monitoring thérapeutique.
Deux autres essais thérapeutiques ont récemment étudié l’efficacité d’un traitement inducteur où les inhibiteurs des calcineurines étaient remplacés par la rapamycine. Dans le premier essai multicentrique randomisé européen, deux groupes
de patients ont été comparés à savoir un premier où la rapamycine était préscrite
en association avec des corticoïdes et de l’azathioprine (n = 41) et un second combinant CsA, corticoïdes et azathioprine (n = 42) [19]. Le taux de rejet aigu était
respectivement de 41 p. 100 pour les patients sous rapamycine versus 38 p. 100
pour ceux sous CsA. Les survies des greffons ainsi que celle des patients étaient
comparables dans les deux groupes. La fonction rénale était meilleure dans le
groupe traité par rapamycine, les anomalies lipidiques y étaient par contre plus
prononcées. Dans le second essai thérapeutique multicentrique, randomisé, l’azathioprine était remplacée par du MMF. Le taux de rejet aigu était nettement inférieur au premier essai : 27,5 p. 100 pour les patients sous rapamycine et 18,4 p. 100
pour le groupe sous CsA [24]. Dans cette seconde étude, à partir du deuxième
mois post-transplantation, la filtration glomérulaire était supérieure dans le groupe
rapamycine.
Ces deux essais thérapeutiques suggèrent que le remplacement de la CsA par la
rapamycine en conjonction avec des stéroïdes et du MMF et non avec de l’azathioprine permet d’obtenir un taux relativement raisonnable de rejets aigus. De
plus l’absence de CsA permet d’obtenir une meilleure fonction rénale. Il reste par
contre à démontrer que cet effet bénéfique puisse compenser l’hyperlipémie
induite par la rapamycine, qui elle constitue un facteur de risque non négligeable
pour le développement d’une dysfonction chronique du greffon.
Traitements immunosuppresseurs de maintenance
sans inhibiteurs des calcineurines
Bien que la conversion de la CsA vers des traitements comprenant de l’azathioprine a été proposée pour prévenir le développement d’une néphrotoxicité à la
CsA, la plupart des patients sont malgré tout maintenus sous CsA. Le risque de
développer un rejet aigu et de ce fait un rejet chronique est en effet considéré
supérieur à celui de la toxicité chronique de la CsA [14-26]. L’avènement ces dernières années du MMF a fait se reposer la question d’un arrêt de la CsA dans les
traitements immunosuppresseurs de maintenance. Le groupe de Ducloux et coll
sur un nombre restreint de 6 patients atteints de néphrotoxicité histologiquement
documentée a été parmi les premiers à démontrer la faisabilité d’une conversion
CsA et azathioprine en MMF [27]. Très récemment, Smak Gregoor et coll ont
comparé le devenir de 30 patients transplantés rénaux avec fonction rénale stable
et passés de la CsA vers l’azathioprine à 34 patients passés de la CsA vers le MMF
[28]. Dans cet essai randomisé, contrôlé où l’entièreté des patients était maintenue
sous corticoïdes ; la créatinine sérique était après conversion plus basse dans les
deux groupes. Onze patients dans le premier groupe devaient faire un rejet aigu
contre seulement 4 dans le second. Une approche similaire a été réalisée par le
groupe de Zanker à Munich où 43 patients à fonction rénale stable plus d’un an
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après la transplantation rénale ont été passés d’une monothérapie CsA ou FK-506
vers MMF [29]. Dans ce travail le passage en monothérapie MMF fut couronné
de succès chez 34 patients avec pour ceux-ci une amélioration significative de la
fonction rénale. Bien que ces données ne sont que limitées, elles suggèrent que
l’arrêt de la CsA avec conversion vers le MMF apparaît plus sûre que celle vers
l’azathioprine.
Les alternatives thérapeutiques en cas de néphrotoxicité induite par les inhibiteurs des calcineurines apparaissent donc multiples : introduction du MMF avec
réduction ou arrêt des inhibiteurs des calcineurines, ou encore le passage vers un
autre inhibiteur des calcineurines. Cette dernière alternative n’a été essayée que
chez un nombre limité de malades, aussi est-il impossible d’en tirer de solides
conclusions [12]. En 1997, Weir et coll rapportaient une série de 28 patients avec
une altération progressive de la fonction rénale pour laquelle la thérapeutique suivante était instaurée : réduction de la CsA de 50 p. 100, remplacement de l’azathioprine par du MMF et observaient chez 21 patients une amélioration de la
fonction rénale sans aucun épisode de rejet aigu [30]. Des résultats comparables
ont été rapportés par d’autres groupes [31]. Il reste à démontrer quelle est la part
d’amélioration de la fonction rénale qui revient à la réduction de la CsA, à l’introduction du MMF voire à une combinaison des deux. La réduction de la CsA à elle
seule peut en effet suffire à améliorer la fonction rénale [32].
CONCLUSION
Depuis près de deux décennies, les inhibiteurs des calcineurines malgré leurs
néphrotoxicité n’ont cessé d’être la pierre angulaire de l’immunosuppression en
transplantation d’organes. La part exacte de perte de fonction du greffon liée à
cette néphrotoxicité n’a jamais été clairement établie. En l’absence d’études au
long cours comparant des régimes immunosuppresseurs avec ou sans inhibiteurs
des calcineurines, cette question restera irrésolue et qui plus est est d’ailleurs à
l’heure actuelle probablement aussi surannée. L’émergence dans l’entretemps de
nouveaux agents immunosuppresseurs non néphrotoxiques ont fait de ceux-ci de
sérieux candidats au remplacement des agents néphrotoxiques.
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