Comment traiter aujourd`hui l`HBP et la DE

COMMENT TRAITER
AUJOURD’HUI L’HBP ET LA DE ?
Serge Carrier, MD, FRCS(C)
Professeur Agrégé
Université McGill
Objectifs
•
DÉ & vieillissement
•
Lien entre HBP et fonction sexuelle
•
Développement clinique du tadalafil dans le
traitement de l’HBP
•
Comprendre la place des iPDE5 dans le traitement des
SBAU
Prévalence de la DÉ chez l’Homme Vieillissant
La Dysfonction Érectile &
Diminution de la Qualité de vie
Épisode initiale DE
Friction dans le couple
Augmentation de la DE
Blessure et Humiliation
Isolation et retrait face au partenaire
Qualité
de vie
Faible Concentration
Isolation et retrait: Famille et amis
Faible réussite
Retrait sur soi-même
Détérioration de l’imade de soi
Dépression & Isolation
Durée de la DE
Indice de la qualité de vie
Troubles urinaires (IPSS)
6
Très ennuyé
5
4,5
4
Échelle
3
4,4
2,9
4,3
Jamais
Légers
Modérés
Sévères
2,9
2,7
2
1,4
1
1,2
0,2
Très satisfait
0
50 à 59
1,2
0,4
60 à 69
Âge (ans)
0,4
70 à 79
(MSAM-7. Global Results.
XVIIth EAU Congress, Birmingham UK, Feb 2002, Sanofi-Synthelabo satellite)
Problématique
• Les SBAU sont courants chez les hommes
viellissant
• La fonction sexuelle est un aspect important de la
qualité de vie
- L’activité sexuelle diminue avec l’âge
- Les problèmes sexuels augmentent avec l’âge
• La dysfonction érectile est souvent associée à des
maladies chroniques (DB, HTA, ...)
INCONFORT CAUSÉ PAR LES SYMPTÔMES
Tableau de SBAU
Symptômes légers
Symptômes modérés ou graves
Sans inconfort
significatif
Inconfort modéré ou
considérable
Évaluation de la qualité de vie : IPSS2
« Si vous deviez vivre pour toujours avec vos symptômes
urinaires tels qu’ils sont aujourd’hui, quelle serait votre
réaction? »
IPSS : International Prostate Symptom Score.
1. Nickel et coll. CUAJ. 2010;4:310-61; 2. Barry et coll. J Urol. 1992;148:1549-57.
Pourquoi les Inhibiteurs de la PDE5
prescrits pour la DÉ n’atténuent pas les SBAU
Dans le passé, pourquoi les patients n’ont-ils pas
été soulagés de leurs SBAU lorsqu’ils utilisaient
un inhibiteur de la PDE5 pour la DÉ?
Q
• Pour les SBAU-HBP, les inhibiteurs de la PDE5 doivent être pris tous
les jours
• De nombreux patients les utilisent seulement au besoin pour leur DÉ
• Les inhibiteurs de la PDE5 à courte durée d’action
(sildénafil/vardénafil) doivent être administrés 3 fois par jour pour
atteindre des taux plasmatiques appropriés
• Seuls les inhibiteurs de la PDE5 à longue durée d’action sont
cliniquement pertinents pour les SBAU-HBP
PDE5 : phosphodiestérase de tyoe 5.
Inhibiteurs de la PDE5 pour les SBAU-HBP
Étude
Description
Durée Effet sur les SBAU
McVary et
coll., 2007
• 369 hommes atteints de SBAU et de
DÉ
• Sildénafil* tous les jours vs placebo
12
sem.
• ↓ significative du score IPSS
• ↑ significative de la QdV
• ↔ Qmax et Qmoy
Tuncel et
coll., 2010
• 60 hommes atteints d’HBP-SBAU
• Sildénafil* (4 jours/sem.) ou
tamsulosine ou association
8 sem.
• Atténuation des symptômes urinaires
avec la tamsulosine/l’association
• ↑ fonction érectile avec le
sildénafil/l’association
McVary et
coll., 2007
• 281 hommes atteints d’HBP-SBAU
• Tadalafil 1 fois par jour
12
sem.
• ↓ significative du score IPSS aux sem. 6
et 12
• ↔ Qmax et Qmoy
Roehrborn
et coll.,
2008
• 886 hommes atteints d’HBP-SBAU
• Tadalafil tous les jours
12
sem.
• Réduction significative des symptômes
urinaires
Stief et coll.,
2008
• 222 hommes atteints d’HBP-SBAU
• Vardénafil 2 fois par jour
8 sem.
• Amélioration significative des
symptômes irritatifs et obstructifs et de
la QdV générale
Gacci et
coll.,
2011
• 60 hommes présentant des
symptômes urinaires irritatifs
persistants
• Vardénafil* + tamsulosine vs
Les inhibiteurs de la
tamsulosine
12
sem.
• Réduction significative des symptômes
irritatifs avec l’association
1. Gacci et coll. Eur Urol. 2011;60:809-25.
PDE5 n’ont eu aucun effet sur le
débit urinaire
Tous les inhibiteurs de la PDE5 soulagent les
SBAU-HBP
Vardénafil2*
Tadalafil3
Variation moyenne du score
attribué aux symptômes
Semaines
6
Variation moyenne du score
attribué aux symptômes
Variation moyenne du score
attribué aux symptômes
Sildénafil1*
Semaines
Tadalafil à 20 mg
* Non indiqué pour le traitement des SBAU-HBP. PDE5 : phosphodiestérase de type 5.
1. McVary et coll. J Urol. 2007;177:1071-7; 2. Stief et coll. Eur Urol. 2008;53:1236-44; 3. McVary et coll. J Urol. 2007;177:1401-7.
Semaines
4
Male LUTS
(without indications for surgery)
no
no
no
yes
no
Nocturnal polyuria
predominant
Storage symptoms
predominant?
yes
Prostate volume
>40 ml?
yes
no
Long-term
treatment?
Education + lifestyle advice
with or without
α1-blocker/PDE5I
Residual storage
symptoms
Watchful waiting
with or without
education + lifestyle advice
Bothersome
symptoms?
Add muscarinic
receptor antagonist
yes
yes
Education + lifestyle
advice with or without
5α-reductase inhibitor
± α1-blocker/PDE5I
Education + lifestyle advice
with or without
muscarinic receptor
antagonist
Education + lifestyle
advice with or without
vasopressin analogue
Guidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS. Oelke M et al. European Association of Urology 2011. Cialis Summary of Product Characteristics 2013, Eli Lilly and Company.
SBAU: Perspective du Patient
Inconfort
QUALITÉ de Vie
tadalafil 5mg 1/j dans le traitement des symptômes du
bas appareil urinaire liés à l’HBP (SBAU-HBP):
Etude de détermination de la dose
(étude LVHG – tadalafil 2,5 – 5 – 10 - 20 mg)
Méthodologie
Période de
washout
1 058 hommes inclus:
É.-U., Canada, Australie,
Allemagne, Italie, Grèce,
France, Espagne, Suède,
Mexique
Phase de
préinclusion
(placebo)
Phase en
double aveugle
versus placebo
Critères d’inclusion :
Âge ≥ 45 ans, SBAUHBP > 6 mois, score IPSS ≥ 13,
Qmax 4-15 mL/s
Placebo 1 /j= 211
Tadalafil 2,5 mg 1 /j= 208
Tadalafil 5 mg 1 /j= 212
Critère principal : score IPSS
total
Tadalafil 10 mg 1 /j= 216
Secondaires : BII, sous-scores
IPSS, IPSS QoL, LUTS GAQ,
IIEF-EF, Qmax
Tadalafil 20 mg 1 /j= 209
Innocuité : TEAEs, SAEs, APS,
PVR
Valeurs initiales et après randomisation
Semaine
-8
Visite 1
-4
2
0
3
4
4
8
5
12
6
SVUI-HBP : symptômes des voies urinaires inférieures attribuables à une hyperplasie bénigne de la prostate
IPSS : International Prostate Symptom Score; BII : indice des effets de l’HBP; QdV : qualité de vie; VRP : volume résiduel postmictionnel
Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.
Étude LVHG
LA DOSE DE 5 mg de tadalafil, et non celle de
efficace pour lES SBAU-HBP
2,5 mg, est
Amélioration
d’importance
clinique
Tadalafil à 2,5 mg : p < 0,05 à la semaine 4
Tadalafil à 5, 10 et 20 mg : p < 0,01 aux semaines 4, 8 et 12 par rapport au placebo
IPSS : International Prostate Symptom Score; Tad : tadalafil.
1. Roehrborn et coll. J Urol. 2008;180:1228-34.
Phase d’extension en ouvert
(étude LVHG OLE – tadalafil 5 mg 1/J)
Donatucci et al. BJUInt 2011;107(7):1110-1116.
Variation moyenne du score IPSS total
Maintien à 1 an de l’effet du tadalafil
Critère secondaire
25
à 12 semaines
Phase d’extension en ouvert
Changement moyen du score
IPSS entre l’inclusion et S12
Placebo (n=92)
Tad 5 mg (n=83)
Tad 5 mg (n=175)
12 mois
20
15
- 4,1 +/- 6,8
- 5,0 +/- 7,2
10
-4
0
12
16
24
38
51
64
Semaines
Donatucci et al. Efficacy and safety of tadalafil once daily: considerations for the practical application of a daily dosing option. Curr Med Res Opin 2008;24:3383-3392.
1
Effets de tadalafil sur SBAU-HBP chez les
hommes avec ou sans DE
(Étude LVHG – Tadalafil à 2,5, à 5, à 10 ou à 20 mg)
Broderick et al. Urology 2010;75(6):1452-8.
Méthodologie
Période de
washout
Analyse a posteriori de
l’étude LVHG
Phase en
double
aveugle
versus
placebo
Phase de pré
inclusion
(placebo)
Des 1 058 hommes
répartis de façon
aléatoire, 716 hommes
présentant une DÉ et
340 sans DÉ au début de
l’étude ont été inclus
dans cette analyse
Placebo 1 f.p.j.n = 211
Tadalafil à 2,5 mg, 1 f.p.j.n = 208
Tadalafil à 5 mg, 1 f.p.j.n = 212
Tadalafil à 10 mg, 1 f.p.j.n = 216
Critères :
Tadalafil à 20 mg, 1 f.p.j.n = 209
Principal : score IPSS
total
Secondaires : indice BII,
score IPSS QoL
Innocuité : EI liés au
traitement
Valeurs initiales et après la répartition aléatoire
Semaine
-8
Visite 1
Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.
-4
2
0
3
4
4
8
5
Étude LVHG
12
6
Données démographiques et caractéristiques
cliniques initiales
Visite
Visite
1
Visite
3
Hommes avec
DÉ
(n = 716)
Hommes sans DÉ
(n = 340)
Âge moyen, ans (ÉT)
62,6 (7,9)
60,9 (7,7)
IMC moyen, kg/m2 (ÉT)
28,6 (4,3)
28,0 (4,1)
Sexuellement actif, % oui
82,1
77,3
Usage antérieur d’alpha-bloquants, %
29,8
26,8
Usage antérieur d’inhibiteurs de la
5AR, %
1,5
1,4
Score IPSS moyen (SD)
17,5 (5,8)
17,1 (6,4)
Score IPSS QoL moyen (SD)
3,6 (1,2)
3,6 (1,3)
Indice BII moyen (SD)
4,9 (3,0)
4,7 (2,8)
Paramètre
Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.
Étude LVHG
Variation moyenne à 12
semaines
Traitement
MMC (ANCOVA, LOCF)
Avec DÉ
Sans DÉ
Placebo
-2,4
-2,4
Tadalafil 2,5 mg
-4,3
-3,2
Tadalafil 5 mg
-4,8
-5,3
Tadalafil 10 mg
-5,3
-5,1
Tadalafil 20 mg
-5,6
-4,5
Variation du score IPSS selon la MMC
Score IPSS
ANCOVA, LOCF
Interaction entre les sous-groupes et le traitement p = 0,644
Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.
Étude LVHG
Tadalafil 2,5 ou 5 mg 1/j chez des hommes présentant à la fois une DE et
des SBAU-HBP : résultats d’une étude à répartition aléatoire, à double
insu et contrôlée par placebo, 12 semaines
Dr R. Blair Egerdie1; Dr Stephen Auerbach2; Dr Claus G. Roehrborn3;
Dr Pierre Costa4; Dr Martin Sanchez Garza5; Anne L. Esler, Ph.D.6;
Dr David G. Wong7; Roberta J. Secrest, Ph.D., Pharm.D.7
1 Urology
Associates/Urologic Medical Research, Kitchener, Canada; 2 California Professional Research,
Newport Beach, É-U.; 3 UT Southwestern Medical School, Dept. of Urology, Dallas, É-U.;
4 Hôpital Caremeau, Service d'Urologie-Andrologie, Nîmes, France; 5 Asociación Mexicana Para la
Salud Sexual, A.C. (AMSSAC), Tlalpan, Mexico; 6 inVentiv Clinical Solutions, LLC, Indianapolis, É-U.;
7 Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, É-U.
Score IIEF-EF
***
Valeurs
initiales,
moyenne
(ÉT)
Variation
12 semaines MMC
(ANCOVA, LOCF)
15,7 (6,9)
1,8
2,5 mg
16,6 (7,0)
5,2***
5 mg
16,5 (7,2)
6,5***
Traitement
Placebo
***
***
***
***
***
Tadalafil
•
•
Valeurs
initiales
Semaine 4
*** p  0,001
Le domaine de la fonction érectile (FÉ) du questionnaire IIEF n’a pas été évalué à la 2e semaine.
ANCOVA : analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation
Egerdie RB et al. J Sex Med 2011
Score IPSS total
Traitement
Placebo
Valeurs
initiales,
moyenne
(ÉT)
18,2 (5,3)
Variation
12 semaines
MMC (ANCOVA,
LOCF)
-3,8
***
Tadalafil
2,5 mg
5 mg
•
•
18,2 (5,6)
18,5 (5,8)
***
-4,6
***
***
-6,1***
Valeurs
initiales
a
Semaine 2a
*** p  0,001
a Les valeurs de la semaine 2 sont basées sur le score IPSS modifié.
Semaine 4
Semaine 8
Semaine 12
ANCOVA : analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation
Egerdie RB et al. J Sex Med 2011
Evénements indésirables
Tadalafil
Placebo
(N = 200)
n (%)
2.5 mg (N = 198)
n (%)
Patients avec ≥ 1 événements indésirables
survenus après l’initiation du traitement
39 (19,5) 50 (25,3)
5 mg (N = 208)
p-value vs.
Placebo
n (%)
p-value vs.
Placebo
0,19
57 (27,4)
0,06
Evénements indésirables survenus après
l’initiation du traitement
rapportés chez ≥ 2% des patients
Céphalées
6 (3,0)
5 (2,5)
12 (5,8)
Douleurs dorsales
3 (1,5)
1 (0,5)
6 (2,9)
Rhinopharyngites
4 (2,0)
6 (3,0)
5 (2,4)
Patients avec ≥ 1 événement indésirable
grave
1 (0,5)
2 (1,0)a
0,62
1 (0,5)
1,0
Arrêts de traitement pour événement
indésirable
3 (1,5)
3 (1,5)a
1,0
6 (2,9)
0,50
1,0
38 (18,3)
0,53
≥1 critère du test orthostatique
42 (21,0) 41 (20,7)
Aucun changement cliniquement significatif des paramètres biologiques.
a Dont 1 patient dans le bras tadalafil 2,5mg avec antécédent de troubles du rythme cardiaque, décédé au cours de l’étude d’un
infarctus du myocarde.
Egerdie et al. Tadalafil 2.5 or 5 mg Administered Once Daily for 12 Weeks in Men with Both Erectile Dysfunction and Signs and Symptoms of Benign Prostatic
Hyperplasia: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind StudyJ Sex Med 2012;9:271-281.
26
Objectifs
• Principal
– Comparer l’effet du tadalafil 5 mg, une fois par
jour, à celui du placebo dans les cas de SBAUHBP
• Secondaire
– Comparer tamsulosine 0,4 mg (témoin actif), une
fois par jour, au placebo
Oelke et al. Eur Urol 2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.
Variation moyenne (MC) du score IPSS
total
par rapport aux valeurs de départ
EFFICACITÉ des inhibiteurs de la PDE5 pour
les SBAU-HBP
0
Placebo
Tadalafil
Tamsulosine
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
0
5
10
Durée du traitement (semaines)
IPSS : international prostate symptom score; MC : moindres carrés; PDE5 : phosphodiestérase de type 5.
1. Oelke et coll. Eur Urol. 2012;61:917-25
Débit urinaire maximal (Qmax) à 12 semaines
•
Variation du Qmax moyen (ml/s)
p = 0,009
Qmax moyen (ml/s)
p = 0,014
NB : l’étude n’a pas une puissance suffisante pour permettre une comparaison directe entre le tadalafil et la tamsulosine mais
permet la comparaison entre chaque bras actif vs placebo
Oelke et al. Monotherapy with Tadalafil or Tamsulosin Similarly Improved Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia in an International,
Randomised, Parallel, Placebo-Controlled Clinical Trial Eur Urol 2012; May;6(5):917-25. Epub 2012 Jan 20.
Score IIEF-EF
Placebo
(n = 105)
n
Variation vs
valeurs
initiales1
MCC  SD
105
2, 1  0,8
Critère
d’évaluation
Score IIEF-EF
Tadalafil à 5 mg
(n = 106)
n
Variation vs
valeurs
initiales1
MCC  SD
Variation vs
placebo
MCC  SD
106
6,0  0,8
4,0  1,0***
*** p < 0.01
Oelke et al. Eur Urol 2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.
1. Giuliano et al. Eur Urol Suppl 2012;11(2):e705 (résumé).
Tamsulosine à 0,4 mg
(n = 98)
n
Variation vs
valeurs
initiales1
MCC  SD
Variation vs
placebo
MCC  SD
98
1,7  0,8
-0,4  1,0
Principaux résultats : innocuité
• Aucun nouveau résultat sur l’innocuité n’a été
observé au cours de cette étude
• Les EI liés au traitement les plus fréquents étaient
conformes au profil d’effets secondaires de tadalafil
et de tamsulosine
Oelke et al. Eur Urol
2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.
Le Tadalafil pour l’HBP
• Le 28 juin 2012, Santé Canada a autorisé l’utilisation du tadalafil pour le
traitement2 :
Des signes et des symptômes de l’hyperplasie bénigne de la prostate
(HBP)
De la dysfonction érectile (DÉ) et des signes et des symptômes d’HBP
• Le 24 octobre 2012, l’EMEA* autorise la mise sur lemarché
de tadalafil 5 mg en prise quotidienne pour1 :
« traiter les signes et symptômes de l’hypertrophie
bénigne de la prostate (HBP) chez l’homme adulte »
1. RCP Cialis. France
2. Monographie de Cialis. Eli Lilly Canada Inc.
*EMEA : Agence européenne du Médicament
QUAND DEVRAIT-ON CONSIDÉRER
LES INHIBITEURS DE LA PDE5?
Où placeriez-vous les inhibiteurs de la PDE5
dans votre arsenal thérapeutique contre
les SBAU-HBP?
PDE5 : phosphodiestérase de type 5.
Cas de ST
• 55 ans
• ATCD: Dyslipidémie & HTA en traitement
• DÉ depuis 3 ans traitée avec iPDE5 PRN
– Il est satisfait
• Se plaint de SBAU depuis 1 an qui l’incommode
– Volume prostatique de 30 g au TR
– Ajout d’un alpha-bloqueur
Cas de ST
• Lors de sa visite de contrôle
– Amélioration des SBAU satisfaisante
– Se plaint de congestion nasale et d’anaéjaculation
– Désire une alternative
• Il utilise son iPDE5 PRN 2 fois/semaine
– Arrêt de alpha-bloqueur & iPDE5 PRN
– Début Tadalafil 5mg die car le coût est moindre que 2 Rx
• Lors de sa visite de contrôle
– Très satisfait
Male LUTS
(without indications for surgery)
Bothersome
symptoms?
no
no
no
Nocturnal polyuria
predominant
Storage symptoms
predominant?
yes
yes
no
Long-term
treatment?
Residual storage
symptoms
Watchful waiting
with or without
education + lifestyle advice
no
Prostate volume
>40 ml?
Education + lifestyle advice
with or without
α1-blocker/PDE5I
Add muscarinic
receptor antagonist
yes
yes
yes
Education + lifestyle
advice with or without
5α-reductase inhibitor
± α1-blocker/PDE5I
Education + lifestyle advice
with or without
muscarinic receptor
antagonist
Education + lifestyle
advice with or without
vasopressin analogue
Guidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS. Oelke M et al. European Association of Urology 2011. Cialis Summary of Product Characteristics 2013, Eli Lilly and Company.
Quand référer à un urologue
• Si le traitement médicamenteux optimal échoue
• Si l’obstruction de la vessie cause une insuffisance rénale, une
rétention urinaire, une hématurie, une hydronéphrose, des
infections urinaires récurrentes ou des calculs vésicaux
• Préoccupation au sujet du cancer de la prostate à partir d'un taux
d’APS élevé ou d’un toucher rectal anormal
• Préoccupation du patient pour un cancer de la prostate
• Toute hausse consécutive du taux d’APS de la nouvelle valeur de
base (établie après six mois de traitement avec un 5-ARI) pendant
le traitement avec un 5-ARI (en supposant que l’observance du
patient est bonne)
– Note : le taux d’APS devrait diminuer d’environ 50 % chez les hommes
prenant des 5-ARI
Tanguay S, et al. Can Urol Assoc J 2009;3(3 Suppl 2):S92-S100
Conclusion
• Questions?