Craving et addiction à la nicotine

Baclofène, topiramate
et arrêt du tabac ?
Laurent Malet
Centre Hospitalier
Sainte-Marie
Nice
Quelles cibles pharmacologiques?

1ère intention récepteur nicotinique nAchR:



Dopamine: peu de données chez l’homme


Substitution toute forme RR abstinence 1,68
Modulation: varénicline supérieure à PCB, bupropion, NRT
Bupropion? DA, NorAd et antagoniste ACh (?)
Sérotonine (et dopamine)


Inefficacité ISRS (fluoxétine, paroxétine, sertraline) ou
IRSNA (venlafaxine), avec ou sans NRT
Pas d’efficacité de l’ondansétron (antagoniste 5HT3) ni de
la buspirone (agoniste 5HT1A, antagoniste D2)
• Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation.
Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD000146. Review
• Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane
Database Syst Rev. 2011 Feb 16;(2):CD006103. Review.
• Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Anxiolytics for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD002849. Updated 4 oct 2009
Quelles cibles pharmacologiques?



Glutamate: peu de données chez l’homme
Glutamate et GABAA: topiramate
Récepteurs au GABA:



Système endocannabinoïde:



Pas d’efficacité des agonistes GABAA (BZD)
Agoniste GABAB: baclofène
Antagonistes CB1: recherche interrompue
RR abstinence à 1 an avec rimonabant 1.50
Pour le futur: neuropeptides? Orexines, leptine?
• Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Anxiolytics for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD002849. Updated 4 oct 2009
• Le Foll B, Forget B, Aubin HJ, Goldberg SR. Blocking cannabinoid CB1 receptors for the treatment of
nicotine dependence: insights from pre-clinical and clinical studies. Addict Biol. 2008 Jun;13(2):239-52.
Review
Cible: Glutamate et GluR?



Glutamate = principal NT excitateur
3 récepteurs ionotropiques: AMPA Kaïnate NMDA
et leurs sous-types: GluA1-8, GluK1-5, NR1-3B
1 récepteur métabotropique: mGlu (1 à 8)
Glutamate

Glutamate impliqué dans des maladies neurodégénératives (excito-toxicité):


Des troubles psychiatriques:


Autisme (mutations), ADHD (mutations mGluRs),
schizophrénie (NMDA/GABA)
Mais aussi:


SEP (auto-immunité), Huntington (GluR6), Parkinson
(mGlu4 central, AMPA périphérique), épilepsie (NMDA,
mGlu1, mGlu5)
Diabète (GluR au niveau pancréatique), hyperalgie
Et addictions
Cible: Glutamate et GluR?




Rôle essentiel du glutamate dans apprentissage et
mémoire
Implication dans les modèles de conditionnement
et renforcement (peur, addictions)
Nombreux travaux chez l’animal sur le rôle de
différents agonistes ou antagonistes GluR ou
animaux knockout
D-cyclosérine (agoniste partiel NMDA) utilisé dans
quelques essais chez l’homme:



Troubles anxieux: acrophobie, TOC, trouble panique
Addictions: tabac, cocaïne (exposition aux stimuli)
Résultats mitigés…
Myers KM, Carlezon WA Jr, Davis M. Glutamate receptors in extinction and extinction-based therapies
for psychiatric illness. Neuropsychopharmacology. 2011 Jan;36(1):274-93.
Conditionnement: Glutamate et GABA
Glu
IL: zone infralimbique CPF médian
PAG: zone grise périaqueducale
PnC: noyau caudé du pont réticulé
BNST: strie terminale
BLA: amygdale baso-latérale
CeA: amygdale centrale
ICMs: masse cellulaire intercalée
Glu
GABA
GLU et GABA
Drug-related conditioned responses presumably are triggered through different neural intermediaries
(such as the ventral tegmental (VTA) or bed nucleus of the stria terminalis (BNST)) than is
conditioned fear, but the same basic BLA–mPFC circuitry may be shared, as suggested by findings
that NMDA receptor-mediated synaptic plasticity within BLA and mPFC contribute to extinction of
cue-induced drugseeking behavior.
Cible: balance Glutamate et GABAA







GABAA = le plus fréquent
Récepteur ionotropique (canal chlore)
Sous unités α β γ
α = benzodiazépines
α β = barbituriques
Liaisons renforcées
Fixe l’éthanol
Changeux JP. Nicotine addiction and nicotinic receptors: lessons from genetically modified mice. Nat Rev
Neurosci. 2010 Jun;11(6):389-401. Review
Topiramate (Epitomax®)

2 principales propriétés pharmacologiques:


augmente la fréquence d'activation des récepteurs GABAA
par le GABA et la capacité du GABA à induire l'influx Cldans les neurones (non bloqué par le flumazénil)
antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au
niveau des récepteurs de type kaïnate/AMPA (pas d’effet
NMDA)
Topiramate (Epitomax®)


Initialement envisagé comme antidiabétique
(parce qu’anorexigène?)
AMM (chez l’adulte et l’enfant à partir de 2 ans):
Traitement des épilepsies généralisées (crises
cloniques, toniques, tonico-cloniques) et des
épilepsies partielles (crises partielles avec ou
sans généralisation)



En monothérapie, après échec d'un traitement antérieur
En association aux autres traitements antiépileptiques
quand ceux-ci sont insuffisamment efficaces.
3 à 6 mg/kg (max 500 mg) après titration
pendant plusieurs semaines
Topiramate (Epitomax®)


Nombreux effets indésirables
Très fréquents (≥ 1/10):






anorexie
confusion mentale, ralentissement psychomoteur,
somnolence, troubles de la mémoire, nervosité
sensations vertigineuses, ataxie, trouble de l'équilibre,
trouble de l'élocution ou du langage, paresthésies
troubles visuels, diplopie
fatigue
Fréquents (≥ 1/100):

labilité émotionnelle, troubles de l'humeur ou dépression
/ dysgueusie / nystagmus / nausées, douleur
abdominale
Topiramate et addictions


Intérêt théorique: diminution de l’activité DA
méso-cortico-limbique
Cocaïne:



N = 40, dépendance modérée, peu signes de sevrage
RCT topiramate 200mg vs PCB (13 semaines)
RR usage = 1,31 gpe PCB vs gpe topiramate
Kampman KM, Pettinati H, Lynch
KG, Dackis C, Sparkman T, Weigley
C, O'Brien CP. A pilot trial of
topiramate for the treatment of
cocaine dependence. Drug Alcohol
Depend. 2004 Sep 6;75(3):233-40.
Topiramate et addictions

Cocaïne




N = 28 hommes, étude ouverte, pas de contrôle
Topiramate 25 à 300 mg/j (127,5)
Taux abstinence (à 12 semaines) = 25%
Méthamphétamine



10 sujets dépendants (3 F), meth 15 ou 30 mg IV +
topiramate 100 ou 200 mg vs PCB
Meth = stimulation, euphorie, craving, renforcement
Topiramate: augmente euphorie et renforcement, plus à
200 mg qu’à 100 mg
• Reis AD, Castro LA, Faria R, Laranjeira R. Craving decrease with topiramate in outpatient treatment
for cocaine dependence: an open label trial. Rev Bras Psiquiatr. 2008 Jun;30(2):132-5.
• Johnson BA, Roache JD, Ait-Daoud N, Wells LT, Wallace CL, Dawes MA, Liu L, Wang XQ. Effects of
acute topiramate dosing on methamphetamine-induced subjective mood. Int J
Neuropsychopharmacol. 2007 Feb;10(1):85-98.


Alcool: de multiples études hétérogènes
1er RCT en 2003:


N = 150 (63% de fumeurs, 43 F), H 35 verres/jour,
F 21 v/j mais abstinents à l’inclusion
Topiramate 300 mg/j (S8) vs PCB, 12 semaines
Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, DiClemente CC, Roache
JD, Lawson K, Javors MA, Ma JZ. Oral topiramate for treatment
of alcohol dependence: a randomised controlled trial. Lancet.
2003 May 17;361(9370):1677-85.
Topiramate et addictions
Topiramate et addictions

Alcool: 2ème RCT en 2007



N = 371 (75% H), « heavy drinking days » 83%
Topiramate 300 mg max vs PCB, 14 semaines
paresthésies 51 vs 11%, dysgueusie 23 vs 5%, anorexie
20 vs 7%, trouble de la concentration 15 vs 3%
Johnson BA, Rosenthal N,
Capece JA, Wiegand F, Mao
L, Beyers K, McKay A, AitDaoud N, Anton RF, Ciraulo
DA, Kranzler HR, Mann K,
O'Malley SS, Swift RM.
Topiramate for treating
alcohol dependence: a
randomized controlled trial.
JAMA. 2007 Oct
10;298(14):1641-51.
Topiramate et nicotine

Chez l’animal le topiramate inhiberait la libération
de DA et NEP induite par la nicotine?
Aucun effet chez le rat entrainé à discriminer sol
salée, nicotine 0,4 mg/kg (et cocaïne 10 mg/kg)
Le Foll B, Justinova Z, Wertheim CE, Barnes
C, Goldberg SR. Topiramate does not alter
nicotine or cocaine discrimination in rats.
Behav Pharmacol. 2008 Feb;19(1):13-20.

Topiramate alcool et nicotine

Sous-groupe d’alcoolo-dépendants (n=94) fumeurs
sous topiramate 300 mg vs PCB (N=150)


OR abstinence tabac déclarée TOP vs PCB = 4,46 (1,08 à
18,39)
4,97 fois plus de chance d’être non fumeur dans le gpe
TOP (1,1 à 23,4)
Figure. Percentage of self-reported
nonsmokers by study week. For the
topiramate group, n=45, 40, 33, 31, and 30
at weeks 0, 3, 6, 9, and 12, respectively;
and for the placebo group, n=49, 43, 36,
29, and 29, respectively.
Johnson BA, Ait-Daoud N, Akhtar FZ, Javors
MA. Use of oral topiramate to promote smoking
abstinence among alcohol-dependent smokers:
a randomized controlled trial. Arch Intern Med.
2005 Jul 25;165(14):1600-5.
Topiramate naltrexone alcool et nicotine


Sous groupe d’alcoolo-dépendants (N=155)
fumeurs
RCT 3 groupes, naltrexone 50 mg/j, TOP 300
mg/j, PCB
Baltieri DA, Daró FR, Ribeiro PL, Andrade AG.
Effects of topiramate or naltrexone on tobacco
use among male alcohol-dependent outpatients.
Drug Alcohol Depend. 2009 Nov 1;105(1-2):3341.
Topiramate et nicotine




Abstinence, réduction de consommation?
Topiramate à dose flexible (25 mg/s pdt 4s puis 50
mg/s), posologie optimale = 50% de réduction
N = 13 (7H), au moins un échec d’arrêt, Fag>5
3 sujets (23%) déjà sous TOP (bipolaire, cocaïne,
héroïne)





TOP 50 à 800 mg/j (moyenne 185)
6 abstinents à 2 mois
2 avec au moins 50% réduction de consommation
3 arrêts (élocution, ralentissement, dépression, fatigue)
Interprétation?
Khazaal Y, Cornuz J, Bilancioni R, Zullino DF. Topiramate for smoking cessation. Psychiatry Clin
Neurosci. 2006 Jun;60(3):384-8.
Topiramate et nicotine



RCT 87 fumeurs (>10 cig/j): TOP max 200 mg / PCB
Taux d’abstinence plus d‘un mois: 7/43 vs 7/44
mais 16 fois plus de chance d’arrêt chez H (37,5%)
que chez F (3,7%)!
Moins de GABA chez les femmes?
Figure Primary efficacy end-point:
4-week prolonged abstinence rates
during weeks 8–11 of active
treatment. *Topiramate-treated
men versus topiramate-treated
women, P = 0.016; **topiramate
treated men versus placebotreated men, P = 0.098.
Anthenelli RM, Blom TJ, McElroy SL, Keck
PE Jr. Preliminary evidence for genderspecific effects of topiramate as a
potential aid to smoking cessation.
Addiction. 2008 Apr;103(4):687-94.
Topiramate et nicotine




RCT (10 semaines), N = 57, arrêt tabac à S2
3 groupes: topiramate 200mg (TOP), topiramate
+ patch 21 mg (TOP/NIC), placebo (PCB)
Critère d’évaluation: taux d’abstinence pendant 4
semaines continues (CAR)
Résultats:




CAR = 5% pour PCB, 26% pour TOP, 37% pour TOP/NIC
Pas de différence TOP vs PCB (p = 0,18)
Différence TOP/NIC vs PCB (p = 0,042)
Perte de poids dans les groupes TOP
Oncken C, Arias AJ, Feinn R, Litt M, Covault J, Sofuoglu M, Kranzler HR. Topiramate for Smoking
Cessation: A Randomized, Placebo-Controlled, Pilot Study. Nicotine Tob Res. 2013 Sep 21. [Epub ahead of
print]
Topiramate faible dose et nicotine



RCT: 7 fumeurs et 5 fumeuses (1+3 sessions)
Après une nuit d’abstinence, 3 groupes TOP
25mg / TOP 50mg / PCB reçoivent sol saline IV
puis nicotine 0,5 mg/70kg IV puis 1 mg/70kg
Effets subjectifs (et physiologiques) de la
nicotine:



Drug strengh, (positive) drug effects et drug liking sont
plus marqués dans les groupes TOP que PCB
Head rush plus marqué dans le TOP 50
FC moins augmentée dans les groupes TOP
Sofuoglu M, Poling J, Mouratidis M, Kosten T. Effects of topiramate in combination with
intravenous nicotine in overnight abstinent smokers. Psychopharmacology (Berl). 2006
Mar;184(3-4):645-51.
Etudes en cours (Topiramate = 208)




NCT00208858: A Pilot Study of the Neural Correlates of
Treatment Effect on Nicotine Craving. Protocole de sept
2005…
García Campayo J, Sobradiel N, Alda M, Mas A, Andrés E,
Magallón R, Crucelaegui A, Sanz B. Effectiveness of
topiramate for tobacco dependence in patients with
depression; a randomised, controlled trial. BMC Fam Pract.
2008 May 7;9:28.
NCT00802412: Topiramate to Aid Smoking Cessation in
Alcohol Dependent Men. TOP 200 mg vs PCB, N = 150, fin
déc 2014
NCT01182766: New Treatment for Alcohol and Nicotine
Dependence. TOP 125 ou 250 mg + TC vs PCB+TC. N =
294, fin sept 2015
Que penser du topiramate?






Intérêt pharmacologique théorique en addictologie
Aucun bénéfice prouvé dans l’aide à l’arrêt (ou
la réduction de consommation) chez le fumeur
« simple »
Posologie? Différence homme femme?
Tolérance médiocre (30% arrêt)
Intérêt possible si au moins alcoolo-dépendance
Ou ultime recours:

H 34 ans, alcool+cocaïne+diabète+ 80 à 100 cig/j = 40 à
60 cig/jour sous TOP 200 mg/j + aripiprazole 15 mg/j
(agoniste partiel D2)
Arbaizar B, Gómez-Acebo I, Llorca J. Decrease in tobacco consumption after treatment with topiramate
and aripiprazole: a case report. J Med Case Rep. 2008 Jun 11;2:198.
Cible: le récepteur GABAB







Récepteur métabotropique (couplé à une protéine G)
Réponse plus lente que GABAA
Agoniste = β-parachlorophenyl GABA (baclofène)
Spasmolytique…
Anxiolytique?
Addictolytique,
anti-craving?
CGP 44532, 7930…
Drake RG et al. Baclofen treatment for chronic
posttraumatic stress disorder. The Annals of
Pharmacotherapy 2003
Breslow MF et al. Role of gamma-aminobutyric acid in
antipanic drug efficacy. American Journal of Psychiatry 1989
Baclofène (Liorésal)






Médicament ancien, bien connu (MG Neuro MPR)
AMM en 1972 pour les contractures spastiques
d’origine cérébrale, de la sclérose en plaques et
des affections médullaires
entre 30 et 75 mg/jour en trois prises (de 100 à
120 mg/jour en milieu hospitalier)
RCP = augmentation progressive (sédation)
Selon les pays cps à 5, 10, 15, 20 ou 25 mg, sirop
1mg/ml (une forme LP en développement)
Pour l’AMM, forme orale remplacée par forme
intrathécale + utilisation de la toxine botulinique A
Baclofène - Précautions




Seule CI = hypersensibilité(s), grossesse
Utilisation prudente chez les patients insuffisants
rénaux ou hépatiques, ayant des antécédents
d'ulcère gastrique ou duodénal, de troubles
psychotiques, d'états confusionnels, de
dépression, d'affection vasculaire cérébrale,
d'insuffisance respiratoire
Chez les patients épileptiques poursuivre le
traitement antiépileptique et renforcer la
surveillance
En cas d'affections hépatiques ou de diabète, des
contrôles réguliers […] sont nécessaires
Baclofène – Effets Indésirables

Affections du système nerveux :



Affections gastro-intestinales :



Très fréquent : sédation, somnolence, asthénie.
Fréquent : dépression respiratoire, confusion,
vertiges, céphalées, insomnie, état euphorique,
dépression, ataxie, tremblements, hallucinations,
sécheresse buccale.
Très fréquent : nausées.
Fréquent : vomissements, constipation, diarrhées.
Fréquent : troubles de l'accommodation,
hypotension, hyperhidrose, éruption cutanée.
Baclofène et addictions

Chez l’animal:




Chez l’homme, études publiées:



Diminue l’auto-administration de cocaïne (effet dosedépendant)
Diminue l’auto-administration d’héroïne
Supprime de façon dose-dépendante l’autoadministration d’alcool et diminue les signes de sevrage
Cannabis: une série de 6 cas
Alcool: 2 RCT 30mg vs PCB, résultats contradictoires
Mais expérience haute dose d’Ameisen…
• Nanjayya SB, Shivappa M, Chand PK, Murthy P, Benegal V. Baclofen in cannabis dependence syndrome. Biol
Psychiatry. 2010 Aug 1;68(3):e9-10.
• Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Vonghia L, Mirijello A, Abenavoli L, D'Angelo C, Caputo F, Zambon A,
Haber PS, Gasbarrini G. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent
patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet. 8;370(9603):1915-22
• Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. Efficacy and safety of baclofen for alcohol
dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res. 2010 Nov;34(11):1849-57.
Baclofène et alcool

Ameisen: auto-prescription progressive jusqu’à
270 mg/j (3,6 mg/kg) sur le modèle Sardinian
alcohol prefering rats (Sp)
Colombo G, Serra S, Brunetti G, Atzori G, Pani M, Vacca G, Addolorato G, Froestl W, Carai MA, Gessa
GL. The GABA(B) receptor agonists baclofen and CGP 44532 prevent acquisition of alcohol drinking
behaviour in alcohol-preferring rats. Alcohol Alcohol. 2002 Sep-Oct;37(5):499-503.
Baclofène et alcool

Abstinence prolongée (dose entretien 120 mg/j),
disparition du craving, « indifférence à l’alcool »


Hypothèse d’un déficit endogène en GHB
Aucune étude haut dosage publiée
Baclofène, alcool (et nicotine)

Depuis 2008: données de séries personnelles de
prescripteurs haute dose pionniers (N > 300)






Réduction de consommation ou abstinence dans plus de
50% des cas
Pas d’effet dose-dépendant (mais 140 mg en moyenne)
Effet anticraving net, consommation modérée possible
Depuis 2010: prescription exponentielle de
baclofène et augmentation « attendue » des
signalements de pharmacovigilance
2013: Autorisation Temporaire d’Utilisation
Chez les « alcooliques » fumeurs (2/3 des
cas) = aucune modification de consommation
Baclofène et nicotine

Chez le rat Sprague-Dawley (NIC 0,6 mg/kg) le
baclofène inhibe de façon dose-dépendante (1,25
et 2,5 mg/kg) la libération de DA dans Acc
Fadda P, Scherma M, Fresu A, Collu M, Fratta W.
Baclofen antagonizes nicotine-, cocaine-, and
morphine-induced dopamine release in the
nucleus accumbens of rat. Synapse. 2003
Oct;50(1):1-6.
Baclofène et nicotine

Chez la souris Swiss-Webster albinos (NIC 2,5
mg/kg x 4/j, 7j) nette diminution des signes de
sevrages induits par mécamylamine (2 mg/kg):

Wet-dog-shakes, body tremor, scratches…
Varani AP, Moutinho LM, Calvo M, Balerio GN. Ability of baclofen to prevent somatic manifestations
and neurochemical changes during nicotine withdrawal. Drug Alcohol Depend. 2011 Dec 1;119(12):e5-12. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2011.05.017.
Baclofène et nicotine

Rats Sprague–Dawley conditionnés: plus de
« place preference » sous baclofène 3 mg/kg (+
diminution de l’activité locomotrice)
Le Foll B, Wertheim
CE, Goldberg SR.
Effects of baclofen
on conditioned
rewarding and
discriminative
stimulus effects of
nicotine in rats.
Neurosci Lett.
2008 Oct
10;443(3):236-40.
Baclofène et nicotine

Rats Sprague–Dawley: diminution dosedépendante sous baclofène de l’autoadministration
de NIC
Nombre d’appuis/h sur:
Noir = levier actif NIC
Blanc = levier inatif
Fattore L, Spano MS, Cossu
G, Scherma M, Fratta W,
Fadda P. Baclofen prevents
drug-induced reinstatement
of extinguished nicotineseeking behaviour and
nicotine place preference in
rodents. Eur
Neuropsychopharmacol. 2009
Jul;19(7):487-98.
Baclofène et nicotine


60 fumeurs (H = F), 24,9 [2,8] paquets/année,
20,7 [1,2] cig/j, Fag 5,66 [0,3], motivés
RCT baclofène 80mg vs PCB, 10 semaines

Différence consommation mais pas craving
Franklin TR, Harper D,
Kampman K, KildeaMcCrea S, Jens W, Lynch
KG, O'Brien CP,
Childress AR. The GABA
B agonist baclofen
reduces cigarette
consumption in a
preliminary double-blind
placebo-controlled
smoking reduction
study. Drug Alcohol
Depend. 2009 Jul
1;103(1-2):30-6.
Etudes en cours (N = 80)

NCT01228994: Baclofen for Smoking Cessation in
a Non-Psychiatric Population. N = ?, baclofene 30
et 60 mg vs PCB. Protocole de 2010. Abandonné?
NCT01821560: Baclofen Effects in Cigarette
Smokers (BAC). Baclofene vs PCB. Imagerie fMRI
+ recherche endophénotype répondeur. Protocole
de mars 2013
That’s it!

franklinbrainimaging.com


Que penser du baclofène?




Intérêt en addictologie basée sur efficacité /
alcool
Relative sécurité de prescription haute dose
Travaux chez l’animal / NIC encourageants
Intérêt chez le fumeur « simple »???




Nécessaire recherche clinique
Et recherche / craving (clinique, imagerie…)
Probable tolérance moindre des effets
indésirables chez le fumeur / « alcoolique »
Rôle du GABAB dans les addictions à préciser!
Conclusion



Topiramate et baclofène…pas top pour l’arrêt du tabac
Nécessité d’une meilleure compréhension des mécanismes
neurobiologiques des addictions (particularités pour la
nicotine?)
Limite des essais randomisés:





(petits) échantillons « homogènes »: généralisation?
Populations hétérogènes: interprétation?
Pas d’étude vs traitement de référence, peu d’études
d’associations
Probable intérêt d’une approche phénotypique: craving,
sexe…
Problème de la recherche très orientée sur des
médicaments existants et peu sur le développement de
nouvelles molécules
Merci de votre attention