Dr Ernesto BURGIO, intervention table-ronde WECF

The gift our mothers
never wanted to give us
XENOBIOTICS
HEAVY METALS
X rays
+ EMFs
http://www.ewg.org/reports/generations/
ENDOCRINE DISRUPTORS
ULTRAFINE
PARTICLES
The Environmental Toxic
Burden and the Developmental
Origins of Health and Diseases
Ernesto Burgio
ISDE Scientific Committee
Le fardeau de l'environnement toxique et les origines
développementales de la santé et des maladies
Depuis 30 ans au moins, nous avons les preuves (même moléculaires) des effets catastrophiques
que les perturbateurs endocriniens peuvent induire…Et pourtant, nous risquons de sous-estimer
les risques d'une exposition universelle et croissante à ces molécules-signaux
[pour nous tous, pour les générations futures, pour l'ensemble de la biosphère]
Il y a exactement 50 ans
(1962) Rachel Carson
avait écrit Silent Spring
un des livres les plus
prophétiques (et
dénigrés) de notre temps
une (jusqu'içi vaine)
tentative d'avertir
l'humanité
d'une nouvelle, immense
menace qui pesait
sur elle ..
Carson R. Silent Spring. New York,
Houghton Mifflin, 1962
FOREWORD 1
En 1958 le Dr Roy Hertz décrit un "cycle
"cycle de stéroïdes"
stéroïdes anticipant
ce que nous appelons les perturbateur endocriniens
the “Steroid Cycle”…
In 1958, Dr. Roy Hertz described the “steroid cycle,”
cycle,” anticipating what we now call
endocrine disrupter research, as follows: “. . . we have to consider that the introduction of . . .
[hormones into cattle feed lots] leads to the exposure . . . of individuals who might
otherwise not ever in their lives come in contact with such materials . . . . This is not a
theoretical consideration because we . . . now have encountered two families, each with two
children, who presented with simultaneously developing gynecomastia attributable to the
accidental contamination ... . The fecal excretion of these materials . . . will be dropped on
the soil and . . . over generations there will be constant replenishment of the soil surface
with steroidal substances of this kind.
This in turn has its effect potentially on surface water-supply contamination and also potentially
on the vegetable content of steroids in crops raised on such soil . . . .
I think that we are now actually setting up a steroid cycle in our environment,
environment, and we have to
give very serious consideration to its implications for our subsequent development and
growth and possibly reproductive functions“
functions“
.. Je pense que nous sommes en train de mettre en place
tout un cycle de stéroïdes dans notre environnement,
environnement et
que nous devons accorder une attention très sérieuse à
ses implications pour notre développement ultérieur
et la croissance et les fonctions de reproduction …
The Steroid Cycle 2
A côté des cycles naturels (cycle de
l'hydrogène, de l'azote, du phosphore..)
nous avons introduit dans l'écosphère, au cours
du dernier demi-siècle, de véritables circuits
artificiels d'œstrogènes et d'autres molécules
(EDCs) capables d'interférer avec les
récepteurs des oestrogènes et d'autres
récepteurs et molécules-signaux..
(POPs)
(philogenesis)
nodD
Sinorhizobium meliloti
À la lumière des similitudes génétiques et
fonctionnelles entre ERα
α−β et nodD, les
perturbateurs endocriniens qui sont capables
de se lier et moduler la signalisation ER peuvent
employer le même mécanisme pour moduler la
capacité de S. meliloti (Sinorhizobium meliloti :
une bactérie Gram négative qui peut former
une relation symbiotique en fixant l'azote
atmosphérique, avec certaines plantes
atmosphérique
au travers de nodosités) de répondre au
phytoestrogène, lutéoline …
Ces données soulèvent la possibilité que la
perturbation endocrinienne peut interférer dans
les systèmes de signalisation symbiotiques de
l'environnement qui existent parmi les organismes
http://www.citruscollege.edu/apps/pub.asp?Q=847
L'hypothèse sur les effets des perturbateurs endocriniens sur les écosystèmes a émergé déjà
clairement au cours de la Conférence de Wingspread (1991) où le terme EDCs a été défini
FOREWORD 2
Phylogenèse
de 4 milliards d'années de coévolution
moléculaire* (en particulier, notre ADN est
le produit de ce long parcours) ..
Mismatch ?
Nous ne devrions
jamais oublier que
nous sommes
en même temps
le produit
Devo-Evo
l'ontogenèse
récapitule
la phylogenèse
Ontogenèse
et de 9 mois de
développement individuel
(..notre epigénome est le
produit de 9 mois de
programmation cellulaire
et tissulaire adaptative à un
environnement qui est en
train de changer très vite..
Un risque majeur: les EDCs et d’autres xénobiotiques (n'étant pas le produit de cette coévolution
moléculaire*) peuvent interférer à ce niveau, en agissant comme des pseudo
moléculaire
pseudo--morphogènes
morphogènes..
..
La différenciation se produit à de
1
nombreuses reprises au cours du
développement d'un organisme
multicellulaire à partir d'un zygote unique -->
pour aboutir à un système complexe
comprenant 200 types de cellules
génétiquement identiques (même ADN)..
ADN)..
chacune ayant ses propres caractéristiques
épigénétiques et morpho-fonctionnelles
Cellular Differentiation: an Epigentic process
Nature 447, 425-432 (24 May 2007)
Differentiation
Fetal Programming
PLASTICITE’
2
Gamétogenèse. La maturation des cellules germinales se
caractérise par un degré impressionnant de restructurations
cellulaires, régulation des gènes et réorganisations génomiques..
Ces événements sont finement réglés, mais sont également
sensibles à l'introduction de divers types d'erreur
epi-mutations
C’est au cours de ce processus délicate et complexe que l'exposition à de très faibles
doses de perturbateurs endocriniens peut provoquer des changements dramatiques et
permanents dans la programmation des tissus et des organes (foetal programming)
fenêtres d' exposition
XXI e siècle: transformation spectaculaire de
l'environnement et du microenvironnement utérine
En remettant en cause le postulat selon lequel la reconnaissance du non-soi est le fondement
de la réponse immunitaire, l’immunologiste américaine Polly Matzinger proposa une nouvelle
approche du déterminisme du système immunitaire baptisée modèle du danger (1994)…
Sur cette base, on peut supposer que tout ce qui n’est pas le produit d’une lente co-evolution
moleculaire (xénobiotiques, champs électro-magnétiques etc.) pourrait causer des dommages..
et déclencher
la production des SIGNAUX de DANGER et de protéines de stress (HSPs)
FOREWORD 2b
Certains perturbateurs endocriniens tels que les dioxines peuvent même
intervenir directement sur la réponse immunitaire adaptative,
en affectant la régulation des soussous-populations lymphocytaires (T Reg)
FOREWORD 3
Le Dogme Central de Crick:
Crick Une fois l'information a
pénétré dans une protéine ne peut pas sortir à
nouveau (one directiondirection-linear flow of information)
information
Pour citer le biologiste moléculaire Richard C. Strohmann : l'ère de Watson et Crick,
Crick, qui a commencé comme
une théorie du gène a évolué à tort vers une théorie et paradigme de la vie:
vie: c'est dire,
vers une forme revivifiée et soigneusement moléculaire du déterminisme génétique
http://news.sciencemag.org/sciencenow/2009/04/21-03.html
….the whole Genome is a Complex and highly dynamic molecular Network
of interacting Genes and non-codifying sequences.. and proteins
….Genes Know How to Network….
From directing the fate of stem cells to
determining how.. we grow, the genes
in our body act in complex networks..
.. a new technique, developed by the
Functional Annotation of the Mammalian
Genome (FANTOM) international
consortium, organized by RIKEN Omics
Science Center in Yokohama.. produces
complex maps of gene interactions
and how they change as cells mature..
.. The FANTOM model.. has feedback
loops through which regulatory
proteins boost a gene's expression
only to have other regulatory proteins
depress it later until the cells reach a
new equilibrium.
Aujourd'hui, nous savons que le génome est un réseau moléculaire unique,
unique
complexe et dynamique et qu'il y a un flux ininterrompu
d'informations au sein du génome et entre le génome et l'environnement
..configuring a new model of genomic molecular network composed by DNA, epigenome, proteome
sequences communicating in cis and trans
and, above all, reactive /interactive (in a continuous dialogue with the environment)
VIRUSES
Hormons
Xenobiotics--EDCs
Xenobiotics
EMF
Naesens, M. & Sarwal, M. M Current paradigm of molecular biology Nat. Rev. Nephrol. 6, 614–628 (2010)
EMF
FOREWORD 4
TCDD
On peut donc représenter l'environnement
l'environnement comme
un flux continu d'informations simples (photons, EMF)
ou complexes (molécules organiques, xénobioticques
s)
qui interagit avec nos cellules - les récepteurs
transmembranaires, les protéines de transduction
du signal, les récepteurs nucléaires, le génome
(ADN + épigénome) les poussant à s'adapter ..
Viruses
1
SYNERGISM
3
FLUID EPI-GENOME
HERVs
4
2
Le lieu de rencontre entre l'information venant de l'environnement et
l'information constituant la mémoire de base, fixée dans l'ADN
(hardware) est l'épigénome (software):
des molécules mimétiques (EDCs) ou des signes de stress ou de
danger provoquent d'importants changements épigénétiques
(qui peuvent se fixer si le stimulus persiste)
Histone Acetyltransferases;
Histone Methyltransferases
Histone Deacetylases.
Histone
Lysine
Acetylation
P
H3-K9
Nuclear Receptor
DNA Response Element
H3-S10
ATP-dependent Nucleosome
Remodeling Complex
Ces modifications sont considérées
essentielles pour la réponse à un stress
produit par des toxiques
Many toxicants cause
rapid alterations in gene
expression by activating
protein kinase signaling
cascades.
The resulting rapid,
defensive alterations in
gene activity require the
transmission of a signal
directly to the histones
present in the chromatin
of stress response genes:
within minutes
of exposure
the phosphorylation of
serine 10 of histone H3
and the
acetylation
of lysines 9 and/or 14
take place
Everyday levels matter
At high levels… arsenic kills people
At moderately low levels… it causes a range of diseases
At truly low levels …
it interferes with gene
activation
À des dosages élevés de
nombreux xénobiotiques sont
très dangereux…
À des dosages minimes ils
interfèrent avec l'activation
des gènes et produisent une
instabilitè (épi)génétique
Kaltreider et al.
al. 2002
FOREWORD 5
Les règles traditionnelles de la toxicologie ne s'appliquent donc pas aux
perturbateurs endocriniens:
endocriniens les faibles doses sont souvent autant ou même
plus dangereuses que les fortes doses (en tout cas la règle de la
proportionnalité directe entre la dose et le dommage n'est pas valable)
Plus généralement, les moyens communs d'évaluation des risques directement
liés à la pollution de l'environnement, sont absolument insuffisants.
Ni les études épidémiologiques ni les études toxicologiques ne peuvent évaluer
la menace posée par cette «pollution globale» de l'environnement
sur notre santé, sur la santé des nouvelles générations, sur les écosystèmes. ..
Les épidémiologistes évaluent
généralement le fardeau des maladies
directement liées aux pollutions de
l'environnement en comparant deux
populations - l'une plus directement
exposée à une source connue de
pollution (une usine, un incinérateur
industriel une route avec un taux de
trafic élevé)
l'autre censée être beaucoup moins
exposées..
Ils « oublient » systématiquement
que de nos jours nous sommes tous
exposés (à travers les chaînes
alimentaires et par la transmission
transgénérationnelle de polluants par
nos mères)
à une charge sans cesse croissante des
xénobiotiques (plus de 100.000
molécules de synthèse) qui agissent
sur nos récepteurs cellulaires et
nucléaires et qui peuvent interagir
dans un mauvais sens avec nos
voies biochimiques et avec
l'expression génétique de nos
cellules et tissus.
Endocrine disruptors have also been cited with producing
one effect at high dose and a different effect at low doses
Limites et problèmes de la toxicologie
traditionnelle:
- limites du dogma dose
dose--réponse
- exposition collective à des doses minimes
quotidiennes
- synergie entre entre EDCs et d’autres polluants..
- bioaccumulation et bioamplification
- origines fœtales (epigénétiques) des maladies
- transmission transgénérationnelle
Limites et problèmes de l'épidémiologie
épidémiologie
- (Difficile) comparaison entre les populations directement exposées
- exposition
xposition collective et quotidienne à des doses minimes
- bioaccumulation et bioamplification
- longue période de latence
- origines fœtales (epigenetiques) des maladies
- transmission transgénérationnelle
ABSENCE DE POPULATION RÉELLMENT NON EXPOSÉE !!!
ENDOCRINE DISRUPTORS
- Erbicidi, Pesticidi (Atrazina..)
- Idrocarburi Policiclici Aromatici
(IPA)
- Policlorobifenili (PCBs)
- Policlorodibenzofurani (PCDFs)
- Policlorodibenenzodiossine
(PCDDs)
e molti altri….
altri .
.
REGIONI EUROPEE A RISCHIO
PER PESTICIDI
NELLE ACQUE SOTTERANEE
Known sources of EDCs
• Industrial chemicals
such as
polychlorinated
biphenyls (PCBs),
dioxins, and
polyaromatic
hydrocarbons
(PAHs).
Known sources of EDCs
• Heavy metals
– Arsenic
– Lead
– Cadmium
– Mercury
Les métaux lourds, les dioxines et d’autres EDCs rejetées dans l'écosphère
s'accumulent dans les tissus (osseux et adipeux) --> bio-amplification dans les
chaînes alimentaires. A partir des tissus dans lesquels ils sont accumulés (parfois
pendant des décennies), leur libération est généralement lente et continuelle ..
Biomagnificazione
Is it 'true that heavy metals, dioxins and other carcinogens released into ecosphere, and conveyed in living
organisms, may bio-accumulate in tissues (bones and fat) and bio-magnify in food chains? And that from
tissues where they accumulated (sometimes for decades), their release is generally slow and continuous?
3
What is the Global Chemical Burden..
Industrial chemicals in mothers and daughters:
the pollution we share and inherit
Dans le sang et les tissus de tous les hommes et les femmes vivant en milieu urbain ou industriel et
même dans le sang du cordon et dans les tissus placentaires et fœtaux sont présents ces
polluants qui peuvent persister dans certains tissus pendant des années ou des décennies
Is it true that these pollutants are present in blood and tissues of all men and women living in urban and
industrial environments and even in the cord blood and placental and fetal tissues in more and more
significant amounts year after year ?
Les métaux, les dioxines et d'autres polluants lipophiles accumulés dans les tissus maternels peuvent ainsi
passer, même plusieurs années après leur absorption dans la circulation sanguine et atteindre le
fœtus…et/ou passer dans le lait maternel et atteindre le nourrisson
fœtus
Is it true that metals, dioxins and other lipophilic pollutants, accumulated in maternal tissue, may pass,
even many years after their absorption, into the blood and reach the fetus?
Polycyclic Aromatic
Hydrocarbons (PAH)
(Ultra)-fine
particles
Heavy Metals
Benzene
Dioxin and
Dioxin-like
molecules
2
3
….particular awareness has aroused a
study that documented the presence
1 of (geno) toxic and mutagenic
substances in all the umbilical
cords tested, demonstrating the
ubiquity of embryo-fetal exposure
Mothers Milk: Record levels of toxic fire
retardants found in American mothers'
breast milk. Washington, DC. Available at
http://www.ewg.org/reports/mothersmilk/
NAS (National Academy of Sciences). 2000.
Scientific Frontiers in Developmental
Toxicology and Risk Assessment.
Committee on Developmental Toxicology.
Washington, DC: National Academies Press;
EPA (U.S. Environmental Protection
Agency). 2003a. America's children and the
environment. Measures of contaminants,
body burdens, and illnesses. Available
online at
http://www.epa.gov/envirohealth/children.
L'obésité commence-t-elle dans l'utérus?
philo-genetic > ontogenetic ?
+
L'exposition à des substances (epi)génotoxiques (obésogènes) pendant une période
critique du développement peut influencer les fonctions métaboliques à l'âge adulte
Diabetes. 2011 Jul;60(7):1838-48.
Les perturbateurs endocriniens et l’origine
fœtale des épidémies d'obésité et « diabésité »
Les épidémies
d'obésité et de
diabésité sont d'origine
tres recente.. et
probablement liés à
l'exposition à produits
chimiques "homemade" ..
Obesity Trends* Among U.S. Adults 1985
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults 1987
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults 1989
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults 1991
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,
2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults 1993
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults 1995
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults 1997
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults 1999
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10
Obesity Trends* Among U.S. Adults 2001
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
L'obésité est une des nombreuses maladies qui semblent avoir une
origine développementale (DOHA) .. L'exposition in utero à des
perturbateurs endocriniens peut créer des anomalies dans les
systèmes de contrôle de l'homéostasie nécessaires pour maintenir
un poids corporel normal tout au long de la vie (hypothalamus,
(hypothalamus,
pancréas, tissu adipeux et muscles).
muscles). L'élimination de l'exposition à
ces produits et l'amélioration de la nutrition au cours du développement
offrent un potentiel de réduction de l'obésité et les maladies associées
The hypothesis is that abnormal “programming” of genes
involved in the control of bodyweight homeostasis via
epigenetic mechanisms can occur as a result of exposure to
endocrine disrupting chemicals..
Many substances, including anabolic steroids and the
estrogenic drug diethylstilbestrol (DES), have been used for
decades to promote fattening and growth of farm animals..
The DES-treated mice had excessive abdominal fat, which is
associated with cardiovascular disease and diabetes in
humans
L'hypothèse est qu’une
une anormale "programmation" de gènes
impliqués dans le contrôle de l'homéostasie de poids corporel
peut se produire par des mécanismes épigénétiques à la suite de
l'exposition à des perturbateurs endocriniens ..
De nombreuses substances, y compris les stéroïdes anabolisants
et les oestrogénes de synthése (DES), ont été utilisés pendant
des décennies pour promouvoir la croissance et
l'engraissement des animaux de ferme .. Les souris traitées
ont un excès de graisse abdominale,
abdominale qui est associé aux
maladies cardiovasculaires et au diabète chez les humains
DES (diéthylstilbestrol) un
médicament administré
dans les années 70 aux
Etats-Unis aux mères
pour prévenir les nausées
matinales,
provoqua des cancers
génitaux chez leurs filles 20
ans plus tard
Aujourd'hui, nous savons que l'exposition au DES induit des changements
dans l'expression de plusieurs gènes utérins impliqués dans la structuration
des tissus, tels que Wnt7a, Hoxa9, Hoxa10, and Hoxa11, contribuant à des
changements dans l'architecture et de la morphologie des tissus
1
2
3
Ce fut à partir de ce drame que Renzo Tomatis Ancien Directeur du CIRC et fondateur de ISDE
réalisa, premier au monde (1979), qu'une partie des cancers infantiles (en particulier ceux de la
première année,
année aujourd'hui en augmentation dramatique)
dramatique pourrait être due à l'exposition
embryo-fœtale (transplacentaire) ou des gamètes (transgénérationelle) à ces substances
It is generally argued
that childhood
cancers are a rare
condition.
But it should be
reminded
that CANCER is the
main cause of
death by disease
in childhood
that there is a constant
and significant
increase of tumors
in the world for
this age group
that 1 : 5-600 children
falls ill with
cancer
That more than
13 000 children fall ill
with cancer each
year in the U.S.
Bleyer A, O’Leary M, Barr R, Ries LA,
editors. Cancer epidemiology in older
adolescents and young adults 15-29
ears of age, including SEER incidence
and survival: 1975-2000. NIH Pub. No.
06-5767. Bethesda (MD): National
Cancer Institute; 2006. Jemal A, Siegel
R, Ward E, et al. Cancer statistics,
2008. CA Cancer J Clin 2008;58:71 – 6.
Incidenza di tumori (anno/100.000)
Poumon
Sein
Colon
Estomac
Lymphôme
Rein
Cerveau
Leucémie
lymphati
que
80
60
40
Alberto Tommasini,
Laboratorio Immunologia
Pediatrica, IRCCS
Burlo Garofolo
Le cancer est devenu le facteur
principal de décès par maladie
dans l'enfance et l’on assiste à une
augmentation importante et
constante des tumeurs pour ce
groupe d'âge dans le monde entier
20
10
5
4
2
1,5
1
<1
Leucémie lymphatique
Encéphale
Lymphômes
Neuroblastoma-Retinoblastoma
Tessuti molli, rene (Wilms), gonadi
… comme on peut aisément comprendre à partir de ce projet récent conduit par les épidémiologistes du
CIRC sur 63 registres du cancer de 19 pays européens, pour un total de plus de 130ooo tumeurs de tous
types (113ooo chez les enfants et 18ooo chez les adolescents)
http://www-dep.iarc.fr/accis.htm
Cancer incidence in childhood and adolescence IN EUROPE
( 19701970-1999)
latency
mother
Un premier draft du rapport, publié sur la revue The Lancet en en 2004 montra
une augmentation annuelle depuis 20 ans de 1-1,5% pour tous les cancers
(avec une augmentation plus marquée des lymphomes, des sarcomes des
tissus mous, des tumeurs du système nerveux ...).
Steliarova-Foucher E, Stiller C, Kaatsch P, Berrino F, Coebergh
JW, Lacour B, Parkin M. Geographical patterns and time trends
of cancer incidence and survival among children and
adolescents in Europe since the 1970s (the ACCISproject): an
epidemiological study. Lancet. 2004 Dec 11-17;364(9451):2097105
Expositions à EDCs dans
la période embryo –fœtale
peuvent promouvoir plusieurs
états pathologiques
transgénérationnels
La reproductibilité et la fréquence de
ces phénotypes ..suggèrent qu'ils sont
probablement dus à des variations
épigénétiques plutôt qu'à des
mutations de séquences d'ADN.
L'exposition d'une mère en gestation
expose la mère (F0), l'embryon en
génération (F1) et la lignée germinale (F2)
La génération F3 serait la première
sans équivoque pas exposée
.. 90% de tous les mâles pour quatre
générations (F1-F4) ont développé
des états pathologiques après
l'exposition directe du rat gestante
(F0): des tumeurs (20%), des
maladies de la prostate (50%), des
maladies rénales (40%), des anomalies
du système immunitaire (30%), une
infertilité sévère (30%).. Ces
phénotypes sont transmis par la lignée
germinale (spermatozoïdes) et non par
la lignée germinale des femelles
(ovocytes).
Convention de Stockholm sur les polluants organiques
persistants (2001)
Le Comité suédois de l'Environnement a proposé que si un
produit chimique est bio-accumulable et/ou persistant, il ne
devrait pas être produit, utilisé, rejeté dans
l'environnement.. évitant ainsi de débats longs et inutiles
sur l'évaluation possible des risques
God is subtle but not malicious
God does not play dice
È la celebre affermazione che suggella l'acceso dibattito tra Einstein e i
sostenitori di una certa interpretazione della fisica quantistica…
I believe in Spinoza's God who reveals himself
in the orderly harmony of what exists
‘‘We can’t solve problems by using the
same kind of thinking we used when we
created them’’
“A clever man solves a problem,
a wise man avoids it”