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Perturbateurs endocriniens environnementaux :
quels risques pour l’enfant ?
Charles Sultan
Françoise Paris
Laura Gaspari
Nicolas Kalfa
Pascal Philibert
Laurent Maimoun
Emilie Morcrette
1 - Unité d’Endocrinologie - Gynécologie Pédiatriques, Service de Pédiatrie I,
Hôpital A. de Villeneuve, Montpellier, France
2 - Département d’ Hormonologie, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, France
3 – Departement de Chirurgie Pédiatrique, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, France
4 – Institut de Génétique Humaine, CNRS UPR1142, Montpellier, France
JPP, Paris, 2014
From : Le Monde (Dec. 2009)
No potential conflict of interest
Quels risques pour l’enfant ?
* PEE / santé de l’enfant
1 – Problème de santé publique / action ubiquitaire des PEE
2 – Emergence de nouveaux concepts
1. origine fetale d’une maladie / Adulte
2. interaction de l’environnement sur la génétique
3. Transmission transgénérationnelle de l’effect de PEE (?)
3 – Place du pediatre / société / média (acteur / interlocuteur)
- l’impact = nombre de cas observés
- le risque = f. produit, période, durée, dose
- le danger = degré d’écotoxicité
Dans le sang du cordon
(nouveau-né)
> 100 P.E.E. !
Contamination
-
Liquide amniotique
Placenta
Sang du cordon
Meconium
Lait maternel
Dès les 1ers jours de vie !!
- Eau
- Air
- Aliments
Enfance
Définition
Perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) =
polluants chimiques
- air
synthèse
- eau
interférence avec métabolisme
- sol
action
- alimentation
d'une
hormone
endogène(stéroide)
Un concept récent !
1 - observations de la faune (toutes espèces !)
2 - données expérimentales (animales / culture cellulaire)
3 - le modèle clinique « expérimental » du DES
4 - données épidémiologiques / pathologie de la reproduction
Perturbateurs endocriniens
Etudes épidémiologiques
Le modèle du DES
Observations animales
Données expérimentales
- in vivo
- in vitro
PEE
Santé de l’enfant
bioaccumulation
effect « coktail »
Le modèle du DES
- in vivo
- in vitro
PEE
bioaccumulation
= 3.9/1000
J PED, 1997
Le modèle du DES
- in vivo
- in vitro
PEE
bioaccumulation
1180 grossesses / 529 familles
Grossesses non exposées (n=180)
102 ♂
78♀
Grossesses exposées(n=1000)
448 fils DES
552 filles DES
(3.5% hypospadias, n=16
= 35/1000
vs contrôle 0.3%)
Kalfa et al. Fertil Steril, 2011
Le modèle du DES
- in vivo
- in vitro
PEE
bioaccumulation
Activité estrogèno-mimétique
ER α cells enable the detection of
estrogenic activity of chemicals
120
% of transactivation
100
80
NPm
4nNP
24'DDE
44'DDE
BisA
DBP
BBP
60
40
20
0
10 - 9-
10 - 8
10 - 7
10 -6
10 - 5
concentration (M)
Paris F. et al, Mol.Cell.Endo., 2002
ERα, ERβ and AR activity of various phenyl-derived compounds
ERα
Chemical structure and name
ERβ
AR
100
100
100
75
75
75
50
50
50
25
25
25
0
0
0
100
100
100
75
75
75
50
50
50
25
25
25
bisphenol A
0
4-tert-octylphenol
0
0
10-7
310-7 10-6
310-6 10-5
concentration (M)
10-7
310-7 10-6
310-6 10-5
concentration (M)
0 10-6 310-610-5 310-5
concentration (M)
Paris F. et al, Mol.Cell.Endo., 2002
Problèmes
1 - stockage dans le tissu adipeux : bioaccumulation +++
2 - absence de détoxication = remanence ( x années !)
3 - potentialisation (x centaines de PEE)
4 - métabolisme = amplification de l'effet (Arochlor)
5 - effet à long terme
6 - stade de développement (période embryo-fetale, néo- natale … ) +++
7 - susceptibilité génétique (polymorphisme génétique)
PEE / Classification
1 - Production non-intentionnelle (sous-produits /combustion,
procédés industriels) ↓
- dioxine, furanes
- hydrocarbures (fuel, bois, huile ….. )
2 - Produits chimiques industriels
- HCB (caoutchouc, incinération) Arctique ++
- isolants électriques ↓
-
PCB
(peinture, plastiques,
meuble, textile ….
refroidisseurs,
ignifuge,
3 - Pesticides / agriculture ↑ ↑
- Pesticides organochlorés : chlordecone, lindane, dieldrine, DTT
+ fungicide, herbicide (gardinage)
4 - Domestique / additifs chimiques ↑
- Phtalates (plastique, PVC, stabilisateur alim., cosmétiques, jouets,
tubulures, emballages alim.)
- Bisphénols (résines, additifs, polycarbonate / biberons)
5 - Médicamenteuse ↑ ( Estrogènes +++ ) rivière
6 – Domestique ↑
eau
Pesticides « cachés »
1. Certains revêtements
peintures, tapis, moquettes
2. Bois de construction
3. Produits d’entretien
détergents , shampoings / poux
eau
Domestique / CONTAMINATION INTERIEURE
- tapis, rideaux = retardateurs de flammes
- télévision, ordinateur
- jouets = PVC flexibles
- produits de soin, détergents
- Bromo-CD
- PCB
- Phtalates
- Alkylphénols
* poussières = réservoir de substances chimiques !
eau
Mécanismes d'action
1 - Disrupteurs hormonaux
- estrogenomimétique = activation illégitime des Rc E2
- anti-androgènes = réduction de l'activité
transcriptionelle des RcA
2 - Modificateurs de l'expression de gènes-cibles
(aromatase)
3 - Effet immuno-dépresseur
4 – Mec. epigenetique
(aromatase)
(aromatase)
De nouveaux concepts
impact de l’environnement sur l’expression des gènes
1 – expression de gènes-cibles
2 – mécanismes épigénétiques
effets à long terme
risques oncologiques
Impact sur la santé / enfant
1. différenciation sexuelle masculine fetale
2. croissance staturo-pondérale fetale, post-natale
3. développement psycho-moteur
4. timing / tempo de la puberté (fille)
5. obésité
Impact sur la santé / adulte
6. Fréquence du cancer du testicule / jeune
7 . Baisse de la spermatogénèse
8. Fréquence du cancer de la prostate
9. Fréquence du cancer du sein
5. obésité
Int. Journal Androl., 2012, 35 ; 3 : 253 - 264
Int. Journal Androl., 2012, 35 ; 3 : 253 - 264
Study design
Prospective
2008-2013
Multicenter
3 University hospitals
Isolated hypospadias
no cryptorchidism, no micropenis
Controls: no urologic or endocrine conditions
ethnicity matched
Cases 408
Controls 302
Sequencing
AR/SRD5A2/
MAMLD1
Cases 300
Controls 302
N°QLK4-1999-01422
Van Tongeren et al
Straight distance
Simplified European
Questionnaire
Job-exposure matrix EDC
Geo-coding
Fetal expositions to EDC during
pregnancy
Hypospadias
Controls
Exposed pregnancy
35%
11%
Non exposed pregnancy
65%
89%
OR=3.8
IC95 [2.2 ; 4.6]
p=0.0001
Maternal and paternal professions
Hairdresser
Maid
Laboratory
Agriculture
Industry
Esthetics
P=0.002
Hypospadias
9%
P=0.02
Controls
17%
p=0.01
Environemental exposures
around the place of pregnancy
Int agricult.
Waste area
Industry
Incinerator
13.31 % vs. 6.46 %, p<0.0001
Effect of accumulation of
expositions with multivariate
analysis
Différenciation sexuelle des organes génitaux externes
chez le garçon
Gènes
SRY, SF1, WT1,
SOX9, WT1 ….
Testis
fetal
Testosterone / DHT
Dysgénésie
testiculaire
Environnement
- Endogène
- Exogène = PEE
Virilisation
des OGE
Migration testiculaire
Fermeture bourrelets génitaux
Développement de la verge
Adulte
- Réduction
de la spermatogénèse
- CIS
- Cancer du testicule
1180 grossesses / 529 families
Grossesses non exposées (n=180)
102 ♂
78♀
0 / 204
0 / 156
Grossesses exposées(n=1000)
448 fils DES
0/8
552 filles DES
8 / 97 = 8.2%
Hypospadias chez les petit-enfants
N. Kalfa et al, Fertil. Steril. April 2011
Exposition foetale aux pesticides (données expérimentales)
Anomalies génétiques transmises X générations
= mécanismes épigénétiques
= modification dans la structure de l'ADN
mais pas dans la séquence des gènes
- anomalie de la methylation
- remodelage de la chromatine (histones)
5. obésité
Personal experience of IUGR in our cohort study:
Birth term (Median = 39.5 w)
10.5% of cases
term > Med
( P = 0.01168 )
23.2% of control s
term > Med
Birth length (Median = 49cm)
32.5% of cases
L > Med
57.1% of controls
L > Med
( P = 0.01195 )
Prenatal insecticides exposures and birth weight and length
R. Whyatt, Env. Health. Persp., July 2004
1 - Concentration en pesticides (sang du cordon) inversement
proportionnelle au poids / taille des nouveaux-nés
2 - A chaque augmentation log de pesticides, le poids de naissance
diminue de 43 grammes
5. obésité
5. obésité
Mechanisms of variation in timing of puberty
Peripheral signals
Environmental signals
. Leptin / Nutrition
. Nutrition
. Ghrelin
. Insulin
. IGF-1
. T, E2
. Light
. Stressors
. Environmental disruptors
Genetic factors
Hypothalamic signals
GnRH pulses generator
Ovary
Puberty
The secular trend toward earlier pubertal onset
M. Herman-Giddens, Pediatrics 1997, 99, 4, 505
Prevalence of B2 / 8 yrs
- 15-20% = white girls
- 48% = black girls
“increasing use of plastics, insecticides .… (environmental
disrupting chemicals) should be investigated in relation to the
earlier onset of puberty"
Pediatrics, 2009
* the secular trend toward earlier pubertal development
implications
a risk factor ?
a sentinel ?
simply an event to be anticipated sooner
1 - early hyperestrogenization can increase the risk of some reproductive
cancers !
. earlier feminization can result in girls adopting "adult" roles and
behaviours before they are emotionally "mature"
2 - earlier onset of puberty (premature thelarche
ppp) could be an
indicator of exposure to environmental endocrine disruptors +++
3 - care has to be taken not to medicalize early puberty inappropriately !
• 4-month-old girl
• vaginal bleeding (3 times)
• B 3-4, marked pigmentation of mammary areola
• no pubic hair
• pelvic ultrasonography uterine lenght 69 mm !!!
• BA = CA
• GnRH test • Family living on a farm where 22 tons of several pesticides
(p,p’-DDD, p,p’-DDT, lindane, endosulfan sulfate)
• Father reported a decreased libido
Consequences of early maturation of girls
1 - Greater weight and BMI
2 – Insulin resistance
3 – Metabolic syndrome
4 - PCOS
5– Cardio-vascular diseases
6 – Breast cancer risk ++
Consequences of early pubertal timing
1 – Depression / physical changes
2 – Other internalizing symptoms (psychomatic ++)
3 – Eating disorders
4 – Poor academic performance
5 – Substance abuse
6 – Earlier initiation of sexual intercourse
7 - Delinquency
Dev Rev, 2007
5. obésité
Pesticides et santé de l’enfant
2002-2003 Baillie-Hamilton
postulated a role for EED in the etiology of obesity
The obesity epidemic coincides with the marked increase of
industrial chemicals in the environment over the past 30-40
years
The obesity epidemic cannot be explained only by alterations in
food intake and/or decreased physical activity
She cited numerous studies / EED
- pesticides
1 – weight controlling hormones
- BCP
2 – altered sensitivity to
- Phtalates
neurotransmittors
- Bisphénol A
3 – altered CNS activity
- Solvents
Tributyltin (TBT)
Metabolic actions
1 – stimulates adipocytes differenciation (in vitro)
2 – ↑ adipose mass (in vivo)
3 – ↑ lipids doplets accumulation
via PPARγ
(RXR)
* Prenatal treatment
obesity / adolescence
Plausible mechanism for EED on obesity
1 – Androgens / estrogens balance
2 – Anti-androgens
3 – ↓ thyroid hormones
4 –↑ PPAR γ
− ↑ Fat cell development
− ↑ adipocytes differenciation / maturation
5 – CNS control of apetite and satiety
6 - Epigenetics
Role of EED in the development of obesity
in humans studies
1 – Relation of OC pesticides and BMI
2 – Strong association prenatal DDE / BMI child
3 – Transplacental DDE / ↑ weight adolescent males
4 – 2 fold higher risk of obesity in children whose cord blood levels of
OC pesticides = ↑
5 – Male offsprings of women who worked in greenhouse during
pregnancy
↑ BMI > 6.10 yrs
6 – Association between phtalates and BMI (males)
* But confounding variables !
5. obésité
Problème de Santé Publique
Les perturbateurs endocriniens environnementaux (pesticides+++)
= nouveaux paradigmes
- équilibre endocrinien: fetus, NN, adulte
- métabolisme / obesite
- SNC
: comportement,
identité,
- cancers (estrogeno-dependants)
tumeurs,
Adam et Eve et la pomme en 2014 (contaminée)
⇒ 32 traitements / an
- 10 insecticides
- 18 fongicides
- 2 herbicides
- 2 éclaircissages chimiques
∗
pesticides systémiques ( danger! )
= pénètre / chair
Réduire les pesticides = possible !
1.
•
•
•
•
•
•
Système herbagé
Désherbage mécanique
Diversification / rotation des cultures
Paillages
Variétés rustiques
Alternance culture hiver / printemps
Haies, talus / bord des champs
⇒ Pesticides bio :
= bouillie bordelaise , souffre
= décoction de plantes
2011
Conclusion
Ethique = questionnement
= pas de domaine de vérité, ni d'erreur
= mais des interrogations / démarche pluraliste
sur la signification des risques / pollution environnement
sur le fetus
Responsabilité, engagement
Travail long et difficile

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