i ε - Thèses et Mémoires
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REPUBLIQUE ALGERINNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE. MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE Faculté des sciences Département de chimie Thèse DE DOCTORAT EN CHIMIE PHYSIQUE Option : Chimie Informatique Etude des Processus Associatifs des Complexes d’Inclusion de la β- Cyclodextrine par des Méthodes Quantochimiques et de Spectroscopie Raman Présentée par : CHEKIROU Nawel Leila Soutenue le 01/07/2012 devant la commission d’examen : Mr. S. HACINI Pr. Université d’Oran Es-Sénia Président Mr. M.DAUCHEZ Pr. Université de Reims C.A (Fr) Examinateur Mr. B.MARTINEZ-HAYA Pr. Université de Séville (Esp) Examinateur Mr. A. RAHMOUNI Pr. Université de Saïda Examinateur Mr. F. LEBSIR M.C.A. Université d’Oran Es-Sénia Examinateur Mr. A.KRALLAFA Pr. Université d’Oran Es-Sénia Directeur de Thèse REPUBLIQUE ALGERINNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE. MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE Faculté des sciences Département de chimie Thèse DE DOCTORAT EN CHIMIE PHYSIQUE Option : Chimie Informatique Etude des Processus Associatifs des Complexes d’Inclusion de la β- Cyclodextrine par des Méthodes Quantochimiques et de Spectroscopie Raman Présentée par : CHEKIROU Nawel Leila Soutenue le 01/07/2012 devant la commission d’examen : Mr. S. HACINI Pr. Université d’Oran Es-Sénia Président Mr. M.DAUCHEZ Pr. Université de Reims C.A (Fr) Examinateur Mr. B.MARTINEZ-HAYA Pr. Université de Séville (Esp) Examinateur Mr. A. RAHMOUNI Pr. Université de Saïda Examinateur Mr. F. LEBSIR M.C.A. Université d’Oran Es-Sénia Examinateur Mr. A.KRALLAFA Pr. Université d’Oran Es-Sénia Directeur de Thèse Dédicace A La Mémoire de Mon Père, A Ma Très Chère et Adorable Mère, A Mon Très Cher Frère et Chère Belle Sœur, A Mon Très Cher Mari Pour son Soutien Constant, A Toute Ma Famille et Belle Famille, A Toutes Mes Amies. Merci Remerciements Cette thèse a été réalisée dans le laboratoire de chimie-physique macromoléculaire (LCPM) de l’Université d’Oran (Es-Senia). J’adresse mes plus vifs remerciements à Monsieur A.KRALLAFA, Professeur à l’Université d’Oran (Es-Senia) qui à dirigé cette étude avec intérêt et attention. Je souhaite lui exprimer toute ma gratitude et ma profonde reconnaissance pour sa disponibilité sans faille ainsi que l’aide précieuse qu’il m’a constamment apporté pour faciliter la réalisation de ce travail. Je l’assure de ma profonde gratitude et de mon grand respect pour ses grandes qualités tant humaines que professionnelles. Je tiens à exprimer ma gratitude à Monsieur S.HACINI, Professeur à l’Université d’Oran (Es-Senia) pour avoir accepté de présider ce jury. Qu’il trouve ici l’expression de ma profonde reconnaissance. Je tiens particulièrement à exprimer ma reconnaissance à Monsieur M.DAUCHEZ, Professeur à l’Université de Reims (Champagne Ardenne) pour avoir accepté de juger ce travail. Qu’il trouve ici l’expression de mes remerciements. Mes remerciements s’adressent également à Monsieur A.RAHMOUNI, Professeur à l’Université de Saida d’avoir accepté de faire partie de ce jury et de juger ce travail. Qu’il trouve ici l’expression de ma profonde gratitude. Je tiens à exprimer ma reconnaissance à Monsieur B.M. HAYA, Professeur à l’Université de Séville (Espagne) pour avoir accepté de juger ce travail. Qu’il trouve ici l’expression de ma reconnaissance. J’exprime ma grande gratitude à Monsieur F.LEBSIR, Maitre de Conférences (A) à l’Université d’Oran (Es-Senia) pour avoir accepté de juger ce travail. Qu’il trouve ici l’expression de mes remerciements. Enfin je tiens à remercier mes collègues et amis du laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire ainsi que ceux du Département de Chimie pour leur présence et leur soutien tout au long de ces années de travail de thèse sans oublier toute ma famille pour son soutien indéfectible et qui, sans eux, ce travail n’aurait pas pu aboutir. SOMMAIRE Introduction et Objectifs…………………………………………………………… 1 Chapitre I : Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications I.1 – Introduction à la Chimie Supramoléculaire…………………………………. 4 I.2 - Les Cyclodextrines……………………………………………………………… 6 I.2.1 - Historique……………………………………………………………………… 6 I.2.2 - Généralités…………………………………………………………………….. 7 I.3 - Synthèse des Cyclodextrines…………………………………………………… 8 I.4 - Structure des Cyclodextrines………………………………………………….. 9 I.5 - Propriétés des Cyclodextrines………………………………………………….. 12 I.5.1 –Détection………………………………………………………………….. 12 I.5.2-Solubilité……………………………………………………………………. 12 I.5.3- Flexibilité …………………………………………………………………. 16 I.5.4-Toxicité…....................................................................................................... 17 I.6 - Domaines d’Applications des Cyclodextrines…………………………………. 17 I.6.1 - Domaine Agroalimentaire et Alimentaire ……………………………… 18 I.6.2- Domaine Environnementale …………………………………………….. 19 I.6.3-Utilisation en Dépollution des sols ……………………………… ............ 19 I.6.4- Domaine de la Cosmétologie …………………………………………….. 20 I.6.5- Domaine de l’Analyse Chimique………………………………………… 20 I.6.6 - L’Application en Polymérisation………………………………………. 21 I.6.7 - L’Application en Catalyse …………………………………………….. 22 I.6.8- L’Application en Pharmacologie……………………………………… 26 Références Chapitre I………………………………………………………………. 34 Chapitre II : Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion II.1- Complexe D’Inclusion ………………………………………………………… 44 II.1.1- Formation d’un Complexe …………………………………………….. 44 II.1.2- Forces Régissant la Complexation……………………………………… 45 II.2-Modélisation Moléculaire………………………………………………………. 46 II.2.1-Introduction………………………………………………………………. 46 II.2.2- Equation de Schrödinger : Principe de Résolution……………………. 48 II.2.3- L’Approximation de Born- Oppenheimer……………………………... 51 II.2.4- L’Approximation Orbitalaire…………………………………………… 53 II.2.5- L’Approximation LCAO………………………………………………. 54 II .3- Méthode du Champ Auto – Cohérent ( Self Consistent Field )…………….. 55 II.4-Méthode Ab-Initio………………………………………………………………. 58 II.5-Méthode Semi-Empirique …………. …………………………………………. 62 II.6-Méthode Empirique…………………………………………………………….. 63 Références Chapitre II……………………………………………………………… 65 Chapitre III: Etude Théorique des Complexes D’inclusion Triphenylphosphine BiSulfoné para tBu / β-Cyclodextrine III.1-Introduction…………………………………………………………………….. 68 III.2- Méthodologie d’Insertion……………………………………………………… 68 III.3-Modes et Résultats d’Insertion………………………………………………… 73 III.4-Calculs des Distances Interprotons…………………………………………… 79 III.5-Conclusion……………………………………………………………………… 84 Références Chapitre III…………………………………………………………….. 85 Chapitre IV: Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β-Cyclodextrine. IV.1-Introduction……………………………………………………………………. 86 IV.2- Modes et Profils d’Insertions ………………………………………………… 88 IV.3- Calculs des Distances Interprotons…………………………………………... 91 IV.4-Calculs des Propriétés Energétiques des Complexes………………………… 93 IV.5- Calculs des Descripteurs Moléculaire ……………………………………….. 95 IV.6–Conclusion……………………………………………………………………... 100 Références Chapitre IV…………………………………………………………….. 102 Chapitre V: Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine. V.1- Historique……………………………………………………………………….. 103 V.2- Principe de la Spectroscopie Raman………………………………………….. 104 V.3- Structure et Avantages d'un Spectromètre Raman…………………………. 106 V.4- Spectres Théoriques de la Tetracaïne………………………………………… 110 V.4.1-Spectre de la Face Primaire……………………………………………… 111 V.4.1.1-Hautes Fréquences………………………………………………… 113 V.4.1.2-Moyenne Fréquences……………………………………………… 113 V.4.2-Spectre de la Face Secondaire…………………………………………… 115 V.4.2.1-Hautes Fréquences………………………………………………… 116 V.4.2.2-Moyenne Fréquences……………………………………………… 117 V.5- Spectres Expérimentaux de la Tetracaïne ………………………………….. 117 V.6 –Conclusion……………………………………………………………………… 122 Références Chapitre V…………………………………………………….. 123 Chapitre VI: Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β-Cyclodextrine VI.1-Introduction…………………………………………………………………….. 124 VI.2- Modes et Profils d’Insertions………………………………………………….. 125 VI.3- Calculs des Distances Interprotons…………………………………………… 131 VI.4-Calculs des Propriétés Energétiques des Complexes………… ……………... 132 VI.5 –Conclusion…………………………………………………………………….. 134 Conclusion Générale ………………………………………………………………… 135 Annexe Introduction et Objectifs La chimie supramoléculaire est née il y a une trentaine d’années. Elle est basée sur l’étude des interactions non-covalentes entre les espèces chimiques. Ces interactions, semblables à celles existant dans les systèmes naturels, ont inspiré les chimistes pour développer de nouveaux concepts. Par exemple, le concept de reconnaissance moléculaire est inspiré du concept ‘’clé-serrure’’ d’Emil Fischer* et à conduit à synthétiser des systèmes moléculaires artificiels adaptés à une sélectivité voulue dans la reconnaissance des espèces chimiques. Le plus souvent, l’espèce qui va reconnaître le substrat est un macrocycle fonctionnalisé qui forme, par l’arrangement tridimensionnel de ses atomes et de ses fonctions, une cavité dans laquelle le substrat sera piégé et ainsi reconnu. Depuis sa naissance, la chimie supramoléculaire a développé des récepteurs moléculaires aptes à complexer les cations, les anions et les molécules neutres. D’une manière générale, la sélectivité pour un cation donné dépend de l’adéquation de taille entre le cation et le récepteur, de la nature des sites donneurs ainsi que la nature du solvant. La structure du récepteur détermine la nature du ou des substrats qu’il est capable de lier. La fixation de ces substrats donne lieu à un complexe d’inclusion. Le phénomène, ainsi observé, est appelé ‘complexation’. Plus récemment, la chimie théorique et la chimie physique se sont employées à en préciser les propriétés, notamment la variation de leurs énergies en fonction de la nature, de la distance, et de l'orientation des différents groupes en interaction. Les énergies sont en général bien plus faibles que celles des liaisons covalentes, les édifices intermoléculaires peuvent se faire et se défaire à une vitesse dépendant de leur nature, de leur nombre, et de leur disposition. Les cyclodextrines qui sont des macromolécules naturelles, sont utilisées comme molécules hôtes capables d’encapsuler a l’intérieur de leurs cavités un bon nombre de molécules, dites invitées. Pour cela, l’intérêt de leur utilisation n’a cessé de croître ces dernières années, et sont très souvent employées comme transporteurs de matières entre les phases organiques et les phases aqueuses. Leur utilisation dans les réactions biphasiques, constitue dans le cadre de la catalyse, un domaine d’investigation très récent. Elles jouent le rôle de transporteur de matière entre les deux phases organique-aqueuse et cela par la formation -1- d’un complexe d’inclusion entre un substrat insoluble en phase aqueuse et la CD, permettant ainsi sa solubilisation. L’utilisation des cyclodextrines en pharmacologie consiste, quand a lui, un autre domaine d’utilisation et non des moindres. Cette utilisation ce caractérise par l’encapsulement d’un principe actif a l’intérieur des cavités des cyclodextrines, et cela pour assurer, soit sa solubilisation et par là, sa dissolution lente et contrôlée à l’intérieur de l’organisme, soit sa protection vis-à-vis de nombreuses dégradations biologiques, ce qui revêt une importance capitale dans le domaine de l’industrie pharmaceutique, avec tout ce que cela implique comme utilisation dans le domaine médical. Cette thèse s’articule autour de Six Chapitres, qui seront suivis respectivement par une Conclusion Générale et une Annexe : L’objectif du Chapitre I est d’exposer les propriétés des cyclodextrines ainsi que leurs caractéristiques, et de là, montrer leurs différents domaines d’applications. Dans le Chapitre II on donnera les différentes méthodes de calculs applicables à l’étude des complexes d’inclusions ainsi que les propriétés qui en découlent. Le Chapitre III, quand à lui, sera consacré à la première partie des résultats obtenus a partir de l’insertion d’une molécule invitée, la triphenylphosphines bisulfonée, qui est utilisée dans la catalyse biphasique, et la molécule hôte qui est la beta- cyclodextrine. Dans le Chapitre IV on exposera tous les résultats ainsi que tous les modes d’insertion possible obtenus entre la beta-cyclodextrine avec la première molécule invitée à usage pharmacologique: la Tetracaïne pour les types 1:1. Dans le Chapitre V nous exposerons les résultats obtenus par spectroscopie Raman pour l’insertion de la Tetracaïne dans la beta –cyclodextrine, et ceci a différentes concentrations, ainsi que les spectres obtenus théoriquement. Le Chapitre IV sera consacré aux résultats des calculs obtenus par l’insertion de la Procaïne avec la beta-cyclodextrine pour les types 1:1. -2- Nous clôturons enfin notre manuscrit par une Conclusion Générale et une Annexe qui regroupera, entre autre le programme Fortran utilisé pour le calcul des distances interprotons. *:Emil Fischer (1852-1919),chimiste allemand il travailla essentiellement dans le domaine des glucides (les "sucres") en clarifiant notamment les notions sur la stéréochimie de ces molécules; il mit en évidence la relation étroite qui existe entre la configuration spatiale du substrat et l'enzyme spécifique qui lui correspond (selon un modèle de clef et de serrure). Il effectua en 1897 la synthèse de la caféine, et ses travaux lui on valu le Prix Nobel de Chimie en 1902. -3- CHAPITRE I Les Cyclodextrines et leurs Domaines D’Applications Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications I.1-Introduction à la Chimie Supramoléculaire: La discipline de la chimie supramoléculaire fit son apparition dans les années 70, basée sur l’association entre deux ou plusieurs espèces chimiques, elle est édifiée non pas à l’aide de liaisons covalentes (liaisons intramoléculaires connectant les atomes entre eux pour former des molécules) mais, par des interactions intermoléculaires. La majorité de ces interactions sont du type hôte-invitée (host-guest) ou complexe d’inclusion. L’un des premiers chimistes qui s’orienta vers ces interactions intermoléculaires fut Jean–Marie Lehn [1] , il réussit en 1969 à synthétiser des molécules tridimensionnelles creuses capables d’enfermer des cations à l’intérieur d’une cavité ‘Crypte ‘, qui sont constituées d’atomes d’azote de carbone et d’oxygène. Ces études faisaient suite à de nombreuses constatations concernant les cations alcalins, ces derniers occupant une grande place dans le monde minéral et le monde vivant, ils sont notamment à la base des phénomènes d’équilibres et d’échanges ioniques tels que ceux accompagnant la transmission du flux nerveux, il fallait donc développer des techniques pour la formation de complexes stables d’ions alcalins avec des molécules organiques. Ce fut le début d’une chimie que l’on baptisa chimie supramoléculaire. L’association entre les différentes espèces chimiques donne lieu à des complexes moléculaires. Ces derniers jouent un rôle important dans une multitude de processus chimiques et biologiques. En 1987, D.J.Cram, J.M Lehn et C.J.Pedersen reçurent le prix Nobel de chimie pour leurs travaux sur le développement et les applications des molécules qui peuvent se reconnaitre entre-elles et choisir avec quelles autres molécules elles formeront un complexe. Les trois chercheurs travaillaient respectivement sur les Cryptands et les éthers couronnes (Figure1). -4- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications O O O O O O O Figure 1 : Structure d’un cryptand et d’un éther couronne. Les complexes sont formés à partir d’une espèce réceptrice (hôte) qui inclut plus ou moins profondément un substrat moléculaire ou ionique (invitée), de ce fait une ou plusieurs molécules peuvent être « encapsulées » dans une ou deux molécules de cyclodextrine.Cette inclusion n’est, en général, pas accompagnée de la formation d’une liaison covalente ou de coordination, car leurs énergies sont en général bien plus faibles que celles des liaisons covalentes, les édifices intermoléculaires peuvent se faire et se défaire à une vitesse dépendant de leur nature, de leur nombre, et de leur disposition. Ainsi, les processus d’interactions et de reconnaissances moléculaires sont gouvernés uniquement par des forces dites faibles. Dans le cas des CD, le caractère hydrophobe de la cavité permet d’inclure des molécules dont l’hydrophobicité et la taille correspondent à celles de la cavité. Ce type d’interaction est présent dans le domaine de la biochimie lors du processus de reconnaissance entre le ligand et le récepteur biologique, entre un anticorps et un antigène, ou encore entre l’ARN et l’ADN lors de la transcription. Dans ces processus biologiques, la reconnaissance moléculaire est très importante, du fait que ces récepteurs sont en général des cavités plutôt que des protubérances. Ces cavités biologiques sont formées à partir d’une chaîne unidimensionnelle qui se replie sur elle-même de nombreuses fois en une structure tridimensionnelle maintenue par de multiples liaisons non covalentes. De nombreuses classes de macromolécules peuvent ainsi former des complexes d’inclusion, comme par exemple, les clathrates, les éthers couronnes et les cyclodextrines. Ces molécules-cages, qui sont capables d’encapsuler d’autres molécules et qui ont des applications aussi bien en pharmacologie, en agroalimentaires, en catalyse qu’en agriculture, intéressent de nombreux secteurs industriels. Parmi tous les hôtes -5- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications potentiels, les cyclodextrines font partie de ces molécules creuses qui possèdent l’aptitude à encapsuler à l’intérieur de leurs cavités de nombreuses molécules invitées. Elles sont intéressantes pour plusieurs raisons que nous allons développer par la suite en donnant quelques unes de leurs plus importantes propriétés, ainsi que leurs différents domaines d’applications. I.2- Les Cyclodextrines : I.2.1 - Historique: Les Cyclodextrines (CD) furent découvertes il y a un peu plus d’un siècle. Le premier qui découvrit leurs structures fut Villiers [2] en 1891, il réussit à isoler une substance cristalline obtenue par la dégradation enzymatique de l’amidon par une amylase (cyclodextrine glucosyl trasférase) qui est produite par différents bacilles dont le bacillus [(C 6 macerans. Villiers isola 3g d’une substance de composition : H10 O5), 3H2O] à partir de la digestion de 1 kg d’amidon. Du fait que leurs particularités physico-chimiques soit proches de celles de la cellulose, il les baptisa « cellulosines ». Schardinger [3] en 1903, soit 20 ans plus tard, isola la souche microbienne responsable de la formation de ces « cellulosines » ainsi que le mode de purification et de préparation de ces oligosaccharides cycliques, ou dans les premières publications traitant des cyclodextrines, elles sont nommées dextrines de Schardinger. Il met aussi en lumière la capacité de ces dextrines à former des adduits particuliers avec les molécules d’iode. La distinction entre l’α-dextrine et la β-dextrine est due à leur différence quand aux complexes cristallins formés avec l’iode, ou la couleur du complexe de l’α-dextrine est gris-vert et celui de la β-dextrine est rouge-brun. En 1938 Freudenberg et al [4] ont mis en évidence que les cyclodextrines sont construites à partir d’unités de D-glucoses liées entre elles par des liaisons α (1 4) glucosidiques. Ils découvrirent que les cyclodextrines étaient capables de former des complexes d’inclusion, et ils déterminèrent la structure de la γ-cyclodextrine. Après cette découverte, de nombreuses questions sur la formation de ces dextrines à partir d’unités glucopyranoses reliées par des liaisons osidiques furent posées, mais ces ambiguïtés furent vite éclaircies par les recherches entreprises dans ce domaine. -6- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications French [5] en 1961, fut le premier à apporter des éclaircissements sur la formation de ces dextrines, ainsi que l’existence de dextrines linéaires formées en même temps que les dextrines cycliques. A partir de là, de nombreuses hypothèses furent émises sur les propriétés de ces dextrines. L’hypothèse qui persista longtemps, fut celle où on supposa que les dextrines étaient toxiques, cette dernière fut émise par French suite à une expérience menée sur des rats de laboratoire qui moururent après ingestion de dextrines. Des années plus tard, on constata, que la cause de cette mort n’était pas imputable aux dextrines, mais au fait qu’elles contenaient des traces de solvants organiques. A partir de ce moment, l’étude des cyclodextrines prend un essor considérable dans différents domaines et leurs utilisation se caractérisa entre autre, par l’élargissement à l’usage humain et cela dans l’industrie pharmaceutique. Ceci eut pour but, l’encapsulement de certains principes actifs insolubles en milieux aqueux à l’intérieur de ces dextrines afin d’obtenir une large gamme de médicaments. I.2.2 - Généralités: Cette dernière décennie, un important développement dans le domaine de la chimie supramoléculaire a été caractérisé par l’étude des mécanismes d’inclusion [6-8] utilisant des molécules hôtes pour le piégeage d’un bon nombre de molécules, et cela dans différents domaines. De nombreuses molécules minérales (Zéolithes, Argiles,…) ou organiques (Ethers-Couronnes, Cyclophanes, Cyclodextrines,…) présentent une « cavité » leur permettant de donner naissance à des complexes d’inclusion. Dans ce processus, la molécule ‘’hôte’’ admet à l’intérieur de sa cavité une ou plusieurs autres molécules ‘’invitées’’ pour former des complexes dit : ‘hôte – invitées’ (host – guest) [9,10] sans qu’aucune liaison covalente ne s’établisse [11] . La stabilité du complexe ne repose donc que sur la qualité de l’adaptation entre les partenaires. Ces propriétés de ‘’piège moléculaire‘’ sont mises à profit dans de nombreux domaines pour réaliser des catalyseurs [12] ou pour séparer les composants de mélanges complexes [13]. Les cyclodextrines revêtent un intérêt capital du fait qu’elles peuvent former des complexes d’inclusion avec de nombreuses molécules invitées grande solubilité dans l’eau [15] . Ajouter à cela des -7- [14] propriétés , cela est dû à leur basées sur leurs Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications conformations stériques qui leur confèrent la particularité d’avoir deux cavités : une surface externe très hydrophile due à la présence de groupements hydroxyles, et une cavité interne qui est hydrophobe ou apolaire [16] , cela leur permet d’héberger des composés insolubles dans l’eau. L’inclusion par les cyclodextrines peut aussi se traduire par une protection de la molécule invitée vis-à-vis de dégradations prématurées d’origine chimique (oxydation) ou biologique [17-19] et d’assurer ainsi sa libération lente et contrôlée. Elles peuvent aussi être employées pour la séparation d’isomères de composés organiques [13]. Les complexes d’inclusion de cyclodextrines ont de multiples intérêts en pharmacologie, en cosmétologie, en agroalimentaire, en catalyse et d’autres domaines encore que l’on verra en détail un peu plus loin dans ce chapitre. I.3 – Synthèse des Cyclodextrines : Les cyclodextrines sont des malto-oligosaccharides cycliques [20] comportant, pour les formes les plus abondantes, 6, 7et 8 unités D-glucopyranose et qui sont respectivement les cyclomaltohexose ( -cyclodextrine), les cyclomaltoheptose ( -cyclodextrine) et les cyclomaltooctose (γ–cyclodextrine) [21] . Ces molécules ‘’hôtes’’ naturelles, sont obtenues à partir de l'action enzymatique de la cyclodextrine glucosyltransférase (CGTase) sur l’amidon [22]. Une large proportion de (CGTase) provenant de bacilles, exigent avant leur emploi, un traitement de l’amidon avec l’α-amylase qui demande une très grande énergie. Pour cela, de nombreuses investigations ont été effectuées pour obtenir des cyclodextrines à partir d’une action directe sur l’amidon brut (sans traitement au préalable) [22]. L’habilité de la CGTase à produire des cyclodextrines du type (α, β, et γ-cyclodextrine) ainsi que des oligosaccharides linéaire [23], a été largement étudiée ces dernières années [24], et il se trouve que cette enzyme n’est pas la seule à pouvoir produire des cyclodextrines même si elle est la plus utilisée, d’autres enzymes ont aussi cette capacité à les produire [25] . De nombreux dérivés peuvent être obtenus à partir des cyclodextrines naturelles : les groupements hydroxyles des unités glucopyranose peuvent être aminés, estérifiés ou éthérifiés. La synthèse de ces dérivés a souvent pour but d'améliorer la solubilité des molécules hôtes [18]. -8- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications La famille des cyclodextrines ne se résume pas seulement à celle ayant 6,7et 8 unités D-glucopyranose, même si elles sont les plus utilisées et les plus représentatives dans la catégorie des molécules cages, il existe aussi des cyclodextrines avec un nombre inférieur à six unités D-glucopyranose. Jusqu'à récemment, une théorie qui se basait sur des calculs simples, rendait la synthèse de cyclodextrines ayant un nombre d’unité inférieure à cinq, quasi impossible, et cela, en raison des contraintes rencontrées [26] , mais cette théorie à été contredite par la synthèse de cyclodextrines à quatre unités D-glucopyranose. Ces dernières ne peuvent être obtenues comme les précédentes (α, β, et γ-cyclodextrines) par un traitement enzymatique, mais, à partir de réactions de synthèse organique complexes [27]. Une large proportion de cyclodextrines ayant un nombre supérieur à huit unités D-glucopyranose furent décrites en premier par French et ses collaborateurs [28] , mais vu leur faible rendement et la difficulté rencontrée pour leur purification en ce temps, elles ne furent pas entièrement caractérisées. Ce n’est que cette dernière décennie, avec l’avancement de la technologie, qu’elles furent largement étudiées [29,30] . Ceci dit, les cyclodextrines ayant un nombre d’unités D-glucopyranose inférieur à six et supérieur à huit unités, n’ont pas trouvé d’application dans le domaine industriel [31]. I.4 - Structure des cyclodextrines : Les cyclodextrines ont des structures cycliques d’unités D-glucopyranose qui sont liées entre elles par des liaisons osidiques du type α (1 4) ou les formes les plus abondantes sont les α, β, et γ –cyclodextrine. La différence réside dans le nombre des unités D-glucopyranose [32] (Figure 2). Ces unités sont sous une forme chaise, ce qui leurs confèrent l’apparence d’un cône au lieu de celle d’un cylindre parfait (Cette structure en tronc de cône, délimitant une cavité en leur centre, présente un environnement carboné apolaire et plutôt hydrophobe (squelette carboné et oxygène en liaison éther), capable d'accueillir des molécules peu hydrosolubles, tandis que l'extérieur présente de nombreux groupements hydroxyles, conduisant à une bonne solubilité (mais fortement variable selon les dérivés) des cyclodextrines en milieu aqueux (Figure 3). Grâce à cette cavité apolaire, les cyclodextrines sont capables de former des complexes d'inclusion en milieu aqueux avec une grande variété de molécules-hôtes hydrophobes. -9- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications HO OH O O O OH HO OH OHO OH O O OH HO O HO OH O OH O HO OH O OH OH OH O OH O OH OHO OHO O OH HO O OH (n) Figure 2 : Structure générale des cyclodextrines (vue de haut). Si n = 6 α -cyclodextrine (α - CD). Si n = 7 β -cyclodextrine (β - CD). Si n = 8 γ -cyclodextrine (γ - CD). Figure 3 : Structure simplifiée montrant la forme en cône. -10- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Cette structure cyclique se présente donc avec une cavité hydrophobe, où tous les groupements hydroxyles (OH) sont localisés à l’extérieur : des groupements (OH) dit primaires et des groupements (OH) dit secondaires [32] . Ces groupements secondaires sont situés autour de l’entrée la plus large de la cavité et on parle souvent de « face secondaire ». Les groupements hydroxyles primaires, qui sont quand a eux localisés autour de l’autre ouverture « face primaire », est rendue plus étroite par leur libre rotation. Ces nombreux groupements hydroxyle procurent à l’extérieure des CDs un caractère hydrophile [33]. Le positionnement de ses groupements hydroxyles qui rend les cavités des cyclodextrines : l’une hydrophobe (face secondaire) et l’autre hydrophile (face primaire) [16] , sont de deux types : des hydrogènes du type (H-3) et (H-5) à l’intérieur [34,35], et des hydrogènes du type (H-2) et (H-4) à l’extérieur [36] . L’identification de ces hydrogènes revêt une importance capitale, du fait qu’ils peuvent par leurs études, expliquer de nombreux phénomènes qui régissent certains mécanismes d’inclusion [37] . La figure suivante montre la numérotation communément employées dans la chimie des cyclodextrines [32-36]. H 4O 6H H2 O4 OH3 H5 H3 O1 H1 O2 H O4 Figure 4 : Numérotation et conformation des unités D-glucopyranose en liaison α- 1,4. -11- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications I.5 - Propriétés des Cyclodextrines : I.5.1- Détection : Les cyclodextrines ont la particularité de rester inchangés à un pH en dessous de 12, ce qui rend très difficile leur détection et leur analyse, pour cela de nombreuses méthodes ont été développées pour permettre leur détection ainsi que leur analyse ancienne [23] . La plus méthode pour la détection des cyclodextrines est basée sur la détection microscopique des cristaux iodés de l’ -cyclodextrine solution iodée à la solution de base Amidon-CGTase et cela après ajout d’une [38,39] . Depuis lors, une multitude de méthodes ont été développées. Parmi ces méthodes on cite entre autres : la détection par la méthode spectroscopique [40] chromatographie à couches minces [42] électrophorèse , par la méthode polarimétrique , méthode de détection par HPLC [41] [43,44] , la et par [45,46] . Toutes ces méthodes ont montré leur efficacité soit pour la détection des α, β, et γ -cyclodextrine, soit pour leur analyse. I.5.2- Solubilité : La position des groupements hydroxyles ainsi que la forme en cône rendent les cyclodextrines amphiphile avec deux zones de polarité distinctes. L’extérieure de la CD favorise ainsi la solubilisation dans les solvants très polaires. En revanche, l’intérieur de la cavité ou se trouvent uniquement les oxygènes intérglucosidiques, est moins polaire et plus hydrophobe. La formation de complexe suppose donc une bonne adéquation entre la taille de la molécule hôte et celle de la cyclodextrine. L'intérieur de la cavité apporte un micro-environnement lipophile dans lequel peuvent se placer des molécules non polaires. Ces molécules hôtes sont en équilibre dynamique entre leur état libre et complexé. La résultante de cette complexation est la solubilisation de molécules hydrophobes très insolubles dans la phase aqueuse. Ainsi les cyclodextrines sont capables de complexer en milieu aqueux et solubiliser les composés hydrophobes. Dans le tableau qui suit, nous donnons les principales propriétés physico-chimiques des cyclodextrines trouvées dans la littérature. -12- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Propriétés Nombre de D- glucoses Formule brute (anhydre) α-CD β-CD γ-CD Références 6 7 8 - C36H60O30 C42H70O35 C48H80O40 - 972.85 1134.99 1297.14 Longueur de la cavité A0 7.9 ±0.1 7.9 ±0.1 7.9 ±0.1 [32] Diamètre de la cavité A0 4.7-5.3 6.0-6.6 7.5-8.4 [32] 14.6±0.4 15.4±0.4 17.5±0.4 [32] 174 262 427 [32] 12.33 12.20 12.08 [32] ΔH0 (ionisation) Kcal.mol-1 8.36 9.98 11.22 [47,48] ΔS0(ionisation) cal.mol-1.k-1 -28.3 -22.4 -17.6 [47,48] ΔH0 (solution) Kcal.mol-1 7.67 8.31 7.73 [49] ΔS0 (solution) cal.mol-1.k-1 13.8 11.7 14.7 [49] Solubilité(eau,250C) mol.l-1 0.1211 0.0163 0.168 [50] 145 18.5 232 [50] Masse (anhydre) atomique Diamètre extérieur A0 Volume de la cavité (A0 )3 pKa ,250C Solubilité (eau,250C) g/l Tableau 1 : Propriétés physico-chimiques des principales cyclodextrines -13- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Le caractère amphiphile des cyclodextrines leur confèrent la possibilité de former des complexes supramoléculaires en solution aqueuse avec une molécule invitée. Il existe dans la littérature de nombreux exemples de complexes d’inclusion avec divers arrangements structuraux tels que des stœchiométries host-guest 1 :1 [53-55] [56] , 1 :2 et 2 :2 [57] [51,52] , 2 :1 . Toutes les valeurs du Tableau1 montrent une évolution régulière pour les séries α-CD, β-CD et γ-CD. Le pKa, les enthalpies et les entropies d’ionisation et les valeurs structurales concordent dans cette progression. Néanmoins, le comportement de la solubilité est très différent. Les CD s’avèrent être moins solubles que sous forme d’oligosaccharides acycliques et la β-CD est une anomalie parmi les trois CD. Les termes thermodynamiques en solution montrent que la solubilité relativement faible de la β-CD est associée à un ΔH0 et un ΔS0 moins favorable. Colman et al [58] attribuent la faible solubilité de la β -CD ayant une symétrie d’axe 7, à l’agrégation de β-CD entre elles due aux interactions défavorables de liaisons hydrogènes avec l’eau. Ceci ne peut pas expliquer la haute solubilité de la γ-CD contenant 9 unités de glucose [59] . Szejtli [60] propose que les liaisons hydrogènes intramoléculaires des hydroxyles de la β-CD (plus rigide) soient responsables de sa faible solubilité (Figure 5). L’α-CD et la γ-CD plus flexibles et ayant une, deux ou trois unités de glucose inclinées [61] , ne contiennent pas cette ceinture continue de liaisons hydrogènes des hydroxyles secondaires (O2 et O3). Elles favorisent donc les liaisons hydrogènes avec le solvant, augmentant ainsi leur solubilité aqueuse. Pour la β-CD, l’alkylation des hydroxyles augmente considérablement la solubilité, et ce phénomène, à priori étonnant, fait l’objet d’une recherche fondamentale importante depuis plus d’une décennie [62] .En effet, on substitua les hydrogènes des groupements hydroxyles de la β-CD par des groupements hydrophobes méthoxy ainsi que des groupements éthoxy, on remarqua que la solubilité de la β- cyclodextrine augmente de façon vertigineuse [63]. -14- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Figure 5 : Les liaisons hydrogènes intramoléculaires dans la β – CD . En outre, les complexes d’inclusion de la β – CD avec des molécules invitées, présentent la particularité d’avoir eux aussi une très faible solubilité en milieux aqueux [64] , ce qui est un avantage. Ajoutez à cela, que les cyclodextrines qui sont chimiquement stables en milieu aqueux, peuvent être dégradées par la présence d’acide fort dans le milieu [65]. Cependant, elles présentent une plus grande résistance comparée à celle des dextrines linaires. On remarque aussi, que cette dégradation diminue avec la décroissance de la taille des cavités de ces dextrines [66] . A cet effet, la β–CD est la plus utilisée dans les mécanismes d’inclusion. Son habilité à former des complexes, a été largement prouvée, et cela par de nombreuses études effectuées [67-69]. Notons enfin que les CDs sont biodégradables, ce qui, ajouté au fait qu’elles sont produites à partir d’une ressources renouvelables, constitue une autre caractéristique encourageant leurs utilisation. -15- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications I.5.3- Flexibilité : Outre la propriété de solubilité, les α , β et γ-cyclodextrines qui sont les formes les plus abondantes et les plus utilisées, présentent des propriétés structurales qui sont propres a chacune d’elles, même si elles ne sont pas très différentes. Ces propriétés structurales peuvent, dans certains cas, influencer le choix de la cyclodextrine, et cela du fait que certaines entités invitées, présentent des particularités structurales qui font que l’inclusion dans une cavité étroite par rapport à leurs dimensions, leur est impossible. De nombreuse études menées sur la structure des cyclodextrines, ont émis l’hypothèse que la structure des cyclodextrines de symétrie C n ( n = 6 ,7 et 8 pour 6 , 7, 8 unités D-glucopyranose respectivement ) rendait la structure de ces dernières rigide cette hypothèse persista longtemps [72,73] [70,71] , et . Mais la facilité avec laquelle se forment les complexes de cyclodextrines avec des molécules invitées de diverses formes [74] , rend 1 cette dernière peu crédible, aussi, des résultats obtenus par RMN du proton ( H ) sur l’inclusion de composés aromatiques à l’intérieur des cyclodextrines, contredisent cette rigidité du fait, que l’on n’observe pas pour les protons du type (H-3) et (H-5) des signaux multiples qui sont caractéristiques des structures rigides [75]. L’examen approfondi de la structure des cyclodextrines, ne soutient pas l’hypothèse de leur rigidité, même si elles sont composées d’unités D-glucopyranose relativement rigides, et qui sont liées entre elles par des liaisons du type α (1 4). Cela est dû au fait que l’énergie de liaison est de l’ordre de 4 kJ /mol, ce qui rend la barrière énergétique de rotation interne assez basse [74] , et donc, ils ne peuvent pas imposer la rigidité au macrocycle. Les complexes de cyclodextrines sont liés par des interactions intermoléculaires faibles, par conséquent, ces interactions peuvent limiter légèrement la flexibilité du macrocycle, mais ne peuvent pas doter les cyclodextrines d’une rigidité totale. De nombreuses autres études expérimentales ont montré cette flexibilité. Ces études, basées sur la diffraction R X [71] a basses températures, ont montré avec précision la position des hydrogènes et de là, indiqué les différents changements dus au désordre des protons. L’analyse des informations obtenues par l’études des différents spectres pour une série de complexes de cyclodextrines, montre que la variation de température pour les angles de torsions des liaisons osidiques est de l’ordre de ± 30°C, alors que celle -16- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications caractérisant les angles de torsions pour le pyranoside est de l’ordre de ± 7°C, ceci indique la flexibilité des liaisons osidiques (C- O–C) par rapport a la rigidité relative des liaisons dans le pyranoside [76] . Toutes ces études contredisent l’hypothèse de la rigidité des cyclodextrines dans les complexes, ajoutez à cela des études par spectroscopie vibrationnelle Raman, qui ont fourni la confirmation de la flexibilité des cyclodextrines dans ces complexes [44]. I.5.4- Toxicité : Le profil toxicologique des trois cyclodextrines naturelles les plus communes et de certains dérivés chimiquement modifiées a été souvent passé en revue. En générale, les cyclodextrines naturelles et leurs dérivées plus hydrophiles sont capables de passer à travers les membranes biologiques lipophiles, telles la cornée, les muqueuses ou la peau, mais avec de grandes difficultés [77,78], ceci est dû dans la plupart du temps à leurs poids moléculaires qui limite ce passage. Les cyclodextrines ont longtemps été accusées de provoquer des irritations lors de leur application cutanée [79] , ceci étant lié directement à leur capacité à inclure les différents constituants des membranes biologiques. Ceci a été vite écarté car toutes les études de toxicité qui on suivit, ont démontré que l’administration orale de cyclodextrines est nontoxique, ceci étant dû à la très faible absorption gastro-intestinale (0,1 à 3%). Le caractère hémolytique des cyclodexrines est très bien connu mais n’apparait en fait qu’a de forte concentration : en effet à faible concentration (5 m mol pour l’α-CD et 10 m mol pour la β-CD) les cyclodextrines protègent les globules rouges contre l’hémolyse osmotique, qui est induite par la chaleur, alors qu’a forte concentration elles provoquent l’hémolyse en complexant et relarguant le cholestérol des membranes cellulaires [80-82] . Cette action hémolytique est faible avec la γ-CD mais plus forte avec la α-CD et la βCD. Cette propriété conditionne les effets des CD par voie intraveineuse ou intramusculaire. I.6 - Domaines d’Applications des Cyclodextrines : Grâce à leur très faible toxicité [62] , le champ d’utilisation des cyclodextrines comme molécules hôtes (ou molécules cages) est très large. De nombreuses applications, qui utilisent en général la capacité complexante des CD avec un grand nombre de molécules invitées, se sont développées. Ceci est dû à leurs différentes propriétés, et plus particulièrement celles caractérisant les β–Cyclodextrines, qui les rendent très largement -17- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications employées. Nous allons voir par la suite l’étendue de ces applications, et comment, avec le développement de la technologie cette dernière décennie, cette utilisation dans différents domaines, allant des plus simples au plus complexes, n’a cessé de croître. Parmi ces domaines d’application, on parlera de l’Agroalimentaire et de l’Alimentaire, de l’Environnement, de la Cosmétologie, de l’Analyse Chimique ainsi que de la polymérisation, et enfin de la catalyse et de la pharmacologie qui sont les deux objectifs de cette thèse. I.6.1- Domaine Agroalimentaire et Alimentaire: L’industrie agroalimentaire a suscité un très grand intérêt, de ce fait, de nombreuses études ont été menées dans le but de promouvoir ce secteur qui est très important pour la survie de la race humaine. L’un des soucis majeurs que rencontrent les agriculteurs est le problème des insectes nuisibles comme les criquets et autres, qui dévastent chaque année leurs récoltes. Pour palier à cela, l’industrie des pesticides a connu elle aussi, un très grand développement, avec tous les inconvénients et les problèmes qui en découlent pour l’environnement. A cet effet, l’utilisation des complexes d’inclusion de cyclodextrines pour leur capacité à diminuer les effets nocifs des pesticides ont été largement rapportés [83-86] . Les complexes utilisant la β-Cd, ont suscité une attention particulière, du fait qu’ils peuvent, d’une part, stabiliser les pesticides, et d’autre part, améliorer leur persistance [87-90] . Les pesticides organophosphorés sont les plus employés et cela pour leur grande efficacité. Mais ils présentent un inconvénient, qui est, celui d’être très peu solubles. Pour cela l’inclusion de ce composé à l’intérieur de la β-Cd augmente considérablement cette solubilité [91] . Les avantages de la β-Cd ne se limitent pas seulement à cela, d’autres études ont montré qu’elle pouvait augmenter la réactivité ainsi que la mobilité d’un nombre croissant de produits chimiques [92]. Dans l’industrie alimentaire, les cyclodextrines ont trouvé de nombreuses applications. Elles forment des complexes d’inclusion avec une variété de molécules comprenant des graisses, des arômes et des colorants. Elles sont utilisées pour supprimer et masquer les composants indésirables et pour protéger les arômes [93] . Ces arômes naturels et artificiels sont des huiles ou des liquides volatils, et leur complexation avec des cyclodextrines fournit une alternative prometteuse aux technologies conventionnelles d’encapsulation pour leur protection. Par exemple, la complexation des édulcorants tels -18- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications que l’aspartame avec la cyclodextrines stabilise et améliore son goût, elle élimine également le goût amer d’autre édulcorant tel que le rubusoside. Par exemple, les flavonoïdes et les terpénoïdes sont bons pour la santé en raison de leurs propriétés antioxydantes et antimicrobiennes mais ils ne peuvent pas être utilisés comme des produits alimentaires à cause de leur faible solubilité et leur goût amer [94]. I.6.2-Domaine Environnementale : Les cyclodextrines peuvent jouer un rôle important dans la science environnementale en termes de solubilisation des contaminants organiques, de l’enrichissement et du déplacement des polluants organiques et des métaux lourds du sol, de l’eau et de l’atmosphère [95]. Les cyclodextrines sont également utilisées dans le traitement de l’eau afin d’éliminer les agents contaminants [96] . Les eaux usagées contenant des composés aromatiques tels que le phénol, le p-chlorophénol et le benzène, peuvent être débarrassées de ces produits par le traitement avec la β-Cd [97] , ce qui confère aux cyclodextrines un rôle important dans la protection environnemental. I.6.3-Utilisation en dépollution des sols : Les cyclodextrines présentent de bonnes caractéristiques pour être utilisées en dépollution des sols car : Elles sont considérées comme non-toxiques et biodégradables. Il n'y a pas de concentration minimale ou critique comme c’est le cas pour les surfactants. Elles peuvent être chimiquement modifiées pour améliorer leur solubilité aqueuse. Leur coût est comparable aux surfactants usuels (bien que variable selon le type de cyclodextrine utilisée). Cette utilisation est actuellement en voie de recherche. Deux voies principales sont explorées : la bioremédiation et l'extraction. La première approche est étudiée depuis les années 80, tandis que la seconde a émergée dans les années 90. La bioremédiation consiste à profiter de la dégradation naturelle des polluants par les microorganismes du sol pour les nettoyer des contaminants. Cette biodégradation peut être lente et faible, -19- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications dépendant fortement de la toxicité des contaminants et de la capacité des microorganismes à les atteindre : c'est la biodisponibilité. En effet les microorganismes vivent dans un milieu aqueux et se nourrissent donc de composés dissous dans l'eau ou présent à l'interface de ce milieu. Les polluants hydrophobes, sont très faiblement solubles dans l’eau et donc très peu dégradés. Les cyclodextrines peuvent agir comme des surfactants éco-compatibles (pas d'altération de l'équilibre naturel de la flore bactérienne) pour améliorer fortement la biodisponibilité et donc la dégradation de molécules très peu solubles. Leur faible coût, leur biocompatibilité et leur effet accélérateur significatif, en font un choix pertinent pour des expériences de bioremédiation. Une autre approche de décontamination, est l'extraction des polluants. Cette méthode est traditionnellement réalisée à l'aide de surfactants ou dans certains cas de solvants organiques, qui servent à évacuer dans une solution de lavage les polluants. Ces produits étant plus ou moins toxiques pour l'écosystème du sol, leur remplacement par des cyclodextrines apparaît comme une amélioration majeure de ce procédé. Les recherches actuelles montrent leur réelle efficacité sur les molécules comme les HAP (Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques), les PCB (Polychlorobiphényles), les pesticides et probablement de manière générale sur les polluants hydrophobes. I.6.4-Domaine de la Cosmétologie: Dans l’industrie cosmétique et dans la parfumerie, les cyclodextrines sont utilisées pour diminuer la volatilité des parfums et ainsi les relarguer instantanément en se reposant sur le phénomène de relargage contrôlé (controlled release), ce qui permet la stabilité, la protection et la diffusion des senteurs [98] . I.6.5-Domaine de l’Analyse Chimique: En chromatographie, les cyclodextrines sont utilisées intensivement dans les séparations en raison de leur capacité de distinguer entre les isomères de position, les groupements fonctionnels et les énantiomères [99] . Cette propriété en fait un des agents les plus utiles pour une large gamme de séparation. -20- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Elles sont utilisées en tant que ligands chimiquement collés ou absorbés dans la phase stationnaire ou dans la phase mobile [100] , pour cela, les séparations chirales sont un des domaines les plus importants de l’application des CDs et de leurs dérivés [101]. Des travaux menés en HPLC à l’aide de phase stationnaire chirale constituée de cyclodextrines (PSC cyclodextrines) pour la séparation chirale de divers composés azotés et plus précisément l’enantioséparation de composés térazoles à activités antifongique à l’aide d’une PSC-βCD , ont été rapportés [102,103]. Ces travaux ont montré que la PSC-βCD possède un fort pouvoir énantioséléctif envers le tétrazole (diniconazole) et ses dérivés imidazolés (composés à propriétés antifongiques). Différents composés à activité antiépileptique ont été également séparés énantiomériquement par les cyclodextrines natives, hydroxypropylés ou sulfobutyléthérées [104,105]. I.6.6- L’Application en Polymérisation : L’utilisation de la β-Cd comme molécule hôte en polymérisation est très largement répandue, et cela est dû, à sa facilité d’accommodation avec différentes molécules invitées. L’un des buts les plus attractifs qu’un chimiste aspire à atteindre, est de pouvoir synthétiser des matériaux capables de remplir à la perfection le rôle d’anticorps ou de récepteurs biologiques. Nombreux anticorps ont été synthétisés avec succès [106,107] . Ces synthèses se basent sur une technique de polymérisation des monomères comportant la fonction qui confère au polymère sa propriété. L’une des études les plus intéressantes dans ce domaine, est la synthèse de récepteurs de cholestérol [108] qui sont des constituants indispensables à la bonne marche des cellules. Pour cela un monomère de cholestérol à été greffé sur les parois de la β-Cd [109] , ce qui a montré son aptitude à la formation de complexes du type 3:1 (1 cholestérol / 3 β-Cd) et cela dans un solvant approprié [110] . On obtient par là, une longue chaîne de polymère à usage de récepteur. Cette chaîne de polymère est constituée d’une série de complexes du type 3 :1 liés entre eux, tel que le cholestérol adsorbé au cours de la polymérisation est facilement éliminé par ajout d’éthanol. Cette étude est intéressante, car l’utilisation de ces récepteurs de cholestérol est très largement répandue surtout dans l’industrie alimentaire [111]. -21- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Outre l’utilisation de la β-Cd pour la synthèse des polymères à usage de récepteurs, d’autres polymères utilisant cette dernière, sont largement répandus et cela pour la séparation et l’absorption de matériaux organiques [112,113], ainsi que pour la synthèse de certains catalyseurs très puissants [114]. Les hydrogels sont des composés hydrophiles qui contiennent généralement une fonction acide et qui peuvent retenir l’eau sans être dissous pour autant [29] . De nombreuses études se sont focalisées sur ces hydrogels intelligents qui peuvent répondre aux différents stimulants externes [115-120] . Une étude a montré que le greffage de composés d’acide vinylique sur la face hydrophile de la β-Cd pour l’obtention du monomère de départ, donnait lieu à un hydrogel qui était très sensible à de grandes variations de température, de pH et de concentration ionique [121]. La synthèse de ces hydrogels à l’aide de la β-Cyclodextrine revêt un intérêt capital surtout, dans la recherche pharmaceutique et biomédicale [115] , car elle ouvre un nouveau domaine peu exploité jusqu'alors. Ces études menées dans le domaine de la polymérisation, montrent que l’utilisation de la β-Cd pour ses propriétés afin d’amorcer ces réactions, est très répondue, et que cela ouvrirai un large éventail à d’autres études futures. I.6.7 - L’Application en Catalyse : De nombreuses réactions chimiques ou biologiques ne peuvent être amorcées qu’en présence de catalyseur, que ce soit des entités catalytiques chimiques enzymatiques [122-124] , ou [125,126] . Mais le rôle d’un catalyseur ne se limite pas seulement a cela, il peu aussi au cours d’un processus, accélérer une réaction. Ces dernières années, un grand développement dans le domaine de la catalyse à été caractérisé par l’introduction de systèmes biphasiques. Ces systèmes comportent une phase organique et une phase aqueuse, dans lequel le catalyseur est immobilisé et cela grâce a l’emploi de composés appropriés. Parmi ces composés, les cyclodextrines jouent un rôle important car elles contribuent à faciliter la réaction catalytique et donc, augmenter le rendement. L’utilisation des CD dans les réactions biphasiques, constitue dans le cadre de la catalyse, un domaine d’investigation très récent. Elles jouent le rôle de transporteur de matière entre les deux phases organique-aqueuse et cela -22- par la formation d’un Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications complexe d’inclusion entre un substrat insoluble en phase aqueuse et la CD, permettant ainsi sa solubilisation. De nombreux catalyseurs sont utilisés pour de telles réactions, les plus employés, sont les catalyseurs organométalliques hydrosolubles [127]. Le principe de la catalyse biphasique peut être schématisé comme suit : Produit Cyclodextrine Substrat Phase organique Phase aqueuse HRh(CO)(TPPTS)3 CO/H 2 Figure 6 : Principe de la catalyse biphasique aqueuse [128]. L’utilisation dans la catalyse des métaux de transition en milieu aqueux, a fait l’objet cette dernière décennie d’un intérêt croissant [129,130] , car il a été montré que ces composés amélioraient l’activité catalytique d’une part, et d’autre part, ils pouvaient la stabiliser. Pour cela, ils sont généralement utilisés dans l’hydrogénation de substances insaturées telles que les acides carboxyliques des oléfines [124] , ainsi que dans l’Hydroformylation [19] , qui est un bon moyen pour l’obtention des aldéhydes ainsi que les alcools [131,132]. Certains métaux de transition ne sont pas employés seuls mais en présence d’autres composés qui contribuent à une meilleure activité lors de la réaction. Ces composés -23- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications peuvent être soit de l’oxygène (O2) ou de l’hydrogène (H2), soit des ions qui peuvent par leur présence augmenter l’activité catalytique de la réaction. Tout au long de la première partie de notre étude, on s’intéressera au domaine de la catalyse biphasique et plus particulièrement à un dérivé de sel de sodium de triphenylphosphine. Ces composés ont montré leur efficacité à améliorer l’activité catalytique [133] de certaines réactions chimiques. Dans le cas de la trisulfoné (TPPtS), son utilisation avec le Rhodium donne lieu à l’espèce catalytique RhCl3 / TPPtS qui est la plus étudiée dans l’hydrogénation des acides carboxyliques [134-140] , où elle à un double rôle : réduction du rhodium afin de former l’espèce catalytique [141] , et assurer après cela sa stabilité. L’addition de la β-Cd dans nombre de réactions catalytiques en milieu biphasique s’avère bénéfique en termes d’activité ou de sélectivité, voire des deux [142-150] . En effet, dans le cas du système catalytique RhCl3 / TPPtS, cette addition conduit a une grande sélectivité dans l’hydrogénation des acides carboxyliques insaturés, et la sélectivité est obtenue grâce à la capacité de la β-Cd à former des complexes d’inclusion. Ajouter à cela que les acides capables de former des complexes d’inclusion par leur double liaison, sont hydrogénés avec d’excellents rendements, tandis que ceux inaptes à former de tels complexes ne sont que peu hydrogénés [124] . L’implication des groupements hydroxyles de la β-Cd est démontrée par l’utilisation d’une β -Cd perméthylée, tel que tous les groupements hydroxyles ont été remplacés par des groupements méthyles, ce qui conduit à la perte totale de sélectivité [124]. Une autre réaction qui se fait en milieu biphasique, est la réaction de l’Hydroformylation des oléfines, où les ions sulfonates jouent là aussi, un rôle de stabilisateur. En effet, les procédés d’hydroformylation des oléfines utilisent des catalyseurs homogènes à base de Rhodium et de Cobalt, mais l’inconvénient, c’est la séparation des produits de réaction et leur récupération à la fin du processus. Pour cela, l’utilisation des ions sulfonates s’avère être très utile [128]. Les ions sulfonates ont montré également leur efficacité dans nombre de réactions chimiques, tel l’hydrocarboxylation des oléfines ainsi leurs oxydation [151]. -24- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications D’autres ligands dérivés de la TPPtS qui sont le sel de sodium de triphenylphosphine monosulfoné (TPPmS) ainsi que le sel de sodium de triphenylphosphine bisulfoné (TPPbiS) présentent, eux aussi, la particularité d’être des ligands utilisés en catalyse biphasique pour leur capacité à améliorer l’activité catalytique des réactions, et cela en milieu aqueux. De nombreuses études ont montré que la β-Cd pouvait former des complexes d’inclusion avec ses deux ligands qui contribuent à dissoudre le catalyseur dans la phase aqueuse [128,152] . En effet il a été démontré que la TPPmS avait la particularité de pouvoir s’inclure à l’intérieur de l’une des deux cavités de la β-Cd, et, par là, former des complexes d’inclusion très stables [151,152]. La première partie de notre étude, s’est portée sur les complexes d’inclusion, entre la TPPbiS (Figure 7) d’une part et, de la β-Cd d’autre part. Nos résultats ont montré que les complexes formés été stables et que l’on obtenait des minimums avec les différents chemins d’insertions de la molécule hôte à l’intérieur des deux cavités de la cyclodextrine. Les travaux pour les complexes TPPbiS / β-Cd, ont donné lieu à un article scientifique dans un journal spécialisé dans les inclusions qui est : « The Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry » [153] . Tous les résultats ainsi que les modes d’insertions et les énergies des différents minimums obtenus seront détaillés dans le Chapitre III qui leur est entièrement consacré. -25- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Figure 7 : Structure de la TPPbiS I.6.8- L’Application en Pharmacologie : C’est en 1953, que l’on découvre le potentiel des cyclodextrines dans le domaine pharmaceutique, avec tout ce que cela implique comme utilisation dans le domaine médical [154-156] . L’inclusion se caractérise par l’encapsulement d’un principe actif, et cela pour assurer, soit sa solubilisation et par là, sa dissolution lente et contrôlée à l’intérieur de l’organisme [157] , soit sa protection vis-à-vis de nombreuses dégradations biologiques. -26- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Les méthodes classiques d’amélioration de la solubilité des médicaments faisaient appel à l’emploi de co-solvants organiques (éthanol, propylène glycol) et de surfactants non ioniques (Cremophor et autres), malheureusement, ces produits provoquent des irritations locales lors de leur administration par voie intraveineuse et en plus ils peuvent être toxiques. Pour cela les chercheurs se sont tournés alors vers les cyclodextrines car elles présentaient une meilleure solubilité avec un coût beaucoup plus bas [158-162]. Les cyclodextrines ont également un rôle essentiel à jouer dans la formulation des médicaments utilisés pour traiter le cancer [163]. En effet, une étude sur ce sujet a montré l’effet des cyclodextrines sur la stabilité chimique du Mitomycine C, qui est un important médicament anticancéreux mais qui pose des problèmes dermatologiques graves lors de son injection. Pour réduire cette nécrose de la peau, il a été démontré que la complexation de la Mitomycine C avec la cyclodextrine diminuait considérablement ce problème [164]. L’une des plus importantes études dans le domaine de la pharmacologie, est l’utilisation de la β-cyclodextrine pour l’encapsulement de drogues à usage thérapeutique. Cela est dû à leur forte aptitude à former des complexes d’inclusion avec différentes molécules invitées, ce qui leurs confèrent une meilleure absorption cellulaire [165] . Parmi ces drogues on citera la Ganciclovir (GCV), qui est un puissant antiviral préconisé dans le traitement des infections causées par le Cytomégalovirus (HCMV) (Human Cytomegalovirus) [166], ceci dans le but d’augmenter son activité antiviral, et par là, la réduction de la quantité administrée aux malades, ce qui atténue considérablement les effets secondaires qui accompagnent généralement ce type de traitement par les drogues [167-169]. Une autre étude dans ce domaine, à montré que l’utilisation de porteurs de molécules à l’intérieur de l’organisme, représentait une alternative pour l’amélioration de l’activité de ces drogues. Pour cela, plusieurs molécules ont été utilisées à cet effet, tels les liposomes et les nanoparticules de polymère [170] , ce qui a confirmé l’efficacité des drogues ainsi administrées [171,172]. Mais vu leur coût élevé ainsi que la difficulté pour les employer [173] , le choix d’autres molécules moins coûteuses et plus faciles à employer, s’est vite imposé, ce qui est venu conforter encore plus le choix des cyclodextrines. En -27- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications effet, ces dernières, et plus particulièrement la β-cyclodextrine, apparaissent comme étant les meilleurs candidats pour le transport des drogues dans l’organisme [174]. En plus de la capacité de la β -Cd à améliorer le transport et l’absorption cellulaire de certaines drogues, elle revêt un autre intérêt capital qui est celui d’augmenter la solubilité de ces dernières. En effet, des études ont montré que certaines drogues pouvaient être actives in vitro mais totalement inactives in vivo, et cela, était dû à leur instabilité en milieu biologique. Effectivement, ces drogues sont fortement polaires et leur solubilité en milieu aqueux peut rendre leur disponibilité biologique très faible [175]. Pour cela, l’encapsulement de ces drogues par les cyclodextrines apparaît comme étant le meilleur moyen pour solubiliser les drogues [176-178] . Ces complexes ainsi formés ont de multiples influences sur les drogues qu’ils contiennent. Parmi ces influences, on en citera: la régulation du taux de libération des drogues dans l’organisme l’augmentation de leur concentration dans le sang [181] [179,180] , et l’amélioration de leur disponibilité biologique [182]. Pour tout cela, l’encapsulement des drogues par la β-Cd et la formation de ces complexes revêtent de nos jours un intérêt primordial dans l’industrie pharmacologique et devient, par là, l’une des méthodes les plus performantes dans le domaine de l’avancement médical, que ce soit dans la lutte contre le cancer [183] ou contre le HIV [184] , pour ne citer que ces deux maladies qui touchent de plus en plus de gens de nos jours et qui sont considérées comme les maladies du siècle. Dans notre étude, nous nous sommes intéressés aux complexes formés entre la β-Cd et deux molécules hôtes qui sont la Procaïne et la Tetracaïne. Ces deux molécules font partie de la famille des anesthésiants à usage local. Ces substances sont principalement utilisées après infiltration (injection du médicament directement à l’endroit où l’on souhaite qu’il agisse), avant des interventions chirurgicales et après sédation mais, également pour des procédés d’anesthésie locale assurant l’analgésie ou l’arrêt de l’activité motrice. Les indications peuvent varier selon la substance active et sa concentration. Pour prolonger l’action des anesthésiants, des substances vasoconstrictrices (substance qui agit de façon à rétrécir les vaisseaux sanguins et de là, réduire le flux sanguin et augmenter la pression sanguine) telles que l’adrénaline ou la noradrénaline y sont parfois ajoutées, ce qui permet de diminuer la vitesse d’absorption et de localiser le -28- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications médicament au site d’injection, mais également de prolonger son action. Les anesthésiques locaux sont des esters (Procaïne, Tétracaïne) ou des amides (Lidocaïne, Mépivacaïne). Leur puissance, leur durée d’action, leur toxicité et leur vitesse de diffusion peuvent varier suivant la molécule considérée. De manière générale, ces substances peuvent être subdivisées en produits : à action courte (Procaïne,Tetracaïne), à action moyenne (Lidocaïne, Mépivacaïne) et à action longue (Bupivacaïne, Ropivacaïne). L’effet inhibiteur atteint d’abord les fibres du système nerveux autonome puis les fibres sensibles à la douleur, au froid, au chaud, au toucher, et enfin les fibres motrices; et inversement lorsque l’action de l’anesthésique disparaît. Cet arrêt de la transmission nerveuse périphérique provient d’une inhibition des potentiels d’excitation du fait d’un blocage de l’ouverture des canaux de sodium. L’un des avantages des anesthésiques locaux réside dans le fait que les effets systémiques sont souvent moins importants que ceux des anesthésiques généraux. Ils sont également rapidement résorbés et métabolisés. Les esters (Procaïne, Tétracaïne) sont métabolisés par les estérases plasmatiques et hépatiques, les amides (Lidocaïne, Mépivacaïne) subissent quant à eux le métabolisme hépatique. Tous les anesthésiques locaux sont excrétés par voie rénale après métabolisation. La Procaïne (ou Isocaine) fait partie de la famille des aminos-esters, son nom selon IUPAC [185] est : 2-(N,N-diethylamino) ethyl-4-aminobenzoate (Figure 8). Elle a été synthétisée en 1904 par Enhorn [186] et son chlorhydrate a été commercialisé sous le nom de Novocaïne. Largement utilisé depuis en médecine car il a remplacé la cocaïne qui présenté de nombreux effets secondaires même si son effet anesthésiant était plus fort. La Procaïne n’est pas inscrite dans la liste des produits dopants et certains sportifs considèrent que ce produit a beaucoup de vertus pour la récupération physique. En effet lors de blessure, il serait injecté directement sous sa forme pure et permettrait de retrouver beaucoup plus rapidement une souplesse articulaire. -29- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Figure 8 : Structure de la Procaïne La Procaïne a été jugée relativement sûre et efficace bien que ses effets anesthésiques étaient plus faibles que la cocaïne. Toutefois, aucun des autres anesthésiants développés durant cette période ne s’est révélé plus efficace, et la Procaïne est rapidement devenue le standard de l’anesthésiant a usage local, du fait qu’il diminuait momentanément la sensation de douleur en bloquant sa propagation à travers les cellules nerveuses a proximité du site de l’application [187] . En effet, il à été démontré que c’est la forme cationique de la procaïne (c’est le principe actif) qui se lie au Na+ des cellules nerveuses ce qui conduit au blocage de la transmission des impulsions nerveuses et de là, la diminution de la sensation de douleur [188,189]. De nombreuses études ont montrées que l’encapsulement par la β-Cd, rendait la Procaïne plus soluble et plus stable et de là augmentait son efficacité ce qui réduit considérablement la période d’administration [190,191] , et de là l’effet d’accoutumance. Ceci a eu pour résultat la classification des CD comme les molécules les plus appropriées pour l’administration des drogues thérapeutiques. -30- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Une autre forme de la procaïne à savoir le KH3 (Chlorhydrate de Procaïne) qui est une appellation réservée aux composés procaïnés sous forme de capsule et qui sont uniquement vendus sur ordonnance dans certaines régions des États-Unis et de l’Europe, sont réputées pour améliorer les capacités physiques et mentales et ils sont également recommandés pour certaines dépressions chez les sujets âgés. Comme toutes drogues à usage thérapeutique, la Procaïne peut affecter le système cardiovasculaire ainsi que le système nerveux, elle peut aussi provoquer des allergies, pour cela le dosage est très important et doit être administré sous surveillance médicale. De nos jours et bien que son utilisation à été progressivement remplacée dans certains domaines de la médecine par la Lidocaïne, son usage dans la dentisterie est encore de rigueur. Elle est également employée comme anesthésique dans les chirurgies mineures ainsi que sous forme de crèmes pour le traitement de brûlures circonscrites comme les coups de soleil. La Tetracaïne (Figure 9) est un anesthésique local qui fait lui aussi partie de la famille des amino-esters. Découverte en 1930, la Tetracaïne est un anesthésiant très puissant et très toxique par voie générale. Elle n’est plus utilisée que par voie topique en dermatologie comme antiprurigineux, en ophtalmologie sous forme de collyres et en oto-rhino-laryngologie comme anesthésiant pour l’exploration des voies respiratoires ainsi que sous forme de pastilles contre la toux en association avec un antiseptique, le plus souvent avec la chlohexidine. -31- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Figure 9 : Structure de la Tetracaïne. Une récente étude clinique a montré que la détection de la Tetracaïne dans le plasma était rapide, ce qui prouve sa facilité d’absorption par l’organisme. Cette étude fut menée sur des patients souffrant de paralysie du plexus brachial qui se distingue par la rupture des nerfs au sein du plexus. Afin d’obtenir les meilleurs résultats possibles en terme de récupération, la chirurgie nerveuse doit être effectuée dans les six mois. Cette dernière consiste essentiellement dans le remplacement du névrome rompu par un nerf donneur appartenant au patient lui-même. Lors de l’acte chirurgical les tests cliniques ont montré que l’administration de la Tetracaïne comme anesthésiant local diminuait considérablement la sensation de douleur [192]. Nos résultats pour la seconde partie de notre étude, à savoir l’encapsulement cette fois de molécules à usage pharmacologiques, ont montré que l’on obtenait différents chemins d’insertion pour les deux molécules a l’intérieur de l’une des deux cavités de la cyclodextrine ce qui donnait lieu a des complexes stables avec des minimums de basse énergie. -32- Chapitre I Les Cyclodextrines et leurs Domaines d’Applications Tous les résultats ainsi que les modes d’insertion et les énergies des différents minimums obtenus pour les types 1:1 seront détaillés dans le Chapitre IV pour la Tetracaïne et le Chapitre VI pour la Procaïne. -33- Références Chapitre I [1] : Né à Rosheim en France en 1939, il enseigna la chimie à l’université Louis Pasteur de Strasbourg avant d’être nommé professeur au Collège de France en 1979. Spécialiste de la « chimie supramoléculaire », un domaine qu’il a lui-même contribué à définir, Jean-Marie Lehn obtient le prix Nobel de chimie en 1987 avec les Américains D. J. 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Aucune liaison covalente n’est créée, ce qui permet une dissociation aisée du complexe formé. Dans le cas des CD, le caractère hydrophobe de la cavité permet d’inclure des molécules dites « invitées » dont l’hydrophobicité et la taille correspond à celle de la cavité, tandis que les fonctions hydroxyles assurent une bonne solubilisation des complexes dans l’eau. Une ou plusieurs molécules peuvent être « encapsulées » dans une, deux, et même parfois trois molécules de cyclodextrine. Les tailles respectives de la cyclodextrine et du substrat conditionnent généralement la stœchiométrie du complexe [6,7] . L’association d’une cyclodextrine CD et d’une molécule invitée S, ainsi que la dissociation du complexe formé CD-S, est gouvernée par un équilibre thermodynamique de la forme [8] : CD + S CD S La stabilité du complexe peut être exprimée par la constante de stabilité Ks ou la constante de dissociation Kd : Ks= 1/Kd = [CD-S] / [CD] [S] Ou [CD-S], [CD] et [S] sont respectivement les concentrations du complexe, de la CD et de la molécule invitée. Les complexes CD-S formés, sont généralement du type 1:1, comme celui décrit ci-dessus, c'est-à-dire qu’une CD complexe une seule molécule invitée. Toutefois, il existe aussi des complexes du type 2:1, 1:2, 2:2 ou d’ordre supérieur [8]. -44- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion II.1.2- Forces Régissant la Complexation : Le phénomène de complexation est la résultante de nombreuses interactions mettant en jeu la molécule hôte, la molécule invitée et le solvant conduisant à l’état thermodynamique le plus stable. La nature et l’importance relative des différents phénomènes responsables de la formation d’un complexe CD-Invitée sont encore mal connues. Les interactions les plus étudiées sont les suivantes [9]: -Interactions électrostatiques (ion-ion, ion-dipôle, dipôle-dipôle). -Interaction de van der Waals (dipôle-dipôle induit, dipôle induit- dipôle induit). -Interaction hydrophobes. -Liaisons hydrogènes. Pour certains chercheurs, le phénomène régissant la complexation serait la substitution des molécules d’eau présentes dans la cavité par la molécule invitée. Ces molécules d’eau se trouvent dans un état énergétique défavorable à cause des interactions polaireapolaires et leur exclusion s’accompagne d’une diminution de l’enthalpie [10] .Toutefois, d’autres chercheurs avancent le fait, que ces molécules d’eau forment des liaisons hydrogènes avec leurs voisines et donc, ne constituent pas un facteur déterminant lors de la complexation, mais peuvent intervenir dans l’orientation relative des deux molécules [8,9] . De même, la modification des contraintes conformationnelles de la CD ne semble pas être déterminante mais permet par contre de maximiser les différentes interactions entre la molécule invitée et la CD. Par contre, les interactions hydrophobes et de van der Waals semblent être les plus importantes [9] . L’existence d’interactions hydrophobes est vérifiée par plusieurs observations : la complexation de la molécule invitée concerne généralement sa partie la plus apolaire et la complexation est corrélée à l’hydrophobie de celui-ci. -45- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion En plus des interactions discutées ci-dessus, la complexation fait intervenir des paramètres stériques, c’est-à-dire les dimensions et la géométrie des deux molécules qui interagissent [10]. La cavité doit être assez grande pour contenir la molécule invitée ou au moins une partie, mais pas trop grande pour que cette molécule ne se contente pas de traverser la cavité sans y établir d’interactions. Nous avons montré dans le Chapitre I, que les trois CDs ont des cavités de tailles différentes. Cela a pour conséquence que l’α-CD complexe d’avantage les molécules de faibles masses moléculaires ou ayant une chaine aliphatique, la β-CD complexe les molécules aromatiques ou hétérocycliques tandis que la γ-CD complexe des molécules plus grosses [11]. II.2- Modélisation Moléculaire : II.2.1-Introduction : Les propriétés d’un corps sont conditionnées par sa composition et par sa structure : telle est la loi générale de la nature. La chimie qui s’intéresse avant tout aux atomes et aux molécules, à leurs ions et radicaux, ne s’adresse parmi les multiples particules élémentaires connues à ce jour, et, qui composent la matière, que, quasi exclusivement, aux noyaux et aux électrons. Ainsi, les plus diverses manifestations chimiques d’une substance – sa réactivité, la structure des molécules, les caractéristiques des atomes, des molécules et de leurs ensembles – sont ramenées aux propriétés des systèmes noyauélectron. Cette dernière est apparue a la fin du XVIIIéme siècle, suite aux travaux et réflexions de Lavoisier [12]. Avant Lavoisier, l’étude de la matière et des quelques réactions chimiques qui avaient été découvertes étaient considérées sous l’angle de l’alchimie comme une pseudoscience ésotérique. A partir du début du XIXéme siècle, les chimistes vont employer des méthodes rigoureuses rendues possible par les progrès de la physique, particulièrement grâce aux travaux sur les gaz et sur l’électricité. Vers la fin du XIXéme siècle, les premières théories sur la matière ont permis de simplifier la chimie. Ces théories recouvrent deux domaines : celle de la structure moléculaire, avec la notion de valence et de stéréochimie, et celle, de la réactivité chimique qui se base sur les études cinétiques et thermodynamiques. -46- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion Au cours du XXéme siècle, ce sont les théories des mécanismes réactionnels qui vont permettre de grandes avancées dans la chimie du fait que ces dernières justifient les réactions chimiques par des déplacements d’électrons entre des groupes d’atomes, que ce soit des déplacements intermoléculaires ou intramoléculaires. La modélisation moléculaire est une technique permettant, non seulement de représenter les propriétés, les forces ainsi que les réactions chimiques mais aussi de représenter les modèles des structures en deux ou trois dimensions. L’important développement au cours de ces dernières années des moyens informatiques a permis à la chimie de s’enrichir d’outils informatiques spécialement dédiés à la représentation des molécules. Ainsi, que ce soit avec des superordinateurs ou de simples ordinateurs, tout chimiste peut aujourd’hui réaliser une étude plus au moins précise sur des systèmes moléculaires grâce à la modélisation moléculaire. Aujourd’hui, comme les ordinateurs sont de plus en plus puissants, nous pouvons travailler d’une part sur des systèmes contenant plus d’atomes et, d’autre part, sur des équations théoriques moins simplifiées. De ce fait, les temps de simulation se sont nettement allongés. Contrairement à ses débuts, la modélisation moléculaire est aujourd’hui reconnue. En effet, en 1981 Kenichi Fukui et Roald Hoffmann reçurent le prix Nobel de chimie pour leurs travaux théoriques sur les réactions chimiques, de même qu’en 1992, Rudolph Marcus reçut le prix Nobel pour ses travaux théoriques sur le transfert des électrons. En 1998, le prix a été décerné à John Pople et Walter Kohn pour leurs travaux dans les domaines de la chimie informatique et de la chimie quantique. L’utilisation d’un modèle pour la prédiction des propriétés d’un système moléculaire, nécessitent des hypothèses ainsi que des approximations dont se sert la modélisation moléculaire et ceci en utilisant des méthodes de calculs théoriques telles que la mécanique quantique (QM) (ab initio ou semi empirique), la mécanique moléculaire (MM) et la dynamique moléculaire (DM). -47- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion La mécanique quantique s’est imposée de nos jours, comme une théorie fondamentale permettant l’interprétation de maints phénomènes du monde matériel. Cela est dû au fait que la mécanique newtonienne, c’est à dire l’application de l’équation fondamentale de la dynamique, ne peut décrire correctement le mouvement des particules microscopiques. Les calculs quantiques représentent des outils de plus en plus utiles et fiables pour l’étude de la structure et de la réactivité des composés chimiques [13,14] . Comme toute discipline, la chimie quantique se base sur des postulats et sur des équations. Leurs résolution permet la compréhension de phénomènes qui, par voie expérimentale, seraient très difficiles, voir impossible. L’un des principes fondamentaux de la mécanique quantique repose sur la résolution de l’équation de Schrödinger [15] . II.2.2- Equation de Schrödinger : Principe de Résolution : En mécanique quantique, l’électron n’est pas décrit comme une masse ponctuelle à laquelle on associe une trajectoire, mais par une fonction d’onde notée Ψ dont la valeur dépend des coordonnées cartésiennes de l’électron (x,y,z) et qui est indépendante du facteur temps. Pour cela, la tâche fondamentale d’un chimiste théoricien pour l’obtention de la distribution électronique, ainsi que les informations associées à cela, est de résoudre une équation différentielle qui est la célèbre équation de Schrödinger : H Ψ=E Ψ (II.1) H étant un opérateur appelé hamiltonien dont l’expression est dérivée de la fonction de Hamilton utilisée en mécanique classique. Cet opérateur agit sur la fonction Ψ et la transforme en une autre fonction. L’hamiltonien incorpore tous les termes d’énergie, aussi bien ceux apportés par les noyaux (énergie cinétique et potentielle) que ceux apportés par les électrons. E étant l’énergie totale du système. La fonction propre Ψ possède comme variables les coordonnées d’espace et de spin de tous les électrons constitutifs du système étudié. De ce fait c’est une fonction poly électronique de la forme : Ψ (e1, e2,……,ei ,…., en ) -48- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion Ou ei représente les trois coordonnées d’espace et la coordonnée de spin de l’électron i. En remplaçant toutes les grandeurs physiques dans l’expression de l’énergie, par les opérateurs qui leurs sont associés, l’hamiltonien d’un système isolé à n électrons et N noyaux s’écrit comme suit : H = TN + Te + VeN + Vee + V NN (II.2) Tel que chaque terme est défini comme suit : N TN = j 1 j2 n Te = i 1 n VeN = Vee = + N i 2 énergie cinétique des électrons. e Z n e2 rii ' i 1 j 1 n i 1 i' i N VNN = + énergie cinétique du noyau. Mj N j 1 J' >1 j 2 énergie d’attraction électrons – noyaux. Ri j Z j Z j 'e R jj ' énergie de répulsion électrons-électrons. 2 énergie de répulsion noyaux-noyaux. Les indices j et j’ représentent les noyaux et les indices i et i’ représentent les électrons. L’équation de Schrödinger étant une équation aux valeurs propres. L’ensemble des valeurs de E sont associées à des états formant généralement un spectre. Cependant la résolution de l’équation de Schrödinger n’est pas unique, plusieurs couples (Ψ,E) existent, et correspondent à ce qui est appelé les états électroniques du système moléculaire, où ceux possédant la même énergie, sont dits dégénérés. -49- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion Parmi les états électroniques, on distingue l’état fondamental qui possède une énergie minimale et les états excités qui eux possèdent une énergie plus élevée. L’existence à la fois des coordonnées électroniques et nucléaires, ainsi que les termes de répulsions biélectroniques, rendent la résolution sous une forme analytique directe, impossible, hormis dans les cas monoélectroniques élémentaires (H,H2+) [16]. Devant cette difficulté, un cadre général de résolution numérique a été développé. Il repose sur une série d’hypothèses et de techniques par approximations, utilisant en particulier les méthodes dites des variations et des perturbations [17]. La méthode des variations est basée sur l’équivalence de l’équation différentielle de Schrödinger : H Ψ = E Ψ et de l’équation intégrodifférentielle E = H / . Le théorème de Ritz [18] montre que si Ψ est fonction de divers paramètres (ai), le meilleur choix possible pour Ψ est obtenu en minimisant l’énergie E par rapport à chacun de ces paramètres ( E /ai0 ). Il en résulte qu’en adoptant dans la recherche d’une fonction aussi proche que Ψ, une fonction paramétrée, f (ai), le meilleur choix des paramètres ai, est tel que l’expression : Ef (ai) = f(ai) H f(ai) / f(ai) f(ai) est minimale par rapport à l’ensemble des (ai). L’équation différentielle s’est ainsi transformée en une recherche d’un jeu optimal de paramètres dans une expression analytique. La méthode des perturbations est différente en ce sens qu’elle présuppose la connaissance des fonctions d’onde Ψ0a d’un système de référence voisin du système étudié, et dans l’hamiltonien est H0. Le système étudié diffère du système de référence par une faible modification des forces de perturbation, de telle sorte que l’hamiltonien H puisse s’écrire : H = H0 + V. Les fonctions recherchées s’expriment alors sous la forme de développement en série sur les fonctions Ψ0a, solution du système de référence. Cette méthode exige, comme la a précédente, la détermination d’expression intégrodifférentielle du type : 0 H 0 a . Ces méthodes sont physiquement intéressantes dans la mesure où elles permettent de progresser vers la solution exacte par pas successifs. -50- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion Ce point est fondamental car il explique les progrès continus dans la précision des résolutions de système à complexité croissante. La rapidité de la convergence de ces méthodes dépend fortement du choix des fonctions dites de base, c’est–à-dire des fonctions utilisées pour construire f ou les fonctions Ψ0a. Outre ces méthodes pour la résolution de l’équation de Schrödinger, il est nécessaire d’effectuer certaines approximations afin de calculer les fonctions d’onde approchées du système. Parmi ces approximations il en existe trois qui sont les plus souvent utilisées : l’approximation de Born-Oppenheimer, l’approximation orbitalaire et la théorie LCAO (Linear Combination of Atomic Orbitals). II.2.3- L’Approximation de Born- Oppenheimer [19] : L’approximation de Born-Oppenheimer qui est aussi appelée l’approximation adiabatique, est d’une importance capitale puisqu’elle permet d’étudier séparément les mouvements des électrons et des noyaux du fait que les noyaux sont plus lourds que les électrons. En effet, quand on sait que le noyau le plus léger possède une masse 1800 fois plus grande qu’un électron, on peut émettre l’hypothèse, selon laquelle, les électrons voient à tout instant les noyaux dans des positions fixes. De là, l’énergie cinétique des noyaux peut être négligée et l’énergie de répulsion entre noyaux peut être considérée comme étant constante. Ainsi l’hamiltonien du système dans l’équation (II.2) s’écrit de la forme : H = Te + VeN + Vee + VNN (II.4) Cela mène à la séparation de l’équation de Schrödinger en deux équations indépendantes : une équation qui est relative aux électrons dans le champ des noyaux supposés fixes et qui est de la forme : H0 ψ e (ri ,Ri ) = E0 ψ0 ( ri, Ri) -51- (II.5) Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion ri : représente les coordonnées des électrons. Ri : représente les coordonnées des noyaux fixes. La deuxième équation décrit le mouvement des noyaux, et de là, l’énergie adiabatique est la somme de l’énergie E0 solution de l’équation électronique et de l’énergie de répulsion entre les noyaux : Eadia = E0 + VNN (II.6) L’énergie totale du système est la somme de l’énergie adiabatique et les énergies des mouvements nucléaires rotationnels et vibrationnels qui différent d’un état électronique à un autre : Etotal = Eadia + Evib + Erot + Etrans (II.7) L’approximation de Born-Oppenheimer propose pour l’écriture de la fonction d’onde totale, la forme suivante : Ψ (r ,R) = n (R) . e (r ,R) (II.8) La fonction d’onde totale Ψ (r ,R) est exprimée sous la forme d’un produit de deux fonctions indépendantes l’une de l’autre : une fonction d’onde électronique e (r ,R) et une fonction d’onde nucléaire n (R) . Dans une molécule, les noyaux peuvent se déplacer soit en bloc dans des mouvements de translation ou de rotation, soit les uns par rapport aux autres et, cela, dans des mouvements de vibration. Tous ces mouvements doivent être pris en considération pour la détermination de la fonction d’onde totale. En remplaçant dans l’équation de Schrödinger l’expression de l’hamiltonien de l’équation (II.4) ainsi que la fonction d’onde de l’équation (II.8) on obtient : n [{ i 1 i 2 n } { N Zj e i1 j 1 Rij 2 n }+{ n i 1 i'i = n n(R) e(r,R) e 2 rii' }+{ N N j 1 J' > J ZjZj' e Rjj' 2 } n(R). e(r, R) (II.9) -52- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion La fonction d’onde électronique dépend paramétriquement de la géométrie nucléaire, elle est la fonction propre de l’hamiltonien électronique. La somme de la valeur propre associée à l’énergie électronique et au potentiel de répulsion colombien VNN, définit un potentiel effectif qui gouverne les mouvements nucléaires. Ces mouvements varient d’un état électronique à un autre. II.2.4- L’Approximation Orbitalaire [20]: Dans le cas de l’atome d’hydrogène et des atomes hydrogénoïdes, la résolution analytique exacte de l’équation de Schrödinger est possible car ses systèmes ne possèdent qu’un électron, il en va autrement lorsqu’on considère un atome polyélectronique. En effet, il est impossible de trouver les fonctions propres analytiques exactes de l’opérateur hamiltonien associé à un atome polyélectronique. Cette difficulté provient de l’apparition des termes de répulsion électronique. De ce fait, l’approximation orbitalaire est importante pour le calcul des fonctions d’ondes de ce type de système. Une solution approchée est obtenue en écrivant la fonction d’onde polyélectronique qui dépend des coordonnées électroniques (e1,e2 ,e3,…,ei ,….en ), sous la forme d’un produit de fonctions monoélectroniques ne dépendant chacune que des coordonnées d’un seul électron : e(e1 ,e2 ,e3 ,......, ei ,......,en) = 1(e1) 2(e2) 3(e3)... i(ei)... n(en) (II.10) n e(e1 ,e2 ,e3,.... ,ei ,.... ,en) = i(ei) i 1 (II.11) Chacune d’elles satisfaisant une équation aux valeurs propres séparées: hi i(ei) = i i(ei) (II.12) Où hi est l’opérateur associé à l’énergie d’un électron dans le champ des noyaux, et de là, on peu résoudre mathématiquement ces équations. -53- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion Les fonctions i(ei) sont des fonctions d’ondes monoélectroniques. L’énergie totale qui est la valeur propre associée à l’hamiltonien H sera la somme des énergies individuelles i : n E Les valeurs propres i de hi i i (II.13) sont appelées énergies orbitalaires. Si l’on associe à l’orbitale i(ei) une fonction de spin électron, alors on obtient une spin –orbitale i(ei) (i) ou (i) pour le i éme (i) ou i(ei) (i). Il est très important de distinguer entre les orbitales qui sont une fonction d’onde d’un électron dans un système, et entre, une fonction d’onde d’un système à (n) électrons qui est le produit des (n) orbitales ou spin -orbitales. II.2.5- L’Approximation LCAO : L’équation de Schrödinger indépendante du temps peut être résolue de façon rigoureuse dans un cas moléculaire simple: celui de l’ion moléculaire H2+[16]. L’exposé de ces solutions exactes présente peu d’intérêt dans la mesure où ni ces solutions, ni leurs modes de construction ne sont généralisables à des systèmes plus complexes. Toute approche théorique dans laquelle on exprime les orbitales moléculaires sous la forme de combinaisons linéaires d’orbitales atomiques est désignée par la méthode LCAO (Linear Combinaison of Atomic Orbitals) et constitue l’approche la plus couramment utilisée dans les calculs de chimie quantique. Le principe de la méthode LCAO repose sur le fait que pour une molécule diatomique [20] de la forme AB, les orbitales moléculaire s’écrivent sous la forme d’une combinaison linéaire d’orbitales atomiques : = Ca a +Cb b (II.14) où les orbitales atomiques centrées sur les noyaux A et B sont supposées connues. Les orbitales φa et φb représentent les orbitales atomiques pour A et B, et les coefficients Ca et Cb sont inconnus et ils sont déterminés par la méthode des variations [21]. -54- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion Les orbitales moléculaires ainsi que les coefficients sont choisis comme étant des réels, cependant le développement LCAO ne se limite pas à deux termes seulement, ça se généralise à tout développement LCAO : -deux orbitales atomiques ne se combinent de façon appréciable que si : 1- Elles se recouvrent bien. 2- Elles sont proches en énergie. Plus ces deux facteurs sont importants, mieux se fera le recouvrement entre les deux orbitales atomiques, ce qui donne lieux à deux orbitales moléculaires. Du fait de la complexité des fonctions d’ondes admissibles, on doit simplifier ce problème. Pour cela, plusieurs approches sont utilisées parmi elles la méthode de Hartree. II.3- Méthode du Champ Auto – Cohérent ( Self Consistent Field ) : C’est l’un des meilleurs procédés de résolution des problèmes de la chimie quantique. Son principe consiste en ce que l’interaction de chaque électron avec tous les autres électrons, est remplacée par l’interaction avec un champ moyen créé par le noyau et la totalité des autres électrons [22,23] . Cela permet de remplacer le potentiel du type 1/rii’ qui dépend des deux électrons i et i’, par une expression définissant l’interaction électronique en tant qu’une fonction des coordonnées de chaque électron isolé. Dans cette méthode, la fonction d’onde totale s’écrit sous la forme : Ψ = Ψ1 (1)* Ψ2(2) * Ψ3(3) * ….* Ψ n (n) . La forme de cette relation suggère (II.15) l’interdépendance des fonctions Ψ i (i), ce qui équivaut à l’indépendance du mouvement de chacun des électrons vis à vis de l’effet des autres électrons de l’atome. -55- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion Selon le principe variationnel et suite à l’orthonormalité des fonctions Ψ i , l’énergie E d’un système calculée avec une fonction approchée est égale à : 1 E= H j + 2 j 1 N N J j j ' ii ' (II.16) Où l’on introduit les notations : Hj= 2 2 2 ( i ) [ / 2 m Z - e i e / ri ] ( i ) d i Jii’= e * 2 * * i (1) i ' (2) 1 i (1) i ' (2)d i d i ' rii ' (II.17) (II.18) H «l’intégrale de cœur » est la somme de l’énergie cinétique d’un électron peuplant l’orbitale Ψ et de l’énergie potentielle de son attraction par le noyau. Jii’ « l’intégrale coulombienne » est l’énergie moyenne de répulsion électrostatique des électrons occupant les orbitales Ψi et Ψi’. L’hamiltonien de HARTREE pour l’i-iéme électron diffère de l’hamiltonien exact de l’i-iéme électron d’un atome par le fait que l’interaction électrostatique des électrons (le dernier terme en 1/rii’) est remplacée par le potentiel effectif : Veff(i)= e 2 n i' i i ' 2 ( i ' ) 1 d i r ii ' (II.19) Veff (i) représente l’interaction électrostatique moyenne de l’i-iéme électron avec l’ensemble des électrons. FOCK a perfectionné la méthode de HARTREE, en exprimant la fonction d’onde totale de l’atome par un déterminant de SLATER, qu’il à substitué en considérant d’abord l’expression pour l’énergie totale d’un atome comme suit : E= * H d -56- (II.20) Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion L’opérateur (H) ayant la forme : 2 H= / 2m e n i 1 2 i n n 2 2 Ze / ri e / rii' i 1 i i ' (II.21) et la fonction d’onde totale étant un déterminant de Slater, l’énergie totale d’un atome s’écrira : n E= 2 Hi i 1 n n (2J i 1 i'1 ii' Kii ') (II.22) Où Kii’ est l’intégrale d’échange ayant pour expression : K ii ' * 2 * i (1) i ' ( 2 ) e / r 12 i ( 2 ) i ' (1) d 1 d 2 (II.23) L’expression de E se distingue de la formule de l’énergie totale de l’atome dans la méthode de Hartree par l’apparition de l’intégrale d’échange sous le signe d’une sommation. Ces équations de Hartree-Fock transforment un problème polyélectronique en une somme de problème monoélectronique, mais la détermination des orbitales n’est toujours pas accomplie à ce stade. Plusieurs directions sont envisageables pour progresser vers la solution, la plus courante, consiste à exprimer chaque orbitale moléculaire (OM) comme étant une combinaison linéaire des orbitales atomiques (OA) de tous les atomes constitutifs. Elles sont très largement utilisées en chimie quantique, tels que, les divers niveaux d’approximations sont en partie à l’origine de l’existence de plusieurs méthodes de calculs quanto-chimiques, on en citera trois grandes classes : - La méthode ab-initio. - Les méthodes semi – empiriques. - Les méthodes empiriques. -57- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion II.4-Méthode Ab-Initio [24]: Les fonctions de Hartree-Fock, qui sont sous forme de table numérique sont difficile à manipuler. Toutefois, on peut utiliser les orbitales atomiques de Slater [25] qui sont des fonctions analytiques du type : Nn (r / a0 ) n1 exp ( r / a 0 ) (II.24) Mais il s’est avéré qu’en utilisant ces fonctions, le calcul des intégrales est très difficile. Pour contourner ce problème, chaque orbitale atomique de Slater est approchée par plusieurs fonctions gaussiennes du type : gf 2 2 Nn ( ) r exp( r ) (II.25) C’est ainsi que la base minimale STO-NG a été définie. N étant le nombre de fonctions gaussiennes. Mais là encore une orbitale atomique de Slater décrit mal le comportement d’une orbitale atomique de Hartree–Fock. Devant cet inconvénient, des fonctions biexponentielles (somme de deux fonctions de Slater à exponentiel différent) ont été utilisées. La base construite sur ce type de fonctions est dite base Double Zeta (DZ). En se basant sur ce principe, différentes séries de bases ont été définies où seulement les orbitales de valences sont doubles. Alors pour éviter la difficulté du calcul des intégrales multicentriques, on développe les exponentielles exp (- r ) sur une base de fonctions gaussiennes de la forme 2 exp (- r ) qui présentent une propriété très avantageuse : le produit de deux gaussiennes centrées en deux points différents est équivalent à une gaussienne unique. Ainsi toutes les intégrales électroniques se ramènent à une somme d’intégrales monocentriques qui se calculent aisément. -58- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion A titre d’exemple, l’orbitale de Slater 1S définie par 1 , a pour développement : d 1e 1 r 2 d 2e 2 r 2 d 3e 3 r 2 (II.26) Avec les différents paramètres donnés dans le tableau suivant : N N DN 1 0.109818 0.444635 2 0.405771 0.533280 3 2.227660 0.153290 Quand on compare la variation de la fonction de Slater à celle de son développement, on constate que l’accord est assez bon pour r >0.5 u.a. qui est la région la plus importante pour les différents phénomènes de liaison chimique. Cependant, l’accord est franchement mauvais au voisinage de r =0 et, ce défaut n’est pas sans importance, non seulement pour les phénomènes physiques qui mettent en jeu la densité électronique au niveau du noyau (phénomène de couplage entre spin nucléaire et spin électronique), mais aussi, pour le calcul des fonctions d’ondes moléculaires car il affecte l’énergie, en particulier l’énergie potentielle électron – noyau, ainsi que la répulsion entre électrons. Bien que les bases de Slater soient moins commodes d’utilisation pour les calculs numériques, elles présentent l’avantage de décrire raisonnablement les orbitales atomiques. Les bases gaussiennes quand a elles, ont une présentation des orbitales atomiques assez pauvre car elles ne décrivent pas le comportement à l’origine (dérivée non nulle) ni aux grandes distances (décroissance trop rapide avec r), mais leurs intérêt réside dans le fait que toutes les intégrales impliquées dans les calculs peuvent être calculée implicitement sans recourir à une intégration numérique. -59- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion Pour compenser cette représentation incomplète des orbitales atomiques par les fonctions gaussiennes on utilise des combinaisons linéaires de gaussiennes comme fonction de base, qui sont appelées fonctions gaussiennes contractées et il existe un bon nombre de différentes bases possibles pour effectuer un calcul SCF. Les plus communément utilisées sont celles développées par Pople et al [26] . La plus simple est la base STO-3G qui est encore appelée base minimale, elle signifie que des orbitales de type Slater sont représentées par trois fonctions gaussiennes. Le niveau suivant développé comprend les bases split valences telles que 3-21G , 4-31G et 6-31G ou le premier nombre représente le nombre de gaussiennes utilisées pour représenter les orbitales de type 1s. Les orbitales de valences sont représentées par deux fonctions qui sont composées des nombres de gaussiennes données dans la seconde partie des deux numéros de la dénomination de la base. Ainsi la base 6-31G aura six gaussiennes pour l’orbitale 1s, trois gaussiennes pour une des fonctions représentant l’orbitale 2s et une gaussienne pour l‘autre fonction et l’orbitale 2p aura aussi trois gaussiennes pour une des fonctions et une gaussienne pour l’autre. Du fait qu’il faut tenir compte que les molécules subissent une déformation du nuage électronique et des distorsions dues à l’environnement, l’introduction supplémentaire de fonctions dites de polarisation dans la base atomique devient indispensable. L’ajout de ces fonctions est très utiles afin d’avoir une bonne description des grandeurs telles que l’énergie de dissociation, les moments dipolaires et multipolaires. Ces fonctions nous permettent d’augmenter la flexibilité de la base en tenant compte de la déformation des orbitales de valences lors de la déformation de la molécule. Les orbitales de polarisations sont très utiles pour la localisation des états de transitions. En effet, dans une réaction, des liaisons se coupent, d’autres se créent. Il est donc essentiel de pouvoir bien décrire comme dans le cas des complexes d’inclusion, les déformations des molécules. La plus ancienne dénomination pour l’ajout de ces fonctions est de mettre un astérisque sur la base en question par exemple 6-31G*. Dans une désignation plus récente le caractère de la fonction ajoutée est explicitement donné en 6-31G(d), ou cette base signifie qu’un jeu de fonction (d) a été ajouté à tous les atomes (sauf H) dans la molécule, alors qu’une base 6-31G** ou 6-31G (p, d) signifie qu’un jeu de fonctions (p) a été ajouté aux hydrogènes et que des fonctions (d) ont été ajoutées aux autres atomes. -60- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion En résumé, l’utilisation de bases gaussiennes permet de calculer toutes les intégrales intervenant dans les calculs SCF sans autres approximations que celles inhérentes à la méthode elle-même. Les considérations qui précèdent, résultent du fait que la précision d’un calcul dépend de l’étendue de la base ainsi que du choix judicieux des fonctions constituant cette base. Elles se mesurent à la valeur de l’énergie qui, étant obtenue par un calcul variationnel, approche la valeur exacte par valeur supérieure, donc, décroît lorsque la qualité de la base croit, elle tend vers une limite appelée limite Hartree – Fock qui, du fait de l’approximation orbitalaire, demeure supérieure à la valeur exacte de l’énergie. Une base permettant de s’approcher de la limite de Hartree –Fock doit comporter, en plus, des orbitales d, les orbitales atomiques f et g, cette base est appelée quasi HartreeFock. Si on réfléchit sur les différents problèmes chimiques qu’on peut étudier théoriquement, on est immédiatement frappé par les limites imposées par les problèmes numériques. En effet, le problème fondamental réside dans le fait que les grosses molécules nécessitent un nombre important de fonctions de base, même pour une description peu précise de leur environnement moléculaire. Ceci conduit à la nécessité de traiter un nombre important d’intégrales rendant ainsi les calculs coûteux et même impossibles. A cet effet, l’utilisation de ces méthodes se limitera dans notre cas a l’étude de points spécifiques (minimums) dans les différentes courbes énergétiques (courbe d’énergie en fonction de la distance d’insertion) obtenues par d’autres méthodes car il est quasi impossible d’avoir une courbe d’insertion pour nos complexes d’inclusion. La base utilisée à cet effet est la 6-31G(d). Pour cette raison, plusieurs méthodes semi – empiriques ont été élaborées, où toutes les intégrales sont soit négligées soit prises comme étant des paramètres ajustables, ce qui nous permet dans notre cas, d’obtenir des chemins réactionnelles d’insertion moléculaire. II.5- Les Méthodes Semi – Empiriques : -61- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion L’ensemble de ces méthodes utilisent le formalisme Harthree-Fock dans le cadre de la théorie LCAO. Les plus connues sont dénommées : CNDO, INDO, MINDO, MNDO, elles ont toutes en commun un point essentiel, qui est de négliger un certain nombre de termes biélectroniques contenus dans l’opérateur de Fock, cette approximation est dite d’annulation, partielle ou totale, du recouvrement diatomique différentiel [27] .Ceci explique l’intitulé de ces méthodes CNDO, INDO, MNDO et MINDO qui sont les sigles d’expressions anglaises. Dans la méthode CNDO [28,29] (Complete Neglect of Differentiel Overlap) comme son nom l’indique, toutes les intégrales possédant un recouvrement différentiel sont négligées, ce qui fait que même l’intégrale d’échange traduisant la règle de Pauli est négligée. L’apparition de la méthode INDO [30,31] (Intermediate Neglect of Differential Overlap) vient palier à ce problème. Elle est basée sur la même approximation que dans la CNDO par contre, l’intégrale d’échange est conservée. Cependant, ces deux méthodes sont présentées comme étant une approximation de la méthode ab-initio à base minimale, puisque les paramètres sont ajustés de façon à reproduire les densités de charge, et les ordres de liaison obtenus par les calculs ab-initio pour de petites molécules. Ainsi, la précision des propriétés calculées par les méthodes CNDO et INDO dépend de la précision des résultats ab-initio qui sont, dans beaucoup de cas, non satisfaisants. La MINDO [32-34] (Modified INDO) apporte quant à elle une nette amélioration par rapport aux deux précédentes, car la paramétrisation est faite de façon à reproduire les enthalpies de formation expérimentale, elle présente le défaut de ne pas tenir compte du recouvrement différentiel monocentrique. La MNDO [35] corrige ce défaut en ne négligeant que le recouvrement différentiel diatomique, cependant là aussi, on note des erreurs notamment au niveau de la reproduction de la liaison hydrogène. Après plusieurs années, d’autres méthodes de calcul ont été développées pour palier à ces insuffisances, et dans lesquelles toutes ces erreurs furent corrigées; ce sont les méthodes AM1 [36,37] (Austin Model 1) et PM3 (Parametric Method3) [38]. Ces méthodes se basent sur la MNDO, mais avec l’addition d’un terme supplémentaire qui a pour but, la réduction des répulsions cœur-cœur, tel que, chaque atome dans la -62- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion PM3 est décrit par deux gaussiennes, alors que chaque atome dans la AM1 est décrit par deux à quatre gaussiennes [39]. Le succès des méthodes semi-empiriques revient essentiellement à la possibilité qu’elles offrent à traiter des systèmes relativement gros avec des temps de calculs qui sont moindres comparés avec ceux de la méthode ab-initio. Pour notre étude, le choix s’est porté sur la méthode PM3, car de nombreuses études ont montré qu’elle donnait une meilleure description des effets stériques pour les inclusions moléculaires par rapport à la méthode AM1 [40]. II.6- Les Méthodes Empiriques : Même si les méthodes empiriques ne sont pas des méthodes quantochimiques, leur contribution pour la compréhension des complexes d’inclusion mérite qu’ont les cites. Basées sur l’emploi d‘un champ de force au lieu des calculs orbitalaires, et cela, pour la détermination des propriétés thermodynamiques des molécules ainsi que leurs spectres vibrationnels, ces méthodes résultant d’un ajustement des résultats expérimentaux sur des fonctions mathématiques simples. Les méthodes les plus connues sont la mécanique moléculaire (MM) [41] et la dynamique moléculaire (DM) [42]. La mécanique moléculaire (MM) s'est largement développée pour permettre de déterminer la conformation des molécules, leurs propriétés thermodynamiques et leurs spectres vibrationnels. C'est une méthode empirique résultant de l'ajustement de résultats expérimentaux sur des fonctions mathématiques simples. D'un certain point de vue, on peut considérer la mécanique moléculaire comme un système expert constitué d'un modèle mathématique et d'un jeu de paramètres permettant de représenter différentes molécules, ce qui constituent une méthode d’analyse quantitative. Cet ensemble (potentiel/fonction mathématique) est appelé champ de force. Elle permet aussi de déterminer l’énergie potentielle d’une molécule et de trouver les différents minimums pour chaque structure correspondante, elle présente l’avantage d’être applicable à une large gamme de systèmes, y compris les systèmes macromoléculaires. Mais du fait que les calculs orbitalaires ne sont pas employés, de nombreuses propriétés comme les densités de charges sont totalement absentes. -63- Chapitre II Méthodes de Calculs Appliqués aux Complexes D’Inclusion Pour palier a cela, des méthodes dites couplées où hybrides sont utilisées, telle que la partie réactive de la molécule est étudiée soit par les méthodes semi-empiriques, soit par les méthodes ab-initio, et la partie non réactive est traité par la MM [43 ,44]. La dynamique moléculaire (DM) [45] quant à elle, est une simulation du mouvement des atomes et des molécules et cela par le calcul de leurs déplacements. Cette technique est largement utilisée pour simuler les propriétés des solides, des liquides et des gaz. Elle est également employée pour étudier les conformations des macromolécules et pour la compréhension des mécanismes réactionnels des protéines dans les structures biologiques. C’est ainsi que le développement des médicaments de demain sera lié à la compréhension de ces mécanismes. En pratique, on opère par résolution des équations classiques de mouvement de Newton et cela en connaissant les fonctions d’énergie potentielle et de son champ de force associé. Les mécanismes d’inclusion de cyclodextrines ont été largement étudiés en employant les méthodes empiriques. Différentes approches théoriques, que ça soit en mécanique moléculaire (MM) [46,47] ou en dynamique moléculaire (DM) [48,49] , ont décrit au mieux ces mécanismes, mais l’inconvénient de ces dernières, est que pour les différentes positions des molécules invitées à l’intérieur de la cavité de la molécule hôte, seul un minimum local peut être trouvé [49] , sans pour autant que l’on puisse affirmer que c’est la structure la plus stable, et de là, la recherche d’un minimum global s’est imposée. Pour cela les méthodes semi – empiriques sont les plus aptes à l’heure actuelle, à fournir un minimum global pour chaque structure, elles ont aussi prouvé leur habilité pour la description de tels systèmes et restent un bon départ pour leurs études. -64- Références Chapitre II [1]: H.Pringsheim. Ed Chemical Catalogue. New York.1928. [2] : H.Pringsheim. Mc Graw. New York.1932. [3] : K.Freudenberg, F.Cramer,H.Plieninger. Ger.Patent.1953, 895,769. [4] : D.French.Adv.Carbohydr.Chem.1957,12,189-260. [5] :G.Crini, M.Morcellet, N.Morin.L’actualité Chimique.2001,247,18-25. [6] : W.Saenger. Angew.Chem.Int.1980, 19, 344-362. [7] :F.Giordano, C.Novak, J.R.Moyano.Thermochimica Acta. 2001,380, 123-151. [8]: K.Connors.Chem.Rev.1997,97, 1325-1357. [9]: L.Liu, Q-X.Guo. J.Incl.Phenom. 2002, 42, 1-14. [10]: J.Szejtli.Chem.Rev.1998, 98 ,1743-1753. [11]: E.Martin del Valle.Proc.Biochem. 2004,39,1033-1046. [12] : Antoine Laurent de Lavoisier (1743-1794 ), célèbre chimiste français. Fondateur de la chimie moderne, il établit le principe de conservation de la masse et des éléments qui porte son nom, la composition de l’eau (1783), la nomenclature chimique (1787) ainsi que le rôle de l’oxygène dans les combustions. [13] : B. Bigot, F.Volatron. «L’actualité chimique ».1984, 43, 50. [14]: H.F.Schaeffer .Acc. Chem. Res. 1982, 15,283. [15]: E. Schrödinger.Ann.physik. 1926,79, 361. [16]: O. Burrau , K. Danske. Videnskab.Selskab, 1927 ,7 ,1. [17]: M. J. S. Dewar « The Molecular Orbital Theory of Organic Chemstry». Mc Graw-Hill Ed.1969, p 36. -65- Références Chapitre II [18]: C. Cohen-Tanoudji, B.Diu , F.Laloe . « Méquanique Quantique » Hermann Ed. 1973, p.1374. [19]: M. Born, J.R.Oppenheimer .Ann. Physik .1927, 84, 457. [20] : Y. Jean, F. Volatron , « les orbitales moléculaires en chimie ». 1991.49.80. [21] :M.J.S.Dewar « The Molecular Orbital Theory Organic Chemestry ». Mc.Graw Hill. Ed. 1969.p36. [22]: J. C. 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Dans notre étude, la β-CD est la molécule dite hôte (host) et la dérivée phosphine TPPbiSptBu [(4-tert-butylphenyl) (3-bi-sulfonatophenyl) phosphine] est dite la molécule invitée (guest). En premier lieu, on s’intéressera à l’étude des molécules libres et après au système lié pour la formation des complexes du type 1:1. Pour le système lié, la méthodologie d’approche entre les deux molécules (une β-CD et une invitée) sera décrite en détail. Les différentes voies possibles seront étudiées, de telle façon que l’obtention des profils énergétiques se fera par un balayage de la surface d’énergie potentiel. Pour les chemins d’insertion la méthode de calcul sera la PM3 suivie par des calculs en HF /3-21G(d) pour les minimas obtenus. Le fait de tester toutes les possibilités d’inclusion, nous permettra de voir la régiosélectivité de la molécule invitée vis-à-vis de son insertion dans la β-CD. Après l’obtention de tous les minimums, on définira la profondeur d’inclusion en calculant les distances interprotons entre la molécule hôte et la molécule invitée, et cela à l’aide d’un programme qu’on a élaboré (voir Annexe), ou la numérotation des deux molécules est très importante, car elle permet d’attribuer les distances. Tous ces calculs, ont été effectués avec le Gaussian 03 [1]. III.2-Méthodologie d’Insertion : Pour la formation de complexes d’inclusion entre la molécule hôte et la molécule invitée, une méthodologie d’approche à été suivie. Pour les complexes de type 1:1, leur obtention se fait par le suivi de la distance entre deux dummy atomes (atomes fictifs), l’un sera placé au centre de la molécule invitée, quand au deuxième, il sera lui au centre des oxygènes de la β -CD. Cette distance Z sera appelée coordonnée de la réaction (Figure 1). -68- Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine Chapitre III Na+ [SO3]Na + [SO3]- P Du2 CH3 C CH3 CH3 H3 H5 Du1 H6 Z Figure 1 : Processus d’insertion entre la β-CD et la TPPbiSptBu Tout au long du processus d’inclusion, les coordonnées de la β-CD ainsi que les deux dummy atomes sont maintenus figés, seuls les atomes de la molécule invitée seront libres. Le processus d’inclusion sera donc un processus libre, qui est plus favorable pour la formation de complexes d’inclusion par rapport au processus contrôlé de la molécule invitée. Les profils énergétiques sont obtenus à partir d’un scan effectué sur la distance Z (distance entre deux dummy atomes Du1 et Du2) tout en maintenant les paramètres cités tels quels. -69- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine Après l’obtention des profils énergétiques, une optimisation de tous les minimums obtenus utilisant la méthode PM3, s’impose. Pour cela, toutes les coordonnées sont laissées libres, y compris celles de la molécule invitée. Ce travail est effectué, afin de connaître, d’une part, l’influence de la β-CD sur le mécanisme d’inclusion, et d’autre part, évaluer la profondeur d’insertion de la molécule invitée, et cela, par le calcul des distances interprotons. Pour avoir avec exactitude les distances interprotons entre la molécule hôte et les molécules invitées, la numérotation de ses dernières est très importante. Celle de la molécule invitée, se fera différemment à chaque fois et cela dépendra de l’orientation de l’insertion. Mais pour la molécule hôte, la numérotation sera unique tout au long des différents processus d’inclusion (Figure 2). Figure 2 : La numérotation de la β-CD. -70- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine L’utilisation des molécules invitées se fera elle, après leurs optimisations à partir d’une structure initiale. L’optimisation structurale de la molécule hôte à savoir la β-CD, à été effectuée avec deux méthodes semi-empiriques : la AM1 et la PM3, et une méthode ab-initio la HF/6-31G, et cela pour avoir les distances atomiques comparées à celles obtenues par les RayonsX [3] [2] . Ces distances sont (Tableau 1). Tableau 1 : Paramètres de distance de la β -cyclodextrine par différentes méthodes. Calculs Théoriques [2] Expérimentalement AM1 PM3 HF (6-31G) R X [3]. Du-O1 (A°) 5.017 5.078 5.158 4.63 Du –O12 (A°) 5.017 5.078 5.158 5.18 Du –O23 (A°) 5.017 5.078 5.158 5.27 Du –O34(A°) 5.017 5.078 5.158 4.57 Du –O45 (A°) 5.017 5.078 5.158 4.99 Du –O56 (A°) 5.017 5.078 5.158 5.35 Du –O67(A°) 5.017 5.078 5.158 4.92 O23-O12 (A°) 4.354 3.080 4.476 4.29 O23-O34(A°) 4.354 3.080 4.476 4.45 O12-O1(A°) 4.354 3.080 4.476 4.45 O1-O67 (A°) 4.354 3.080 4.476 4.20 O12-O67 (A°) 4.354 3.080 4.476 4.32 -71- Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine Chapitre III O67-O56 (A°) 4.354 3.080 4.476 4.24 O56-O45 (A°) 4.354 3.080 4.476 4.42 La structure de la β-CD obtenue par ces méthodes de calculs, montre que cette dernière possède une structure cyclique, alors que par RX, elle ne l’est pas. Ceci est dû au fait que dans l’expérience se sont des molécules réelles qui sont prises en compte. La structure optimisée de la β-CD a été montrée précédemment dans la Figure 2.Quand à la molécule invitée la TPPbiSptBu où le site réactif est localisé sur l’atome de phosphore, l’optimisation par la méthode PM3 a donné la structure suivante : Figure 3: Structure optimisée de la Triphénylphosphine Bisulfoné para tBu ( TPPbiSptBu). -72- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine III.3-Modes et Résultats d’Insertion : Pour l’obtention des différents complexes, la méthodologie décrite précédemment est suivie. Toutes les possibilités où modes d’inclusion de la TPPbiSptBu à l’intérieur de la β-CD ont été investigués, à savoir 4 modes possibles qui sont schématisés comme suit : 1ere mode : introduction du groupement tBu par la face primaire de la β-CD. SO3Na tBU P SO3Na 2eme mode : introduction du groupement tBu par la face secondaire de la β-CD. SO3Na tBU P -73- SO3Na Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine 3eme mode : Insertion du groupement SO3 de la TPPbiSptBu par la face primaire de la β-CD. SO3Na tBU P SO3Na 4eme mode : Insertion du groupement SO3 de la TPPbiSptBu par la face secondaire de la β-CD. SO3Na tBU P SO3Na Parmi tous ces modes d’inclusion, seuls deux ont pu être obtenues à savoir l’introduction du groupement tBu par la face primaire de la β-CD (1ere mode), et l’introduction du groupement SO3 par la face secondaire de la β-CD (4eme mode). Ces résultats sont en accord avec ceux obtenus expérimentalement [4]. Les profils énergétiques des différents modes d’inclusion sont obtenus à partir du suivi de la distance d’insertion en fonction de la variation de l’énergie potentielle correspondante. Le profil énergétique du processus d’inclusion du groupement tBu par la face primaire de la β-CD est donné en Figure 4. -74- Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine Chapitre III -1596 -1598 -1600 Energy(Kcal/mol) -1602 -1604 -1606 -1608 -1610 Min1a -1612 -1614 Min2a -1616 0 2 4 6 8 10 12 Distance(A°) Figure 4 : Profil énergétique de l’insertion du groupement tBu par la face primaire. Quand à l’insertion du groupement SO3 par la face secondaire de la β-CD, le suivi de l’évolution de l’énergie potentielle du complexe, en fonction de la distance d’inclusion Z, donne le profil énergétique suivant (Figure 5): -75- Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine Chapitre III -1400 -1420 Energie (Kcal/mol) -1440 -1460 -1480 -1500 -1520 -1540 -1560 -1580 Min1b -1600 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Distance (A°) Figure 5: Le profil énergétique de l’insertion du groupement SO3 par la face secondaire. Nous remarquons d’après les profils énergétiques obtenus, que l’insertion du groupement tBu via la face primaire de la β-CD se fait profondément avec deux niveaux de pénétration, et les complexes obtenus sont stables. Par contre nous remarquons d’après le profil énergétique obtenu pour le groupement SO3 par la face secondaire de la β-CD, que l’insertion n’est pas profonde et qu’elle se fait avec beaucoup de contrainte. Bien au contraire, plus la distance d’insertion entre les deux molécules diminue, et plus le système tend à se déstabiliser ce qui est caractérisé graphiquement, par la partie ascendante de la courbe énergétique. L’étude approfondie du profil énergétique, nous indique l’existence d’un seul minimum. Les structures des trois minimums obtenus pour l’insertion de la TPPbiSptBu par les deux faces de la CD sont les suivants (Figure 6) : -76- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine (a) Min1 (a) Min2 -77- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine (b) Min1 Figure 6: Structures des Minimums pour l’insertion de la TPPbiSptBu dans la β-CD. (a): Insertion par la face primaire. (b): Insertion par la face secondaire. La structure du minimum par la face secondaire, indique clairement que l’insertion du groupement SO3 se fait superficiellement. En effet, la structure la plus stable du complexe ne passe que par un seul niveau d’insertion, caractérisé par la TPPbiSptBu qui se trouve sur la périphérie secondaire de la β-CD. Les énergies des différents minimums obtenues sont données dans le Tableau 2 suivant : -78- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine Tableau 2 : Les énergies en Kcal/mol des minimums obtenues pour les deux modes d’insertion de la TPPbiSptBu. Energie Min1 tBu par la FP SO3 par la FS -1612.06 Energie Min2 -1615.72 -1590.29 / Nous remarquons, que l’insertion de la TPPbiSptBu par le groupement tBu via la face primaire de la β-CD présente des énergies minimales plus basses que celles obtenues pour l’insertion du groupement SO3 par la face secondaire. Ce complexe peut être donc obtenu, mais avec une certaine instabilité. III.4- Calculs des distances interprotons : Le calcul des distances interprotons est très important si on veut connaître la profondeur d’insertion des molécules invitées à l’intérieur des cavités de la molécule hôte. Pour déterminer cela avec le plus de rigueur possible, un programme en Fortran 77 a été élaboré (Annexe). Ce programme se base sur l’introduction à chaque fois du numéro de chaque proton qui nous permet par là, l’attribution des différentes distances. Pour un calcul rigoureux des distances interprotons, on part des configurations les plus stables qui correspondent à des minimums, qui doivent être des minimums globaux, alors que nos minimums sont des minimums locaux. Pour cela, on effectue une optimisation complète sur chaque minimum avec la méthode PM3. Cette optimisation globale est telle que tous les paramètres des molécules sont libres, à savoir ceux de la molécule invitée ainsi que ceux de la molécule hôte. Cela nous permet d’une part, -79- Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine Chapitre III d’obtenir un minimum global et d’autre part, voir l’évolution de l’énergie pour chaque configuration. Le Tableau 3 nous donne l’évolution des différentes énergies de chaque minimum pour les deux modes d’insertions de la TPPbiSptBu, à savoir l’insertion du groupement tBu par la face primaire et le groupement SO3 par la face secondaire de la β-CD et cela avec les paramètres de cette dernière quand ils sont maintenus figés, et quand ils sont libres. Tableau 3 : Evolution énergétique des différents minimums en PM3 et HF/3-21G(d). Energies des Minimums (Kcal/mol) Face primaire Min1 Face primaire Min2 Face secondaire Min1 Paramètres de la β-CD Figés -1612.06 -1615.72 -1590.29 Paramètres de la β-CD libres -1821.37 -1820.47 -1722.35 -7120.13 -6988.37 PM3 Paramètres de la β-CD libres -7232.44 HF/3-21G(d) -80- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine Nous remarquons là aussi, que le fait de libérer tous les paramètres nous donne des états énergétiques plus bas que ceux obtenus avec les paramètres de la molécule hôte figés. Après cette optimisation globale, on remarque que les structures finales sont différentes de celles obtenues précédemment. Cette différence réside dans l’apparition de liaisons hydrogènes entre les oxygènes du SO3 de la TPPbiSptBu et les hydrogènes périphériques de la β-CD. La figure suivante nous montre les nouvelles structures pour les deux minimums après l’optimisation globale : Min1 Min2 Figure 7 : Structures des deux minimums pour l’insertion du tBu par la face primaire avec tous les paramètres libres. -81- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine A partir de cette optimisation globale pour tous les minimums, on calcule les distances interprotons afin de déterminer la profondeur d’insertion de la TPPBiSptBu dans la β-CD. Le Tableau 4 nous indique les distances interprotons pour l’insertion du groupement tBu par la face primaire, ou on considère que les hydrogènes du type H-Phe comme étant ceux du cycle aromatique portant le groupement tBu. Les distances interprotons pour le deuxième mode d’insertion à savoir le SO3 par la face secondaire de la β-CD, sont aussi reportées dans le même tableau. Tableau 4 : Les distances interprotons en Ǻ pour l’insertion de la TPPbiSptBu via la face primaire et la face secondaire. Hydrogènes de la β-CD H3 H5 H6 (H-tBu) Min 1 6.45 6.22 7.47 (H-Phe) Min1 4.71 4.89 6.93 (H-tBu) Min2 6.25 6.11 7.50 (H-Phe) Min2 4.55 5.03 7.13 (H-Phe) SO3 Min1 9.85 12.06 14.64 D’après ces résultats nous pouvons confirmer que, l’insertion du groupement tBu qui passe par deux niveaux de pénétration, est une insertion totale. Ceci se vérifie par de courtes distances entre les couples de protons H3-HtBu (face secondaire) et H5-HtBu en comparaison avec les distances du couple H6-HtBu (face primaire). -82- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine En effet, on remarque que, les plus courtes distances sont celles entre les H-Phe et les protons du type H3 de la β-CD, ce qui confirme encore plus que cette insertion est une insertion totale du groupement tBu. Ce même résultat est prouvé par le spectre expérimental RMN 2D pour le complexe TPPbiSptBu –βCD (Figure 8) [4]. H-tBu H5 H6 H3 Figure 8 : Le spectre expérimental RMN 2D du complexe TPPbiSptBu / β-CD. En effet, ce spectre montre clairement l’apparition d’un grand croisement des pics entre les deux couples de protons H3-HtBu et H5-HtBu qui est dû à la forte proximité entre ces deux types de protons. Nous constatons pour l’insertion du groupement sulfonique, que cette dernière ne se fait que partiellement par la face secondaire, ce qui confirme l’étude expérimentale [4] sur l’impossibilité d’une insertion totale de ce groupement par l’une ou l’autre cavité de la β-CD. -83- Chapitre III Etude Théorique des Complexes D’inclusion TPPbiSptBu / β-Cyclodextrine III.5- Conclusion : D’après les résultats obtenus et en investiguant tous les modes d’insertion possibles pour la TPPBiSptBu, on constate que l’inclusion de ce dérivé phosphine se fait préférentiellement par l’introduction du groupement tBu par la face primaire de la β-CD. Il apparaît clairement que la TPPBiSptBu forme des complexes d’inclusion du type (1:1) stables même si l’insertion du groupement SO3 ne se fait que partiellement dans la β-CD via la face secondaire. En effet, pour la TPPBiSptBu seul son inclusion par le groupement tBu via la face primaire présente un résultat probant avec des états énergétiques stables correspondant à des minimums, ce qui est totalement en accord avec les résultats obtenus par le spectre expérimental de RMN 2D pour les complexes de type (1:1). Cette profondeur d’inclusion s’explique par la présence des deux groupements sulfonés qui permettent une insertion partielle du cycle aromatique portant le groupement tBu, ceci conduit à la formation de liaisons hydrogènes entre les oxygènes des groupements sulfonés et entre les hydrogènes de la périphérie primaire de la β -CD. Tout cela nous permet de dire d’une part, que le choix de la PM3 était bon, car les résultats obtenus sont en parfait accord avec les résultats expérimentaux, et d’autre part, que notre programme a été à même de transcrire les distances entre les différents types de protons et cela pour différents modes d’insertion. -84- Références Chapitre III [1]: M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria,M. A. Robb, J. R. Cheeseman, J. A. Montgomery, Jr.,T. Vreven, K. N. Kudin, J. C. Burant, J. M. Millam, S. S.Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B. Mennucci, M. Cossi,G. Scalmani, N. Rega, G. A. Petersson, H. Nakatsuji,M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa,M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, J. E. Knox, H. P. Hratchian, J. B. Cross,C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann,O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W.Ochterski, P. Y. Ayala, K. Morokuma, G. A. Voth,P. Salvador, J. J. Dannenberg, V. G. Zakrzewski,S. Dapprich, A. D. Daniels, M. C. Strain, O. Farkas, D. K.Malick, A. D. Rabuck, K. Raghavachari, J. B. Foresman,J. V. Ortiz, Q. Cui, A. G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski,B. B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz,I. Komaromi, R. L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, M. A.Al_Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe,P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong,C. Gonzalez, and J. A. Pople, GAUSSIAN03, Revision C.02,Gaussian, Inc., Pittsburgh (PA), 2003. [2] : N. Blidi Boukamel , A. Krallafa , D . Bormann , L .Caron , M. Canipelle , S. Tilloy and E. Monflier. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclc Chemistry . 2002 ,42 , 269-274. [3]: Crystallographic Studies. K. Harata, K. Otagiri, F. Hirayama and Y. Obtani . Bull. Chem .Soc. Jpn. 1985. 1234. [4]: L. Caron , S.Tilloy and E. Monflier . 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Là aussi, tout au long du processus d’inclusion, les coordonnées de la β -CD sont maintenues figées, seuls les atomes de la molécule invitée seront libres. Le processus sera un processus libre plus favorable pour la formation de complexes d’inclusion par rapport au processus contrôlé. La Figure 1 montre les deux structures numérotées de la Tetracaïne après une optimisation à partir d’une structure initiale, ces deux structures seront celles employées pour la formation des complexes via les deux faces de la CD. La méthode PM3 est employée pour les différents chemins réactionnels. Ceci sera suivi par l’étude des différents minimums obtenus après calcul de fréquence par la méthode 6-31G(d). L’étude des différentes propriétés énergétiques des molécules à la fois seules et liées, vont nous permettre de connaitre le comportement de chaque molécule et la stabilité du complexe résultant. -86- Chapitre IV Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine (a) (b) Figure 1 : Structure optimisée de la Tetracaïne. (a): numérotation pour l’insertion par la FP. (b) : numérotation pour l’insertion par la FS. -87- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Chapitre IV IV.2 – Modes et Profils d’Insertions : Toutes les possibilités d’insertions de la Tetracaïne par l’une des deux faces de la CD sont envisagées. En effet il existe quatre possibilités : l’insertion du groupement N(CH3)2 par la face primaire ou secondaire et l’insertion du groupement NH(C4H9) par l’une des deux faces. Ces investigations ont conduit à deux modes d’inclusions a savoir le groupement N(CH3)2 s’insère par la face primaire et le groupement NH(C4H9) s’insère quand a lui par la face secondaire. La Figure 2 montre le profil énergétique de l’insertion du groupement N(CH3)2 par la face primaire de la β-CD. -2,276 -2,278 -2,280 Energie (HF) -2,282 -2,284 -2,286 -2,288 -2,290 -2,292 P1a -2,294 -2,296 P2a 0 2 4 6 8 10 12 Distance (A°) Figure 2 : Profil énergétique de l’insertion du groupement N(CH3)2 par la face primaire. -88- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Chapitre IV Quand à l’insertion du groupement NH(C4H9) par la face secondaire de la β-CD, le suivi de l’évolution de l’énergie potentielle du complexe, en fonction de la distance d’inclusion Z, donne le profil énergétique suivant (Figure 3): -2,276 -2,278 Energie (HF) -2,280 P1b -2,282 -2,284 -2,286 P2b -2,288 -2,290 0 2 4 6 8 10 12 Distance (A°) Figure 3: Profil énergétique de l’insertion du groupement NH(C4H9) par la face Secondaire. -89- 14 Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Chapitre IV L’étude des deux profils par la méthode PM3, montre que les insertions par la face primaire et secondaire des deux groupements, passent par deux niveaux de pénétration qui sont après calcul de fréquences, des minimums. Les structures des minimums de l’insertion par la face primaire pour le système libre, sont montrées Figure 4 et pour la face secondaire la Figure 5. P1a P2a Figure 4 : Structure des deux minimums pour l’insertion par la face primaire. P1b P2b Figure 5 : Structure des deux minimums pour l’insertion par la face secondaire. -90- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Chapitre IV Les énergies des minimums pour les deux modes d’insertion sont données dans le tableau suivant : Tableau1: Les énergies en HF des minimums obtenues pour les deux modes d’insertion de la Tetracaïne avec tous les paramètres libres. [1 HF = 627.51Kcal/mol] N(CH3)2 / FP Energie Min1 Energie Min2 -2.488318 -2.489389 NH(C4H9) / FS -2.480666 -2.489719 Nous remarquons que pour les deux types d’insertions, que les points P2a et P2b sont les minimums les plus bas en énergies et donc les plus stables. Pour étayer cela, le calcul des distances interprotons entre la β-CD et les protons des différents groupements s’impose. IV.3- Calculs des Distances Interprotons : Afin de connaître la profondeur d’insertion de la Tetracaïne à l’intérieur des deux cavités de la β-CD, nous allons calculer les distances interprotons pour les deux modes obtenus. Pour cela nous allons utiliser notre programme Fortran 77 en introduisant à chaque fois la numérotation adéquate des protons de l’invitée pour l’attribution des distances. Les distances obtenues sont données dans le Tableau 2 suivant : -91- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Chapitre IV Tableau 2: Les distances interprotons en A° pour les différents niveaux d’insertion de la Tetracaïne par les deux faces de la β-CD. Hydrogènes de la β-CD H3 H5 H6 (H-CH3) 1erminimum (P1a) 6.16 Å 5.32 Å 6.51 Å (H-CH3) 2eme minimum (P2a) 5.24 Å 5.81 Å 6.81 Å 4.01 Å 4.31 Å 6.58 Å 6.31 Å 4.95 Å 5.86 Å Invitée N (CH3)2 Invitée NH (C4H9) er ( C4H9) 1 minimum (P1b) eme ( C4H9) 2 minimum (P2b) D’après ces résultats nous remarquons que l’insertion du groupement N(CH3)2 est une insertion totale du fait de la courte distance avec les protons H5 de la β-CD pour le premier niveau de pénétration. Le deuxième niveau le confirme encore plus du fait que la plus courte distance est celle avec les protons H3 (face secondaire) de la β-CD donc du coté opposé à l’insertion. Pour le groupement NH(C4H9), nous remarquons que la plus courte distance pour les deux niveaux de pénétration est celle avec les protons H5 (milieu de la β-CD), ce qui nous montre que l’insertion n’est pas aussi profonde que celle du groupement N(CH3)2 et qu’elle se situe au milieu de la β-CD. Ceci nous amène à dire qu’il existe une forte probabilité pour la formation de complexes du type 1:2. -92- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Chapitre IV IV.4- Calculs des Propriétés Energétiques des Complexes : Afin d’évaluer la stabilité des différents complexes obtenus, le calcul de l’énergie de stabilisation à chaque niveau d’insertion pour les deux modes, s’impose. En effet, ce calcul va nous permettre de comparer la stabilité de la macromolécule par rapport aux monomères de départ quand ils sont isolés. L’énergie de stabilité est donnée par la formule suivante : (IV.1) ΔE = EAB - (EA+EB) Ou EAB est l’énergie du complexe formé, et EA et EB l’énergie de la β-CD et la Tetracaïne isolée. Le calcul de l’énergie de déformation d’un composé X dans un complexe a un point i, est donné par l’expression suivante : DE XPTi E XPT 0 - E XPTi (IV.2) Le calcul de cette énergie nous permet de savoir si la molécule invitée garde sa structure, et si la molécule hôte s’adapte afin de recevoir cette dernière. Les calculs énergétiques sont effectués pour les deux modes d’insertion aux niveaux des minimums : P1a et P2a pour l’insertion par la face primaire et P1b et P2b pour l’insertion par la face secondaire. Ceci en partant d’un point de départ le plus loin possible de ces minimums : P0a et P0b. Les énergies sont calculées par les deux méthodes : la PM3 et la HF/6-31G(d). Cette dernière, et vu le nombre d’atomes du système, est très couteuse en temps de calcul. Le tableau suivant nous donne les énergies calculées à différents niveaux d’insertion : -93- nd Chapitre IV Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Tableau 3: Les énergies calculées pour l’insertion des deux groupements via les deux faces de la β-CD. Calculs à différents niveaux de pénétration. PM3 Face Primaire Face Secondaire HF/6-31G(d) Face Primaire Face Secondaire Points de Départs (P0a ,P0b) mi Energie du complexe (Hartree) Energie de la β-CD isolée (Hartree) Energie de la Tetracaïne isolée (Hartree) Energie de Stabilité (Kcal/mol) 1er Minimum ( P1a , P1b) -2.469114 -2.341092 -0.128389 0.23 -2.470199 -2.341116 -0.129612 0.33 -5091.879136 -4251.248560 -840.625062 -3.46 -5091.880466 -4251.248146 -840.624772 -6.61 Energie du complexe (Hartree) Energie de la β-CD isolée (Hartree) Energie de la Tetracaïne isolée (Hartree) Energie de Stabilité (sans BSSE)(Kcal/mol) Energie de Déformation de la β-CD (Kcal/mol) Energie de Déformation de la Tetracaïne (Kcal/mol) 2eme Minimum ( P2a, P2b) -2.488318 -2.340769 -0.128372 -12.03 0.20 0.01 -2.480666 -2.341018 -0.129611 -6.30 0.06 0.006 -5091.880674 -4251.247948 -840.625915 -4.27 0.38 0.536 -5091.881061 -4251.248588 -840.630129 -1.47 0.27 3.36 Energie du complexe (Hartree) Energie de la β-CD isolée (Hartree) Energie de la Tetracaïne isolée (Hartree) Energie de Stabilité (sans BSSE)(Kcal/mol) Energie de Déformation de la β-CD (Kcal/mol) Energie de Déformation de la Tetracaïne (Kcal/mol) -2.489389 -2.340903 -0.128388 -12.61 0.11 0.006 -2.489719 -2.340923 -0.129560 -12.07 0.12 0.03 -5091.886128 -4251.24834 -840.628403 -5.88 0.13 2.09 -5091.888021 -4251.242890 -840.623765 -13.40 0.631 3.298 -94- Chapitre IV Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Nous remarquons que l’association des deux molécules est thermodynamiquement plus stable que quand elles sont isolées. Pour l’énergie de déformation, nous constatons que c’est le calcul HF qui donne une valeur significative. En effet, il existe une différence entre l’énergie de déformation de la β-CD et de la Tetracaïne. L’énergie de cette dernière montre que la molécule invitée se déforme afin de s’accommoder en pénétrant l’hôte, ceci est plus notable par la face primaire. En dépit du fait que les énergies de déformation soient de petites valeurs, il serait intéressant de se concentrer sur le rapport structure-réactivité de la molécule invitée lors du processus d’insertion dans la molécule hôte. A cet effet, le calcul de descripteurs globaux ainsi que les indices de Fukui, sont entamés afin de déterminer les différents sites réactifs de la Tetracaïne. IV.5- Calculs des Descripteurs Moléculaire : Il existe deux types de descripteurs : ceux qui décrivent la réactivité de la molécule, et ceux qui donnent le site réactive dans la molécule. Les descripteurs globaux qui sont entre autre le potentiel chimique, l’électronégativité, la dureté ou la mollesse sont indépendants de l’espace, donc ils prennent la même valeur en tout point du système auquel ils se rapportent. Ils permettent donc de décrire la stabilité ou la réactivité globale d’une molécule. A l’inverse, les descripteurs locaux comme la densité électronique et les fonctions de Fukui, dépendent de la position dans l’espace, et donc, leurs valeurs diffèrent en chaque point du système qu’ils caractérisent. Ils peuvent renseigner sur la réactivité de plusieurs sites dans une même molécule. Ils décrivent donc la réactivité locale. Le potentiel électrochimique [1,2] μ qui est un descripteur global, est lié à l’électrophilie et la nucléophilie d’une molécule. Il est l’inverse de l’électronégativité de Mulliken [3] (). En tenant compte des énergies de la HOMO et de la LUMO correspondant au théorème de Koopmans [4] , le potentiel électrochimique peut être écrit en fonction de l’énergie du potentiel d’ionisation (PI) et de la première affinité électronique (AE) comme suit : -95- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Chapitre IV ≈ [ + ] ≈ [E La dureté globale [5] ]=− +E (IV.3) , exprime la résistance de la molécule au transfert de charge (Eq.4) qu’il s’agisse d’un gain ou d’une perte, elle mesure donc la stabilité de la molécule [6]. Son inverse, la mollesse globale S, décrit la réponse de la molécule à un changement de densité électronique (Eq.5). Plus la mollesse globale d’un système est élevée, moins il résiste à un transfert d’électrons (charge), et donc moins le système est stable. Là aussi ils peuvent être écrits en fonction de la HOMO et la LUMO. 1 1 ≈ 2 [I − A] ≈ 2 [ELUMO + EHOMO ] ≈ (VI.4) (VI.5) Des études expérimentales menées en 1998 [7,8] , ont conduit à penser que l’indice d’électrophilie ω pouvait être un bon descripteur de la réactivité d’une molécule. L’électrophilie (Eq.6) est définie par la capacité d’une molécule à se lier fortement à une entité nucléophile par un transfert d’électrons. Autrement-dit c’est la capacité d’acquérir des électrons pour se stabilisé. =− (IV.6) -96- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Chapitre IV Les descripteurs de réactivités locales, varient quand à eux d’un site à un autre dans une même molécule, ils sont donc de bons descripteurs pour étudier la sélectivité dans une même molécule. Le premier descripteur local est la fonction de Fukui qui permet de comparer la réactivité de différents sites appartenant à un même système. Ils sont calculés selon la fonction f(r) proposée par Parr and Yang [9]. La fonction f(r) est définie comme étant la dérivée partielle du potentiel électronique sur le nombre total des électrons N, et ceci, pour un système à potentiel externe ν (r) constant : f (r) = ∂ρ(r) ∂N (IV.7) v(r) La fonction f(r) peut être décrite aussi comme étant la différence entre les densités électroniques du système moléculaire. On distingue alors trois fonctions spécifiques qui sont : f +(r) = ρ(r) N+1 – ρ(r) N (IV.8) f--(r) = ρ(r) N – ρ(r) N-1 (IV.9) f 0(r) = 1 ρ(r) N+1 – ρ(r) N-1 (IV.10) 2 Ou ρ(r) N+1, ρ(r) N et ρ(r) N-1 , représentent les densités électroniques des systèmes à N+1, N et N-1 électrons. -97- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Chapitre IV La fonction f +(r) est la réponse de la densité électronique à un gain d’électron à potentiel externe constant, donc elle nous donne des informations sur les sites les plus électrophiles vis-à-vis d’une attaque nucléophile. La fonction f -(r) est quand à elle, la réponse à une perte d’électron à un potentiel fixe. Elle nous renseigne sur les sites les plus nucléophiles vis-à-vis d’une attaque électrophile. L’attaque radicalaire est elle définie par la fonction f 0(r) Fukui ou [10] . Le site moléculaire ayant la plus grande fonction de respectivement doit être le plus susceptible de réagir avec un nucléophile ou un électrophile. Un autre descripteur local qui est lui aussi pris en compte, c’est la mollesse locale. Elle permet de réunir une information locale sur la sélectivité d’un site moléculaire et une information globale sur la réactivité de la molécule. Ce descripteur est donc idéal pour comparer la sélectivité de différentes molécules. La mollesse locale est directement liée aux fonctions de Fukui. Ils existent deux fonctions qui sont : s+(r)= f +(r). S (IV.11) s-(r)= f -(r). S (IV.12) Tous ces descripteurs ont été calculés à l’état gaz pour tous les minimums obtenus lors des insertions, et cela en partant de la Tetracaïne isolée. Les résultats sont obtenus par des calculs au niveau HF/6-31G(d) suivi d’un calcul Moller-Plesset [11] (MP2) de corrélation énergétique d’ordre 2. Là aussi la numérotation de la molécule invitée est prise en compte (Figure 1) On se focalisera sur les atomes des deux fonctions amine des deux cotés de l’insertion, ainsi que les atomes de la fonction ester qui se situent au milieu de la Tetracaïne. Le tableau suivant regroupe tous ces indices à différents niveaux d’insertions. Tableau 4: Indices de Fukui et les descripteurs moléculaires pour les atomes de la Tetracaïne à différents points d’insertions. -98- Tetracaïne isolée Descripteurs Globaux Tetracaïne Point 1a Tetracaïne Point 2a Tetracaïne Point 1b Tetracaïne Point 2b Dureté ()= 0.20613 Dureté ()= 0.20480 Dureté () = 0.20402 Dureté ()= 0.20579 Dureté () = 0.20433 Mollesse (S) = 4.85140 Mollesse (S) = 4.88271 Mollesse (S) = 4.90143 Mollesse (S)= 4.85922 Mollesse (S)= 4.89412 Electrophilie () = 0.10306 Electrophilie () = 0.10240 Electrophilie () = 0.10201 Electrophilie () = 0.10290 Electrophilie () = 0.10216 Potentiel Electrochimique (μ) = 0.20613 Potentiel Electrochimique = 0.20480 Potentiel Electrochimique = 0.20402 Potentiel Electrochimique = 0.20579 Potentiel Electrochimique = 0.20433 Electronegativité () = -0.20613 Electronegativité ()= -0.20480 Electronegativité ()= -0.20402 Electronegativité () = -0.20579 Electronegativité () = -0.20433 f -(r) f +(r) s(r)- s(r)+ f -(r) f +(r) s(r)- s(r)+ f -(r) f +(r) s(r)- s(r)+ f -(r) f +(r) s(r)- s(r)+ f -(r) f +(r) s(r)- s(r)+ N1 0.00003 0.00001 0.00014 0.00003 0.00007 0.0003 0.00032 0.00016 0.00010 0.00013 0.00049 0.00065 0.00003 0.00004 0.00014 0.00020 0.00006 0.00003 0.00027 0.00012 C4 0.00001 0.00003 0.00006 0.00012 0.00060 0.00081 0.00292 0.00397 0.00005 0.00006 0.00026 0.00031 0.00004 0.00000 0.00021 0.00001 0.00008 0.00012 0.00038 0.00058 O6 0.00538 0.01773 0.02611 0.086602 0.00524 0.01805 0.02558 0.08813 0.00575 0.01886 0.02816 0.09244 0.00517 0.01835 0.02511 0.08919 0.00539 0.01793 0.02640 0.08777 C7 0.00537 0.16074 0.02604 0.77980 0.00590 0.16223 0.02883 0.79212 0.00605 0.16597 0.02967 0.81348 0.00527 0.16159 0.02563 0.78521 0.0060 0.16526 0.02935 0.80879 O8 0.03265 0.07894 0.15840 0.38295 0.03230 0.07515 0.15771 0.36693 0.03353 0.07924 0.16434 0.38839 0.03378 0.07921 0.16416 0.38488 0.03224 0.07976 0.15780 0.39035 C9 0.26462 0.15315 1.28380 0.74299 0.26547 0.14945 1.29622 0.72973 0.26544 0.14456 1.30102 0.70856 0.26359 0.15318 1.28085 0.74431 0.26248 0.14680 1.28461 0.71846 C12 0.13573 0.01164 0.65850 0.05645 0.12231 0.24343 0.59719 1.18862 0.11817 0.24376 0057919 1.19479 0.13413 0.24003 0.65175 1.16636 0.11797 0.24043 0.57738 1.17671 N15 0.21450 0.03146 1.04061 0.15264 0.21974 0.03825 1.07293 0.18679 0.22159 0.03970 1.08611 0.19459 0.21440 0.03301 1.04180 0.16042 0.22553 0.03876 1.10375 0.18971 C16 0.00538 0.00286 0.02609 0.01388 0.00679 0.00084 0.03314 0.00412 0.00654 0.00097 0.03206 0.00476 0.00782 0.00157 0.03802 0.00760 0.00677 0.00097 0.03315 0.00473 Locaux -99- Chapitre IV Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine On constate pour la Tetracaïne aux différents points d’insertion que, l’atome N15 du groupement NH(C4H9) présente une valeur en f-(r)- > f-(r)+ donc c’est un site favorable à une attaque électrophile. La valeur de s(r) montre la même évolution et conforte le fait que c’est un site favorable pour une attaque électrophile. Cette constatation montre que le groupement –NH(C4H9) est le site préféré pour une protonation. L’atome N15 est impliqué dans la formation de liaison hydrogène intermoléculaire avec l’atome d’oxygène de la β-CD, ce qui stabilise la Tetracaine et suggère que l’insertion par la face secondaire de la CD du groupement –NH(C4H9) dans la phase gaz n’est pas profonde. Alors que l’insertion du groupement –N (CH3)2 par la face primaire ne comporte pas de formation de liaison hydrogène, ce qui lui confère une insertion profonde dans la cavité de la CD. Ceci est en total accord avec nos résultats obtenus pour les énergies et les distances interprotons (Tableau 1 & 2) Pour les atomes de la fonction ester, les indices montrent une valeur de f-(r)+ élevée pour le carbone C7 de cette fonction ce qui montre que c’est un site réactif pour une attaque nucléophile. IV.6 –Conclusion : L’étude théorique des insertions de la Tetracaïne dans la β-CD, montre que l’insertion de cette molécule se fait par les deux faces mais avec une insertion plus profonde par la face primaire. Là encore le choix de la PM3 pour les chemins d’insertion c’est avéré judicieux car elle nous a permis d’obtenir des minimums confirmés par des calculs de fréquences au niveau HF/6-31G(d). L’utilisation de cette méthode qui est très couteuse en temps n’a été possible qu’avec le concours de la station de calcul ROMEO 2 (à Reims), du fait que le nombre d’atomes dépassent les 190 atomes, il aurait été difficile d’avoir des résultats dans des temps raisonnables. -100- Chapitre IV Etude Théorique des Complexes D’inclusion Tetracaïne / β -Cyclodextrine Là aussi notre programme de calcul des distances interprotons a été à même de transcrire pour différents modes d’insertion, les distances entre les différents types de protons. Ces conclusions ont été étayées par une nouvelle approche qui est celle de la recherche des sites actifs de la molécule hôte à différents niveaux et modes d’insertion. Cette approche consiste à faire le calcul de descripteurs globaux de la Tetracaïne aux différents niveaux d’insertion. Le calcul des indices de Fukui qui sont des descripteurs locaux, nous ont montré la réactivité des atomes dans la Tetracaïne, ainsi que l’identification des sites d’attaques nucléophile et électrophile. Les résultats obtenus nous ont permis d’expliqué la non profondeur de l’insertion de groupement –NH(C4H9) par la face secondaire de la CD, du fait que l’azote de ce groupement est un site favorable à une attaque électrophile, et donc favorable à une protonation. Afin de comprendre au mieux les complexes d’inclusion de la Tetracaïne, nous avons entamé des calculs théoriques afin d’obtenir des spectres Raman des différentes insertions et nous avons comparé cela avec nos spectres Raman effectués expérimentalement. Toutes les démarches ainsi que les résultats spectroscopiques sont détaillés dans le chapitre suivant (Chapitre V). -101- Références Chapitre IV [1]: R. G. Parr, W. Yang, Density Functional Theory of Atoms and Molecules, Oxford University Press, New York, 1989. [2]:P. Geerlings, F.De. Proft, W.Langenaeker, Chem Rev. 103,1793,(2003). [3]: R.S.Mulliken, J. Chem. Phys., 2,782,(1934). [4]: T. A. Koopmans, Physica. 1,104,(1933) [5]: R. G. Pearson, J. Chem. Educ. 64 ,561,(1987). [6]: R. G. Pearson, J. Chem. Educ. 64, 561-567,(1987). [7]: T. Maynard, M. Huang, W. G. Rice et D. G. Covell, , Proc. Natl.Acad. Sci. U.S.A. 95, 11578-11583, (1998). [8]: Huang, A. Maynard, J. A. Turpin, L. Graham, G. M. Janini, D. G. Covell et W. G. Rice, J. Med. Chem. 41, 1371-1381,(1998). [9]: R.G.Parr, W.Yang, J.AM.Chem.Soc.106, 4049,(1984). [10]: W.Yang, W.J.Mortier. J.AM.Chem.Soc.108 (1986), 5708-5711. [11]: C. Moller and M.S.Plesset, Phy.Rev. 46,618,(1934). -102- CHAPITRE V Etude par Spectroscopie Raman Des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine V.1-Historique : La spectroscopie Raman a été découverte en 1928 par Sir Chandrasekhara Venkata Raman (1888-1970), professeur de physique à l’université de Calcutta (Inde). Il remporta le prix Nobel de physique en 1930 pour son travail sur la dispersion de la lumière et la découverte de l’effet qui porte son nom. Le rayonnement émis par des molécules bombardées contient des photons de même fréquence que ceux du rayonnement incident, mais aussi des photons de fréquences différentes, approximativement 1 photon sur 1 million (0.0001%) émis avec une longueur d'onde légèrement différente de la longueur d'onde incidente. Le changement de fréquence est ainsi appelé effet Raman. Après la Seconde Guerre Mondiale, la spectroscopie infrarouge est devenue la méthode la plus répandue, car plus facile à utiliser, vu le développement de capteurs infrarouges très sensibles et des avancées de l'électronique. Malgré le développement des lasers dans les années 60, la spectroscopie Raman resta largement confinée dans les laboratoires, le système nécessitant d'être constamment surveillé et calibré, les échelles de longueur d'onde utilisées dépendant largement des conditions ambiantes, la fiabilité des analyses exigeant des données bibliographiques peu répandues à l'époque. De plus, la spectroscopie Raman souffrait fortement du phénomène de fluorescence. La fluorescence est une forte émission lumineuse venant de l'échantillon qui interfère avec -et souvent noie complètement- l’effet Raman. Cependant, le risque qu'un échantillon inconnu soit fluorescent est fortement dépendant de la longueur d'onde du laser utilisé pour l'excitation. Des publications récentes ont montré que plus de 40% des échantillons naturels souffrent de fluorescence, même avec des procédés modernes utilisant de la lumière rouge (environ 800 nm) pour l'excitation. Ce n'est qu'en rapprochant la longueur d'onde de l'infrarouge (longueurs d'onde d'environ 1 micron) pour éliminer la fluorescence. -103- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine En 1986, un interféromètre commercial Infrarouge/Transformée de Fourier et une source d'excitation proche de l'infrarouge ont été combinés pour obtenir un spectre Raman. Cette excitation laser proche de l'infrarouge réduit considérablement le nombre d'échantillons susceptibles de donner lieu à la fluorescence et permet d'utiliser des lasers plus puissants sans photo décomposition [1]. La base de données d'interférométrie obtenues par transformée de Fourier et spectroscopie Raman est maintenant comparable à celles obtenues par infrarouge. Ceci facilite l'identification des raies [2] . Ainsi, il est possible d'analyser rapidement une large gamme d'échantillons et d’obtenir un grand nombre de spectres avec une haute résolution et ce en une seule mesure. V.2-Principe de la Spectroscopie Raman : En spectrométrie Raman, l’analyse se fait par excitation du matériau. Porté à un niveau énergétique virtuel par une puissante source lumineuse monochromatique de type laser, il réémet ensuite une radiation qui est collectée puis analysée par un détecteur adéquat. Cette radiation comporte deux types de signaux. Le premier très majoritaire correspond à la diffusion Rayleigh : la radiation incidente étant diffusée élastiquement sans changement d’énergie. Le second correspond à des photons en nombre très limité pouvant interagir avec la matière. Celle-ci absorbe (ou cède) de l’énergie aux photons incidents produisant ainsi les radiations Stokes (ou anti-Stokes) (Figure 1). La variation d’énergie observée sur le photon nous renseigne alors sur les niveaux énergétiques de rotation et de vibration de la molécule concernée. -104- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine γ= 4 γ= 3 E1 γ= 2 γ= 1 γ= 0 Echauffement de l’Echantillon Niveaux virtuels Stokes Anti Stokes γ= 4 γ= 3 E0 γ= 2 γ= 1 γ= 0 Excitation dans le Visible Excitation dans l’Infrarouge Figure 1 : Diagramme de Jablonski [3]. Evolution de l’énergie de vibration d’un atome stimulé par un laser. Dans le cadre de la spectrométrie Raman, on s’intéresse aux énergies de vibration et de rotation, très faibles, en comparaison avec celles des photons incidents. Comme l’indique le schéma ci-dessus, la seconde excitation ne correspond pas à un saut entre deux niveaux énergétiques d’où la nécessité de faire intervenir des niveaux énergétiques virtuels. Pourtant une molécule ne peut à priori absorber un photon pour passer à un état plus excité que si l’énergie de ce dernier correspond à l’écart entre le niveau énergétique actuel de la molécule et un autre niveau « permis ». C'est le système de la quantification des niveaux d'énergie. Or, ici, on observe que la molécule absorbe quand même une partie du rayonnement incident, juste ce qu'il faut, pour sauter sur un niveau d'énergie possible. -105- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine Du point de vue quantique, on peut l'expliquer en utilisant la relation d'incertitude d'Heiseinberg : ΔE.Δt ≥ h/2π (V.1) Comme le laps de temps pendant lequel la molécule s'approprie l'énergie nécessaire est très court, l'incertitude sur l'énergie est très grande. La molécule peut donc utiliser une partie de l'énergie incidente. Le photon qui a cédé une fraction de son énergie a maintenant une énergie hν-ΔE, où ΔE représente un saut énergétique entre deux niveaux d'énergie permis (de rotation ou de vibration translation). Il est donc caractérisé par une fréquence plus faible (raies Stokes). Le phénomène aboutissant à la formation des raies Anti-Stockes est similaire : Lorsqu'une molécule est dans un état excité, ce qui est très peu probable, elle peut se désexciter en donnant de l'énergie à un photon incident. Le photon a alors l'énergie hν+ΔE. Ceci se traduit en terme spectral par l'apparition de raies symétriques à celles de Stokes (par rapport à celle de Rayleigh, c’est à dire la longueur d'onde incidente). Leur amplitude est toutefois faible (inférieure à celle des raies Stokes notamment) car conformément à la loi de répartition de Boltzmann la probabilité de présence des états excités est très faible. V.3-Structure et Avantages d’un Spectromètre Raman : Les radiations d'une source laser puissante sont conduites dans une fibre optique jusqu'à l'échantillon à analyser et provoquent son excitation. La lumière produite est recueillie par un capteur, puis acheminée par une fibre optique jusqu'au séparateur. Couplé à un détecteur celui-ci fournit alors des données sur l'échantillon qui n'ont plus qu'à être traitées informatiquement. Pour notre étude spectrale nous avons utilisés le spectromètre Raman de type Renishaw (Figure 2), avec une longueur d’onde excitatrice de λ= 457 nm, un temps d’acquisition de 2x30 sec et un objectif SLWD x20. -106- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine (a) (b) Figure 2 : Spectromètre Raman (Renishaw). (a) Schéma de principe (b) Photo du Renishaw. -107- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine Le spectromètre Raman est constitué des éléments suivants : 1-La Source Laser : Le laser fournit une radiation monochromatique de fréquence stable et connue. Il existe des sources laser dans l’ultraviolet (UV), le visible et le proche infra rouge (NIR) selon la nature de l’échantillon à analyser et le but de l’analyse. Domaines Longueur d’onde Source laser Domaine de l’UV 244 nm Argon 325 nm He-Cd 363.8 nm Ar++ 488 nm Ar+, bleu 514 nm Ar+, vert 633 nm He-Ne, rouge 785 nm Diode laser 830 nm Diode laser Domaine du visible Domaine du proche IR Un pré-monochromateur ou filtre interférentiel situé juste après le laser élimine les raies parasites plasma se trouvant au voisinage de la raie laser excitatrice. Le faisceau passe ensuite par un polariseur placé à l’entrée du microscope, fixant la polarisation incidente. 2-Le Microscope : Le microscope focalise le spot laser incident sur la surface de l’échantillon, via l’objectif approprié, puis dirige les photons diffusés vers le spectromètre. Un analyseur permet de fixer la polarisation de l’onde diffusée. -108- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine 3-Filtre de réjection : Le processus Raman étant peu intense, un filtre holographique est utilisé pour séparer le signal d’intérêt du signal Rayleigh beaucoup plus intense. 4-Le Monochromateur : Les photons diffusés entrent dans le monochromateur par une fente permettant de localiser la lumière. Un miroir prismatique dirige ensuite les photons sur un réseau holographique dispersant les photons selon leur longueur d’onde. Chaque radiation est ensuite focalisée par une lentille sur le détecteur. 5-Détecteur CCD (Charge Coupled Device) : Il s’agit d’un détecteur multicanal permettant de recueillir simultanément des informations spatiale et spectrale concernant l’échantillon analysé. A partir des images ainsi produites, il est possible de tracer les spectres contenant toutes les structures de pics de vibrations caractéristiques des cibles détectées. Son domaine spectral est compris entre 400 nm et 1μm. La spectroscopie Raman fournit des informations de natures différentes. Elle permet d’identifier des composes chimiques ainsi que le type de liaison d’un composé et sa structure cristalline. Ses performances sont particulièrement remarquables. Il s’agit de la méthode spectroscopique dotée de la meilleure résolution (un micron) pour l’identification et la caractérisation de composés ou de phases. Sa capacité à identifier les systèmes amorphes est également inégalée. Cette méthode a l’avantage d’être non-destructive et non intrusive, l’échantillon analysé n’étant ni dégradé ni modifié. La spectroscopie Raman présente d’autres avantages tels que : Elle est facile à mettre en œuvre. Le temps de préparation est réduit. La nature des échantillons solide, liquide, ou gazeux n’intervient pas. Elle ne requiert qu’une faible quantité d’échantillon (1 mg). Elle permet de travailler en milieu « hostile », notamment à haute température, en présence de phénomènes radioactifs ou sous atmosphère contrôlée. -109- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine Elle est sensible aux petites structures (identification des systèmes amorphes, analyses des films très fins pour lesquels les méthodes de diffraction sont parfois difficiles à réaliser). La présence d’eau n’est pas gênante car l’eau diffuse très peu en Raman (l’eau peut ainsi être utilisée comme solvant). Dans la plupart des cas, la spectroscopie Raman permet d’obtenir à peu près le même type de résultats que la spectroscopie infrarouge, bien que le principe de la méthode soit différent. L’effet Raman est indépendant de la longueur d’onde excitatrice utilisée, ce qui permet de supprimer certains phénomènes indésirables (fluorescence, décomposition des substances colorées...) en choisissant une longueur d’onde adéquate. V.4- Spectres Théoriques de la Tetracaïne: La spectroscopie Raman est une technique importante pour l'identification et l’analyse quantitative des drogues. En dépit de l'utilité générale de cette technique, c'est souvent une tâche laborieuse et longue pour interpréter les données spectroscopiques sans avoir d’autres informations microscopiques appropriées. Le but de cette approche est de chercher pour une signature particulière du complexe moléculaire hôte-invitée et de le comparer à ses composants séparés. Les outils qui peuvent prévoir exactement les spectres et les interpréter en termes de structure moléculaire ou en termes de rapports structure-propriété, favoriseraient considérablement l'utilité de cette spectroscopie pour la caractérisation. Par exemple, afin d'interpréter les déplacements de fréquence spécifiques on doit comprendre quels modes vibratoires correspondent aux fréquences expérimentales mesurées, pour cela la modélisation théorique des spectres basés sur des structures moléculaires spécifiques pourrait constituer un outil de base important pour cette compréhension si la modélisation est suffisamment précise et fiable. Les méthodologies théoriques modernes possèdent en effet un grand potentiel pour simuler des spectres et montrent souvent de grande précision pour des molécules dans la phase gaz [4]. -110- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine La plupart des expériences peuvent être entreprises quand les molécules sont sous forme de cristal ou sont dissoutes dans un liquide. Les spectres obtenus sous ces formes d'agrégation montrent en général des changements distincts comparés aux spectres correspondants obtenus en phase gaz. Ces changements pourraient impliquer l'élargissement et la déformation des bandes spectrales, aussi bien que les décalages relatifs dans l'énergie et l'intensité des bandes, selon lesquelles le type d'interaction réagit avec le milieu environnant. Par exemple en cas de liaison forte, des bandes complètement nouvelles peuvent apparaître. Pour cela et afin de maintenir l'utilité de la modélisation théorique en rapportant les propriétés spectrales des molécules, il serait possible de compléter ces calculs par des modélisations en phase liquide. Mais ceci serait très difficile à avoir car la modélisation des complexes en phase gaz est très gourmande en temps et, elle reste un excellent début pour la compréhension des spectres expérimentaux. V.4.1-Spectre de la Face primaire : Pour l’obtention de nos spectres théoriques, des calculs de fréquences en Raman on été effectués avec la base HF/6-31G(d) pour les deux minimums P2a et P2b qui sont les deux niveaux les plus bas pour l’insertion par la face primaire (P2a) et par la face secondaire (P2b). La Figure 3 nous montre la superposition des spectres calculés pour la β-CD isolée, la Tetracaïne isolée ainsi que le spectre du complexe d’insertion de la Tetracaïne par la face primaire de la CD donc du coté du groupement –N(CH3)2. -111- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine 40 35 ----- Beta CD Cpx FP Tetracaine 30 Intensité 25 20 15 10 5 0 0 1000 2000 3000 4000 -1 Frequence (cm ) Figure 3 : Superposition de spectres théoriques pour l’insertion par la face primaire. Comme le montre la Figure3, l’intensité du spectre de la β-CD est négligeable par rapport à celle de la Tetracaïne excepté, pour les modes d’élongation des groupements C-H situés au milieu de la CD ainsi que les groupements O-H caractérisant les deux faces. Le spectre peut être divisé en deux régions en termes de signature de fréquence pour de tels systèmes moléculaires, à savoir la région des hautes fréquences et la région des moyennes fréquences. -112- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine V.4.1.1-Hautes Fréquences : Pour le spectre de la β-CD, deux bandes le caractérisent : une bande située à 4096 cm-1 qui correspond au mode de vibration d’élongation du groupement O-H de la face primaire, une bande située à 3981 cm-1 et qui correspond au mode de vibration des groupements O-H secondaires. Nous constatons que l’intensité des O-H primaire et plus grande que celle des O-H secondaire ce qui confirme une insertion par la face primaire. Le spectre de la Tetracaïne dans la région des hautes fréquences présente deux bandes. Une bande de fréquence 3846 cm-1 et correspond au mode d’élongation du N-H du groupement NH(C4H9) ainsi qu’une bande située à 3412cm-1 qui correspond à la vibration des liaisons C-H du cycle dans la Tetracaïne. Le spectre théorique en phase gaz du complexe d’insertion par la face primaire, présente quand à lui trois bandes qui correspondent à : une bande située à 3304 cm-1 et qui correspond au mode de vibration du C-H dans le groupement N(CH3)2, la bande la plus intense située à 3213cm-1 et qui correspond à la vibration des C-H du milieu de la β-CD ce qui nous amènent à dire que l’insertion du groupement N(CH3)2 est une insertion totale. La troisième bande est la bande de vibration des C-H de la chaine C4H9 dans le groupement NH (C4H9) située à 3183 cm-1. V.4.1.2-Moyennes Fréquences : Pour les moyennes fréquences, seules les bandes de Tetracaïne apparaissent. Il existe quatre bandes bien distinctes dans trois bandes qui ont presque la même intensité. Une bande située à 1972 cm-1 et qui correspond a la vibration de C=O du groupement ester, une bande à 1510 cm-1 qui correspond à la vibration du C-O de l’ester ainsi qu’une bande à 1470 cm-1 qui correspond quand à elle a la vibration de la liaison C-N dans le –N(CH3)2 groupement. Le pic le plus intense dans cette région correspond à la vibration des liaisons C=C du cycle aromatique de la Tetracaïne. -113- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine L’élargissement de la région située entre 3000cm-1 et 4200 cm-1 donc, dans la région des hautes fréquences (Figure 4) avec l’attribution nous permet de distinguer encore mieux les signatures des modes de vibration du complexe formé ainsi que ceux 10 5 0 3000 3200 3400 3600 3800 4000 Primary OH group 15 Secondary OH group 20 N-H of C4H9 group Intensity 25 ----- Tetracaine C-H of cycle 30 Beta CD Cpx FP C-H of N(CH3)2 group 35 C-H of N(C4H9) group 40 C-H midlle of BCD caractérisant la CD et la Tetracaïne. 4200 4400 -1 Raman shift (cm ) Figure 4 : Bande Raman située entre 3000 cm-1 et 4200cm-1 pour la superposition par la face primaire. -114- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine V.4.2-Spectre de la Face Secondaire : Le calcul de fréquence Raman avec la base HF/6-31G(d) effectué sur le deuxième minimum (P2b) pour l’introduction du groupement –NH(C4H9) de la Tetracaïne via la 0 0 1000 2000 Frequence cm 3000 C-H du cycle 5 C=O de l'ester 10 C-H du N(CH3) 15 C-O de l'ester C=C du cycle Intensité 20 OH Primaire 25 C-H du C4H9 Beta CD Cpx FS ----- Tetracaine N-H du C4H9 OH Secondaire 30 C-H du milieu de la BCD face secondaire de la β-CD est donné par la Figure5. 4000 -1 Figure 5 : Superposition de spectres théoriques pour l’insertion par la face secondaire. -115- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine Nous constatons pour la superposition des spectres théoriques par la face secondaire, que là aussi, nous pouvons diviser le spectre en deux régions à savoir haute et moyenne fréquences. V.4.2.1-Hautes Fréquences : Dans la région des hautes fréquences nous remarquons l’apparition pour la β-CD des deux pics caractéristiques des modes de vibration des liaisons O-H à la même fréquence mais avec un basculement des intensités. En effet, la bande située à 4096 cm-1 et qui correspond au mode de vibration d’élongation du groupement O-H de la face primaire est moins intense que celle des groupements O-H secondaires située à 3981 cm-1, ce qui confirme que l’insertion se fait par la face secondaire. La troisième bande située à 3300 cm-1 et qui correspond au mode de vibration des liaisons C-H du milieu de la CD. Cette fréquence de vibration apparait dans la face primaire que pour le complexe et non pour la CD. Pour le spectre de la Tetracaïne, nous constatons qu’il existe trois bandes. Une bande de fréquence 3846 cm-1 qui correspond au mode d’élongation du N-H du groupement NH(C4H9) ainsi qu’une bande située à 3412cm-1 qui correspond à la vibration des liaisons C-H du cycle dans la Tetracaïne avec une intensité légèrement plus élevée que la première. Une troisième bande qui est celle des liaisons C-H de la chaine C4H9 dans le groupement NH (C4H9) et qui est à située à 3183 cm-1. Cette dernière n’apparait que plus loin en fréquence dans la face primaire et, que dans le complexe, pas dans les modes de vibrations de la Tetracaïne. Le spectre théorique en phase gaz du complexe d’insertion par la face secondaire dans la région des hautes fréquences présente quand à lui, qu’une seule bande et qui est la plus intense du spectre. Cette bande se situe à 3262 cm-1 et correspond au mode de vibration d’élongation des liaisons C-H dans le groupement -NH (C4H9). Ceci nous conduit à dire que l’inclusion des C-H de ce groupement est partielle. Aussi le fait que les ν C-H du milieu de la CD n’apparaissent pas dans le complexe, confirme encore plus cela. -116- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine V.4.2.2-Moyennes Fréquences : Pour les moyennes fréquences, là aussi seules les bandes de Tetracaïne apparaissent. Il existe trois bandes bien distinctes. La bande la moins intense pour cette région se située à 1975 cm-1 et correspond a la vibration de C=O du groupement ester. La bande la plus intense quand a elle, dans cette région, correspond à la vibration des liaisons C=C du cycle aromatique de la Tetracaïne. La bande C-O de la fonction ester se situe à 1510 cm-1. La région des basses fréquences ne contient aucun pic significatif. V.5- Spectres Expérimentaux de la Tetracaïne : Pour les mesures spectrales, les solutions des mélanges de Tetracaïne avec la β-CD ont été préparées à partir de poudre à 99% de pureté pour les deux. Deux séries de mesures à différentes fractions molaires ont été effectuées. Pour la première série la concertation de la β-CD à été maintenue constante et on à mélangé à chaque fois la Tetracaïne a différentes fractions molaires. On a commencé par le même rapport de 50% pour la CD et la Tetracaïne de 50% à 100%. Pour la deuxième série de mesure, c’est la concentration de la Tetracaïne qui à été maintenue cette fois constante et la β-CD à différentes fractions molaires. Là aussi la Tetracaïne à 50% et la β-CD de 50% à 100%. Ces séries de mesure sont effectuées afin de voir l’influence de l’une des deux espèces sur la formation des complexes et aussi afin de les comparer aux spectres théoriques obtenus par calculs quanto-chimique. La Figure 6, nous montre la superposition spectrale pour une série de mesure à fraction molaire de la β-CD constante et fractions molaires de la Tetracaïne variables avec en haut du spectre, l’élargissement de la région située entre 2800 cm-1 et 4000 cm-1. -117- Chapitre V 160000 -CD Tetracaine XTetra = 50.00% 140000 20000 16000 100000 XTetra = 80.00% XTetra = 83.33% 80000 Intensity XTetra = 75.00% -CD Tetracaine XTetra = 50.00% 18000 XTetra = 66.66% 120000 Intensity Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine 14000 XTetra = 66.66% 12000 XTetra = 75.00% XTetra = 80.00% 10000 XTetra = 83.33% 8000 6000 4000 2000 60000 0 2800 3000 3200 3400 3600 3800 4000 -1 Raman shift(cm ) 40000 20000 0 0 1000 2000 3000 -1 Raman shift(cm ) Figure 6: Spectre Raman des différents mélanges Tetracaïne/β-CD à différentes fractions molaires en Tetracaïne. -118- 4000 Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine Quand nous superposons les différents spectres Raman des complexes avec la concentration de la β-CD constante et celle de la Tetracaïne en excès , nous notons que le complexe avec la même fraction molaire en CD et Tetracaïne (50% :50%) présente le pic le plus intense de cette série, et qui se situe dans la région de 1600cm-1 et qui correspond à la liaison N-H, et la seule liaison NH de la Tetracaïne est celle dans le groupement de NH (C4H9). Un autre pic dans ce complexe est situé dans la région de 1700cm-1 et qui correspond à la liaison C=O du groupement ester. Les autres pics correspondent au complexe avec une fraction molaire en Tetracaïne à 80%. Le premier pic est situé dans la région de 3400cm-1 et qui correspond à la liaison O-H dans le βCD, mais nous ne pouvons pas dire si c’est les groupements de la face primaire ou secondaire. L’autre pic est situé dans la région de 1300cm-1 et qui correspond à la liaison C-N du groupement amine et un pic situé dans la région de 900cm-1 qui correspond à la liaison C-O. Nous remarquons aussi que pour des concentrations équimolaires, la bande de vibration de la liaison O-H qui est située entre 3100 cm-1 et 3500 cm-1 et le pic de vibration de la liaison N-H qui est à 3387cm-1, sont maintenus avec de plus basses intensités. Le pic de vibration de la liaison C-H, qui est situé entre 2700cm-1 et 3100cm-1, est modifié pour le complexe à concentrations équimolaires. Ces observations suggèrent que dans le complexe, la molécule hôte ne montre aucun changement de structure. Pour de grandes concentrations en Tetracaïne, les modes de vibration des liaisons N-H et O-H montrent de grandes intensités. Pour cette première superposition nous concluons que plus la concentration de Tetracaïne augmente et plus l'intensité des pics diminuent, ce qui suggère que le complexe stable est obtenu quand la concentration de la Tetracaïne et la β-CD est équimolaires. La Figure 7, nous montre la deuxième superposition spectrale pour une série de mesures à fraction molaire de la Tetracaïne constante et celles de la β-CD variable avec là aussi en haut du spectre, l’élargissement de la région située entre 2800 cm-1 et 4000 cm-1. -119- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine 120000 80000 -CD Tetracaine X-CD=50.00% 18000 16000 X-CD=66.66% X-CD = 66.66% 14000 X-CD = 75.00% X-CD=80.00% 12000 X-CD = 80.00% 10000 X-CD = 83.33% 60000 Intensity 100000 Intensity 20000 -CD Tetracaine X-CD = 50.00% X-CD=75.00% X-CD=83.33% 8000 6000 4000 2000 40000 0 2800 3000 3200 3400 3600 3800 -1 Ramanshift(cm) 20000 0 0 1000 2000 3000 -1 Raman shift (cm ) Figure 7: Spectre Raman des différents mélanges Tetracaïne/β-CD à différentes fractions molaires en β-CD. -120- 4000 Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine Pour la deuxième superposition ou la concentration de la β-CD est en excès, on remarque que le complexe formé par les deux molécules a la même concentration, présente un pic à 3400 cm-1 qui est celui de la liaison O-H dans la β-CD. Ce pic est maintenu pour les grandes concentrations en hôte. Un autre pic situé à 1600 cm-1, correspond à la liaison N-H qui n’est plus intense quand la concentration de la Tetracaïne est variable. La Figue 8, nous montre l’élargissement de la bande C-H. 3500 Intensity 3000 2500 CH(6) type band C-H -CD C-H X-CD=50% CH(5) type band 4000 CH(3) type band 4500 2950 3000 2000 1500 1000 500 2700 2750 2800 2850 2900 3050 3100 -1 Raman Shift (cm ) Figure 8: Spectre Raman de la bande de vibration C-H dans la β-CD à Xβ-CD = 100% et dans le mélange Tetracaïne/ β-CD avec (Xβ-CD = 50%). Les lignes en vert montrent les trois types de C-H de la β-CD fité par trois fonctions lorentziennes. -121- Chapitre V Etude par Spectroscopie Raman des Complexes Tetracaïne / β-Cyclodextrine L’élargissement de la bande C-H de la β-CD qui n’a pu être fait qu’avec un fit de trois fonctions Lorentziennes, à montré trois fréquences bien distinctes : 2919.93cm-1, 2960.03 cm-1 et 2984.7 cm−1 qui correspondent respectivement aux trois types d’hydrogènes de la β-CD (H3, H5 et H6). L’existence du pic de vibration de la liaison C-H de la CD est reproductible pour les mélanges, mais l’intensité dans chaque mélange change considérablement. Ceci peut être expliqué par l’influence de la molécule invitée. Le changement observé pour la liaison C-H(3), donc du coté de la face secondaire, suggère que l’insertion se fait par cette face, ce qui est en total accord, avec nos calculs théoriques. En effet, l’insertion de la Tetracaïne se fait par les deux faces avec une différence de profondeur. V.6- Conclusion: L’étude des complexes d’inclusion de la Tetracaïne par spectroscopie Raman, nous a permis d’avoir une base comparative avec nos calculs théoriques. En effet, nous avons montré qu’il y a une corrélation entre les spectres théoriques et expérimentaux, car on a pu reproduire théoriquement ce que l’on obtient expérimentalement à savoir que l’insertion ce fait par la face secondaire. L’observation des pics de la Tetracaïne, montrent qu’il y à effectivement formation de complexes, et ceci que l’on fasse varier la concentration de l’hôte ou de l’invitée. -122- Références Chapitre V [1]: A.P. Sokolov, A.Kisliuk, D.Quitmann. The American Physical Society. 1993,48, 76927695. [2]: M.Pellegrino, A. Mario, R.Giuseppe, S.Gennaro. Polymer Revue. 2007, 48, 3703-3716. [3]: Alexandre Jablonski (1898-1980) physicien polonais, membre de l'Académie polonaise des sciences. Il fut l'un des pionniers de la photo-physique moléculaire, définissant le concept de "centre luminescent". [4]: L. Bondesson, K.V. Mikkelsen, Y. Luo, P. Garberg, H. Agren. Spectrochimica. 2007, Acta Part A 66, 213–224. -123- CHAPITRE VI Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β-Cyclodextrine Chapitre VI Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine VI.1-Introduction : La Procaïne (ou Isocaine) fait elle aussi, partie de la famille des aminos-esters. Pendant longtemps, cette molécule à joué un rôle très efficace en tant qu’anesthésiant à usage local. De nombreuses études ont montrées que l’encapsulement par la β-Cd, rendait la Procaïne plus soluble et plus stable et, de là, augmentait son efficacité ce qui réduit considérablement la période d’administration. Pour notre étude, toutes les possibilités d’insertion de la Procaïne à l’intérieure des deux cavités de la CD ont été envisagées. La méthodologie d’inclusion est la même décrite précédemment (Chapitre III et IV) à savoir que la molécule invitée est placée a une distance Z (coordonnée de l’insertion) de la β-CD. Le contrôle de cette distance nous permettra d’obtenir les profils énergétiques pour chaque mode d’insertion. Le processus d’inclusion sera un processus libre pour la molécule invitée, alors que les atomes de la CD seront figés. La méthode de calcul sera la PM3 pour l’obtention des différents profils énergétiques. La Figure 1 montre les deux structures numérotées de la Procaïne et, ceci après, une optimisation à partir d’une structure initiale. Ces deux structures seront celles employées pour la formation des complexes via les deux faces de la CD. (a) -124- Chapitre VI Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine (b) Figure 1 : Structure optimisée de la Procaïne. (a): numérotation pour une insertion par la FP. (b) : numérotation pour une insertion par la FS. VI.2 – Modes et Profils d’Insertion: Pour les différents modes d’insertion avec la méthode PM3, là aussi, toutes les possibilités d’inclusion de la Procaïne par l’une des deux faces de la CD sont investiguées. Il existe quatre possibilités : l’insertion du groupement NH2 par la face primaire ou secondaire et l’insertion du groupement N(C4H9) par l’une des deux faces. Ces investigations ont conduit à deux modes d’inclusion possibles, à savoir le groupement NH2 qui s’insère par la face primaire et le groupement N(C4H9) qui s’insère quand à lui, par la face secondaire. La Figure 2 montre les points de départ pour les deux modes d’inclusion obtenus avec l’emplacement des Dummy atomes (atomes fictifs). -125- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine Chapitre VI (a) (b) Figure 2 : Structure de départ. (a): insertion par la FP. (b) : insertion par la FS. Les profils énergétiques des différents modes d’inclusion sont toujours obtenus à partir du suivi de la distance d’insertion en fonction de la variation de l’énergie potentielle correspondante. Le profil énergétique du processus d’inclusion du groupement NH2 par la face primaire de la β-CD est donné en Figure 3. -126- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine Chapitre VI -2,264 -2,266 Energie (HF) -2,268 -2,270 -2,272 -2,274 P2a -2,276 0 P1a 2 4 6 8 10 12 Distance (A°) Figure 3 : Profil énergétique de l’insertion du groupement NH2 par la face primaire. Quand à l’insertion du groupement N(C4H9) par la face secondaire de la β-CD, le suivi là aussi, de l’évolution de l’énergie potentielle du complexe, en fonction de la distance d’inclusion, donne le profil énergétique suivant (Figure 4): -127- 14 Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine Chapitre VI -2,246 -2,248 Energie (HF) -2,250 -2,252 -2,254 -2,256 P1b -2,258 P2b 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Distance (A°) Figure 4 : Profil énergétique de l’insertion du groupement N(C4H9) par la face secondaire. L’étude de ces deux profils énergétiques par la méthode PM3, montre que les insertions par la face primaire et secondaire des deux groupements, passent par deux niveaux de pénétration qui sont après calcul de fréquences, des minimums. Les structures des minimums de l’insertion par la face primaire pour le système libre, sont montrées Figure 5 pour la face primaire et Figure 6 pour la face secondaire. -128- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine Chapitre VI (P1a) (P2a) Figure 5 : Structure des deux minimums pour l’insertion par la face primaire. (P1b) (P2b) Figure 6 : Structure des deux minimums pour l’insertion par la face secondaire. -129- Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine Chapitre VI Les énergies des minimums pour les deux modes d’insertion sont données dans le tableau suivant : Tableau1: Les énergies en HF des minimums obtenues pour les deux modes d’insertion de la Procaïne avec tous les paramètres libres. Energie Min1 NH2 / FP -2.460329 N(C4H9) /FS -2.466506 Energie Min2 -2.459998 -2.477862 Nous remarquons que pour l’insertion par la face primaire, c’est le P1a qui est le plus bas en énergie, tout le contraire pour l’insertion par la face secondaire où c’est le deuxième minimum à savoir le P2b, qui est lui, le plus bas énergétiquement. Afin de connaitre la profondeur de l’insertion pour chaque point, un calcul des distances interprotons est effectué. -130- Chapitre VI Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine VI.3- Calculs des Distances Interprotons : Pour l’évaluation des niveaux d’insertion pour les deux modes obtenus, nous allons utiliser notre programme, et cela en introduisant à chaque fois la numérotation adéquate des protons de la Procaïne afin d’attribuer les différentes distances. Ces dernières sont obtenues pour les quatre minimums et rapportées dans le Tableau suivant : Tableau 2: Les distances interprotons en A° pour les différents niveaux d’insertion de la Procaïne par les deux faces de la β-CD. Hydrogènes de la β-CD H3 H5 H6 (N-H) 1erminimum (P1a) 6.01Å 5.65 Å 6.51 Å (N-H) 2eme minimum (P2a) 4.84 Å 5.91 Å 7.03 Å (C-H) 1erminimum (P1b) 4.01 Å 5.31 Å 6.90 Å ( C-H) 2eme minimum (P2b) 6.98 Å 5.95 Å 5.01 Å Invitée NH2 / FP Invitée N(C4H9) / FS -131- Chapitre VI Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine D’après ces résultats nous remarquons que l’insertion du groupement NH2 est une insertion totale du fait de la courte distance avec les protons H5 de la β-CD pour le premier niveau de pénétration. Le deuxième niveau le confirme encore plus du fait que la plus courte distance est celle avec les protons H3 (face secondaire) de la β-CD donc du coté opposé à l’insertion. Pour le groupement N(C4H9), nous remarquons que là aussi l’insertion de ce groupement via la face secondaire est profonde. La preuve en est, la courte distance avec les protons du type H5 pour le premier niveau d’inclusion. Le deuxième niveau d’insertion est caractérisé par la courte distance avec les H6 donc des protons de la CD du coté de la face primaire. Tout cela nous permet de dire que la Procaïne peut former des complexes stables du type 1:2. VI.4- Calculs des Propriétés Energétiques des Complexes : Là aussi et afin d’évaluer la stabilité des différents complexes obtenus, le calcul de l’énergie de stabilisation à chaque niveau d’insertion pour les deux modes, s’impose. En effet, ce calcul va nous permettre de comparer la stabilité de la macromolécule par rapport aux monomères de départ quand ils sont isolés. Les formules des différentes énergies à calculer sont les même que pour le chapitre IV. Le but de ces calculs, c’est de savoir si la molécule invitée a subi des déformations lors de son insertion et si la β-CD s’accommode de cela afin de la recevoir. Les calculs énergétiques sont effectués pour les deux modes d’insertion au niveau des deux minimums de chacun et ceci en partant d’un point de départ le plus loin d’eux. Les différentes énergies sont obtenues avec la méthode PM3. Le tableau suivant nous donne les énergies calculées à différents niveaux d’insertion : -132- nd Chapitre VI Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine Tableau 3: Les énergies calculées pour l’insertion des deux groupements via les deux faces de la β-CD. Calculs à différents niveaux de pénétrations. PM3 Hamiltonian Face Primaire Face Secondaire Energie du complexe (Hartree) Energie de la β-CD isolée (Hartree) Energie de la Procaïne isolée (Hartree) Energie de Stabilisation (Kcal/mol) 1er Minimum ( P1a , P1b) -2.458114 -2.341156 -0.117481 0.33 -2.460199 -2.341216 -0.119863 0.55 Energie du complexe (Hartree) Energie de la β-CD isolée (Hartree) Energie de la Procaïne isolée (Hartree) Energie de Stabilisation (sans BSSE)(Kcal/mol) Energie de Déformation de la β-CD (Kcal/mol) Energie de Déformation de la Procaïne (Kcal/mol) 2eme Minimum ( P2a, P2b) -2.460329 -2.335087 -0.117689 -4.73 0.12 0.24 -2.466506 -2.341018 -0.120167 -3.33 0.22 0.46 Energie du complexe (Hartree) Energie de la β-CD isolée (Hartree) Energie de la Procaïne isolée (Hartree) Energie de Stabilisation (sans BSSE)(Kcal/mol) Energie de Déformation de la β-CD (Kcal/mol) Energie de Déformation de la Procaïne (Kcal/mol) -2.459998 -2.340142 -0.115973 -2.43 0.08 0.38 -2.477862 -2.340195 -0.131675 -3.76 0.32 0.62 Points de Départs (P0a ,P0b) mi -133- Chapitre VI Etude Théorique des Complexes D’inclusion Procaïne / β -Cyclodextrine Nous remarquons que l’association des deux molécules est thermodynamiquement plus stable que quand elles sont isolées. En effet il existe une différence entre l’énergie de déformation de la β-CD et de la Tetracaïne dans le cas du deuxième minimum par la face primaire. L’énergie de invitée montre que la molécule se déforme afin de s’accommoder en pénétrant l’hôte, ceci est notable par les deux faces. VI.5- Conclusion : L’étude théorique des insertions de la Procaïne dans la β-CD, montre que l’insertion de cette molécule se fait par les deux faces. Là encore le choix de la PM 3 pour les chemins d’insertion s’est avéré judicieux, car ont a pu obtenir des minimums confirmés par des calculs de fréquence. L’utilisation de cette méthode nous à permis d’avoir de bon résultats qui seront par la suite confirmé par des études spectrales (théorique et expérimentale). Notre programme de calcul des distances interprotons a été à même, là aussi, de transcrire pour différents modes d’insertion, les distances entre les différents types de protons. Le calcul des différentes énergies montre que l’association des deux molécules est thermodynamiquement plus stable que quand elles sont isolées. En effet il existe une différence entre l’énergie de déformation de la β-CD et de la Procaïne. L’énergie de cette dernière montre que la molécule invitée se déforme afin de s’accommoder en pénétrant l’hôte, ceci est remarqué aussi bien par face primaire que par la face secondaire. -134- Conclusion Générale Conclusion Générale L’utilisation des cyclodextrines dans le domaine de la catalyse biphasique et le domaine pharmacologique, sont récents. En effet, de nombreuses études ont montré que les cyclodextrines, de part leur capacité à encapsuler d’autres molécules, revêtent un intérêt croissant dans différents domaines. Dans notre étude, nous avons suivi une nouvelle approche d’insertion moléculaire qui est différente de celle trouvée dans la littérature, à savoir l’utilisation des champs de force. Cette approche, et, en utilisant la méthode PM3, nous a permis de déterminer les structures des complexes β-CD / TPPbiSptBu, β-CD / Tetracaïne et β-CD/ Procaïne, ainsi que les modes d’inclusion les plus favorables. Dans le cas de la TPPbiSptBu, cela nous a permis de comparer les résultats obtenus avec le spectre expérimental de RMN 2D, qui fournit des informations sur la proximité entre les protons de la molécule invitée et ceux de la β-CD. Cette comparaison a été possible grâce a l’élaboration d’un programme en Fortran 77. Nos résultats ont montré que pour le type 1:1, l’insertion la plus favorable pour la TPPbiSptBu, est celle quand le groupement tBu s’incluait à l’intérieur de la face primaire de la CD. Cette inclusion est profonde et elle passe par deux minimums d’insertion. L’inclusion par la face secondaire est elle possible mais elle se fait avec des contraintes. L’insertion du groupement tBu et l’obtention de complexes stables, permet de dire qu’il y à de fortes possibilités pour qu’il y est formation de complexes du type 1:2. Pour les complexes de la β-CD avec la Tetracaïne, nous avons constaté que des complexes stables étaient obtenus par l’insertion du groupement NH(CH3)2 par la face primaire de la CD. Ces résultats ont été étayés par le calcul des distances interprotons ou les distances avec les protons de la face secondaire étaient très courtes ce qui montre que l’insertion est profonde. L’inclusion du groupement NH(C4H9) par la face secondaire montre que la distance d’insertion est proche des protons du milieu de la CD, donc là aussi il y a insertion mais elle est moins profonde comparé a celle de la face primaire. -135- Conclusion Générale Le calcul des différents descripteurs globaux nous permettent de décrire la stabilité ainsi que la réactivité de la Tetracaïne. A l’inverse, le calcul des descripteurs locaux et qui dépendent de la position dans l’espace, et dont leurs valeurs diffèrent en chaque point du système qu’ils caractérisent, peuvent nous renseigner sur la réactivité de plusieurs sites dans une même molécule. Ces calculs expliquent la non profondeur de l’insertion du groupement NH (C4H9) par la face secondaire. L’azote de ce groupement étant un site favorable pour une attaque électrophile, il sera engagé dans une protonation. Afin d’expliquer au mieux nos calculs théoriques, nous avons effectué des calculs en Raman afin d’obtenir des spectres théoriques, ainsi qu’une partie expérimentale par spectroscopie Raman effectuée en laboratoire (CEMHTI-CNRS-Orléans) à différentes fractions molaires. Ces deux études ont montré une parfaite concordance entre eux, et viennent confirmer encore plus les résultats des calculs théoriques. Enfin la troisième partie de notre étude qui est celle des complexes d’inclusions β-CD/ Procaïne, montre que le groupement NH2 s’insert par la face primaire et que c’est le groupement N(C4H9) qui s’insert par la face secondaire. Ces deux insertions présentes des complexes stables, ainsi que des inclusions profondes. Là aussi un calcul des distances interprotons vient pour confirmer tout cela. La partie étude spectrale théorique et expérimentale est en cours de finalisation. Cette partie n’a pas été rapportée dans ce manuscrit, nous avons préféré la laisser pour l’article qui est en cours de finalisation. -136- ANNEXE ANNEXE Programme RMN 2D : Calcul des distances intérprotons des complexes d’inclusion β-Cyclodextrine / Triphenylphosphine bi-sulfoné para-tBu. Programme: Program RMN2D integer nhh1,nhh2,natoms parameter (nhh1=28 ,nhh2=17,natoms=201) c parameter (nh3=7, nh5=7, nh6=14) c parameter (nhtbu=9, nphi=4) real rx(natoms), ry(natoms), rz(natoms) integer ident(natoms),ihh3(7), ihh5(7) integer ihh6(14),ihhtbu(9), ihhphi(4) open(1,File=’datafpj1.xyz’) open(2,File=’RMN.OUT ‘) write(*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type H3 ih3=’ read (*,*) nh3 write(*,*)’entrez l’identification des hydrogènes type H3 ihh3=’ do 100 i=1,nh3 100 read(*,*) ihh3(i) Write (*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type H5 ih5=’ read (*,*) nh5 write(*,*)’entrez l’identification des hydrogènes type H5 ihh5=’ do 200 i=1,nh5 200 read(*,*) ihh5(i) Write (*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type H6 ih6=’ read (*,*) nh6 write(*,*)’entrez l’identification des hydrogènes type H6 ihh6=’ do 300 i=1,nh6 300 read(*,*) ihh6(i) Write (*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type HtBu’ read (*,*) nhtbu write(*,*)’entrez l’identification des hydrogènes type HtBu ihhtBu=’ do 400 i=1,nhtbu 400 read(*,*) ihtbu(i) Write (*,*)’entrez le nombre d’hydrogènes type HPhi’ read (*,*) nhphi write(*,*)’entrez l’identification des hydrogènes type HPhi ihhPhi=’ do 500 i=1,nhphi 500 read(*,*) ihphi(i) ANNEXE 600 CONTINUE c distance moyenne entre H3(CD) et H(tBu) ncount=0 r =0.0 do 150 i=1,nh3 k=ihh3(i) do 250 j=1,nhtbu l =ihtbu(j) x = rx(k)- rx(l) y = rx(k)- rx(l) z = rx(k)- rx(l) r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2) ncount= ncount+1 250 continue rh3htbu = r/real (ncount) 150 continue WRITE (2,*) rh3htbu c distance moyenne entre H3(CD) et H(Phi) ncount=0 r =0.0 do 350 i=1,nh3 k=ihh3(i) do 450 j=1,nhphi l =ihphi(j) x = rx(k)- rx(l) y = rx(k)- rx(l) z = rx(k)- rx(l) r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2) ncount = ncount+1 450 continue rh3hphi = r/real (ncount) 350 continue WRITE (2,*) rh3hphi c distance moyenne entre H5(CD) et H(tBu) ncount=0 r =0.0 do 455 i=1,nh5 k=ihh5(i) do 550 j=1,nhtbu l =ihtbu(j) x = rx(k)- rx(l) y = rx(k)- rx(l) z = rx(k)- rx(l) r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2) ncount= ncount+1 550 continue rh5htbu = r/real (ncount) 455 continue WRITE (2,*) rh5htbu ANNEXE c distance moyenne entre H5(CD) et H(Phi) ncount=0 r =0.0 do 145 i=1,nh5 k=ihh5(i) do 255 j=1,nhphi l =ihphi(j) x = rx(k)- rx(l) y = rx(k)- rx(l) z = rx(k)- rx(l) r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2) ncount = ncount+1 255 continue rh5hphi = r/real (ncount) 145 continue WRITE (2,*) rh5hphi c distance moyenne entre H6(CD) et H(tBu) ncount=0 r =0.0 do 625 i=1,nh6 k=ihh6(i) do 650 j=1,nhtbu l =ihtbu(j) x = rx(k)- rx(l) y = rx(k)- rx(l) z = rx(k)- rx(l) r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2) ncount= ncount+1 650 continue rh6htbu = r/real (ncount) 625 continue WRITE (2,*) rh6htbu c distance moyenne entre H6(CD) et H(Phi) ncount=0 r =0.0 do 800 i=1,nh6 k=ihh6(i) do 850 j=1,nhphi l =ihphi(j) x = rx(k)- rx(l) y = rx(k)- rx(l) z = rx(k)- rx(l) r = r + sqrt(x**2+ y**2 + z**2) ncount = ncount+1 850 continue rh6hphi = r/real (ncount) 800 continue WRITE (2,*) rh6hphi STOP END