Etudes de stabilité

Document Support Technique Minitab® Statistical Software :
Etudes de stabilité
Introduction
Les études de stabilité sont exploitées pour tester les données de concentration afin de déterminer une date limite de
consommation pour un médicament. Egalement appelé test de stabilité, cette analyse nous indique si tous les éléments
du processus de fabrication d’un médicament peuvent être modélisés selon la même pente et la même constante, ou si
chacun doit être défini par ses propres paramètres.
En général, trois types de modélisation sont utilisés pour modéliser des données de concentration :
 Etude à un facteur
 Etude d’un lot unique
 Etude multi-facteurs
Ce document aborde uniquement l’étude à un facteur et propose un fichier exécutable pour la réaliser.
Remarques :
-
Pour réaliser l’étude d’un lot unique, vous pouvez utiliser la régression linéaire simple avec la concentration de
medicament comme variable de réponse et le temps comme terme unique du modèle.
-
Pour réaliser une étude multi-facteurs, vous pouvez exploiter la régression générale. Néanmoins, étant donné la
complexité des différents modèles d’études multi-facteurs possibles, aucune macro n’est disponible à ce jour
pour réaliser ce type d’analyse.
La macro “Stability Studies”
Pour obtenir les détails de la macro qui vous permettra de réaliser une étude à un facteur, cliquez sur le lien Stability
Studies, puis suivez les instructions données pour sauvegarder la macro.
Après la sauvegarde de la macro, respectez la syntaxe renseignée ci-dessous pour appeler la macro et lancer l’analyse.
La première ligne comprend la commande principale tandis que les lignes suivantes sont des sous-commandes
facultatives.
%stability ycol tcol bcol;
store out.1-out.n;
itype it;
confidence cl;
life c.1-c.z;
xvalues xpredt xpredb;
nograph;
criteria alpha.
Bureau
Téléphone
Courriel
Site internet
Etats-Unis – Minitab Inc.
+1-814-231-2682
[email protected]
http://www.minitab.com/support/
Royaume-Uni – Minitab Ltd
+44 (0) 24 7643 7507
[email protected]
http://www.minitab.co.uk/
France – Minitab SARL
+33 (0) 1 55 33 12 64
[email protected]
http://www.minitab.fr/
A la ligne relative à la commande principale STABILITY, ycol pointe vers la colonne de votre feuille de travail qui
renseigne les données sur le médicament (concentration), tcol concerne le terme unique de votre modèle (le temps)
tandis que bcol indique le lot du médicament.
Les autres sous-commandes sont expliquées dans le tableau ci-dessous :
Souscommande
LIFE
Paramètre(s)
d’entrée
c.1-c.z
STORE
Out.1-out.n
ITYPE
It
CONFIDENCE
Cl
XVALUES
Xpredt, xpredb
NOGRAPH
CRITERIA
N/A
alpha
Définition
Précise la (les) limite(s) de spécification de votre réponse en tant que
constante(s). Si vous disposez uniquement d’une limite de spécification
supérieure ou inférieure, vous pouvez renseigner cette limite de spécification
comme paramètre d’entrée.
Remarque importante : Vous devez spécifier ce paramètre pour obtenir
l’estimation de la date de péremption de votre médicament.
Précise les colonnes dans lesquelles seront renseignées les valeurs ajustées et
les limites de votre modèle.
Définit le type de limite de confiance. Saisissez 1 pour la limite de confiance
supérieure, 0 pour un intervalle de confiance bilatéral et -1 pour une limite de
confiance inférieure. Par défaut, le type pris en compte est -1.
Définit le niveau de confiance utilisé pour les limites de confiance. Par défaut le
niveau de confiance est 0,95.
Indique une colonne pour les temps et une colonne pour les lots afin de calculer
séparément les valeurs ajustées et les limites de votre modèle.
Retire les sorties graphiques.
Définit le niveau de signification utilisé pour vérifier la possibilité de mettre en
commun des lots. Par défaut, ce niveau est fixé à 0,25.
Exemple:
Supposons que la concentration en médicament de trois lots est testée six fois distinctes sur une période de deux ans.
Au lancement de l’étude, une seule observation a été relevée pour chaque lot. Par contre, pour les quatre derniers tests,
deux observations ont été notées pour chaque lot. Cela nous donne un total de trente observations. Admettons que
vous souhaitez déterminer la date limite de péremption du médicament avec une limite de confiance inférieure de 95%
lorsque la concentration en médicament est en deçà de la limite de spécification fixée à 93.
Tout d’abord, saisissez les données dans la feuille de travail Minitab comme stipulé dans la copie d’écran ci-dessous :
Bureau
Téléphone
Courriel
Site internet
Etats-Unis – Minitab Inc.
+1-814-231-2682
[email protected]
http://www.minitab.com/support/
Royaume-Uni – Minitab Ltd
+44 (0) 24 7643 7507
[email protected]
http://www.minitab.co.uk/
France – Minitab SARL
+33 (0) 1 55 33 12 64
[email protected]
http://www.minitab.fr/
Assurez-vous que vous avez sauvegardé la macro stability.mac
dans le répertoire des fichiers exécutables Minitab (référez-vous
aux instructions de sauvegarde de la macro Stability Studies si
nécessaire). Dans le logiciel de statistiques Minitab, sélectionnez
Edition > Editeur de ligne de commande [Edit > Command Line
Editor dans Minitab en anglais], saisissez les lignes de
commande affichées ci-dessous et cliquez sur Soumettez les
commandes [Submit Commands].
Nota Bene : cette Macro ayant été écrite en langue anglaise, les
résultats publiés dans la fenêtre de Session et la représentation
graphique seront en anglais.
Les résultats produits par la macro apparaissent alors à l’écran, dans la fenêtre de session, comme suit :
Stability Study
Model Determination
Num. of Batches = 3
Initial ANCOVA using Sequential SS for Tests
Source
DF
Time
1
Batch
2
Batch*Time
2
Error
24
Total
29
Alpha for model
Bureau
Téléphone
Courriel
Site internet
Seq SS Seq MS F
52,010 52,010 575,114
0,121
0,060
0,667
0,033
0,016
0,180
2,170
0,090
54,334
selection = 0,25
P
0,000
0,522
0,836
Etats-Unis – Minitab Inc.
+1-814-231-2682
[email protected]
http://www.minitab.com/support/
Royaume-Uni – Minitab Ltd
+44 (0) 24 7643 7507
[email protected]
http://www.minitab.co.uk/
France – Minitab SARL
+33 (0) 1 55 33 12 64
[email protected]
http://www.minitab.fr/
Model 1 Analysis
Equation de régression
y
=
100,152 - 0,157049 time
Récapitulatif du modèle
S = 0,288074
SomCar-ErrPrév = 2,70180
R carré = 95,72 %
R carré (prév) = 95,03 %
R carré (ajust) = 95,57 %
Analyse de variance
Source
Régression
time
Erreur
Inadéquation de l'ajustement
Erreur pure
Total
DL
1
1
28
4
24
29
SomCar séq
52,0100
52,0100
2,3236
0,3453
1,9783
54,3337
Source
Régression
time
Erreur
Inadéquation de l'ajustement
Erreur pure
Total
P
0,000000
0,000000
SomCar
ajust
52,0100
52,0100
2,3236
0,3453
1,9783
CM séq
52,0100
52,0100
0,0830
0,0863
0,0824
F
626,727
626,727
1,047
0,403777
Shelf-Life Determination
Estimated Shelf-Life for all batches: 31,2
Stability Study | All Batches
y=100,15-0,16*time
Shelf-Life = 31,2
Variable
Fit Line
95% CL
100
batch
2
5
7
Data
99
98
97
96
95
95
0
Model 1
Bureau
Téléphone
Courriel
Site internet
5
10
15
Time
20
25
Etats-Unis – Minitab Inc.
+1-814-231-2682
[email protected]
http://www.minitab.com/support/
30
Royaume-Uni – Minitab Ltd
+44 (0) 24 7643 7507
[email protected]
http://www.minitab.co.uk/
France – Minitab SARL
+33 (0) 1 55 33 12 64
[email protected]
http://www.minitab.fr/
Interprétation des résultats
En comparant les concentrations d’un lot à l’autre, l’analyse vous aide à déterminer si les données de différents lots
peuvent être mises en commun pour fixer une date de péremption, ou si celle-ci doit être définie séparément et
individuellement pour chaque lot.
Pour ce faire, l’étude de stabilité suit trois étapes :
1. L’estimation de la variation (analyse de covariance).
2. La possibilité, ou non, de mettre les lots en commun.
3. L’estimation de la date de péremption.
Le modèle de covariance est le suivant :
𝑌� = 𝑏0 + 𝑏1 𝑥1 + 𝑏2 𝑥2 + 𝑏12 𝑥1 𝑥2
Sachant que 𝑌 est la concentration de médicament (notre réponse), 𝑥1 est le temps (covariable), 𝑥2 est le facteur lot et
𝑥1 𝑥2 est l’interaction du temps et du lot, 𝑏0 est l’estimation de la constante, 𝑏1 est le coefficient pour la covariable
temps, 𝑏2 est le coéfficient pour le facteur lot et 𝑏12 est le coéfficient pour le terme d’interaction.
Pour déterminer s’il est possible de mettre les lots en commun, nous testons les coéfficients pour le lot et pour
l’interaction lot*temps et exploitons les résultats obtenus pour vérifier auquel des trois modèles ci-après les données
peuvent satisfaire :
Modèle 1 :
Le lot et l’interaction lot*temps ne sont pas statistiquement significatifs. Par conséquent, un modèle simple peut être
utilisé pour tous les lots.
𝑌� = 𝑏0 + 𝑏1 𝑥1
Modèle 2 :
Le lot est statistiquement significatif, par contre, l’interaction lot*temps n’est pas statistiquement significative. Nous
concluons qu’un modèle différent est requis pour chaque lot. La constante de chaque modèle diffère.
�𝚤 = 𝑏0 + 𝑏1 𝑥 + 𝑎𝑖
𝑌
1
Où 𝑎𝑖 est l’effet du ième lot sur la constante.
Modèle 3 :
Le lot et l’interaction lot*temps sont statistiquement significatifs. Un modèle différent est donc requis pour chaque lot,
les pentes et constantes de chaque modèle diffèrent.
�𝚤 = 𝑏0 + 𝑏1 𝑥 + 𝑎𝑖 + 𝑏𝑖 𝑥1
𝑌
1
Où 𝑏𝑖 est l’effet du ième lot sur la pente.
Pour déterminer la date de péremption si nous savons que la concentration d’une substance diminue (ou augmente au
contraire) dans le temps, une limite de confiance unilatérale de 95% pour la réponse moyenne est comparée aux critères
Bureau
Téléphone
Courriel
Site internet
Etats-Unis – Minitab Inc.
+1-814-231-2682
[email protected]
http://www.minitab.com/support/
Royaume-Uni – Minitab Ltd
+44 (0) 24 7643 7507
[email protected]
http://www.minitab.co.uk/
France – Minitab SARL
+33 (0) 1 55 33 12 64
[email protected]
http://www.minitab.fr/
d’acceptation. Si la concentration peut diminuer ou augmenter dans le temps, alors une limite de confiance bilatérale à
95% pour la réponse moyenne est comparée au critère d’acceptation inférieure et supérieure.
Remarque : selon les recommandations ICH Q1E, la date de péremption est égale à deux fois la durée maximale de
conservation.
Références bibliographiques
-
LeBlond, D. (1992). Statistical Design and Analysis of Long-term Stability Studies for Drug Products. In Y. Qui, Y.
Chen & G. Zhang (Eds.), Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory & Practice (pp. 539-561).
Burlington, MA: Elsevier.
-
International Conference on Harmonisation. ICH Q1E:
Evaluation for stability data (http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA415.pdf).
Bureau
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Etats-Unis – Minitab Inc.
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Royaume-Uni – Minitab Ltd
+44 (0) 24 7643 7507
[email protected]
http://www.minitab.co.uk/
France – Minitab SARL
+33 (0) 1 55 33 12 64
[email protected]
http://www.minitab.fr/