Sujet de thèse 2013-2016 Modélisation conjointe du déclin cognitif

Sujet de thèse 2013-2016
Modélisation conjointe du déclin cognitif, du risque de démence et
du risque de décès : application à l’étude de l’histoire naturelle et
à la prédiction du risque de maladie d’Alzheimer
Directeur de thèse : Hélène Jacqmin-Gadda
Laboratoire : Equipe de Biostatistique, Centre de Recherche Inserm U897, Bordeaux
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie chronique caractérisée par un
processus continu de dégradation des fonctions intellectuelles et une perte progressive de
l’autonomie. Les travaux récents de l’unité INSERM 897 sur la cohorte Paquid ont montré
que les sujets déments souffraient d’une altération de leurs fonctions cognitives 10 à 15 ans
avant le diagnostic clinique (1-2). Ce déclin d’abord assez lent s’accélère dans les années
précédant le diagnostic.
L’objectif général de ce projet est de développer des modèles pour décrire l’histoire
naturelle de la maladie d’Alzheimer (notamment le déclin cognitif pré-diagnostique) et
proposer des outils de prédiction du risque de démence basés sur des mesures répétées de tests
cognitifs. Ces deux objectifs requièrent de modéliser conjointement le risque de démence et le
déclin des fonctions cognitives. Ces modèles conjoints combinent tous des modèles mixtes et
des modèles pour délais de survie mais ils se distinguent par la structure latente qui lie les
deux variables réponses (mesures répétées d’un marqueur et événement) : des effets aléatoires
partagés ou des classes latentes. Nous avons proposé différents modèles conjoints suivant ces
deux approches (2,3,4). Cependant ces modèles ne tiennent pas compte du risque compétitif
de décès (2,3) ou font des hypothèses fortes impossibles à tester (4).
L’objectif principal de cette thèse est de proposer des modèles multi-états conjoints pour le
risque de démence, le risque de décès et l’évolution d’un ou plusieurs tests cognitifs en
combinant un modèle multi-état de type « illness-death » (5) et un modèle mixte. La
procédure d’estimation devra tenir compte des caractéristiques des données de cohortes telles
que Paquid. D’une part, les données sont censurées par intervalle car la maladie ne peut être
diagnostiquée qu’aux temps de visite ; donc la date exacte de survenue est inconnue, et
surtout, un individu peut développer la maladie puis décéder entre deux visites sans avoir été
diagnostiqué. D’autre part, les sujets sont inclus sous condition qu’ils soient vivants et non
malades à l’entrée dans l’étude ce qui induit une troncature à gauche.
Les grandes étapes de ce projet seront :
- Développement d’un modèle multi-état conjoint à classes latentes
- Développement d’un modèle multi-état conjoint à effets aléatoires partagés
- Extension à l’analyse conjointe du déclin de plusieurs tests cognitifs non gaussiens
- Comparaison de différentes modélisations du déclin des tests
- Application à l’étude de l’histoire naturelle de la MA et à sa prédiction
Ce projet nécessitera l’implémentation des méthodes proposées sous R ou/et dans un langage
de programmation classique (Fortran ou C). Il sera réalisé en collaboration avec l’équipe
« Vieillissement » du centre de recherche « Epidémiologie et Biostatistique » qui gère les
études de cohorte Paquid (3777 sujets suivis depuis 23 ans) et 3C (10000 sujets suivis depuis
12 ans) sur lesquelles seront réalisées les applications.
Mots clés : Alzheimer, Biostatistique, Modèles conjoints, Modèles mixtes, Modèles multiétats
Compétences requises :
Bonnes connaissances en biostatistique et, notamment, dans les méthodes d’analyse de
données longitudinales (modèle mixte) et de données de survie.
Logiciels : SAS ou R.
Programmation : R, fortran ou C.
Poste à pourvoir en septembre ou octobre 2013.
Références:
1. Amieva H, Le Goff M, Millet X, Pérès K, Orgogozo JM, Bargerger-Gateau P, JacqminGadda H, Dartigues JF. Evidencing the beginning of the predementia phase of Alzheimer’s
disease: emergence of cognitive deficits, memory complaints, depressive symptoms and
functional decline, Annals of Neurology 2008;64:492-498.
2. Jacqmin-Gadda H, Commenges D et Dartigues JF. Random change point model for joint
modeling of cognitive decline and dementia. Biometrics 2006, 62, 254–60.
3. Proust-Lima C, Joly P, Dartigues JF, Jacqmin-Gadda H. Joint analysis of multiple
longitudinal outcomes and a time to event by a nonlinear latent class model : application to
cognitive ageing. Computational Statistics and Data Analysis 2009, 53:1142-54.
4. Dantan E, Joly P, Dartigues JF, Jacqmin-Gadda H. Joint model with latent state for
longitudinal and multi-state data, Biostatistics, 2011; 12(4):723-736
5. Joly, P. and Commenges, D. and Helmer, C. and Letenneur, L. A penalized likelihood
approach for an illness-death model with interval-censored data:application to age-specific
incidence of dementia. Biostatistics 2002, 3, 433-443.
Contact :
Hélène Jacqmin-Gadda ([email protected]), Tel : 05 57 57 45 18
Equipe de Biostatistique (ex INSERM U875), Centre de Recherche INSERM U897
ISPED, Université Victor Segalen Bordeaux 2, BORDEAUX
Site web : http://biostat.isped.u-bordeaux2.fr/