resume du protocole paola-1

Transcription

Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant
Olaparib vs Placebo chez des patientes présentant un cancer avancé de l’ovaire, des
trompes de Fallope ou du péritoine de stade FIGO IIIB-IV, séreux ou endométrioïde de
haut grade, traitées en première ligne par chimiothérapie associant un sel de platine et
un taxane avec le bevacizumab pendant la chimiothérapie puis en entretien.
RESUME DU PROTOCOLE PAOLA-1
Platine, Avastin and OLAparib in 1st line
ENGOT-ov25
EudraCT N°
GINECO-OV125b
Phase
III
Version 1.2
Type de patient
12/03/2015
Traitement
2014-004027-52
Cancer avancé de l’ovaire, Stade FIGO IIIB –
IV, Haut Grade
Olaparib
Investigateur principal :
Pr Isabelle Ray-Coquard
Centre Léon Bérard
28 rue Laennec, 69373 Lyon Cedex 08-FRANCE
Phone : +33 (0)4 78 78 28 28
E-mail : [email protected]
Biostatisticien :
Ms Claire CROPET
Centre Léon Bérard
Phone: +33 (0)4 26.55.68.37
E-mail: [email protected]
Chefs de Projet :
Mme Virginie Thouviot and Ms. Frédérique Grapin
Phone: + 33 (0)1 42 34 83 23
Fax: + 33(0)1 43 26 26 73
E-mail: [email protected]; [email protected]
Promoteur:
ARCAGY-GINECO
Hôpital Hôtel-Dieu, B2 5ème Etage
1, place du Parvis Notre-Dame – Place Jean-Paul II
75181 Paris Cedex 04 - FRANCE
Paola1_Résumé_version 1.21_1218/0312/20154
N° EudraCT 2014-00402752
Résumé du protocole
Titre de l’étude
Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant Olaparib vs
Placebo chez des patientes présentant un cancer avancé de l’ovaire, des trompes de Fallope ou
du péritoine de stade FIGO IIIB-IV, séreux ou endométrioïde de haut grade, traitées en première
ligne par chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec le bevacizumab pendant la
chimiothérapie puis en entretien.
Nom de l’étude
Paola 1 : Platine, Avastin and OLAparib in 1st line
Promoteur
ARCAGY-GINECO
2014-004027-52
Sponsor ID
N° EudraCT
ARCAGY-GINECO
(Association de Recherche contre les CAncers
dont Gynécologiques)
Groupes
Participants
ENGOT & International GCIG consortium
Investigateur
Principal
Pr Isabelle Ray-Coquard MD, PhD
Nombre de
patients et de
centres
participants
Indication
Méthodologie de
l’étude
Calendrier de
l’étude
Europe
612 patientes dans environ 200 centres
Cohorte spécifique japonaise
24 patientes supplémentaires seront recrutées dans environ 10 centres japonais.
Patientes présentant un cancer avancé de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine de
stade FIGO IIIB-IV, séreux ou endométrioïde de haut grade traitées en première ligne par
chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec le bevacizumab pendant la
chimiothérapie puis en entretien pour une durée totale de 15 mois.
Phase III multicentrique, randomisée et en double aveugle.
Première inclusion : Q1 2015
Période d’inclusion : 18 mois
Durée de la période de traitement : 24 mois
Date estimée de la fin de traitement du dernier patient : Q3 2018
Date estimée du dernier suivi du dernier patient: Q3 2021
OBJECTIF PRINCIPAL:
Objectifs de
l’étude
Déterminer l’efficacité en termes de survie sans progression (PFS1), évaluée par l’investigateur
selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1, de l’olaparib
comparé à du placebo en traitement d’entretien chez des patientes présentant un cancer de
épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, de haut grade et qui sont en
réponse clinique complète ou partielle après avoir reçu une chimiothérapie associant un sel de
platine et un taxane avec le bevacizumab pendant la chimiothérapie et prévu pour être poursuivi
en phase d’entretien après la chimiothérapie pour une durée totale de 15 mois.
PAOLA-11_Résumé du protocole_version 1.2_12/03/2015
N° EudraCT 2014-00402752
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OBJECTIFS SECONDAIRES:
1.
Déterminer :
• Le délai de survenue de la progression la plus précoce (imagerie, CA-125 ou décès)
• Le délai entre la randomisation et l’initiation du traitement à la rechute
• Le délai entre la randomisation et la seconde rechute (PFS2)
• Le délai entre la randomisation et l’initiation du traitement de la 2nde rechute
• La survie globale
2.
Evaluer la sécurité et la tolérance du traitement d’entretien par olaparib comparé au
placebo.
3.
Comparaison de la qualité de vie des patientes entre celles qui recevront l’olaparib et
celles qui auront le placebo.
4.
Evaluer l’impact pharmaco-économique du traitement et de la maladie.
OBJECTIFS EXPLORATOIRES :
1. Analyse des sous-groupes d'efficacité (PFS1 et OS) en se basant sur des facteurs
pronostiques potentiels pertinents, y compris les facteurs de stratification.
2. Corrélation entre l’évaluation gériatrique, l’efficacité et la tolérance de l’olaparib
comparé au placebo, chez les patientes > 70 ans.
3. Explorer l’efficacité de l’olaparib par l’évaluation de la survie globale en tenant compte
de l’impact de la prise d’un inhibiteur de PARP ou d’autres traitements d’investigation
potentiellement actifs, après l’étude.
4. Analyse de biomarqueurs biologiques: déterminer la fréquence de la mutation somatique
BRCA au niveau de la tumeur et la comparer avec la fréquence de mutation germinale.
Déterminer une signature de déficit de recombinaison homologue corrélée avec
l’efficacité de l’olaparib.
5. Explorer si les mécanismes de résistance à l’olaparib peuvent être identifiés au niveau
des échantillons de sang ou des échantillons tumoraux. Echantillon de tissu tumoral et de
sang obligatoires au bilan initial ; échantillon de tissu tumoral ou de cellules tumorales du
liquide d’ascite (si disponible) et échantillon de sang à la progression (optionnel).
6. Recherches exploratoires futures sur les facteurs qui peuvent influencer la réponse au
traitement (avec une notion élargie de la réponse prenant en compte l’efficacité mais
également la tolérance et la sécurité du traitement), réalisées sur les échantillons
tumoraux collectés et stockés au moment de l'entrée dans l’étude ou sur des
échantillons de biopsie de tumeur recueillis au cours de l'étude dans le cadre de la prise
en charge de la maladie.
7. Collecter et stocker l'ADN (selon les procédures locales et éthiques de chaque pays) pour
des recherches exploratoires sur les gènes ou les variations génétiques qui pourraient
influencer la réponse au traitement (c’est-à-dire, la distribution, la sécurité, la tolérance
et l'efficacité) et/ou favoriser le développement de la maladie (optionnel).
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CRITERE D’INCLUSION
I-1.
I-2.
I-3.
I-4.
I-5.
Population de
l’étude
I-6.
I-7.
I-8.
Age ≥ 18 ans.
Signature du consentement éclairé et capacité de se conformer à la prise du traitement
et au suivi.
Diagnostic histologique d’un cancer séreux ou endométrioïde de l’ovaire, des trompes de
Fallope ou du péritoine de stade FIGO IIIB, IIIC ou IV (classification 1988), de haut grade,
ou tout autre cancer épithélial non mucineux chez une patiente présentant une mutation
germinale délétère BRCA1 ou 2.
Patiente ayant reçu avant randomisation un traitement de chimiothérapie de 1ère ligne
comprenant un sel de platine et un taxane.
a. La chimiothérapie à base de sel de platine et de taxane doit consister en 6 à 9
cycles. Cependant, en cas d’arrêt prématuré du sel de platine pour cause de
toxicités non hématologiques (neurotoxicités, hypersensibilité etc.), un minimum
de 4 cycles aura dû être administré.
b. L’administration par voie intraveineuse ou intra péritonéale de la chimiothérapie
par sel de platine est autorisée. La stratégie néo-adjuvante est également
autorisée. En cas d’administration hebdomadaire du sel de platine, 1 cycle de
traitement correspond à 3 semaines de traitement. La chirurgie d’exérèse
d’intervalle est également autorisée.
Les patientes doivent avoir reçu avant randomisation un minimum de 3 cycles de
bevacizumab en concomitance avec au moins les 3 derniers cycles de chimiothérapie par
sel de platine. Le traitement par bevacizumab doit être administré à la dose de 15 mg/Kg
toutes les 3 semaines pour une durée totale de 15 mois.
Avant randomisation, les patientes doivent être en non évidence de maladie (NED) ou en
réponse complète ou partielle. Il ne doit y avoir aucune évidence de progression clinique,
radiologique ou sérologique (CA-125) durant le traitement de 1ère ligne et avant
randomisation dans l’étude.
Les patientes doivent être randomisées au moins 3 semaines et pas plus tard que 9
semaines après la dernière dose de chimiothérapie et toutes les toxicités majeures de la
chimiothérapie doivent être < grade 1 (CTC-AE), excepté l’alopécie et les neuropathies
périphériques.
Les patientes doivent avoir une fonction médullaire et organique normale :
a. Hémoglobine ≥ 10.0 g/dL, sans transfusion au cours des 28 jours précédent la
randomisation.
b. Neutrophiles ≥ 1.5 x 109/L.
c. Plaquettes ≥ 100 x 109/L.
d. Bilirubine ≤ 1.5 x la limite supérieure de la norme (LSN) du Laboratoire.
e. Aspartate aminotransférase (ASAT) / alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 x
LSN du laboratoire, ou ≤ 5 x LSN du laboratoire si présence de métastases
hépatiques.
f. Créatinine ≤ 1.5 x LSN du laboratoire et clairance à la créatinine > 50 mL/min.
g. Temps de thromboplastine activée (TTPa) et International Normalized Ratio
< 1.5 LSN du laboratoire pour les patientes non traitées par anticoagulant.
L’utilisation d’anticoagulant par voie orale ou parentérale est autorisée tant que
l’INR et le TTPa sont dans les limites de la norme et que la dose d’anticoagulant
est stable depuis au moins 2 semaines.
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I-9.
I-10.
I-1.
I-2.
h. Protéinurie sur bandelette urinaire < 2+. Les patientes dont la protéinurie à la
sélection est ≥ 2+ doivent faire l’objet d’un recueil des urines de 24h et présenter
une protéinurie < 1g/24h pour être éligibles.
i. Pression artérielle normale ou hypertension traitée et contrôlée (Tension
systolique ≤ 140 mmHg et/ou diastolique ≤ 90 mmHg).
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1
Disponibilité d’un échantillon tumoral prélevé lors du geste chirurgical initial fixé dans le
formol et inclus en paraffine, pour une analyse centralisée de la mutation BRCA, en vue
de la stratification pour la randomisation.
Patiente ménopausée ou statut ménopausal pour les patientes en âge de procréer.
Pour la France seulement: patiente affiliée au système de sécurité sociale.
CRITERES D’EXCLUSION
E-1.
E-2.
E-3.
E-4.
E-5.
E-6.
E-7.
E-8.
E-9.
E-10.
E-11.
E-12.
Cancer non-épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine (tumeurs
germinales)
Tumeurs de l’ovaire à bas potentiel de malignité (tumeurs borderline), carcinome à
cellules claires, ou mucineux.
Patiente présentant un cancer synchrone de l’endomètre excepté si les critères suivants
sont rencontrés :
a. stade < II,
b. Age < 60 ans au moment du diagnostic d’un cancer de l’endomètre de stade IA
ou IB, de grade 1 ou 2, ou un adénocarcinome endométrioïde stade IA
de grade 3,
ou âge > 60 ans au moment du diagnostic d’un cancer de l’endomètre
endométrioïde de stade IA de grade 1 ou 2.
Les adénocarcinomes à cellules claires ou les carcinosarcomes de l’endomètre ne sont
pas éligibles.
Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années à l’exception de cancer cutané
non mélanomateux de la peau, de cancer in situ du col de l’utérus, et de carcinome
canalaire in situ (CCIS), traités de manière adéquate.
Les patientes ayant des antécédents de cancers diagnostiqués il y a plus de 5 ans doivent
être en rémission complète. Les patientes ayant présenté un cancer du sein triple négatif
sont éligibles si le traitement de leur maladie est terminé depuis au moins 3 ans et
qu’elles sont en rémission complète.
Antécédent de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aigüe.
Patiente ayant présenté un délai de plus de 2 semaines pour cause de toxicité
hématologique au cours d’au moins un cycle de chimiothérapie.
Patiente ayant été traitée par radiothérapie dans les 6 semaines du début du traitement.
Chirurgie majeure dans les 4 semaines du début du traitement. Les patientes doivent
avoir récupéré complètement des effets de la chirurgie.
Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse.
Antécédent de traitement par inhibiteur de PARP, dont l’olaparib.
Administration simultanée d’un autre traitement de chimiothérapie ou d’une autre
thérapie anticancéreuse (hormonothérapie, radiothérapie).
Utilisation chronique récente (10 jours avant le début du traitement) d’aspirine (dose >
325 mg/j).
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E-13.
E-14.
E-15.
E-16.
E-17.
E-18.
E-19.
E-20.
E-21.
E-22.
E-23.
E-24.
E-25.
E-26.
E-27.
E-28.
E-29.
E-30.
E-31.
Utilisation concomitante d’un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 comme le ketoconazole,
itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycine, clarithromycine ou le
nelfinavir.
Antécédent de crise hypertensive (CTC-AE grade 4) ou d’encéphalopathie hypertensive.
Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dont :
a. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédent la
randomisation.
b. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) ≥ grade 2 selon la “New York Heart
Association” (NYHA).
c. Arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement (excepté la fibrillation
auriculaire ou la tachycardie supra ventriculaire paroxystique);
d. Pathologie vasculaire périphérique de grade > 3 (ex. symptomatique, interférant
avec les activités quotidiennes et nécessitant une intervention ou une correction)
Antécédent d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou
d’hémorragie sous arachnoïdienne dans les 6 mois précédent la randomisation.
Antécédent de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédent la randomisation.
Evidence de diathèse hémorragique ou d’une coagulopathie importante (en l’absence de
coagulation).
Antécédent ou suspicion de métastases cérébrales ou de compression de la moelle
épinière. Un examen radiologique par scanner ou une IRM est obligatoire dans les 4
semaines avant la randomisation, en cas de suspicion de métastases cérébrales. Un IRM
de la moelle épinière est obligatoire en cas de suspicion de compression de la moelle
épinière.
Antécédent ou preuve à l’examen neurologique d’une pathologie du système nerveux
central sauf si traitée efficacement par un traitement médical standard.
Blessure traumatique significative dans les 4 semaines avant la randomisation.
Problème de cicatrisation, ulcère ou fracture osseuse.
Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou de saignement
gastro-intestinal, liée à la prise d’un traitement anti VEGF, dans les 6 mois qui précède le
début du traitement.
Présence d’une occlusion intestinale, ou maladie sub-occlusive liée au cancer.
Les patientes présentant de l’air dans l’abdomen sans raison évidente (paracentèse ou
conséquence de la chirurgie récente).
Evidence de toute autre maladie, trouble fonctionnel, anomalies à l’examen clinique ou
anomalies des examens de laboratoires qui contre indiqueraient la prise du traitement à
l’étude ou qui pourraient engendrer des risques pour la patiente.
Patiente enceinte ou allaitant.
Participation à une autre étude clinique avec un produit d’investigation durant la
chimiothérapie et avant la randomisation.
Incapacité à prendre un médicament par voie orale ou patiente présentant des troubles
gastro-intestinaux interférant avec l’absorption du médicament à l’étude.
Patiente présentant une hypersensibilité connue à l’olaparib ou l’un de ces constituants.
Patiente immunodéprimée, avec par exemple une hépatite active connue (hépatite A ou
B) du fait du risque de transmission ou patiente présentant une sérologie HIV positive
connue.
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Phase III multicentrique randomisée, en double aveugle avec placebo pour évaluer l’efficacité de
l’olaparib en traitement de maintenance chez des patientes présentant un cancer séreux ou
endométrioïde de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine ayant répondu
à un traitement de chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec du bevacizumab
en concomitance avec la chimiothérapie et en maintenance pour une durée totale de 15 mois.
636 patientes (dont 24 au Japon) seront randomisées par un système IVRS ou IWRS (Interactive
Voice Response System /Interactive web system) selon un ratio 2:1 et recevront :
•
•
Olaparib per os 300 mg, 2 fois par jour
Placebo per os 300 mg, 2 fois par jour
Les patientes éligibles sont celles qui auront été nouvellement diagnostiquées (confirmation
histologique) pour un cancer avancé (stade FIGO IIIB-IV) de l’ovaire, des trompes de Fallope ou
du péritoine, séreux ou endométrioïde de haut grade et qui seront en non évidence de maladie
(NED) ou rémission complète ou partielle après avoir reçu une première ligne de chimiothérapie
associant un sel de platine et un taxane avec du bevacizumab en concomitance avec la
chimiothérapie et prévu pour être poursuivi en maintenance pour une durée totale de 15 mois.
Avant randomisation :
•
Les patientes doivent être en non évidence de maladie (NED), réponse complète (RC) ou
réponse partielle (RP).
•
Les patientes doivent avoir reçu 6 à 9 cycles de chimiothérapie associant un sel de platine
et un taxane dont les 3 derniers au moins avec du bevacizumab.
Plan de l’étude
Les patientes seront randomisées au moins 3 semaines et pas plus de 9 semaines après la
dernière dose de chimiothérapie. Toutes les toxicités doivent être < grade 1 CTC-AE (à l’exception
de l’alopécie et des neuropathies périphériques)
La randomisation sera stratifiée selon :
•
La réponse au traitement de 1ère ligne comme définie ci-dessous :
Pas d’évidence de la maladie avec une résection complète de la maladie à la chirurgie
d’exérèse initiale.
Pas d’évidence de la maladie avec une résection complète de la maladie à la chirurgie
d’exérèse d’intervalle.
Pas d’évidence de la maladie ou réponse clinique complète chez les patientes ayant
eu une résection chirurgicale incomplète (à la chirurgie initiale ou d’intervalle) ou
n’ayant pas eu de chirurgie d’exérèse.
Rémission partielle
•
Statut mutationnel BRCA au niveau du tissu tumoral
Mutation délétère
Absence de mutation délétère
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Produit
d’investigation,
dose et mode
d’administration
Comparateur,
dose et mode
d’administration
Durée de l’étude
L’olaparib se présente sous forme de comprimés pelliculés verts contenant 150 mg ou 100 mg
d’olaparib. Les patientes prendront le traitement à la dose de 300 mg deux fois par jour, soit
deux comprimés de 150 mg à avaler deux fois par jour. Les comprimés à 100 mg seront utilisés
en cas de réduction de dose.
Le placebo se présente sous forme de comprimés pelliculés verts d’aspect identique à celui
des comprimés d'olaparib à prendre selon les mêmes instructions que celles données pour
l’olaparib.
Les patientes recevront le traitement de l’étude pour une durée maximale de 2 ans ou jusqu’à
progression radiologique de la maladie évaluée par l’investigateur en utilisant les critères RECIST
et même en cas d’élévation du marqueur tumoral (CA-125) et tant que d’autres critères d’arrêt
prématuré ne sont pas rencontrés.
Après arrêt du traitement, les options de traitement se feront à la discrétion de l’investigateur.
La levée d’aveugle ne se fera qu’après avoir atteint l’objectif « d’évaluation de la survie globale »,
sauf en cas de nécessité.
1- ANALYSE PRINCIPALE D’EFFICACITE
Le critère d’évaluation principal est la survie sans progression (PFS1) défini comme étant le délai
entre la date de randomisation et la date de première progression (selon les critères RECIST v1.1)
ou la date de décès quelqu’en soit la cause s’il survenait avant la première progression.
La PFS1 sera estimée selon la méthode de Kaplan-Meier et sera décrite en termes de médiane et
de hasard ratio entre les deux bras, l’intervalle de confiance bilatéral à 95% sera fourni pour ces
estimations.
Analyse
statistique
Le test du Log-Rank bilatéral (avec un seuil de significativité de 5%) stratifié selon la réponse à la
première ligne de traitement et le statut gBRCA ainsi que la régression de Cox stratifiée seront
utilisés pour la comparaison des PFS1 des deux bras de l’étude.
L’analyse finale aura lieu quand 372 événements de PFS1 se seront produits.
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2- ANALYSE INTERMEDIAIRE
•Sécurité
Le profil de tolérance sera évalué sur les 42 premières patientes randomisées dans l’étude et
recevant olaparib ou placebo (prise orale de 300 mg/j) selon un ratio 2 :1, en maintenance avec
le bevacizumab (à la dose de 15 mg/kg/3 semaines).
L’analyse se fera après que les 42 patientes aient reçu 2 cycles de traitement (un cycle =
21 jours). Les données de l’analyse intermédiaire seront revues par un comité indépendant,
IDMC (Independent Data Monitoring Committee), qui fera ensuite ces recommandations au
Promoteur de l’étude, ARCAGY-GINECO, quant à la poursuite du recrutement dans l’étude.
•Efficacité
Une analyse intermédiaire de la PFS1 sera réalisée quand approximativement 50%
( 187 événements) du nombre final d’événements de PFS1 sera atteint. La revue des données
sera réalisée par un comité indépendant de revue des données (IDMC), et les détails seront
fournis dans la charte de l’IDMC. Les seuils définis par les p-values de l’analyse d’efficacité
intermédiaire serviront de ligne directrice à l’IDMC ainsi que toute autre information pertinente
de l’essai, notamment les données de tolérance, pour décider s’il est approprié de faire des
recommandations autres que continuer l’essai comme prévu.
Afin de s’ajuster à l’introduction d’une analyse intermédiaire d’efficacité, l’approche de Lan et
DeMets qui se rapproche de la fonction de dépense de O’Brien et Fleming sera utilisée (Lan et
DeMets 1983) pour contrôler fortement l’erreur de type I. Le seuil de significativité bilatéral de
l’analyse intermédiaire sera calculé grâce au nombre d’événements au moment de l’analyse
intermédiaire. Par exemple, si exactement 50% du nombre final de décès se sont produits au
moment de l’analyse intermédiaire, le seuil de significativité sera de 0.3% à l’analyse
intermédiaire et, en tenant compte de la corrélation attendue entre le taux d’événements à
l’analyse intermédiaire et à l’analyse finale, le seuil de significativité à l’analyse finale sera
approximativement de 4.9% (le seuil final de significativité sera déterminé une fois que la
corrélation exacte sera connue).
3- ANALYSES SECONDAIRES
•Délai entre la randomisation et la 2nde progression (PFS2) et la survie globale
La PFS2 et l’OS seront estimés selon la méthode de Kaplan-Meier, et seront comparées entre les
deux bras avec un seuil de significativité de 5% (Test du Log-Rank et régression de Cox stratifiée).
Afin de contrôler fortement l’erreur de type I, une procédure de test multiple sera appliquée :
suivant une stratégie de test hiérarchique, la PFS est testée en premier, la PFS2 est testée
uniquement si l’hypothèse nulle pour la PFS est rejetée, et l’OS est testée uniquement si une
significativité statistique est trouvée pour la PFS et la PFS2. De même que pour l’analyse de PFS1,
l’approche de Lan et DeMets avec les seuils d’O’Brien et Fleming (approche conservatrice) sera
utilisée pour contrôler fortement l’erreur de type I tout au long des analyses intermédiaires et
finale de la PFS2 et de l’OS.
Une analyse intermédiaire de la PFS2 et de l’OS sera réalisée au moment de l’analyse de la PFS1
(372 événements de PFS ; approximativement 289 événement de PFS2 sont attendus à ce
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moment), en utilisant la fonction de dépense alpha de Lan-DeMets avec les seuils d’O’Brien et
Fleming (approche conservatrice).
Une autre analyse de la PFS2 et de l’OS sera réalisée lorsque les données de PFS2 seront matures
à approximativement 54% (approximativement 329 événements) ; ceci étant prévu environ
52 mois après l’inclusion du premier patient dans l’étude.
Une mise à jour finale des résultats de survie globale sera réalisée quand les données d’OS seront
matures à approximativement 60%.
•Délai jusqu’à la progression la plus précoce (RECIST, CA-125 ou décès), jusqu’à la date
de début du traitement de la 1ère rechute (TFST), jusqu’à la date de début du traitement de la
2nde rechute (TSST)
Le temps jusqu’à première progression selon RECIST ou CA125 ou Décès, TFST, et TSST seront
analysés selon la même méthodologie que celle décrite pour l’analyse finale de la PFS1. Aucun
ajustement ne sera utilisé puisque ces critères sont considérés comme critères secondaires de
soutien
•Analyse de la qualité de vie reportée par les patientes
La qualité de vie sera analysée de façon descriptive.
Des statistiques descriptives, des graphiques et des listings seront présentés pour évaluer l’effet
de la maintenance par olaparib sur les symptômes, la qualité de vie reportée par les patientes
La relation entre qualité de vie reportée par les patientes, progression et événements
indésirables sera évaluée.
•Analyse de pharmacoéconomie
Des analyses appropriées de l’utilisation des ressources, incluant les hospitalisations et leur
raison, seront entreprises afin d’étudier l’impact de la maladie et du traitement sur l’utilisation
des ressources pour aider à l’évaluation économique du traitement par olaparib plus
bevacizumab.
•Analyse de données de sécurité
L’évaluation de la tolérance reposera principalement sur la fréquence des événements
indésirables (AE). Des statistiques descriptives seront fournies afin de caractériser et évaluer la
tolérance des patients au traitement. Les événements indésirables d’intérêt particulier pour
l’olaparib devront être analysés en plus de l’analyse de tolérance reposant sur la classification
Système/Organe/Class. La période d’analyse de la tolérance est définie depuis la première dose
de traitement à l’étude reçu jusqu’à 30 jours suivant la dernière administration de traitement à
l’étude.
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4- ANALYSE DES OBJECTIFS EXPLORATOIRES
Des analyses en sous-groupe de la PFS seront réalisées pour évaluer la cohérence entre les
effets du traitement et les facteurs pronostics potentiels ou attendus, notamment les facteurs de
stratification. Une analyse ne sera pas réalisée si le nombre d’événement est trop faible pour
obtenir une analyse significative d’un sous-groupe particulier (moins de 20 événements dans un
sous-groupe).
Pour l’évaluation gériatrique, les analyses d’efficacité, de tolérance et de qualité de vie, seront
comparées entre la population des patients < 70 ans et celle des >= 70 ans, et selon le score GVS.
D’autres détails sur l’analyse reposant sur l’évaluation gériatrique seront décrits dans le plan
d’analyse statistique.
Une analyse exploratoire de la survie globale ajustée sur l’impact d’un traitement anti PARP ou
de la participation à un essai anti PARP ultérieur pourra être faite si une proportion suffisante
de patients est dans ce cas. Les détails seront précisés dans le plan d’analyse statistique.
Pour les biomarqueurs, les résumés appropriés des variables exploratoires et des listings de
données seront fournis et comparés entre les deux bras de traitement. Des méthodes graphiques
seront largement utilisées dans l’exploration des caractéristiques et relations des variables.
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PENDANT LE TRAITEMENT
Numéro de visite
1
2
3
4
FIN DU TRAITEMENT
Visites suivantes
SUIVI JUSQU’A PFS 1
1ère
SUIVI JUSQU’A
progression
PFS 2
PFS2
SURVIE GLOBALE
(PFS1)
Visite de fin
de
1
Jours
8
15
traitement
Visites à faire toutes les 12
30 jours
semaines jusqu’à 3 ans g
Jour 1 de la visite suivante
Jour 1 de la visite suivante
Toutes les 3 semaines
Pendant les 6 premiers mois,
Du 6ème mois jusqu’à 2 ans
or arrêt du traitement
or arrêt du traitement
X
X
±3j
X
X
±7j
X
X
±7j
X
X
±3j
X
X
22
A l’arrêt du
traitement
après la
Examens à
réalsier
(optionnel)
dernière
Suivis à la
discrétion de
l’investigateur
Suivis à la discrétion
de l’investigateur
dose
±1j
Fenêtre de visite
X
X
Xab
Xa
Xa
Examen clinique, ECOG performance status
Signes vitaux (Incluant TA), Poids,
ECG
Analyse urinairec
e
Echantillon sanguin pour une analyse de
biomarqueurs avant début du traitement
(obligatoire)
Evènements indésirables
CA-125
Evaluation tulorale
Scanner/IRM
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
±7j
±7j
X
Xa
Randomisation
bd
Hématologie/coagulation /biochimie
±7j
X
X
a
f
f
f
Xh
Qualité de vie (EQ-5D-5L, EORTC)
Evaluation oncogériatrique (ADL, IADL, HADS) si
Pendant 2 ans
X
patientes > 70 ans
Xi
Pharmaco-économie
X
X
X
X
Traitements concomitants
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X 2 fois par jour
j
collecté
Toutes les 12
h
Pendant 2 ans
Toutes les 12
semaines Pendant 2
ans
Pendant 2 ans
Pendant 2 ans
Pendant 2 ans
X
X
X
X
X
X
X
Pendant 2 ansX
Olaparib / placebo
h
collecté
semaines
Pendant 2 ans
X
X
X
X
X
X
X
X
h
Toxicité d’intérêt particulier (syndrome
myélodysplasique, leucémie aigüe, autres
X
cancers)
Echantillon de tumeur et/ou d’ascite à la
progression (si disponible)
X
k
X
Echantillon sanguin à la progression (optionnel)
Traitements anticancéreux ultérieurs
Survie globale
a
Examens à répéter si non fait dans les 7 jours du début du traitement.
Examens à répéter durant le traitement seulement, si cliniquement indiqué.
Au bilan initial, durant le traitement par bevacizumab et après le traitement par bevacizumab, si cliniquement indiqué.
d
Coagulation (aPTT, INR)
e
Biochimie:
- Au bilan initial seulement: albumine et lactique déshydrogénase [LDH]
- Au bilan initial et durant le traitement : créatinine, bilirubine totale, phosphatase alcaline [PAL], aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT]
f
Une imagerie (scanner/IRM) doit être réalisée systématiquement toutes les 24 semaines ou à une visite intervallaire de 12 semaines en cas de suspicion de progression de la maladie, révélée notamment par un doublement du taux de CA-125 par rapport au nadir ou la norme supérieur
b
c
du laboratoire (critères GCIG), ou par une altération de l’état générale de la patiente. Il n’est pas recommandé d’évaluer le CA-125 en dehors des visites d’évaluation de la maladie.
Evaluation tumorale
Visite toutes les 12 semaines
- Examen clinique
- CA-125
- CT scan / MRI
n
n+1
n+2
n+3
n+4
x
x
x
x
x
Si requis
x
x
x
x
x
Si requis
x
x
x
n+…
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g
Après la 3ème année, examen clinique, CA-125, scanner/IRM, doivent être réalisés:
Tous les 6 mois de la 3ème à la 5ème année
Tous les ans de la 5ème année à la fin de l’étude
h
Les questionnaires seront collectés toutes les 12 semaines pendant 2 ans à partir de la première administration du traitement, et , de préférence au mieux avant que la patiente ne connaisse le résultat de ses évaluations lors de la visite.avant les résultats d’évaluation de la patiente.
i
Questionnaires à réaliser avant le début du traitement
j
Le traitement de l’étude doit être initié dans les 7 jours de la randomisation.
k
En cas d’indication d’un drainage du liquide d’ascite ou d’une chirurgie d’exérèse secondaire ou d’une biopsie à la rechute.
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