Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors de l

Tests fécaux de dépistage du cancer
colorectal en dehors de l’Hemoccult II®
et des tests moléculaires
F.-X. Caroli-Bosc et É. Dorval
Introduction
Les tests de dépistage du cancer colorectal peuvent se classer en deux catégories :
ceux qui recherchent la présence de sang dans les selles et ceux qui recherchent des
altérations de l’ADN humain dans les selles ou le sang. Les premiers sont des tests
de sélection dont la positivité doit conduire à un examen à visée diagnostique, en
l’occurrence la coloscopie totale. Ils font l’objet de ce chapitre, les seconds faisant
l’objet d’un chapitre spécifique de ce livre.
Hemoccult II® : test de référence pour le dépistage organisé du
cancer colorectal
Le test de référence actuellement utilisé dans le cadre du dépistage organisé du cancer colorectal est le test Hemoccult II® dont le taux de positivité dans une population de plus de 50 ans est en moyenne de 2 % avec une sensibilité qui se situe entre
50 et 60 % pour détecter un cancer (1, 2, 3) et de 19 à 23 % pour détecter un adénome de 1 à 2 cm (4, 5). C’est un test au gaïac qui met en évidence, par une réaction colorée bleue en présence d’une solution alcoolique d’eau oxygénée, l’activité
pseudoperoxydasique de l’hémoglobine contenue dans les selles. Sans réhydratation
des selles, sa spécificité est élevée à environ 98 % avec, en population, une valeur
prédictive positive de 10 % pour les cancers et de 30 % pour les adénomes (6). Trois
études réalisées en Angleterre, au Danemark et en France ont montré qu’en utilisant ce test tous les deux ans dans une population à risque moyen non sélectionnée, on réduisait d’environ 15 % à 18 % le risque de décès par cancer colorectal
après un suivi de dix ans (7, 8, 9).
Les autres tests de dépistage (non moléculaires) décrits dans ce chapitre ont été
proposés ou sont en cours de développement. Pour être utilisés en pratique, ces tests
34 Le dépistage du cancer colorectal
se doivent d’améliorer les performances du test de sélection en augmentant sa sensibilité tout en conservant une spécificité et une valeur prédictive positive élevées et
en gardant une faisabilité en population et un coût acceptable pour la société.
Autres tests basés sur une réaction peroxydasique
avec du gaïac
Ces tests sont basés, comme l’Hemoccult II®, sur la mise en évidence de l’activité
pseudoperoxydasique de l’hémoglobine. Les plus connus sont l’Hemo FEC® et
l’Hemoccult Sensa®. Comme pour l’Hemoccult II®, une réaction positive se traduit
par une coloration bleue apparaissant en moins d’une minute. Leur différence avec
l’Hemoccult II® est leur capacité de détecter une activité peroxydasique plus basse.
L’avantage de ces tests est donc une meilleure sensibilité, au prix cependant d’une
diminution de la spécificité et de la valeur prédictive positive.
Les travaux rapportés dans la littérature concernent essentiellement l’Hemoccult
Sensa®. Dans l’étude de St John et al. (10), la sensibilité était de 94 % pour un cancer et de 44 % pour les polypes (taille comprise entre 5 et 20 mm) soit un gain
considérable par rapport à l’Hemoccult II®. La critique majeure que l’on peut formuler sur cette étude est sa réalisation non pas dans une population asymptomatique mais chez des patients ayant des tumeurs déjà connues, ce qui entraîne un fort
biais d’inclusion et d’interprétation par rapport à une population à risque moyen
de cancer. Rozen et al. (11) ont étudié des patients asymptomatiques mais dont les
trois quarts présentaient un risque élevé de cancer colorectal. Dans ces conditions,
la sensibilité du test était comparable à celle de l’Hemoccult II®. En revanche, on
notait un taux de positivité très élevé du test (16,7 %) qui se révélait très dépendant
du régime alimentaire et une spécificité pour les cancers et les polypes de plus d’un
centimètre qui n’était que de 84 %. Deux autres études ont confirmé, elles aussi, la
plus faible spécificité de l’Hemoccult Sensa® (12, 13). Ce manque de spécificité rend
donc ce type de test inapte à une utilisation pour un dépistage de masse en population car il conduit à pratiquer un nombre très élévé de coloscopies parmi lesquelles
un nombre important de coloscopies négatives et donc a posteriori inutiles.
Tests basés sur la mesure des dérivés de l’hème
L’utilisation de tests quantitatifs basés sur la fluorescence des porphyrines dérivées
de l’hème comme l’Hemoquant® est séduisante ; elle s’est révélée en réalité peu
adaptée à la pratique d’un dépistage de masse en raison d’un taux élevé de faux positifs. Par ailleurs même si dans les études initiales l’Hemoquant® a semblé avoir
une sensibilité supérieure à celle de l’Hemoccult II® (14, 15), ces résultats n’ont pas
été confirmés par des études ultérieures. Dans une étude en effet, la sensibilité pour
les cancers et pour les polypes s’est avérée comparable à celle de l’Hemoccult II®
(16). Dans un autre essai, la sensibilité et la spécificité de ce test ont été comparées
Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 35
à l’Hemoccult II® chez 150 volontaires sains, 124 patients atteints d’un cancer colorectal et 86 sujets porteurs d’adénomes (17). Les résultats concernant
l’Hemoquant® ont été analysés en considérant trois seuils de positivité différents
(1,5 ; 2,0 ; 3,0 mg/g de fèces). La sensibilité était globalement en faveur de
l’Hemoccult II® (89,5 % versus respectivement 83,1 %, 74,2 % et 62,9 %, avec une
différence significative pour les deux derniers seuils). De même, la spécificité de
l’Hemoquant® a été respectivement de 92,7 %, 94,7 % et 97,3 % comparativement
à l’Hemoccult II® pour qui elle était de 99,3 %, la différence étant significative pour
les deux premiers paliers. L’Hemoquant® était d’autre part moins performant dans
la détection des tumeurs les plus distales. Enfin, une étude de coût comparant
l’Hemoccult II® à l’Hemoquant® s’est avérée nettement en faveur de l’Hemoccult II®
(18).
Tests immunologiques
Un des moyens de palier les limites des tests chromogéniques est d’utiliser des tests
basés sur l’emploi d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux spécifiques de l’hémoglobine humaine. En détectant la globine plutôt que l’hème, ces tests sont en
principe plus sensibles et plus spécifiques pour les saignements digestifs bas de faible
abondance. Par ailleurs, ils ne sont pas influencés par un régime alimentaire puisque
spécifiques de l’hémoglobine humaine.
La réaction immunochimique peut se faire par hémagglutination passive inverse
(Hemeselect®), par immunofixation (Flexure OBT®), par Elisa (Feca EIA®), par agglutination au latex (OC Hemodia®), par immunodiffusion radiale (Detectacol®)
ou par la technique du Magstream.
Les principaux travaux ont porté sur les tests Hemeselect® et Flexure OBT® ainsi
que sur la technique du Magstream.
Ces tests ont une sensibilité souvent meilleure que les tests au gaïac mais ils présentent l’inconvénient d’être moins spécifiques et plus onéreux (19).
Test Hemeselect®
Le test Hemeselect® est basé sur le principe de l’hémagglutination passive inverse
qui est plus complexe et plus longue que la réaction péroxydasique des tests au gaïac.
La technique consiste à utiliser des érythrocytes de poulet recouverts d’anticorps
antihémoglobine humaine préparés à partir d’un sérum de lapin. Ce complexe va
se lier à l’hémoglobine humaine si elle est présente dans les fèces. Une incubation
de trente minutes est nécessaire pour interpréter le test qui est positif si l’on met en
évidence un anneau dont le diamètre est supérieur à celui du contrôle. En pratique,
ce test semble peu adapté pour un dépistage de masse. Une étude cas-contrôle a
suggéré que l’Hemeselect® pourrait réduire la mortalité par cancer colorectal (20).
St John et al. (10) ont rapporté une sensibilité de 97,2 % chez 107 malades souffrant d’un cancer colorectal et de 58 % chez des patients porteurs de polypes. La
36 Le dépistage du cancer colorectal
spécificité estimée du test était de 97,8 % avec un calcul reposant sur des comparaisons avec des volontaires sains et des sujets possédant des antécédents familiaux
de cancer colorectaux. Allison et al. (13) ont retrouvé une sensibilité de 68,8 % pour
les cancers avec une spécificité de 94,4 % et une sensibilité de 66,7 % pour les polypes de plus d’un centimètre avec une spécificité de 95,2 %. Castiglione et al. ont
comparé l’Hemoccult II® à l’Hemeselect® dans une population test de 24 282 sujets parmi lesquels 8 008 se sont soumis aux tests de dépistage (21). L’Hemeselect®
a été interprété selon trois paliers de positivité, seul le palier avec une haute positivité était légèrement supérieur à l’Hemoccult II® en termes de spécificité pour la
découverte d’un cancer. Si ces études suggèrent dans l’ensemble une meilleure sensibilité de l’Hemeselect® par rapport à l’Hemoccult II®, son manque de spécificité
et son coût (22) n’en font pas un meilleur candidat pour le dépistage de masse.
Test FlexSure OBT®
Le test FlexSure OBT® est basé sur la spécificité de liaison de l’hémoglobine humaine aux anticorps antihémoglobine humaine. Lorsqu’elle est présente, l’hémoglobine humaine va migrer à travers un tampon contenant des anticorps
anti-hémogobine humaine conjugués jusqu’à la ligne test où elle est capturée. La
procédure est rapide, environ cinq minutes, et l’interprétation immédiate par visualisation d’une ligne colorée. Récemment, Wong et al. ont publié les résultats d’une
étude chinoise comparant l’Hemoccult Sensa® au FlexSure OBT® (23). Au total
135 patients consécutifs adressés pour coloscopie ont été testés. Aucun régime alimentaire n’était imposé. La sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive
pour les cancers et les adénomes d’un centimètre ou plus ont été respectivement de
91 %, 70 % et 18 % pour l’Hemoccult Sensa® et de 82 %, 94 % et 47 % pour le
FlexSure OBT®.
Des essais de combinaison des tests sur un même papier révélateur ont été réalisés, notamment pour l’Hemoccult Sensa® et l’Hemeselect®, avec une sensibilité et
une spécificité intéressante mais une méthodologie plus lourde et surtout plus coûteuse que l’Hemoccult II® (13).
Les résultats des principales études comparant les tests au gaïac et les tests immunologiques sont présentés dans les tableaux I, II et III.
Technique du Magstream
Des progrès ont été récemment accomplis visant à améliorer la technique et la lecture des tests immunologiques et à en diminuer le coût. Le principe de la technique
du Magstream repose sur l’agglutination de particules magnétiques. Des particules
magnétisées de gélatine sont fixées à l’anticorps antihémoglobine humaine et mélangées à un échantillon de selles prélevé deux jours de suite. Le mélange est placé
sur un plateau comprenant 80 orifices de forme conique placés dans un champ magnétique. En inclinant le plateau de 60 degrés, les particules magnétiques libres vont
migrer le long de la paroi, alors que celles liées à l’hémoglobine vont rester au fond
Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 37
Tableau I - Comparaison des sensibilités et spécificités des tests immunologiques vs
Hemoccult II® rapportées par Allison en 1996 (13).
Hemoccult II®
Sensibilité cancer
Spécificité cancer
Sensibilité polype > 1 cm
Spécificité polype < 1 cm
Hemoccult Sensa®
37,1 %
97,7 %
30,8 %
98,1 %
79,4 %
86,7 %
68,6 %
87,5 %
Hemeselect®
68,8 %
94,4 %
66,7 %
95,2 %
Tableau II - Comparaison des sensibilités et spécificités des tests immunologiques vs
Hemoccult II® rapportées par Rozen en 1995 (11).
Hemoccult II®
Sensibilité cancer
ou polype > 1cm
Spécificité cancer
ou polype < 1 cm
Hemoccult Sensa®
Hemeselect®
Flexsure®
62,5 %
62,5 %
83,3 %
62,5 %
95 %
92 %
98 %
97 %
Tableau III - Comparaison des sensibilités et spécificités des tests immunologiques vs
Hemoccult II® rapportées par Greenberg en 2000.
Hemoccult II®
Sensibilité cancer
Spécificité cancer
Sensibilité
polype > 1cm
Spécificité
polype < 1cm
Hemoccult Sensa®
Hemeselect®
Flexsure®
85,7 %
92,8 %
78,6 %
90,5 %
83,3 %
88,2 %
87,5 %
86,2 %
20,5 %
35,9 %
37,1 %
35,9 %
91,5 %
90,7 %
88,3 %
85,6 %
du cône. Le système est standardisé et automatisé. La mesure est faite de façon quantitative par la lecture optique de la ligne formée par les particules libres qui sera
donc d’autant plus fine que la quantité d’hémoglobine est importante. Le seuil de
positivité du test est habituellement fixé à une concentration égale ou supérieure
à 20 ng/ml d’hémoglobine dans l’échantillon.
Trois études utilisant le Magstream ont été rapportées dans la littérature.
Une étude française a été réalisée par Launoy et al. (24) à Cherbourg. Le but de
ce travail était de d’évaluer la sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive du test dans une population non sélectionnée dans la tranche d’âge de 50 à
74 ans. Le test était considéré comme positif au-delà d’une concentration de
20 ng/ml soit pour 5,8 % des sujets testés parmi lesquels 84,3 % ont eu une
38 Le dépistage du cancer colorectal
coloscopie. La valeur prédictive positive du test était dans ces conditions de 6 %
pour un cancer, 27,9 % pour un adénome de plus de deux centimètres et 21,6 %
pour un adénome de moins de deux centimètres. Après un suivi de deux ans de
cette population, la sensibilité du test était de 0,85 (0,72-0,98, IC à 95 %) et sa spécificité de 0,94 (0,94-0,95, IC à 95 %).
Une étude chinoise a évalué la technique du Magstream chez 250 patients consécutifs soumis à une coloscopie diagnostique (25). La sensibilité, la spécificité et la
valeur prédictive positive ont été respectivement de 62 %, 93 % et 44 %, indépendantes de l’expérience de l’opérateur.
Enfin, une étude japonaise, a comparé le même test à une coloscopie de dépistage dans une population asymptomatique (26). Parmi les 22 666 participants à cette
étude, 22 259 ont eu une coloscopie totale (98,2 %). Au total 21 805 sujets ont été
étudiés après exclusion des patients ayant eu une colonoscopie incomplète ou pour
lesquels des informations concernant la nature des lésions retrouvées étaient manquantes. Le Magstream n’a été réalisé qu’une seule fois par sujet étudié. Le taux de
positivité du test a été de 5,6 % tout à fait comparable à l’étude française de Launois
et al. Les résultats ont été présentés en fonction du degré potentiel de dégénérescence, du stade de Dukes et de la localisation colique (proximale ou distale). Dans
ces conditions, la sensibilité du test était de 27,1 % pour les gros adénomes ou les
cancers in situ, de 65,8 % pour les cancers invasifs, respectivement de 50 %, 70 %
et 78,3 % pour les tumeurs Dukes A, B et C, de 16,3 % pour les cancers proximaux
et de 30,7 % pour les cancers distaux.
La sensibilité du Magstream est bonne, meilleure que celle de l’Hemoccult II®
et comparable à celle de l’Hemeselect® mais moins performante que le Flexure OBT®
pour la détection des cancers et des polypes de plus d’un centimètre siégeant dans
le côlon gauche (27).
En 2000, le groupe des experts cancérologues de l’Union européenne recommandait d’utiliser les tests au gaïac dans le dépistage de masse du cancer colorectal
(28). En 2006, si la spécificité des tests immunologiques demande encore à être améliorée, il existe maintenant pour certains des arguments pour envisager leur utilisation dans les futures campagnes de dépistage (29, 30). En pratique ces tests offrent,
en effet, une possibilité de lecture automatisée peu « opérateur dépendante » et adaptable à un dépistage de masse. Ils font preuve d’une meilleure sensibilité que le test
Hemoccult II® mais posent encore le problème d’une spécificité moindre. En population assymptomatique, cette spécificité plus faible conduit inévitablement à faire
entrer dans le circuit de soins un pourcentage de population plus élevé et à augmenter de façon importante le nombre des coloscopies inutiles ce qui apparaît peu
acceptable en termes de santé publique et de consommations de ressources.
Améliorer la spécificité des tests immunologiques apparaît donc comme un point
crucial. Ces tests étant quantitatifs, il est possible d’en modifier le seuil de positivité. Ceci a été suggéré par Launois et al. pour qui relever le seuil de positivité à
50 ng/ml aurait conduit à un taux de positivité du test de 3,1 % et à une augmentation de la spécificité à 97 %. Dans cette problématique, les tests immunologiques
resteraient donc des candidats potentiels pour devenir le test de sélection dans le
dépistage de masse organisé du cancer colorectal et supplanter le test Hemoccult II®.
Tests fécaux de dépistage du cancer colorectal en dehors … 39
Il reste à prouver que, à spécificité égale (ou supérieure), ces tests garderont une
meilleure sensibilité et un taux de positifs et de faux positifs acceptables, ce qu’il
faut démontrer en population à risque moyen…
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