Le Rhumatologue N o 88 - Juin 2014
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Le Rhumatologue N o 88 - Juin 2014
Le humatologue La revue de la Fédération Française de Rhumatologie Socio-Pro Dix milliards d’économie : l’addition coup de bambou Retraite complémentaire : une réforme qui passe mal DPC : le sévère rapport de l’IGAS Le dernier des Mohicans FMC Les Journées Nationales de Rhumatologie de la SFR Quand et comment arrêter une biothérapie dans la PR ? Toxicité des anti-inflammatoires non stéroïdiens Les spondyloarthrites féminines Dernières nouvelles Industrie N° 88 / juin 2014 3 N° 88 Le Rhumatologue Revue de la Fédération Française de Rhumatologie www.france-rhumato.fr éDitoriAl Directeur de la Publication Renaud Samakh Rédacteur en chef Dr José Carbonnier Coordination de la rédaction Renaud Samakh [email protected] DPC : lA Mort AnnonCée (?) Conseillers Scientifiques Pr Bernard Mazières, Pr Philippe Orcel, Pr Jean-Denis Laredo Comité de Rédaction Dr Armand Bejbaum, Dr Pierre Cayla Dr Jean-Claude Gardiol, Dr Eric Gibert, Dr Gilbert Guiraud, Dr Jean le Gallo Dr Yannick Hesbert, Dr Henri Lellouche, Dr Benoît Loze, Dr Jean-Jacques Mora, Dr Olivier Rossignol, Dr Hervé Zakarian Comité de lecture Dr Daniel Chenebit, Dr Philippe Boyer, Dr Didier Jacques, Dr François Badois, Dr Nicole Molinas, Dr Patrick Maury, Dr Michel de Bandt, Dr Françoise Gondouin, Dr Lydie Coelho-Mandes Edition, Publicité et abonnements Régifax 32 rue de Paradis 75010 Paris Tél. : 01 55 77 12 70 Publicité François Bondu [email protected] Maquette Carole Dufés [email protected] Couverture : photos Shutterstock Impression BARBOu IMPRESSIONS 8, RuE MARCEL-DASSAuLT, BONDY RCS BOBIGNY B 572 188 357 Tarif abonnement : 1 an : 10 € Trimestriel réservé au corps médical Tirage : 2 300 exemplaires e DPC aurait-il du plomb dans l’aile ? Depuis le récent rapport de l’IGAS mettant en lumière de nombreux dysfonctionnements et suggérant une réforme en profondeur, la question de sa pérennité devient criante. Point n’est besoin d’être haut fonctionnaire pour avoir compris dès le début que cette usine à gaz ne pourrait fonctionner bien longtemps sur un tel mode. Déjà, si le principe d’évaluer sa pratique professionnelle ne peut être qu’approuvé par tout médecin consciencieux, la mise en œuvre en apparait bien différente : pour en avoir débattu avec de nombreux confrères, il semblerait qu’une des motivations principales des participants aux sessions est le fait de pouvoir être indemnisé d’un gros millier d’euros par an, en suivant un programme complet. Cet attrait de l’« appât du gain » est assez surprenant chez ces confrères, d’autant que ce montant -une goutte d’eau dans les recettes annuelles d’un honnête praticienest ensuite soumis aux cotisations diverses et variées que chacun connait. Quelle vergogne ! Avons-nous vraiment besoin de cela pour vivre et pour bien travailler ? Le DPC est censé être obligatoire, direz-vous. Mais ceux qui s’en contrefichent ne risquent rien, vu l’absence de sanctions, et l’absence même de tout contrôle. Il se murmure de-ci de-là que l’Ordre des médecins se verrait tenu de sanctionner les praticiens présentant des « insuffisances professionnelles ». Est-ce l’abstention au DPC qui est ainsi dans le collimateur ? Dans ce cas, on ne voit pas très bien comment la logique de rémunérer quelqu’un pour qu’il se plie -sous peine de sanctionsà ses obligations, pourrait perdurer bien longtemps. Même le simple maintien de la gratuité n’est pas très crédible, vu les budgets en jeu. Peut-être alors le contenu des sessions est-il professionnellement intéressant ? A lire les programmes des multiples propositions que nous recevons tous par courriers et par mails, force est de constater que la plupart ressemblent à la FMC la plus « bidon » que l’on ait pu nous proposer autrefois, que de plus elles se plagient les unes les autres ou reprennent de vieux modules de formation sans intérêt. Simplement, les organisateurs sont agréés par les autorités ad hoc, et leurs sessions sont censées être formatées avec la bénédiction de la Haute Autorité de Santé. Comment peut-il y en avoir autant ? On subodore qu’il s’agit d’un commerce juteux : pour chaque praticien attrapé dans ses filets, l’organisme prestataire percevra une indemnité bien plus substantielle que celle octroyée au médecin lui-même. Ensuite, la récupération des fonds par les Gentils Organisateurs sous forme d’honoraires d’expert ou de responsable de programme, de membre du conseil d’administration, etc., n’est plus qu’un jeu d’enfant bien au point et parfaitement légal… quand les fonds arrivent ! Car vu la complexité du système et les pertes en charge dans les canalisations, il n’est pas rare que l’organisme financeur ne parvienne plus à faire face. Qui à votre avis sera servi en premier ? Paradoxalement, plus le DPC attirera de participants, plus les dysfonctionnements s’amplifieront, il n’est pas facile de remplir un tel entonnoir. L LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 éditorial Comment en est-on arrivé à une telle situation ? Elle était parfaitement prévisible. Si sur le papier chacun est dans son rôle, les conflits d’intérêt identifiés et écartés et si tout se déroule dans la clarté et la transparence, en réalité la formation médicale continue sous toutes ses formes est un petit monde dans lequel apparaissent toujours les mêmes acteurs sous des noms différents. Par exemple, chaque organisme représentatif d’une spécialité, habilité à participer à l’accréditation des prestataires de DPC, a son ou ses propres prestataires, juridiquement complètement distincts et indépendants, mais où gravitent toujours les mêmes personnes selon un savant jeu de chaises musicales. Ce n’est qu’un exemple, il existe aussi des « boîtes » privées, dans lesquelles on retrouvera aussi des têtes bien connues des milieux FMC. Ce fonctionnement d’une extrême complexité, mais parfaitement maîtrisé par les initiés, qui sont eux-mêmes tantôt accréditeurs tantôt accrédités, explique le foisonnement d’officines sur le marché, ainsi que la publicité forcenée dont vous êtes envahis. Ne dit-on pas que pour qu’une farce soit bonne, il faut beaucoup de dindons ? Mais la fable de la poule aux œufs d’or n’est sans doute pas loin. A côté de cela, on ne peut que déplorer les difficultés de financement rencontrées par les réunions de FMC classiques, montées par les participants eux-mêmes, peu coûteuses car organisées de façon bénévole et financées par les Laboratoires, plus intéressantes et utiles professionnellement, et où chacun trouvait son compte de façon finalement moins malsaine que la situation actuelle. Ah ! Ces vieux croûtons, toujours à regretter le passé… Théo Parfin des Ormais GOD SAVE THE DATE ! Après la réussite du 13e Congrès de la Fédération Française de Rhumatologie Le prochain congrès aura lieu les 16 et 17 janvier 2015 à : a l’hôtel Pullman, Paris Bercy a Qu’on se le dise ! LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 Annonce de la SOFOC 21 5 (Nouvelle formule du Lobstein journal) SOciété Française d’Ostéodensitométrie Clinique Président : Rémy Dufour, Avignon. Secrétaire : Bertrand Godfrin, St Gaudens. Trésorier : Alain Belleville, Tournefeuille. Conseil d’Administration : Catherine Dray, Toulouse - Michel Ferly, Cugnaux - Alain Forgue, Lourdes Jean-Louis Godfrin, Luchon - Gilbert Guiraud, Muret - Roland Hamisultane, Antibes - Benoît Loze, Cornebarieu Jean Roquefort, Castelnaudary - Alain Rouanet (Président d’honneur), Narbonne Siège : clinique Rhône-Durance chemin du Laverin 84000 Avignon - [email protected] - site internet: www.sofoc-dmo.org 11 oCtoBRe 2014 - 14e JouRnée de lA SoFoC, Avignon AmélioRAtion de lA PRAtique de lA denSitométRie dPC la soFoC organise le samedi 11 octobre 2014 une journée de formation spécifique à la bonne pratique de l’ostéodensitomètrie. elle aura lieu à AviGnon, à l’hôtel de l’europe. Cette formation répond à la nécessité d’une harmonisation de nos pratiques en tenant compte de l’évolution des techniques. elle s’adresse aux rhumatologues et aux radiologues ainsi qu’aux médecins nucléaires. nous avons la chance de pouvoir bénéficier de l’appui logistique de l’AFMl ce qui autorise à faire rentrer cette journée dans le cadre du DPC. Celui-ci offre l’avantage de nous permettre de remplir notre obligation administrative d’une formation professionnelle agréée annuelle avec l’opportunité d’une indemnisation individuelle de 350 € par l’oGDPC. > les modalités pratiques : - Soit s’inscrire sur monDPC.fr - Soit téléphoner à Isabelle FORT de l’AFML au 01 53 68 90 03 LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 Sommaire 6 informations socio-Professionnelles Dix milliards d’économie : l’addition coup de bambou 7 Retraite complémentaire : une réforme qui passe mal 8 Catherine Sanfourche Catherine Sanfourche DPC : le sévère rapport de l’IGAS 8 Catherine Sanfourche Brèves 9 Catherine Sanfourche Le Rhumatologue ou le dernier des Mohicans - Plaidoyer pour une médecine clinique 11 Dr Gilbert Guiraud Formation Médicale Continue Les Journées Nationales de Rhumatologie de la SFR 14 Michel de Bandt Quand et comment arrêter une biothérapie dans la PR ? 18 Interview de Michel de Bandt Toxicité des anti-inflammatoires non stéroïdiens 21 Bernard Bannwarthl Les spondyloarthrites féminines 24 Edouard Pertuiset Dernières nouvelles de l’industrie Michel Bodin LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 32 INFoRMATIoNS SoCIo-PRoFESSIoNNELLES 7 Catherine Sanfourche, Paris DiX MilliArDs D’éConoMie : l’ADDition CouP De bAMbou l a ministre de la santé, Marisol touraine, a donné quelques précisions sur les 10 milliards d’économies que le secteur de la santé devra économiser dans les trois prochaines années, ainsi que l’avait annoncé le premier ministre, Manuel valls, lors de son discours de politique générale. détail. Par contre, Marisol Touraine a précisé que pour « faciliter la qualité de la prescription », des listes de médicaments recommandés pour chaque spécialité seront instituées, reprenant ainsi une recommandation du récent rapport du Commissariat Général à la Stratégie et à la Prospective (CGSP). Inutile de dire que les médecins ont réagi immédiatement à ce qu’ils considèrent comme une atteinte à leur liberté de prescription. Comme l’on pouvait s’y attendre, l’oNDAM fixé cette année à 2,4 %, baissera à 2,1 % l’année prochaine puis à 2 % en 2016 pour s’établir à 1,9 % en 2017. « Un effort sans précédent », a commenté la ministre. Les libéraux, qui pour la troisième année consécutive, ont sous-réalisé l’objectif qui leur avait été fixé, vont bientôt crier grâce, d’autant qu’ils ne voient pour l’instant aucun « retour sur investissement ». Sans surprise, l’industrie pharmaceutique est également mise à contribution : 3,5 milliards d’euros devront être économisés en trois ans « en baissant le prix des médicaments et en favorisant les génériques », puisque « nous consommons trop de médicaments, trop de médicaments de marque et trop de médicaments chers », selon Marisol Touraine. Sur les seuls génériques, le gouvernement attend 1 milliard d’euros d’économies, ce qui sera possible à condition qu’ils représentent un quart du marché français en 2017. L’industrie pharmaceutique dénonce « un plan de facilité, profondément inadapté aux enjeux, qui fait encore une fois porter tout l’effort sur le médicament », qui ne représente pourtant que 15 % des dépenses d’assurance maladie. Pour le Leem, ce plan est « un désaveu cinglant de la stratégie industrielle soutenue au plus haut niveau de l’Etat » et le gouvernement « prend le risque d’assécher définitivement les considérables effets d’entraînement économique de ce secteur sur l’ensemble de l’économie du pays ». L’hôpital sera mis à contribution à hauteur de 2 milliards d’euros. La ministre de la Santé a indiqué que cela serait possible grâce à une meilleure gestion et à la mutualisation des achats ainsi qu’à un bien moindre recours aux médecins intérimaires, les « médecins mercenaires » dont le surcoût annuel représenterait 500 millions d’euros pour les hôpitaux. Il est aussi demandé à l’hôpital de développer les interventions en ambulatoire de façon à économiser 1,5 milliard d’euros sur trois ans, dont près de 1 milliard pour la chirurgie ambulatoire, ce qui signifie qu’en 2016, une opération sur deux devrait avoir lieu en ambulatoire. Encore faudrait-il que les moyens soient donnés aux praticiens libéraux d’assumer ce transfert d’activité des hôpitaux publics vers la médecine de ville. La chasse aux « actes inutiles ou redondants » et à « la consommation de médicaments inadaptés » devrait rapporter 2,5 milliards d’euros. « Des mesures seront prises pour y remédier » a précisé la ministre, sans plus de Enfin, pour parvenir aux 10 milliards d’euros attendus, « le gouvernement prendra des mesures de lutte contre la fraude » qu’il évalue apparemment à 1 milliard d’euros. Réfutant l’idée d’un système de santé « low cost », Marisol Touraine affirme que « les patients ne seront ni moins bien soignés ni moins bien remboursés ». Ce sont donc les professionnels de santé seuls qui paieront la facture. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 8 INFoRMATIoNS SoCIo-PRoFESSIoNNELLES Catherine Sanfourche, Paris retrAite CoMPléMentAire : une réForMe Qui PAsse MAl l a réforme de la retraite complémentaire adoptée par le conseil d’administration de la CArMF ne fait pas l’unanimité. seule la FMF la soutient tandis que la CsMF et MG France dénonce le « leurre de la retraite à la carte ». La réforme adoptée par la CARMF concerne bien évidemment la retraite complémentaire. Rappelons que la retraite des médecins libéraux est composée de trois régime : le régime de base de la sécurité sociale, qui représente 20 % de la pension, le régime complémentaire (40 % de la pension) et l’ASV (36 % de la pension). Pour l’heure, l’âge légal de départ à la retraite est de 62 ans pour le régime de base, sous réserve d’avoir acquis le nombre de trimestres nécessaires. Pour la complémentaire et l’ASV, qui représentent donc 80 % de la pension, l’âge de la retraite est à 65 ans. En pratique, les médecins ne peuvent donc liquider leur retraite qu’à 65 ans, sous peine d’être pénalisé de 5 % par année anticipée dans la complémentaire et l’ASV. La CARMF propose une retraite « à la carte » : les médecins pourraient prendre et liquider leur retraite complémentaire dès 62 ans, mais minorée de 15 % par rapport à la retraite actuelle à 65 ans. En contrepartie, leur pension serait majorée de 5 % pour chaque année cotisée audelà de 62 ans dans le régime complémentaire. Pour Gérard Maudrux, cette réforme avantage les médecins qui, pour l’instant, touchent 100 % de leur pension s’ils partent à 65 ans mais rien de plus s’ils continuent à exercer et qui ne touchent que 85 % de leur retraite s’ils la prennent à 62 ans. Avec la retraite « à la carte », un médecin touchera 85 % de l’actuel taux plein dès 62 ans, mais il touchera 5 % de plus par année travaillée au-delà, soit + 15 % à 65 ans, + 25 % à 67 ans et + 3 % au-delà, comme dans le régime de base. La CSMF et MG France rejettent radicalement cette réforme, arguant du fait que « quand on réduit de 15 % le montant de la retraite à 62 ans par rapport à 65 ans, pour l’augmenter ensuite de 5 % par année travaillée, mais sur ce montant réduit, on ne récupère pas à 65 ans les 15 % perdus ! Cette réalité arithmétique traduit bien le fait que la pension des médecins sera réduite dans tous les cas ». La FMF quant à elle « soutient la juste réforme du régime complémentaire proposée par nos représentants démocratiquement élus à la CARMF. Cette réforme permettra, grâce à des ajustements minimes sur les cotisations et les allocations, d’obtenir l’équilibre sur le long terme avec les seules cotisations des médecins ». La balle est maintenant dans le camp des pouvoirs publics qui devront trancher. DPC : le sévère rAPPort De l’iGAs à la suite des plaintes des professionnels portant essentiellement sur les retards dans le paiement des forfaits, Marisol touraine avait missionné l’iGAs pour effectuer un audit de l’organisme Gestionnaire du Développement Professionnel Continu (oGDPC). les inspecteurs de l’iGAs ont élargi leur champ d’investigation et présentent donc un panorama critique complet du dispositif. ils y pointent de nombreux dysfonctionnements et proposent quatre scénarios possibles de réforme. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 Les auteurs (*) du rapport mettent en exergue « plusieurs vices de conception ». Ainsi, « l’obligation de formation n’a pas de contenu précis : ni le volume d’heures, ni le contenu de la formation ne font l’objet de prescription ». L’absence d’organisation de la sanction du manquement à l’obligation constitue un autre « vice ». Enfin, « les aléas budgétaires qui affectent la construction des budgets de l’OGDPC ne donnent aucune assurance qu’il sera possible de financer le coût d’un DPC généralisé à tous les effectifs de l’ensemble des professions ». L’IGAS constate également « quelques mauvais réglages » Parmi ceux-ci, la procédure d’évaluation des organismes de DPC par les Commissions Scientifiques Indépendantes (CSI) qui « n’apporte pas toute garantie de qualité », et l’absence de contrôles a posteriori des organismes. « La conduite de projet a été défectueuse. Dans un cadre juridique contraint par des textes qui empiètent sur la marge de gestion nécessaire, les remises en cause de règles édictées après “arbitrage” politique, les délais trop serrés, le choix technique hasardeux d’un recours exclusif à l’informatique, ont mis sous une pression exclusive l’OGDPC », tranche sévèrement le rapport, qui exonère donc l’organisme gestionnaire, dont « la responsabilité apparaît limitée », pour INFoRMATIoNS SoCIo-PRoFESSIoNNELLES mieux dénoncer un pilotage confus dû à l’omniprésence de l’Etat. Enfin, l’IGAS constate qu’ « une carapace de scepticisme entoure cette réforme dont beaucoup considèrent qu’elle échouera ». Aussi la mission recommande-t-elle impérativement un « travail de concertation approfondie » en préalable à toute modification du dispositif. « La concertation doit s’étendre à l’élaboration des textes afin que la réforme s’élabore sans ambiguïté et recueille la meilleure adhésion des acteurs », préconise-t-elle. Pour cette réforme, l’IGAS envisage quatre scénarios possibles. Le premier consiste « à maintenir le système actuel en en corrigeant les dysfonctionnements ». Il faudrait notamment consolider le financement du DPC, assortir l’obligation d’un « jeu de sanctions réelles » en cas de manquement. La mission propose également « d’alléger la gouvernance et de garantir une concurrence loyale entre organismes de formation ». Dans le second scénario, les missions de l’OGDPC seraient recentrées sur la formation inter-professionnelle et les priorités de santé publique et tout ce qui a trait aux formations de DPC propre à chaque profession relèverait des organismes gestionnaires spécifiques, ANFH, OPCA et FAF. Dans le troisième scénario, le DPC serait circoncris « à un socle de connaissance à actualiser que détermine le professionnel après évaluation de sa pratique », socle qui serait à acquérir auprès d’organismes ayant été évalués. Quant au quatrième scénario, il est radical, puisqu’il « consiste en l’application de droit commun de la formation continue : de légale, l’obligation redevient déontologique, l’OGDPC est supprimé et les fonds publics sont convertis en incitations, notamment dans le cadre des conventions avec l’Assurance Maladie. Concernant les libéraux, l’IGAS suggère que ces incitations pourraient prendre la brèves Revenus à la baisse en 2012 « Résultat accablant ». C’est ainsi que la CARMF qualifie les revenus des médecins libéraux pour 2012, qui ont effet baissé de 2,4 % en euros courants cette année-là, soit une baisse de leur pouvoir d’achat de 4,4 % en tenant compte de l’inflation. Les baisse moyennes sont à peu près les mêmes chez les généralistes et les spécialistes, qu’ils soient en secteur 1 ou en secteur 2. Tous secteurs confondus, le revenu moyen des 1 679 rhumatologues libéraux pour 2012 a été de 76 713 €, ce qui représente une baisse de 2,99 % par rapport à 2011. L’examen du projet de loi de santé début 2015 La future loi de santé sera peut-être présentée en conseil des ministres avant l’été mais ne devrait pas être examinée par le Parlement avant début 2015. Les tutelles n’en travaillent pas moins à sa rédaction qui devrait s’articuler autour de six grands axes : définition des principes généraux et priorités de la politique de santé ; gouvernance et organisation de soins ; 9 forme de points supplémentaires dans le cadre de la ROSP ou d’une majoration du C pour les médecins justifiant de leur engagement dans le DPC. Il revient à présent à Marisol Touraine de trancher entre les quatre scénarios. Mais si elle dispose du rapport de l’IGAS pour éclairer sa décision, elle connaît aussi le souhait de la majorité des professionnels qui, après quinze ans d’errance de leur formation continue de réforme en réforme, vivraient très mal une nouvelle remise en cause radicale. Les syndicats médicaux ont réagi dès la sortie du rapport : ils demandent que soient apportées rapidement des modifications au dispositif de DPC allant dans le sens de sa simplification et d’une augmentation de son financement. (*) Bertrand Deumie, Philippe Georges, membres de l’IGAS ; Jean-Philippe Natali, interne de santé publique, stagiaire à l’IGAS. Catherine Sanfourche, Paris démocratie sanitaire, droits des patients, représentations des usagers ; vigilance et sécurité sanitaire ; e-santé, recherche innovation ; dispositions spécifiques à l’Outre-Mer. L’élaboration du DMP de « deuxième génération » pourrait être transférée de l’ACIP santé à la CNAMTS et le texte devrait consacrer la déclinaison régionale des conventions conclues entre les professionnels de santé et l’Assurance Maladie. Un numéro unique d’appel est prévu pour la PDSA, ainsi que le versement du forfait aux structures. Quant au DPC, son évolution est aussi prévue dans ce texte. Mention « non substituable » : menaces de sanction Frédéric van Roekeghem, directeur de l’UNCAM, a indiqué que des contrôles vont être engagés pour vérifier que l’usage de la mention « non substituable » est faire avec tact et mesure. Les médecins qui n’en feraient pas un usage « raisonné » pourraient être sanctionnés. Par ailleurs, les contrats d’objectifs qui lient les ARS et l’Assurance Maladie devraient comprendre, dès cette année, des engagements sur le développement du générique. Lancement de l’étude Esteban Sous l’égide du ministère de la Santé et de celui l’Ecologie, du Développement durable et de l’Energie, avec le soutien de l’Institut National de Prévention et d’Education pour la Santé (INPES), l’Institut de Veille Sanitaire (InVS) vient de lancer l’étude Esteban, portant sur l’environnement, l’alimentation, l’activité physique et les maladies chroniques les plus fréquentes. Réalisée auprès d’un échantillon national de 4 000 adultes de 18 à 74 ans et de 1 000 enfants de 6 à 17 ans, l’étude Esteban mesurera l’exposition de la population à plus d’une centaine de substances chimiques présentes dans l’environnement, décrira l’évolution des consommations alimentaires, de l’activité physique et de l’état nutritionnel de la population. Elle fera également l’état des lieux des maladies chroniques et de leurs facteurs de risque. Elle constituerait un outil pour les professionnels de santé et les pouvoirs publics dans l’élaboration et la mise en œuvre des programmes de santé publique. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 INFoRMATIoNS SoCIo-PRoFESSIoNNELLES 9 le rHuMAtoloGue ou le Dernier Des MoHiCAns PlAiDoYer Pour une MéDeCine CliniQue Dr Gilbert Guiraud - Muret-en-Comminges « Ils virent la mort clore ses paupières, et il s’endormit paisiblement de son dernier sommeil, comme une fleur qui se penche au déclin du jour. » (J.F. Cooper) l’ Histoire de la Médecine est dominée par deux cassures épistémologiques fondamentales qui ont bouleversé aussi bien la pensée médicale que les pratiques. La première de ces cassures c’est le passage de la Médecine Humorale, héritage d’Hippocrate et de Galien, à la Médecine anatomo-clinique au début du XIXe siècle, puis physio-pathologique, dont les hérauts les plus emblématiques restent Laennec, Bichat, Landré-Beauvais pour les rhumatologues que nous sommes, Magendie, Claude Bernard et combien d’autres. Ce passage a été bien sûr progressif, il commence dès le XVIIe siècle (Il y a lieu toutefois de rappeler que déjà en 1542 Jean Fernel dans son ouvrage La Physiologie évoquait l’examen sensoriel en privilégiant le toucher et complétait cette approche du corps par l’intervention de la raison, additionnant donc dans la démarche diagnostique « ce qui est perçu à ce qui est conçu ») et se poursuivra tout au long des XIX et XXes siècles. Cette mutation de la médecine humorale qui privilégiait une pratique Orale et/ou épistolaire - il suffit de relire Madame de Sévigné- va progressivement se faire vers une médecine anatomo-clinique avec une prise en compte et une pratique du Corps du patient qui va s’imposer comme Corps du Délit prioritaire. C’est le moment où l’existence précède encore l’apparence. L’examen clinique est au centre de la relation médecin/malade avec très peu de médiums entre les deux protagonistes : un stéthoscope et encore très rudimentaire, c’est tout ce qu’il faut pour s’installer au début du XIXe siècle ! Les outils diagnostics des XVII et XVIIIes siècles sont en effet modestes. Le médecin interroge et observe le malade et son entourage, c’est là l’essentiel de sa pratique clinique. Il ne le palpe pas, il ne le percute pas et ne l’ ausculte pas encore. Il se contente d’ observer le faciès, la langue, les yeux, les caractères des selles, ceux du sang après une saignée. Le savoir le plus pertinent pour dire la maladie restent la prise du pouls et l’ examen des urines. La pulsologie occidentale est aussi complexe que celle de l’Orient mais reste comme cette dernière plus littéraire que savante. L’uroscopie quant à elle, se fonde sur une sémiologie complexe où s’ additionnent le voir, mais aussi le sentir, le goûter, le toucher voire l’ entendre, sans aller regarder réellement ce qui se passe au sein de ce liquide biologique ! L’interprétation de l’ examen des urines obéit à un rite rigoureux. L’urinal pendant des siècles sera considéré comme l’attribut le plus caractéristique du médecin, dit « mireur d’urine ». Peu à peu la médecine, d’abord d’observation avec une clinique qui reste essentiellement externe, va coloniser le corps : à l’inspection, à l’auscultation, à la percussion, à la palpation vont s’ajouter dès la première moitié du XIXe siècle l’exploration endoscopique, timide d’abord puis de plus en plus agressive. La médecine va occuper le corps dans tous ses recoins avec un examen clinique qui va devenir LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 12 INFoRMATIoNS SoCIo-PRoFESSIoNNELLES un véritable Corps à Corps. A la médecine externe des siècles précédents va s’ajouter la médecine interne. A cet acharnement clinique du début de cette première cassure épistémologique correspond une sémiologie du corps dont on ne dira jamais assez les correspondances poétiques dont je n’évoquerais que quelques unes : le souffle doux, lointain, humé, aspiratif de l’insuffisance aortique, le râle sous-crépitant de l’œdème du poumon, à ne pas confondre avec le râle crépitant de la pneumonie et ce par analogie avec le bruit du sel que l’on fait crépiter dans une poêle à une chaleur douce… à cette époque le regard clinique du médecin était aussi vif que celui du peintre, son oreille aussi mélomane que celle du musicien ! Et le médecin inspirait le poète : La poitrine Le docteur a ausculté ma poitrine. Il dit qu’il y a dedans une immense bulle. Il lit avec les oreilles mon trouble palimpseste et il éveille je ne sais quels diablotins avec les doigts. Je voudrais moi aussi m’ausculter la poitrine. Federico Garcia Lorca et quelque fois même l’écrivain/malade aide le médecin à mieux comprendre le symptôme, comme Marcelle Sauvageot, quand dans son livre « Laissezmoi » parle de la toux dans la tuberculose : « Des toux, toujours des toux, s’envolent dans la nuit glacée. Il y a la toux de cette jeune femme qu’on ne voit jamais : toute la nuit, inlassablement, sans arrêt, cette toux craque comme du bois sec : pendant combien de temps encore l’entendra-t-on avant qu’elle ne s’éteigne ? Le corps n’est pas assez épuisé pour que ce soit cette nuit que la lueur du petit jour l’emporte. De la chambre de ce garçon, qui tout à l’heure nous a quittés très vite en cachant le sang qui filtrait de ses lèvres, vient une toux profonde et humide….Ma voisine fait entendre sa petite toux rassurante…Et, moi-même, je tousse en réponse pour vérifier l’état de mes poumons. Vais-je sentir ce creux, ce vide de soufflet crevé ? Ou bien ce petit déchirement qui fait croire qu’un lambeau s’est détaché ? Ou bien cette résonance pleine qui donne l’illusion que tout est raccommodé ? Que de toux dans la nuit ! Est-ce un hymne ? Où va-t-il ? » LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 Il a y aussi le témoignage de ceux qui souffrent et nous interpellent comme Alphonse Daudet dans La doulou ou Jules Verne qui dans un sonnet dédié à la morphine nous rappelle les données pharmacologiques de cet antalgique de niveau 3. Sainte Morphine et son divin baume Je le sens ! qui circule en moi, qui me pénètre ! Avec l’avancement des sciences physiques et chimiques cette sémiologie va naturellement s’enrichir de données biologiques, électriques et à partir de 1895 d’images de l’intérieur du corps. Enfin on n’avait plus besoin d’attendre la salle d’autopsie pour comprendre de quoi souffrait notre malade ! et tout au long du XXe siècle ce sont ces techniques qui vont de complémentaires occuper bientôt tout le champ de la clinique, à telle enseigne que l’ on assiste peut-être à l’inévitable déclin de la clinique du corps. La spécialisation à l’extrême, les progrès de la thérapeutique et du diagnostic, les évolutions socio-culturelles inéluctables, la « déviance sécuritaire » et la judiciarisation de la médecine, tout semble concourir à privilégier les paramètres biologiques, les graphes électriques et surtout les images. C’est une Médecine sans le Corps comme le prophétise Didier Sicard qui est en train de se mettre en place. Et c’est là la deuxième cassure épistémologique de notre Histoire à laquelle nous assistons. Après l’appropriation du corps à partir du début du XIXe et jusqu’à nous, se met subrepticement en place une médecine avec un corps de plus en plus absent, un corps quasiment virtuel, lointain, une « télémédecine » au quotidien. Le mireur d’urine est devenu un mireur d’images et de résultats biologiques. Et demain la consultation à distance, déjà officialisée, offrira le diagnostic et le traitement à la demande et sans que le malade et/ou le médecin aient à se déplacer ! La présence du malade n’est même pas indispensable à la prise de décision thérapeutique. Le temps est venu de la désappropriation du corps malade, avec une mise à distance de la maladie que l’on ne veut plus approcher que par des examens para-cliniques. « S’enfuir vite, aller loin, revenir tard » c’était les conseils du docteur Augier en période d’épidémie de peste, nous n’en sommes plus là, enfin pour le moment ! La technicité rapetisse la relation du médecin et de son malade. La relation se fait davantage avec nos écrans d’ordinateurs ou de négatoscopes, que dans un face à face avec l’Autre qui pourtant ne cesse de nous interroger sur le pourquoi de sa souffrance. Les images surtout ont pris la place de la réalité : c’est ce que Guy Debord a parfaitement démontré, dans d’autres domaines que celui de la médecine. Mais ici comme partout ailleurs, les images tendent effectivement à occulter la vérité clinique. Le malade lui-même accorde plus d’importance aux images et aux graphes électriques qu’à son corps en souffrance. C’est à nous de lui rappeler en permanence que l’existence précède l’apparence ! Il n’est pas question pour nous pour autant de nier, encore moins de refuser l’apport essentiel à l’élaboration du diagnostic de tous ces suppléments techniques. Ce sont eux qui font de l’acte médical d’aujourd’hui INFoRMATIoNS SoCIo-PRoFESSIoNNELLES un geste de plus en plus efficace. Mais de là à occulter le corps, il est loin le chemin. Ce qu’il nous faut éviter c’est la Dérive imagière et l’Acharnement imagier, l’Icônolatrie, la Cascade des examens inutiles. L’écoute doit rester le moment fort de la consultation, attentive, bienveillante et même fraternelle au plus haut sens républicain. Mais l’écoute est difficile, il faut rassurer et faire comprendre que de ce qui ce dit au cours de ce premier entretien dépend tout ce qui va suivre, pour éviter une escalade d’investigations. Il faut prendre le temps de l’écoute et c’est là la pierre d’achoppement de notre système de santé. Le pouvoir que conféraient à notre savoir ses fondements scientifiques à tendance à décroître et ce en partie pour avoir trop négligé l’apport complémentaire des sciences humaines. Nos sociétés génèrent un mal-être existentiel qui appelle sans le nommer un désir d’écoute. L’examen clinique arrive après l’écoute. C’est la confrontation avec le corps malade. Le corps doit être dévêtu : « Je ne saurais trop vous engager, messieurs… à examiner les malades nus toutes les fois que des circonstances d’ordre moral ne s’y opposeront pas. En réalité, nous autres médecins, nous devrions connaître le nu mieux même que les peintres ne le connaissent. » (Leçons du mardi à la Salpêtrière. Pr Charcot). Il n’est pas sûr que cette connaissance ne soit en train de se perdre. Il faut que le malade au cours « d’un corps à corps singulier » comprenne, qu’au delà des images virtuelles de son corps, qui sont de plus en plus envahissantes, le médecin reste préoccupé en premier lieu par la souffrance de sa chair, qui se situe bien au-delà d’une simple assistance technique. Les images, les graphes, les résultats biologiques ne doivent pas le déposséder de son corps ! C’est là le risque majeur d’une médecine qui tend justement à occulter, jusqu’à le faire disparaître, le corps du délit. Il faut faire attention à ne pas favoriser, en trop privilégiant les images, une médecine où le corps serait absent. Souvenons-nous de l’arrivée triomphante du scanner dans le diagnostic de la hernie discale et de la pandémie de discectomies qui a suivi où on a opéré davantage des images que des malades ! et combien d’autres pandémies avons-nous connu. Mais il s’agit là d’une médecine qui demande du Temps. Et c’est ici qu’apparaît le Dernier des Mohicans ! Il en reste encore quelques uns que les Technocrates de la Santé appellent « Les Cli- 13 niciens » et pour lesquels ils ne sont pas encore arrivés à définir ou à acter (comme ils disent) ce qu’ils font exactement. De là peut-être la difficulté qu’ils ont à les nomenclaturer ! “ Le médecin doit disposer du temps nécessaire…. (C’est Jean Bernard qui parle) Or, plus qu’une autre activité humaine, et surtout depuis qu’elle est devenue complexe et efficace, la médecine demande du temps, le temps de longs entretiens avec le malade, le temps nécessaire au médecin pour connaître, comprendre la femme, l’homme qui se confie à lui, le temps nécessaire pour l’éclairer, l’informer, lui dire la vérité. ” Jean Bernard Ils comprendront peut-être que la faible rémunération de l’acte médical lèse aussi bien les médecins que les patients. Comme le précise Jean de Kervasdoué (économiste du Conservatoire des Arts et Métiers) dans Le Monde d’il y a quelques semaines : « Cette activité intellectuelle est peu valorisée en France par rapport à d’autres pays, comme si la consultation n’était pas importante, n’était pas le coeur de cette profession. » Et il poursuit : « je ne trouverais pas scandaleux qu’une demi-heure de consultation d’un médecin spécialisé et chevronné soit facturée autour de 80 euros, sans qu’il soit contraint de «faire» des actes. Il me semble donc regrettable de favoriser la prescription d’actes et de médicaments au détriment de la valeur ajoutée première d’un médecin : l’acte clinique, qui devrait lui apporter valeur et considération, dans le respect de la solidarité. » De son côté le médiateur de la République, JeanPaul Delevoye, dans son rapport annuel constate que « le divorce s’installe entre les médecins et leurs patients » et s’en inquiète. Il réclame de l’ensemble des responsables et je le cite « un meilleur accueil et une meilleure écoute ». N’est-ce pas là ce que nous offrons ou devrions offrir à tous ceux qui viennent nous consulter depuis toujours. Seule la clinique fonde notre autorité professionnelle et morale. Seule elle donne du sens à une image ou à un chiffre. C’est au clinicien et à lui seul de décoder cette image et ce chiffre et pour ce faire il lui faut du temps pour accueillir, écouter, réfléchir et décider. Il est parfois long le chemin qui mène à l’espérance. Aujourd’hui pour nous les derniers des Mohicans d’une médecine en partie à l’abandon l’espérance c’est simplement la reconnaissance de notre travail de clinicien. g LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 14 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE les Journées nAtionAles De rHuMAtoloGie De lA sFr Michel de Bandt - Service de rhumatologie, Fort de France l es journées nationales de rhumatologie de la société Française de rhumatologie se tenaient à Fort de France du 5 au 7 mai 2014. le troisième jour était une journée conjointe avec la CAr ou « Caribbean Association of rheumatology », qui regroupe les rhumatologues des antilles francophones et Anglophones. De nombreux thèmes ont été abordés autour de deux axes majeurs : place et intérêt des combinaison s de DMArDs dans la Pr et les formes « non radiographiques » des spondyloarthrites. Les cliniciens qui traitent des patients souffrant de PR ont eu par le passé de nombreux échecs avec le MTX en monothérapie de première intention. Des combinaisons multiples ont été proposées, la plus efficace d’entre elle était l’association MTX + SZP + APS. L’arrivée des biothérapies a relégué ces combinaisons au second plan. En 2014 le coût des biothérapies d’une part et des réflexions sur la stratégie thérapeutique remettent ces combinaisons à l’ordre du jour. Quelle est leur place et surtout leur intérêt ? Depuis de nombreuses années l’américain J. O’Dell étudie les bénéfices d’une triple association par MTX + SZP + HCQ et ses publications (ainsi que d’autres) permettent de répondre à deux questions : 1) Faut-il instituer le MTX en mono thérapie ou en trithérapie d’entrée de jeux dans une PR débutante vierge de tout traitement ? 2) Faut-il en cas d’échec du MTX en monothérapie associer SZP et CHQ ou basculer vers une biothérapie ? le premier intervenant, le Professeur A. Cantagrel tentait de répondre à la question : « le méthotrexate en première ligne dans le traitement de la Polyarthrite rhumatoïde : monothérapie ou trithérapie d’emblée ? » LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 L’étude TEAR (Moreland LW et al. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(9) : 2824-35) a randomisé 750 patients souffrant de PR récentes et actives dans 4 groupes : MTX+placebo ou MTX + ETA ou encore MTX+placebo ou MTX+ SZP+HCQ. Les groupes sont en tous points comparables. A 6 mois, l’objectif thérapeutique (DAS <2,6) est atteint chez 28 % des patients sous MTX+placebo contre 41 % du groupe MTX+ETA et 43 % du groupe trithérapie. A la 24e semaine, les patients des groupes placebos reçoivent soit ETA soit la trithérapie et ceux dans les deux groupes actifs qui gardent un DAS >3,2 basculent dans l’autre stratégie. A deux ans on ne note aucune différence significative sur le nombre de répondeurs dans chaque bras et que le patient ait reçu une intensification thérapeutique initiale ou secondaire. De même on ne note aucune différence sur la variation du HAQ ou sur les variations de prise de corticoïdes entre les 4 bras. La proportion de patients non progresseurs (Δ SHS S0-S102 < 0,5) est identique dans les quatre bras. La seule différence notée est une progression du score plus faible chez les patients qui reçoivent de l’ETA par rapport à la trithérapie, que ce soit en première ou en seconde intention, avec des variations respectives de 0,6 et 2,4 point de score SHS (ce qui reste tout à fait minime) à deux ans. L’étude Treach (De Jong PH et coll. Ann Rheum Dis 2013;72:72-78) compare à un an les bénéfices respectifs d’un traitement par MTX en monothérapie versus une trithérapie initiale. Il s’agit d’une stratégie step-up conduite chez des PR actives (DAS44>7) évoluant depuis 6 mois randomisées dans trois bras : soit le MTX seul à 25 mg /sem avec une corticothérapie PO de 15 mg/j (groupe A) ; soit une trithérapie MTX (25mg)+SZP (2gr)+HCQ (400mg) associée soit avec une injection unique de 125mg (groupe B) de méthylprednisolone en IM soit à 15 mg/j de prednisone PO (groupe C). L’analyse en ITT à un an ne montre aucune différence significative en termes de réduction du DAS entre les 3 groupes. Même si le groupe B montre une baisse plus rapide au 3e mois, tout se nivèle ensuite ; au 3e mois en effet le nombre de patients avec une activité haute ou modérée est en effet plus forte dans le groupe C (40 %) que dans les deux autres (20 et 21 %) mais cette différence ne persiste pas. Dans cette étude si le DAS44 reste > 2,4 le patient reçoit un biothérapie. A 12 mois 26 et 29 % des patients des bras B et C reçoivent une biothérapie contre 41 % dans le groupe A, ce qui n’est pas significatif. En termes de progression radiologique, à un an, on observe une progression identique dans les 3 groupes, avec une variation identique du score et un nombre identique de patients progresseurs. FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE La seule réelle différence observée est dans le nombre d’effets secondaires un peu supérieur dans le groupe trithérapie en raison d’intolérances digestives fréquentes. Les données de la Nationnal data Bank for rheumatic diseases aux USA (Pedro et al. ACR 2013, abstract 1055) montrent clairement que le maintient thérapeutique de la trithérapie dans la vraie vie est faible avec une demi vie de 14 mois, en raison des intolérances. A l’inverse la demie vie des anti-TNF dans la vraie vie - appréciée par le registre Danbio - est de 4 ans en moyenne (ML Hetland et al. Arthritis and Rheumatism, 2010). en conclusion il y a peu d’intérêt à envisager d’emblée un traitement combiné avec le MTX, que ce soit avec SSZ et HOQ (trithérapie) ou avec une biothérapie. En cas de PR érosive sévère dès le début, il semble préférable de favoriser l’association d’emblée du MTX à un anti-TNF plutôt qu’à SSZ + HCQ. En cas de terrain à risque infectieux important ou en l’absence de lésions structurales importantes ou rapidement progressive, l’association à SSZ + HCQ peut être privilégiée. Si une corticothérapie est d’emblée associée au MTX, une injection unique intra-musculaire pourrait être aussi efficace que 3 mois par voie orale. g le Pr th. schaeverbeke tentait de répondre à la question : « Quelle stratégie à adopter en cas d’échec du MtX ? biothérapie ou trithérapie ? » De nombreuses études dans les années 90 avaient montré l’efficacité de la triple association MTX + SZP + HCQ. Ainsi O’Del (O’Dell JR. New Engl J Med 1996;334(20):1287–91) montre que chez une des PR en échec du MTX, la triple thérapie est plus efficace (critère Paulus 50) que les autres combinaisons disponibles à cette époque. Un autre travail du même auteur (O’Dell JR. Arthritis rheum 2002;46(5):1164–70) montre à deux ans la supériorité (critères ACR 20, 50 et 70) de la triple thérapie versus les autres combinaisons chez des PR en échec d’un premier DMARD. Malheureusement c’est à cette époque que les biothérapies sont arrivées et ont complètement « occupé le paysage thérapeutique » et laissé ces triples thérapies au rebut. Dix ans plus tard, le monde traverse une crise profonde qui n’est pas étrangère au nouveau regard que nous portons sur ces triples thérapies. Dans les recommandations EULAR, en cas d’échec du MTX (ou tout autre DMARD) de première intention et en absence de signe de mauvais pronostic on peut basculer vers une combinaison et ensuite, en cas d’échec de celle-ci, vers une biothérapie. L’étude Swefot (Van Vollenhoven RF. Lancet. 2012;379(9827):1712–20) compare le bénéfice de l’association MTX+IFL versus MTX plus SZP et CCQ chez 487 PR en échec (DAS28>3,2) du MTX à 3 mois. On note a un an un léger bénéfice clinique en termes de réponse ACR20 dans le groupe IFL mais pas pour les ACR50 et 70. On observe un léger avantage en termes de progression radiologique dans le groupe IFL mais cet avantage n’est pas visible à un an et n’apparaît ensuite qu’à deux ans (écart de trois points du score SHJ). L’étude TEAR nous a montré que le bénéfice clinique est supérieur dans les groupes MTX +IFL ou Trithérapie par rapport au groupe monothérapie seule et qu’il n’y a pas de différence entre trithérapie orale initiale ou combinaison MTX+ETA initiale. D’autre part la comparaison de la progression mSharp total entre les 4 groupes ne montre pas de différence à 2 ans. Et la comparaison de la progression mSharp total entre trithérapie orale initiale et combinaison MTX+ETA initiale ne montre pas de différence à 2 ans. L’étude RACAT est une étude de non infériorité sur deux ans comparant (O’Dell JR. New Engl J Med 2013;369(4):307–18) la trithérapie à l’association MTX+ETA. L’objectif primaire est le DAS à la 48° semaine et les objectifs secondaires sont la douleur, la fonction et la progression radiologique. Les deux stratégies sont aussi efficaces sur le DAS à la 24e semaine, et les patients en échec qui basculent d’un bras vers l’autre ont une réponse identique à 48 semaines. Chez tous les répondeurs à la semaine 24, la réponse était maintenue à la semaine 48. On note très peu de progression radiologique dans les deux groupes et il n’y avait pas de différence significative pour les critères secondaires dans les deux groupes. La notion de fenêtre d’opportunité requiert d’instaurer un traitement de fond rapidement dans les polyarthrites débutantes, qu’elles soient rhumatoïdes d’emblée ou encore indifférenciées. L’étude iMPROVED est un essai thérapeutique randomisé, conduit à Leyden (la ville de BeSt), qui a testé 2 stratégies de combinaison thérapeutique (triple association de traitements de fond synthétiques ou association MTX + biothérapie) dans des polyarthrites débutantes. Il s’agit de 15 610 patients, parmi lesquels 479 PR débutantes et 122 arthrites encore indifférenciées, furent inclus et initialement traités par MTX 25 mg/sem. et prednisone 60 mg/j avec décroissance rapide à 7,5 mg/sem. Les patients n’ayant pas achevé la rémission sur le DAS (44 articulations) au cinquième mois étaient randomisés dans 2 bras : - bras 1 : MTX (25 mg/sem.) + SSZ (2 g/j) + HCQ (400 mg/j) + prednisone à faible dose (7,5 mg/j), avec décroissance et arrêt du MTX en cas de rémission à M8, ou passage à l’association MTX + ADA à M8 en cas de non-rémission DAS ; - bras 2 : MTX (25 mg/sem.) + ADA (40 mg/14 jours) avec décroissance de la SSZ et de l’HCQ en cas de rémission à M8, ou passage à l’association MTX + ADA 40 mg/sem. à M8 en cas de non-rémission DAS. L’efficacité était jugée sur le taux de rémission DAS (DAS < 1,6) à M4 et M12, la fonction sur le HAQ, et l’aggravation de l’atteinte structurale, sur le score de Sharp modifié par Van der Heijde (vSHS). Au quatrième mois, 387/610 patients (63 %) étaient en rémission avec le traitement initial (MTX + PDN). Parmi eux, 257 (68 %) étaient en rémission persistante à 1 an et 119 autres (32 %) avaient pu arrêter tout traitement de fond sans reprise évolutive de la maladie. Les taux de rémission sont identiques dans les PR débutantes et les arthrites indifférenciées ( à 4 mois : 62 et 65 %, respectivement, à 1 an : 53 et 58 %, respectivement). Parmi les 223 patients non en rémission à 4 mois, 161 ont été inclus dans la partie randomisée. À 1 an, 21 des 83 patients du bras 1 étaient en rémission (25 %) contre 32 des 78 du bras 2 (41 %), ce qui correspondait à une différence significative (p = 0,01). Une décroissance thérapeutique a été possible chez 37 % des patients du bras 1 et 65 % des patients du bras 2 (p = 0,02). Aucune différence de réponse n’était notée entre les patients ayant une PR d’emblée et ceux ayant une arthrite indifférenciée. Face à tREACH, l’étude CareRA conduite à Louvain en Belgique apporte des réponses diamétralement opposées. Cet essai contrôlé randomisé a inclus 290 PR débutantes identifiées comme à fort risque de progression structurale sur la base d’une matrice de risque telle que la matrice ESPOIR (DAS28 élevé, présence de FR et/ou d’ACPA, syndrome inflammatoire biologique, érosions radiographiques d’emblée). Les 3 bras de randomisation étaient : COBRA classique, trithérapie (MTX 15 mg + SSZ 2 g + HCQ 400 mg) + prednisone (60 mg décroissant sur 6 semaines) ; COBRA slim (MTX 15 mg + PDN 30 mg) ; LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 16 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE COBRA avant-garde (MTX 15 mg + LEF 10 mg + PDN 30 mg). À 16 semaines, le pourcentage de patients en rémission était superposable dans les 3 groupes, maximal dans le groupe MTX en monothérapie (73,5 %), infirmant ainsi les conclusions de l’essai tREACH. Quels sont les avantages et les inconvénients de la trithérapie ? En termes de rapport coût/efficacité la trithérapie d’emblée est l’association qui a le meilleur rapport coût/efficacité exprimé en « Qualy ». En ce qui concerne la tolérance, il y a peu de données disponibles mais on ne note pas de différence versus les cDMARDs en monothérapie ni versus les biothérapies. L’acceptation par les patients a surtout été évalué dans des stratégies de type COBRA (donc associée à une corticothérapie initiale forte) et ces schémas thérapeutiques sont globalement mal acceptés par les patients. On peut espérer que les schémas COBRA « light » et « avant-garde » avec des plus faibles doses de stéroïdes soient mieux acceptés. On ne dispose pas de données sur l’observance des patients vis-à-vis de cette trithérapie. en conclusion La trithérapie est indiscutablement supérieure aux DMARDs en monothérapie et comparable aux anti-TNF, au moins pour les résultats cliniques. Elle donne ses meilleurs résultats dans une stratégie de T2T. Ses limites tiennent essentiellement à l’acceptation et au taux de maintien thérapeutique. Elle devrait trouver une nouvelle place dans l’arsenal thérapeutique entre le MTX en monothérapie en première ligne et le premier biologique au moins chez certains patients de sévérité intermédiaire ou avec une contreindication relative à un biologique. g le Pr t. Pham répondait à la question : spondylarthropathies axiale sans signe radiographique : quelle stratégie de traitement ? Les nouveaux critères ASA (Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis 2009;68:770-6; et 777-83) pour les SPA axiales font apparaître - chez des patients âgés de moins de 45 ans et soufrant depuis plus de 3 mois – deux modes possibles de diagnostique, soit une entrée par la présence d’une sacro-iliite à l’imagerie et d’au moins un LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 critère de spondyloarthropathie, soit la présence d’un HLAB27 et d’au moins deux critères de spondyloarthropathie. Il existe donc deux cas de figures possibles : une spondyloarthrite axiale radiographique avec une sacroiliite radiographique, une spondyloarthrite axiale « non radiographique » avec ou sans une sacroiliite IRM. Quelles sont les différences entre SpA axiales radiographiques et non-radiographiques ? Dans les cohortes de SPA radiographiques, le pourcentage de femmes varie autour de 25 % alors que dans les cohortes non radiographiques elles représentent plus de la moitié des patients (55 à 60 %). Les données de cohortes et d’essais thérapeutiques montrent que l’activité de la maladie est similaire chez les SpA axiales, avec ou sans sacroiliite radiographique. Cependant les valeurs du BASGFI et du BASMI sont légèrement plus faibles dans les SPA non radiographique par comparaison aux autres. Quels traitements proposer aux SpA axiales nonradiographiques ? Selon les recommandations Françaises (Wendling D et al. Joint Bone Spine 2014;81: 6-14), en cas d’échec des AINS et d’une maladie restant active (BASDAI > 4), il faut passer aux anti-TNF. En effet les alternatives thérapeutiques (Sulfasalazine, Methotrexate, Pamidronate, Thalidomide, Leflunomide) n’ont pas fait la preuve de leur efficacité dans les atteintes axiales. Peut-on parler de fenêtre d’opportunité dans les spondyloarthrites ? En d’autres termes, est-ce que traiter précocement permet d’obtenir plus de rémissions ? Des rémissions sans traitement ? Moins de progression structurale ? Plusieurs études montrent que chez des patients traités tôt dans leur maladie (<3 ans) le taux de répondeurs ASAS est d’autant plus fort que le patient est traité tôt et par un anti-TNF (plutôt qu’un placebo). L’étude iNFAST (Sieper J et al. Ann Rheum Dis 2013 online) nous montre que traiter tôt et fort de tels patients permet d’obtenir un taux important de rémission qui persistera ensuite un an après l’arrêt des anti-TNF chez la moitié des patients. Dans le suivi de cohorte on note que 75 % des patients développent des érosions dans les 2 premières années de la PR (radio standard) et que la progression moyenne du score mSASSS est de l’ordre de 2 points par an (ce qui est peu). Les premières études prospectives laissaient entendre que les anti-TNF n’influençaient pas la progression radiologique. Le suivi prospectif de Suivi prospectif multicentrique standardisé de SA traitées et non traitées par anti-TNF (examen clinique annuel et radiographique tous les 2 ans) de 334 patients (hommes : 77 % ; âge : 41 ans ; durée de la maladie : 16 ans, B27+ : 83 % ; CRP : 15 mg/j ; mSASSS : 9,6 ± 14,5) montre qu’à 2 ans 30,5 % sont progresseurs radiographiques (Haroon et al. Arthritis Rheum. 2013:65(10):2645-54). Mais l’analyse multivariée avec différents modèles confirme le caractère protecteur par les traitement anti-TNF (OR = 0,427 ; IC95 : 0,204-0,891 ; p = 0,023) ; protection qui dépends à la fois de la précocité de l’introduction des anti-TNF et de la durée de ce traitement. Il s’agit donc de la première étude montrant un effet « structural » des anti-TNF dans la SA, en particulier pour un traitement précoce. Cependant, le score radiographique initial (mSASSS) reste le facteur prédictif le plus puissant. Il existe donc un certain nombre d’arguments pour dire que traiter précocement permettrait d’obtenir une meilleure réponse et meilleur pronostic (fenêtre d’opportunité). Les patients sans signes radiologiques de sacroiliite répondent-ils (aussi bien) aux anti-TNF ? Globalement ces patients répondent moins bien que les patients avec sacroiliite radiologique (Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(6):815-22), ceci pouvant s’expliquer en partie par l’inclusion dans ce groupe « non radiographique » de patients très fibromyalgiques. en conclusion La stratégie thérapeutique est similaire pour les spondyloarthrites axiales radiographiques et non radiographiques. La prise en charge précoce est importante pour limiter l’inflammation, pour augmenter le taux de rémission, et pour limiter la progression structurale. g le Pr r.M. Flipo répondait à la question « Quelle stratégie de première ligne pour traiter le rhumatisme psoriasique ? » Le rhumatisme psoriasique est un rhumatisme à ne pas « négliger »… encore trop souvent méconnu ou « non reconnu ». Son incidence augmente en raison d’une meilleure reconnaissance et FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE surtout d’une augmentation de sa prévalence liée à ‘augmentation de l’obésité et du surpoids. La base de données THIN (TJ Love et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1273-7) montre une augmentation de la prévalence du rhumatisme psoriasique en fonction du BMI. Sa prévalence est actuellement chiffrée entre 0,15 et 0,25 % soit 10 à 15 % des sujets ayant un psoriasis. C’est un rhumatisme potentiellement sévère au plan fonctionnel et articulaire mais aussi cardio vasculaire (A. Jamnitski et al. ARD 2013;72: 211-6). Il est fortement associé avec le syndrome métabolique retrouvé chez 40 à 50 % des patients (L. Eder et al. ARD 2013;72:1956-61). Une stratégie thérapeutique qui doit absolument se préciser car de nombreuses notions restent floues : pas de démonstration « claire » de l’existence d’une « fenêtre d’opportunité » , pas de stratégie véritablement « ciblée », pas de stratégie d’intensification reconnue à l’image de la PR. Mais des progrès récents ont été accomplis, citons la démonstration des bénéfices de l’instauration précoce d’un traitement de fond (D. Gladman et al. ARD 2011;70:2152-4) ; les « premières recommandations « Treat to Target » (J. Smolen et al. ARD 2014;73:492-509) et la première étude de Tight control : TICOPA (Coates et al. ACR 2013, 814). 17 Globalement la stratégie de traitement du rhumatisme psoriasique reste encore « pyramidale » et dans toutes les recommandations récentes le recours aux AINS en première intention est privilégiée. arrive très largement en tête des prescriptions de DMARDS, avec les meilleures réponses ACR20 et DAS28 par comparaison à la SZP et au LEF. D’autre part la survie du MTX à deux ans dans cette cohorte est de 61 % contre 29 et 40 %. En absence de reconnaissance de « la fenêtre d’opportunité » le recours précoce à un premier traitement de fond est laissé à l’appréciation du clinicien en considérant toutefois que sont à considérer comme facteurs de mauvais pronostic la présence 5 ou plus articulations gonflées associées à une augmentation de la CRP d’une durée > à 3 mois ou une atteinte structurale spécifique. A ce stade « …un traitement de fond tel que le méthotrexate, la sulfasalazine, le léflunomide pourrait être envisagé… » (L. Gossec. ARD 2012;71:4-12). Le recours aux biothérapies n’est pas recommandé de première intention par les sociétés savantes, même en cas de forme très inflammatoire ou avec des lésions structurales précoces. L’analyse de la cohorte italienne (M.N. Dario di Minno et al. AR 2013;65:141-7), montre que la probabilité d’arriver en MDA (Minimal Desease Activity) d’une part et de rester sans rechute sous anti-TNF d’autre part est inversement proportionnelle au surpoids du patients. g En ce qui concerne le MTX il existe des essais contrôlés qui sont négatifs mais discutables en raison d’une posologie beaucoup trop faible, d’une voie SC trop peu utilisée et d’un réel problème d’observance chez les patients obèses. En pratique le MTX reste le DMARD de choix chez ces patients comme le montre l’expérience de la vraie vie. Dans le réseau THIN 46 % des patients ont un DMARD, c’est du MTX dans 71 % des cas et dans la cohorte NOR-DMARD (suivi a deux ans d’une cohorte de plus de 100 patients) le MTX Il exIste des recommandatIons t2t 2013 basées sur des prIncIpes généraux sImples (J. Smolen et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:238-42) • L’objectif principal de la prise en charge thérapeutique d’un sujet ayant une spondyloarthrite et/ou rhumatisme psoriasique est d’optimiser la qualité de vie à long terme et le maintien des activités sociales via le contrôle des signes et des symptômes, la prévention des lésions structurales, la normalisation ou préservation des fonctions tout en prévenant ou limitant les effets iatrogènes et les risques liés aux comorbidités. • La suppression de l’inflammation est présumée être l’objectif principal pour obtenir les objectifs thérapeutiques sus-cités. • La cible thérapeutique principale devrait être l’obtention de la rémission clinique et/ou le caractère inactif de l’atteinte musculosquelettique (arthrites, dactylites, enthésites, atteinte axiale) tout en y associant la prise en compte éventuelle des manifestations extraarticulaires. • La cible thérapeutique devrait être individualisée en fonction de l’aspect clinique de la maladie. • La rémission clinique signifiant l’inactivité de la maladie est définie par l’absence d’activité inflammatoire clinique et biologique. • La recherche d’un faible niveau d’activité ou niveau d’activité minimal peut être une autre alternative de stratégie ciblée. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 18 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE QuAnD et CoMMent Arrêter une biotHérAPie DAns lA Pr ? Interview de Michel de Bandt - Service de rhumatologie, Fort de France l a Pr est une maladie hétérogène et en prédire l’avenir - à tout moment - est délicat en raison de la multiplicité des facteurs qui interviennent, liés soit à l’affection, soit au patient, soit à la conduite thérapeutique. nous avons demandé à Michel de bandt son sentiment sur les recommandations et sur sa pratique personnelle. le rhumatologue (lr) : Pouvez-vous nous dire ce qui pourrait « prédire » l’avenir d’une Polyarthrite rhumatoïde, tant en ce qui concerne la progression de la destruction articulaire que les possibilités de réponse au traitement ? Michel de bandt (MDb) : Parmi les caractéristiques qui permettraient de « prédire » l’avenir d’une PR, on trouve, traduisant cette hétérogénéité, des éléments aussi variés que : - Des facteurs prédictifs de progression articulaire (traduisant l’hétérogénéité des PR) : - Érosions articulaires précoces - Importance de l’activité initiale - VS/CRP, Activité clinique - ACPA (anti-CCP) - Facteur rhumatoïde - HLA-DRB1*04 - Des éléments tels le traitement initial (traduisant l’hétérogénéité des pratiques…) : délai d’instauration du traitement, type de traitement : « intensif » versus « standard »… LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 - Des éléments liés au patient (âge, comorbidités…) : la connaissance de ces éléments permet de créer des outils de prédiction (« matrices ») qui quantifient le risque en fonction de la présence ou non de tel ou tel élément apportant une aide au choix du traitement. lr : Quelle est la portée pratique des recommandations actuelles et comment précisez-vous une rémission ? MDb : Les recommandations actuelles de traitement des PR récentes sont théoriquement claires : « Les patients naïfs de traitement de fond présentant des facteurs de mauvais pronostic devraient être considérés pour recevoir d’emblée l’association méthotrexate plus biothérapie (Saag et al. Arthritis Rheum. 2008;59:762-84) ». Ou encore « Les patients à risque de développer une arthrite persistante et/ou érosive devraient recevoir un traitement de fond aussi précocement que possible, même s’ils ne remplissent pas encore les critères de classification d’un rhumatisme inflammatoire défini (Combe et al. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 34-45) ». FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE L’objectif de cette stratégie est d’obtenir la « rémission » qui prévient le risque de destruction articulaire (mais aussi les autres risques de surmortalité, d’ostéoporose, etc.) puisqu’il existe une corrélation entre le niveau d’activité de la PR et l’évolution structurale (Smolen et al. Ann Rheum Dis 2009; 68:823-7). La rémission a été définie précisément par les sociétés de rhumatologie comme un SDAI <3.3 points (DAS<2,2) sur des critères cliniques (sans critère de temps ni d’imagerie) : - Articulation gonflée ≤1 - Articulation douloureuse ≤1 - CRP ≤1 mg/dl - EVA globale ≤1 (échelle 0–10) Une rémission durable semble bien plus « intéressante » pour le patient en termes de prévention des risques (Wolfe et al. Arthritis Rheum 2007;57:935-42). Enfin il est utile de se souvenir que notre appréciation clinique de la rémission est subjective et méconnaît les synovites infra cliniques, il apparaît de plus en plus nécessaire d’ajouter à notre évaluation clinique l’échographie, qui recherche des synovites infra cliniques dont la présence voue toute tentative d’arrêt thérapeutique à l’échec (Brown et al. Arthritis Rheum. 2008;58:2958-67). lr : Dans quelles circonstances arrêtez-vous une biothérapie ? MDb : Plusieurs raisons peuvent être invoquées : un effet secon- 19 récemment on a proposé d’arrêter les DMARDs (Ten Wolde et al, ARD, 1997, 56, 235-239) chez des PR en rémission persistante (étude prospective de 285 PR, majorité de femmes, durée de la maladie 10 ans, 75 % séropositives et 75 % érosives) sous divers traitement (SO, MTX, Imurel, D-pénicillamine, HCQ…). Le suivi de ces patients (avec les scores imparfaits de l’époque…) montre clairement que 50 % d’entre elles rechutent dans l’année suivant l’arrêt. La réintroduction du traitement initial montre aussi clairement que la maladie est alors plus difficile à contrôler après une poussée liée à l’arrêt thérapeutique (avec les moyens de l’époque). Des constatations identiques ont été faites chez les enfants. lr : Pourquoi donc arrêter une biothérapie lors de la rémission ? MDb : Plusieurs arguments peuvent être avancés. Le premier en raison du coût de ces traitements par mesure d’économie, le second en raison du risque infectieux théorique, le troisième par simple attitude de prudence, et le dernier pour apprécier si ces molécules ont un effet thérapeutique durable après leur arrêt ? Avant d’en arriver là il faut intégrer une autre notion : il existe deux types de rémission durable, celle sans traitement et celle sous traitement. l La notion de PR en rémission sous traitement est appréciée l Les arrêts pour effets secondaires sont les plus fréquents et ont été largement étudiés ces dernières années. Ce n’est pas notre propos. dans la vraie vie, le plus souvent, chez des PR anciennes qui reçoivent une biothérapie, en général mais pas toujours associée à un DMARD. Selon la molécule utilisée ce taux de rémission varie de 10 % pour l’Abatacept et le Rituximab, à 40/50 % sous anti-TNF et 60 % sous Tocilizumab. C’est chez ces patients que se pose la question de l’arrêt éventuel des biothérapies. l Les arrêts pour inefficacité sont encore mal explorés et la conduite l La notion de PR en « rémission sans traitement » s’applique, en daire, une inefficacité ou encore une rémission durable. dans une telle situation est mal codifiée, même si des avancées se font jour. Certains ont proposé des algorithmes faisant intervenir à la fois le dosage sanguin de la biothérapie et la recherche d’anticorps neutralisant anti-médicament dans le même sérum afin de dégager quatre situations clinique : - dosage sérique de biothérapie faible et absence d’anticorps : augmenter les doses ; - dosage sérique de biothérapie correct et absence d’anticorps : changer d’anti-TNF ; - dosage sérique de biothérapie faible et présence d’anticorps : changer d’anti-TNF ; - dosage sérique de biothérapie correct et absence d’anticorps : augmenter les doses. La pertinence clinique d’une telle approche demande cependant à être validée par des études cliniques. l Reste le dernier cas de figure : arrêter parce que le patient est en rémission durable. De telles approches ont déjà été tentées bien avant les biothérapies, ainsi on arrêtait les sels d’or en cas de rémission durable… De telles approches ont été aussi conduites chez l’enfant et plus pratique et à la lecture de la littérature, uniquement pour des PR récentes (ou alors à de rares formes de PR très anciennes dans lesquelles la maladie s’arrête par faute d’articulation à détruire…) et correspond chez 15 % des patients à l’évolution dans les deux ans qui suivent le début de leur maladie. Ces patients qui ont cette évolution particulière, sont - en général - sans histoire familiale de PR, avec un BMI bas, ne fument pas, ont une maladie qui évoluait depuis peu de temps avant le début du traitement, ont une PR souvent séro négative pour LWR et anti-CCP et n’ont pas l’épitope partagé. Quelque soit le traitement proposé à ces patients ils arrivent en rémission durable et persistante permettant l’arrêt de tout traitement. Par exemple dans l’étude BEST on note entre 15 et 20 % de tels patients dans chacun des 4 bras (De Vries-Bouwstra et al. Arthritis Rheum. 2003;48:3649. Goedkoop-Ruiterman et al. Arthritis Rheum 2005; 52: 3381-90). Ces patients représentent un sous groupe de maladie moins grave et plus facilement curable... et on est aussi en droit de se demander si cette rémission n’est pas leur évolution naturelle ! Cependant, en pratique, une fois la rémission obtenue, il existe encore des priorités, avant de songer à arrêter les biothérapies. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 20 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE l En partant du principe que les AINS n’ont plus de place dans le traitement de la PR, clairement l’arrêt des corticoïdes est la première priorité, compte tenu des données récentes démontrant l’augmentation des risques infectieux et cardio vasculaire ainsi que la surmortalité liés à son usage quelque soit la dose. Il est illusoire de penser arrêter ensuite une biothérapie chez un patient qui garde des corticoïdes. l La modification à la baisse des DMARDS ne me semble pas c’est un avis personnel - indispensable à ce stade, à moins d’un effet secondaire gênant. Il faudra bien, en effet, appuyer son traitement sur un DMARD si l’on compte arrêter la biothérapie. l Une fois la biothérapie arrêtée quel est le devenir des patients ? - Qui rechute et dans quel délai ? L’analyse de la cohorte BeST montre qu’environ 50 % des patients mis en rémission et qui arrêtent leur biothérapie rechutent dans l’année qui suit (Klarenbeek et al, ARD, 2011;70:315-9). Des données similaires sont observées dans la cohorte de P Emery, celle de D Scott ou dans l’étude Japonaise RRR (van den Broek et al, ARD, 2011;70:1389-94 ; Saleem et al, ARD 2010; 69:16361642 ; O’Mahony et al, ARD 2010 ; 69 :1823-1826 ; Tanaka et al, ARD 2010 ; 69 :1286-91). - Quelle progression radiologique (après l’arrêt de la biothérapie) ? Dans l’étude RRR, une centaine de PR en rémission sous IFL arrêtent leur biothérapie et sont ensuite suivis et analysés en deux groupes : ceux qui restent en rémission à un an sans traitement et ceux qui rechutent. La progression annuelle du score de Sharp dans les deux groupes reste inférieure à 0,5 point chez 67 % et 44 % des patients (non significatif) et la variation annuelle moyenne du score dans chaque groupe est respectivement de 0,3 et 1,6 point ce qui n’est pas non plus significatif. - Quelle réponse à la reprise du traitement par la biothérapie ? Dans les études disponibles, entre deux tiers et trois quarts des patients répondent à la réintroduction de la biothérapie en retrouvant un niveau de réponse identique à celui obtenu précédemment. lr : existe-t-il une alternative, plutôt que l’arrêt d’une biothérapie ? MDb : En effet, plutôt que d’arrêter la biothérapie, on pourrait réduire les doses, soit en espaçant les prises, soit en baissant les posologies. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 La première solution n’est probablement pas souhaitable, car elle semble exposer à une majoration du risque d’apparition d’anticorps anti-produit actif donc une augmentation possibles des effets d’intolérances et une perte d’efficacité du produit. La seconde solution semble plus intéressante comme le montre l’étude « PRESERVE » (Smolen et al, Lancet. 2013; 381:918-29) qui a randomisé une cohorte de patients en rémission sous MTX + ETA en trois bras : traitement identique, demi dose d’ETA ou placebo d’ETA. Clairement, un an plus tard, le bénéfice clinique et radiologique reste identique entre les deux doses d’ETA alors que le bénéfice clinique est perdu chez 50 % des patients dans le groupe placebo et qu’on observe aussi une très petite mais significative reprise des lésions radiologiques dans le groupe placebo. lr : Que pouvons-nous conclure ? MDb : Il n’y a à ce jour, aucune recommandation claire et précise, ni de rationnel précis pour arrêter une biothérapie. - Si on souhaite arrêter, il est nécessaire au préalable d’atteindre un niveau de rémission marqué et prolongé, étayé par une ou plusieurs échographies articulaires démontrant l’absence durable de synovite infra clinique, - puis d’arrêter les corticoïdes en premier lieu - et n’arrêter les biothérapie qu’après une période prolongée de rémission (au moins 6 mois, voire plus ?). Il existe peu d’éléments permettant de prédire quel patient va rechuter dans l’année, mais environ un patient sur deux est concerné. La reprise du traitement antérieur semble se faire avec un niveau d’efficacité équivalent, pour deux tiers à trois quart des patients. Il n’y a pas de données à ce jour sur le devenir à long terme de ces patients qui rechutent puis reprennent leur traitement (traitement « à la demande »), en particulier sur la baisse éventuelle des complications infectieuses, l’évolution du risque cardiovasculaire ou la surmortalité liée à la PR. g FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE 21 toXiCité Des Anti-inFlAMMAtoires non stéroïDiens Bernard Bannwarth - Service de rhumatologie, Groupe hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux l es anti-inflammatoires non stéroïdiens (Ains) ont pour caractéristique commune de diminuer la synthèse des prostaglandines en inhibant la cyclo-oxygénase 2 (CoX-2) et, peu ou prou, CoX-1. C’est à ce mécanisme d’action qu’ils doivent leurs propriétés antipyrétique, antalgique et anti-inflammatoire, mais aussi leurs principaux effets indésirables. bien que tous les Ains aient le même profil de toxicité, l’incidence de leurs complications varie d’un produit à l’autre ; elle dépend en outre du terrain du patient (comorbidités, thérapeutiques en cours). Au reste, les facteurs physiopathologiques et pharmacologiques favorisant la survenue des accidents sévères forment l’essentiel des contre-indications et précautions d’emploi des Ains. Dans cet article seront abordés les problèmes digestifs, cutanéo-muqueux et réno-vasculaires, sachant que les Ains sont par ailleurs responsables d’hépatites, purement biologiques le plus souvent, de troubles neurosensoriels (céphalées, vertiges, acouphènes…), hématologiques (cytopénies…), obstétricaux (fermeture prématurée du canal artériel et insuffisance rénale chez le fœtus, après le cinquième mois de grossesse)… 1. effets indésirables digestifs 1.1. Des manifestations polymorphes Les AINS peuvent provoquer des lésions tout le long du tractus digestif, depuis l’œsophage (œsophagite) jusqu’à l’intestin (déperdition sanguine, volontiers occulte), d’où la nécessité : - de prendre le médicament, en position debout ou assise, avec un verre d’eau ; - d’évoquer l’éventualité d’une consommation régulière d’AINS, y compris de spécialités délivrées sans ordonnance, devant toute anémie par carence martiale ; - de surveiller l’hémogramme chez les malades traités au long cours par un AINS. C’est toutefois l’étage gastroduodénal qui est la première victime des AINS. A cet égard, il convient de distinguer1,2 : - les symptômes dyspeptiques (nausées, gastralgies, « crampes » abdominales…), dont se plaignent 10 à 30% des personnes exposées aux AINS et qui constituent la cause majeure d’arrêt du traitement (5 – 15 % des malades au bout de 6 mois). Aussi courante avec les inhibiteurs sélectifs de COX-2 qu’avec les AINS non sélectifs, la dyspepsie n’est pas liée à l’effet de la molécule sur les prostaglandines locales, ni corrélée avec l’état anatomique de la muqueuse gastro-intestinale. Bref, la bonne tolérance fonctionnelle n’est pas une garantie d’innocuité, et inversement ; - les ulcères définis comme des « pertes de substance ≥ 3 ou 5 mm », découverts lors d’examens endoscopiques systématiques. Généralement asymptomatiques et d’évolution spontanément favorable, leur signification clinique est incertaine dans la mesure où ils n’ont pas de valeur prédictive quant à la survenue d’un événement digestif sévère ; - les ulcères symptomatiques, révélés dans deux tiers des cas environ par une hémorragie ou, parfois, une perforation gastro-intestinale, qui, malgré leur relative rareté, méritent une attention particulière en raison de leur gravité potentielle. 1.2. ulcères symptomatiques, hémorragies, perforations Rapporté au nombre de prescriptions, il y aurait un épisode d’ulcère, saignement ou perforation (USP) pour 3 000 à 5 000 ordonnances d’AINS. D’après les travaux épidémiologiques, l’administration chronique d’un AINS traditionnel multiplierait globalement par 3 le risque d’USP dans la population générale. Ainsi, l’odds ratio était égal à 3,0 [intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) : 2,7 – 3,5) dans les études cas-témoins, et à 2,7 [IC 95 % : 2,1 – 3,5] dans les suivis de cohorte3. Pour avoir une idée de l’incidence réelle des USP sous AINS, on doit prendre en compte l’incidence annuelle de base qui est de 0,19 %, mais fluctue en réalité entre 0,04 % chez les jeunes et 0,4 % chez les sujets âgés2,4. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 22 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE Il existe d’indéniables différences de gastrotoxicité entre AINS. Selon une récente méta-analyse des essais cliniques, le risque relatif (RR) d’USP est proche de 2 pour les coxibs [1,8 ; IC 95 % : 1,2 – 2,8] et le diclofénac [1,9 ; IC 95 % : 1,2 – 3,1] contre 4 environ pour l’ibuprofène [4 ; IC 95 % : 2,2 – 7,1] et le naproxène [4,2 ; IC 95 % : 2,7 – 6,6], aux posologies maximales autorisées [4]. Des AINS d’utilisation plus confidentielle n’apparaissent pas dans les résultats de cette méta-analyse. Or, à la suite du réexamen de la balance bénéfice/risque entrepris par l’Agence Européenne du Médicament en 2006, l’AMM de plusieurs spécialités a été révisée : dose quotidienne maximale réduite de 300 mg à 200 mg pour le kétoprofène, et limitation de la dose maximale à 20 mg/j, restriction des indications et renforcement des contre-indications pour le piroxicam. En définitive, le risque individuel d’USP étant extrêmement disparate, son évaluation oblige à recenser tous les facteurs prédisposants (Tableau I)1,2. Il s’ensuit qu’on évitera l’usage des AINS chez les patients qui présentent une contre-indication notoire à leur emploi certes, mais aussi chez ceux qui cumulent les facteurs de risque digestif. A ceux qui ont 1 ou 2 facteurs de risque, il est conseillé d’ajouter un inhibiteur de la pompe à protons - qui offre le double avantage de diminuer la probabilité de développer un ulcère et de soulager les symptômes dyspeptiques induits par les AINS. Par ailleurs, le risque d’USP étant fonction de la dose de l’AINS et de sa durée d’utilisation, il est souhaitable d’instaurer le traitement à une posologie moyenne (moitié de la posologie maximale) - d’autant qu’elle procure habituellement un soulagement comparable à celui des fortes doses, en particulier dans l’arthrose -, et de reconsidérer régulièrement son efficacité - pour ne pas exposer les malades aux AINS de manière indue. Pour mémoire, la prise durant un repas n’influe guère sur le pouvoir ulcérogène des AINS. Tableau 1. Facteurs prédisposant aux complications digestives sévères (ulcères, saignements et perforations gastro-intestinaux) des AINS. Facteurs établis Facteurs débattus • Terrain physiopathologique : • Comorbidités : - âge > 65 ans - rhumatisme inflammatoire - ulcère gastroduodénal évolutif* ou antécédent - maladie cardiovasculaire - hémorragie digestive récente* ou antécédent - infection par Helicobacter pylori • Facteurs pharmacologiques : - AINS : nature, durée de traitement prolongée (> 1 mois), posologie élevée ou association d’AINS* - association à un anticoagulant, un antiagrégant ou un corticoïde - diabète • Habitus : - tabac - alcool • Association médicamenteuse : - antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine - paracétamol *contre-indication 2. effets indésirables cutanéo-muqueux Les uns relèvent d’une authentique allergie et se traduisent en général par un simple prurit, un rash allant de l’urticaire à une toxidermie sévère, un œdème de Quincke… Ils ont pour conséquence d’interdire l’utilisation ultérieure de la molécule en cause et, par prudence, celle de tous les AINS qui lui sont chimiquement apparentés vu la possibilité de réactions croisées (autres oxicams après une allergie au méloxicam, par exemple). LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 Les autres sont l’expression d’une intolérance aux AINS. Ils se déclarent en règle après 40 ans chez des sujets qui supportaient bien ces médicaments antérieurement, et consistent en une crise d’asthme, une rhinite ou un larmoiement, parfois associés à un érythème facial ou un angiœdème, apparaissant en 30 minutes à 2 heures après l’administration du produit. Ailleurs, il s’agit d’une urticaire ou d’un angioedème et de signes respiratoires, de survenue plus tardive (4 – 24 heures après la prise de l’AINS)5. Dès 1929, Widal en avait identifié un terrain prédisposant en décrivant la fameuse triade : « asthme, polypose naso-sinusienne, asthme à l’aspirine ». Outre l’asthme ou la polypose, l’urticaire chronique idiopathique en est également une circonstance favorisante5. Contrairement à l’allergie, les réactions d’intolérance peuvent être déclenchées par des molécules dépourvues de tout lien structural. On les attribue à un état idiosyncrasique secondaire au détournement du métabolisme de l’acide arachidonique vers la voie des leucotriènes lorsque COX-1 est inhibée5. C’est pourquoi, le diagnostic d’intolérance aux AINS repose sur des tests de provocation, et non sur des tests cutanés. En principe, l’intolérance à un AINS contre-indique l’emploi de tous les AINS. Néanmoins, au sein des « aspirin-like drugs », ceux qui respectent COX-1 (paracétamol, AINS COX-2 sélectifs), surtout si l’on se garde de les employer à forte dose, suscitent rarement des manifestations cutanéo-muqueuses chez les sujets atteints de ce syndrome5. 3. Complications réno-vasculaires Il existe une relation étroite entre les complications rénales et les complications cardiovasculaires, ces dernières résultant, en tout ou en grande partie, de l’action des AINS sur le rein6. 3.1. Effets indésirables rénaux L’insuffisance rénale aiguë, qualifiée d’hémodynamique, est inaugurée par une oligurie. Réversible à ce stade si on arrête l’AINS, elle évolue vers l’anurie dans le cas contraire. Elle s’observe dans les jours suivant l’instauration de l’AINS ou l’augmentation de sa posologie. Elle survient dans un contexte d’hypoperfusion rénale, que celle-ci soit consécutive à une néphropathie, une athérosclérose, une insuffisance cardiaque, une hypovolémie (hémorragie, déshydratation, diurétiques, …). Des mécanismes compensateurs interviennent alors pour préserver la filtration glomérulaire : vasodilatation artérielle pré-glomérulaire, sous la dépendance des prostaglandines catalysées par COX-2, et vasoconstriction artérielle post-glomérulaire, sous la dépendance du système rénine-angiotensine. Les AINS s’opposent au premier de ces mécanismes cependant que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes de l’angiotensine II (sartans) s’opposent au second. On comprend dès lors la dangerosité des AINS chez les patients, âgés notamment, traités par un diurétique et un IEC ou un sartan. Les AINS utilisés au long cours seraient, à l’instar du paracétamol, un facteur de risque d’insuffisance rénale chronique. Des néphrites interstitielles leur ont également été imputées. 3.2. Effets indésirables cardiovasculaires Des prostaglandines synthétisées par COX-2 diminuent la réabsorption du sodium dans l’anse de Henlé et, partant, tous les AINS entraînent une rétention hydro-sodée, susceptible de générer6 : FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE - des oedèmes des membres inférieurs (2 – 4%) ; - une hypertension artérielle de novo ou une perte d’efficacité du traitement anti-hypertenseur en cours ; - une décompensation d’une insuffisance cardiaque congestive préexistante. Le plus souvent, la rétention hydro-sodée s’accompagne d’une majoration a priori négligeable (quelques mm de mercure) - et volontiers méconnue - de la pression artérielle systolique [7]. A long terme, cette augmentation est toutefois responsable d’un surcroît d’accidents artériels thrombotiques, largement dominés par les infarctus du myocarde. Un mécanisme supplémentaire, propre aux inhibiteurs sélectifs de COX-2, contribuerait à ce risque en déprimant la formation de prostacycline (vasodilatatrice et anti-agrégante) catalysée par COX-2 dans les cellules endothéliales capillaires et en épargnant la synthèse de thromboxane A2 (vasoconstrictrice et pro-agrégante) catalysée par COX-1 dans les plaquettes7. Les coxibs sont au demeurant contre-indiqués chez les malades souffrant d’une cardiopathie ischémique ou d’une artériopathie périphérique ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral. A vrai dire, les événements thrombotiques sont un effet indésirable de classe avec, là encore, un risque variable selon le dérivé7. Il paraît plus marqué avec les coxibs [RR par rapport à la population placebo : 1,4 ; IC 95 % : 1,1 – 1,7] ou le diclofénac 150 mg/j [RR : 1,4 ; IC 95 % : 1,1 – 1,8] qu’avec l’ibuprofène 2,4 g/j [RR : 1,4 ; IC 95 % : 0,9 – 2,3] et le naproxène 1 g/j [RR : 0,9 ; IC 95 % : 0,7 – 1,3] - qui semble même dénué de ce risque alors que l’ibuprofène augmente significativement celui d’infarctus du myocarde4. Concrètement, l’administration d’un coxib ou de diclofénac pendant 1 an à 1 000 patients inclus dans les essais cliniques aurait provoqué 3 accidents thrombotiques, dont 1 fatal. Et sur 1 000 23 patients requérant de l’aspirine à visée anti-thrombotique, on déplorerait 7 – 8 événements, dont 2 mortels, par an4. Enfin, soulignons que ce sont des complications tardives (délai > 6 mois) et probablement dose-dépendantes 4. En toute hypothèse, les données disponibles indiquent que le naproxène est l’AINS de choix chez les patients « vasculaires ». C onClusion Les AiNS ne sont certes pas des médicaments anodins, mais la plupart de leurs complications graves pourraient être prévenues par une prescription raisonnée (sélection de leurs indications en fonction du bénéfice escompté, exclusion des malades les plus vulnérables, posologie et durée minimales utiles, surveillance clinique et biologique lors d’un traitement prolongé, information du patient sur les avantages attendus et les risques encourus…). En contrepartie de leurs inconvénients, les AiNS ont démontré leur efficacité sur un large éventail de syndromes douloureux, aigus ou chroniques, inflammatoires ou non, dans lesquels ils surclassent infailliblement le paracétamol et les opioïdes (faibles). Somme toute, en dépit de leur toxicité, les AiNS sont des précieux et indispensables antalgiques. g Références : u 1. Wolfe MM, et al. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340:1888-99. u 2. Lichtenstein DR, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract. The double-edged sword. Arthritis Rheum 1995;38:5-18. u 3. Ofman JJ, et al. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol 2002;29:804-12. u 4. Coxib and traditional NSAID Trialist’s (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs:meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382:769-79. u 5. Leimburger A. Les réactions allergiques aux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Rev Med Suisse 2008;4:100-3. u 6. Harirforoosh S, et al. Renal adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Exp Opin Drug Saf 2009;8:669-81. u 7. Bannwarth B. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors have a future? Drug Saf 2004;28:183-9. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 24 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE les sPonDYloArtHrites FéMinines Edouard Pertuiset - Service de Rhumatologie, Centre Hospitalier René Dubos, Pontoise s i la spondylarthrite ankylosante (sA) fut décrite en 1898 par Pierre Marie à partir d’observations de formes sévères de la maladie1, elle fut longtemps sous-estimée et presque ignorée chez la femme, car considérée (et apprise dans les facultés de médecine) comme une maladie « de l’homme ». or, en général, on ne trouve que ce que l’on recherche ! A partir de 1984, le diagnostic de sA a été basée sur les critères de new York modifiés (tableau 1)2 qui nécessitent l’existence d’une sacro-iliite radiographique. Ce n’est qu’à partir de 1990, avec les critères d’Amor3 puis de l’essG4 que le concept des spondyloarthropathies (spa) s’est imposé et qu’il a été observé une fréquence presque similaire des spa chez la femme et chez l’homme5. Au cours des années 2000, la démonstration de l’efficacité des anti-tnFa dans la sA, la démonstration de l’intérêt diagnostique de l’irM des sacro-iliaques, le développement du concept de spondyloarthrite (spA) axiale et la prise de conscience de la nécessité d’un diagnostic précoce ont révolutionné la prise en charge de ce que nous appelons maintenant les spA axiales et périphériques5-7. Tableau 1. Critères de classification de la spondylarthrite ankylosante (SPA) : critères de New York modifiés (1984) [2]. Critères cliniques 1) Lombalgies avec raideur de plus de 3 mois, améliorées à l’effort, mais ne cédant pas au repos 2) Limitation des mouvements du rachis lombaire à la fois dans le plan frontal et sagittal 3) Limitation de l’ampliation thoracique par rapport aux valeurs normales corrigées pour l’âge et le sexe Critère radiologique Sacro-iliite radiologique : bilatérale de grade ≥ 2 OU unilatérale de grade 3 ou 4 Diagnostic SPA définie : critère radiologique + au moins 1 critère clinique SPA probable : - présence des 3 critères cliniques - ou critère radiologique sans aucun de ces critères cliniques LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 les spA sont des maladies rhumatologiques inflammatoires fréquentes En France, la prévalence des Spa avait été estimée à 0,30 %, légèrement plus élevée chez les hommes que chez les femmes8. Aux Etats-Unis, la prévalence de la SpA axiale chez l’adulte âgé de 18 à 44 ans a été estimée 0,70 %9. La prévalence de la SpA axiale ou périphérique a été estimée récemment en France dans l’étude GAZEL10 à 0,43 % (IC95 : 0,26-0,70%), avec une prévalence non ajustée de 0,53 % chez l’homme et 0,35 % chez la femme. La méconnaissance historique de la SpA chez la femme ne peut être le fruit du hasard. En dehors d’éléments subjectifs divers et de la force de l’habitude dans l’exercice médical, l’explication principale qui vient à l’esprit est l’existence d’une différence phénotypique selon le sexe, nous emploierons plus volontiers le terme genre, qui puisse expliquer que la forme classique représen- tée par la SA soit de diagnostic plus rare et plus difficile chez la femme. Aujourd’hui, à l’époque du concept de SpA et d’une utilisation plus précoce des biomédicaments, la question se pose à nouveau de l’existence de différences phénotypiques selon le genre. les femmes au temps de la spondylarthrite ankylosante Les différences selon le genre au sein de la SA ont fait l’objet d’une revue générale publiée en 2008 par Lee et al.11. Si dans les années 1940, le sexe ratio hommes/femmes avait été estimée à 9-10 :1, ce rapport a été revu à partir des années 1970, à la suite de la découverte du gène HLAB27 et de sa relation avec la SA, pour s’établir à 2-3 :1. De nombreuses études ont montré que le délai diagnostique de la SA était plus élevé chez la femme que chez l’homme, mais cette différence FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE s’est amenuisé avec le temps, reflétant très probablement une reconnaissance progressive de la réalité de la SA chez les femmes. Dans le registre espagnol de SA appelé REGISPONDER, qui a débuté en 2004, l’âge de début de la maladie est de 26,7 ans chez les hommes et 28,2 ans chez les femmes, et le délai diagnostique n’est pas plus long chez les femmes que chez les hommes12. Concernant l’influence génétique, il est établi que la prévalence de HLA-B27 est la même chez les hommes et chez les femmes, comme le confirme la large cohorte nord-américaine PSOAS où 88,7 % des hommes et 84 % des femmes étaient porteurs de HLA-B2713. Toutefois, de nombreux éléments semblent montrer des différences dans l’influence des facteurs génétiques selon le genre. Ainsi, la transmission de la maladie d’une mère atteinte à un de ses enfants serait presque deux fois plus fréquente pour un garçon que pour une fille. Plusieurs études montrent que les femmes atteintes de SA ont plus fréquemment que les hommes des antécédents familiaux de SA, comme dans la cohorte PSOAS où la fréquence de la SA chez un parent au premier degré était de 41 % chez les femmes et 24,6 % chez les hommes13. Ceci a également été observé dans le registre REGISPONDER où l’analyse de 1 514 patients atteints de SA (25,3 % de femmes) montre une même fréquence de HLA-B27 (83,2 % et 80,3 %) mais des antécédents familiaux de SA au premier degré chez 27,7 % des femmes et 17,9 % des hommes (p=0,007)12. Plusieurs interprétations peuvent être données à ces constations. La première est que la SA reste méconnue chez la femme et que le diagnostic reste plus facilement porté si un facteur familial est présent. Toutefois, si cette explication peut être valable pour des études anciennes, elle devient moins acceptable pour les études récentes. La seconde est que l’homme développe plus facilement que la femme une SA pour un même poids génétique, ce qui peut vouloir dire que la femme a besoin de plus de poids génétique mais également de plus de facteurs environnementaux, ou qu’elle est moins soumise à ces facteurs. Si dans la cohorte PSOAS le tabagisme est moindre chez les femmes que chez les hommes13, cette différence n’est pas retrouvée dans le registre REGISPONDER12. Concernant la question du phénotype clinique, les études anciennes semblent concordantes pour affirmer que l’atteinte du rachis cervical et des articulations périphériques sont plus fréquentes chez la femme que chez l’homme11. Mais dans le registre REGISPONDER, ni les cervicalgies, ni les arthrites périphériques ne sont plus fréquentes chez les femmes12. La fréquence des manifestations extra-articulaires de la SA n’est pas différente entre les hommes et les femmes pour ce qui est des uvéites et du psoriasis14. En revanche, il est possible que la prévalence des maladies inflammatoires colo-intestinales soit plus élevée chez les femmes atteintes de SA, car dans les études cette prévalence est corrélée au pourcentage de femmes incluses. Plusieurs études ont démontré que l’atteinte structurale rachidienne était plus sévère à l’étage thoracique et à l’étage lombaire chez les hommes que chez les femmes11. Dans la cohorte PSOAS, l’atteinte structurale a été mesurée au rachis cervical et au rachis lombaire par le score BASRI (Bath Ankylosing Spondylitis Radiographic Index)13. L’analyse, faite après ajustement pour les paramètres confondants, montre que les hommes ont plus souvent une atteinte structurale sévère, avec un risque relatif d’environ 3,8. Cette atteinte structurale plus sévère chez l’homme, quelle que soit la durée d’évolution de la maladie, a été retrouvée dans le registre REGISPONDER en utilisant également le score BASRI [12]. L’analyse de l’évolution structurale sur une période maximale de 12 ans (en moyenne 7,9 ans) a été réalisée dans la cohorte multicentrique européenne OASIS chez 186 patients atteints de SA (30 % de femmes)15. La progression structurale a été évaluée par le score mSASSS (analyse de profil des radiographies du rachis cervical et lombaire, extrêmes 0-72), par 2 lecteurs. Le score mSASSS à l’inclusion était de 11,6±16,2. La progression moyenne annuelle est de 0,98 unités mSASSS et la progression est linéaire à l’échelle de la cohorte, mais en revanche elle est extrêmement variable selon les patients. La progression structurale est significativement plus élevée chez les hommes (1,11 unités/an) que chez les femmes (0,69 unités/an ; p=0,005). La présence de HLA-B27 est corrélée avec la progression structurale uniquement chez les hommes. Une analyse complémentaire montre qu’une forte activité de la maladie, mesurée par le score ASDAS-CRP, augmente la progression structurale et que cet effet est plus important chez l’homme que chez la femme15 bis. Malgré une atteinte structurale plus sévère, les études n’ont pas retrouvé de différence dans l’évaluation du retentissement fonctionnel de la SA entre les hommes et les femmes11, 12. Le retentissement professionnel apparait au moins aussi important, si ce n’est plus, chez la femme que chez l’homme atteint de SA. Si au cours de la grossesse il ne semble pas y avoir de modifications réellement significatives 25 de la SA, des poussées de la maladie ont été observées dans les 6 semaines à 6 mois après l’accouchement chez 45 à 92 % des patientes selon les séries11. En pratique, il n’est pas rare de voir débuter une SpA féminine dans les 6 mois après un accouchement. les femmes au temps des spondyloarthrites et spondylarthropathies En 2009, Rudwaleit et al.16 ont rapporté les caractéristiques de la cohorte GESPIC. Dans cette cohorte allemande multicentrique, 462 patients atteints d’une SpA axiale ont été inclus de septembre 2000 à décembre 2004. Les patients devaient répondre, soit aux critères de New York modifiés avec une SA évoluant depuis moins de 10 ans (n=236), soit aux critères de Spa de l’ESSG avec une maladie évoluant depuis moins de 5 ans (n=226). Le pourcentage de femmes était significativement inférieur dans le groupe SA (36 %) par rapport au groupe SpA (57,1 % ; p<0,001). Une prévalence plus élevée des femmes dans les SpA non radiographiques et une prévalence plus élevée des hommes dans les formes radiographiques de SpA axiale a été également retrouvée dans la cohorte hollandaise SPACE17. Dans la cohorte GESPIC, l’âge de début est plus précoce chez les hommes (30,8 ans) que chez les femmes (34,9 ans) dans les SpA non radiographiques, cette différence n’étant pas observée dans les SpA radiographiques (SA). Si l’on analyse tous les patients de la cohorte GESPIC dont la maladie évoluait depuis moins de 5 ans, l’atteinte structurale radiographique est moins fréquente chez les femmes que chez les hommes aussi bien concernant la sacro-iliite que la présence d’au moins un syndesmophyte, avec des risques relatifs aux environ de 2,5. En analyse multivariée, la CRP et le genre masculin sont deux variables indépendantes associées à l’atteinte structurale des sacro-iliaques et du rachis. Dans le groupe de patients ayant une SA, le score radiographique vertébral mSASSS est significativement plus élevé chez les hommes (5,8±9,9) par rapport aux femmes (3,1±6,8 ; p=0,025). L’influence du genre a été analysée spécifiquement dans un registre brésilien de Spa dans lequel 1 505 patients (72 % d’hommes et 28 % de femmes) répondant aux critères de l’ESSG ont été inclus de juin 2006 à décembre 200918. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 26 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE La majorité des patients inclus ont été classé comme ayant une SA (65,5 %). L’ancienneté moyenne de la maladie était d’environ 13 ans. En comparaison aux hommes, les femmes étaient caractérisées par : un âge plus élevé à l’inclusion et une ancienneté des symptômes supérieure, une moindre fréquence de HLA-B27 (résultat non observé dans les autres études), une plus grande fréquence des arthrites périphériques, en particulier de celles des membres supérieurs, une plus grande fréquence des dactylites et du psoriasis, un score BASDAI plus élevé (mais pas le BASFI), un score radiographique BASRI plus faible, une moindre fréquence de la sacro-iliite radiographique. Dans ce registre, le retentissement professionnel de la SpA était moindre chez les femmes que chez les hommes. Ce registre doit être interprété avec certaines précautions du fait des différences inhabituelles selon le genre pour le statut HLA-B27 et la fréquence du psoriasis. Tableau 2. Cohorte DESIR : comparaison des caractéristiques initiales entre hommes et femmes. (Partie 1)19 L’influence du genre a été analysé spécifiquement dans la cohorte DESIR (Devenir des Spondylarthropathies indifférenciées récentes), cohorte multicentrique française dans laquelle ont été inclus de décembre 2007 à avril 2010, 708 patients adultes âgés de moins de 50 ans et souffrant de rachialgies et/ou de fessalgies d’horaire inflammatoire, évoluant depuis 3 mois à 3 ans, et suspects d’avoir une SpA axiale récente19. Pour l’analyse de l’influence du genre, les 475 patients répondant aux critères ASAS de SpA axiale ont été sélectionnés. Cette analyse spécifique a comparé 239 hommes et 236 femmes par analyse univariée et par analyse multivariée. De plus, cette comparaison a été effectuée d’une part dans la population de patients classés grâce au bras imagerie de la classification ASAS (n=279) et dans la population de patients classés grâce au bras clinique (HLA-B27+) de la classification ASAS (n=196). Les caractéristiques respectives des hommes et des femmes sont exposées aux tableaux 2 et 3, avec le résultat des analyses univariées. Il faut d’emblée remarquer que la durée moyenne des douleurs axiales inflammatoires est de 18 mois, ce qui fait toute la particularité de la cohorte DESIR et la différencie de la cohorte allemande GESPIC et de du registre brésilien. L’analyse univariée effectuée dans l’ensemble de la population de l’étude montre des différences significatives chez les femmes par rapport aux hommes : âge plus élevé, cervicalgies plus fréquentes, douleurs sacro-iliaques plus fréquentes, score d’enthésite plus élevé (mais la différence n’est pas significative pour les arthrites périphériques), score BASDAI plus élevé (avec une valeur plus élevée pour tous les items du BASDAI, sauf Tableau 3. Cohorte DESIR : comparaison des caractéristiques initiales entre hommes et femmes. (Partie 2)19 LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 Caractéristique Homme (n=239) Femme (n=236) p Age 31,9 ± 8,4 34 ± 8,7 0,007 Durée des lombalgies, ans 1,5 ± 0,9 1,6 ± 0,9 NS Cervicalgies, % 29,3 44,1 0,001 Fessalgies, % 69,9 79,7 0,01 4,2 ± 2,8 5,2 ± 2,8 < 0,001 EVA douleur axiale EVA douleur périphérique 2,8 ± 2,8 3,3 ± 2,8 < 0,05 Score art douloureuse 2,3 ± 4,8 4,9 ± 8,7 < 0,001 Synovite ≥ 1 (% patients) Score enthésite (MASES) ATCD familiaux, % 6,7 8,9 NS 1,4 ± 2,1 3,4 ± 3,4 < 0,001 35,15 51,3 0,001 HLA-B27 positif, % 86,9 80,5 NS Bonne réponse aux AINS,% 86,1 83,4 NS Atteinte extra-articulaire,% BASMI Caractéristique 25,5 29,7 NS 2,2 ± 0,9 2,3 ± 0,9 NS Homme (n=239) Femme (n=236) p basdaI 4± 82 4,6 ± 2 < 0,001 BASDAI-Q1 : fatigue 5 ± 2,4 6,1 ± 2,2 < 0,001 BASDAI-Q6 : durée de la RM 3,7 ± 2,6 3,9 ± 2,8 NS CRP, mg/L 11 ± 16,5 6,9 ± 9,6 0,04 ASDAS-CRP 2,9 ± 1,3 3 ± 1,1 NS basFI 2,7 ± 2,1 3,3 ± 2,3 0,007 SF-36 score mental 56,2 ± 23,5 48,8 ± 22,1 < 0,001 SF-36 score physique 55,2 ± 22,4 48,1 ± 20,8 < 0,001 HAQ-AS 0,47 ± 0,4 0,6 ± 0,4 < 0,001 ASQoL 8±5 10,2 ± 4,8 < 0,001 Sacro-iliite Rx, % 45,1 32,9 0,02 Sacro-iliite IRM, % 58,9 40,3 < 0,001 Anomalies inflammatoires à l’IRM rachidienne, % 34,9 18 < 0,001 1,45 ± 3,4 1 ± 2,9 NS Score Rx mSASSS pour la durée de la raideur matinale), score BASFI plus élevé, moindre qualité de vie sur les différents scores. Mais il est notable qu’il n’existe pas de différence selon le genre pour le score ASDASCRP. L’analyse multivariée montre des différences significatives. Le sexe féminin est positivement associé au score BASDAI et à la valeur de la qualité de vie ASQoL (et donc négativement associée à la qualité de vie). A l’inverse, il est négativement associé à la fréquence de positivité de l’IRM des sacro-iliaques, à celle de l’IRM rachidienne, ainsi qu’à l’existence d’une sacro-iliite radiographique si la CRP est enlevée du modèle. En effet, on remarque que la CRP est significativement plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Les différences selon le genre concernant les SpA diagnostiquées par le bras imagerie de la classification ASAS sont exposées au tableau 4. En analyse multivariée, on retrouve une association significative positive entre le genre féminin et : la fatigue, une moindre qualité de vie (score ASQoL). A l’inverse, il existe une association négative avec les lésions inflammatoires à l’IRM rachidienne. Mais il est important de noter qu’il n’existe pas dans ce sous-groupe de relation entre le genre et, ni le score BASDAI, ni le score ASDAS-CRP, ni le score BASFI, ni le score SF-36. 27 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE Tableau 4. Cohorte DESIR : comparaison des caractéristiques initiales entre hommes et femmes ayant une SpA diagnostiquée par le bras imagerie de la classification ASAS19. Caractéristique Age Homme (n=162) Femme (n=117) p 31,1 ± 8,4 33,7± 8,9 0,02 HLA-B27 positif, % 80,5 60,7 < 0,001 ATCD familiaux, % 34 51,3 0,004 1,5 ± 2,2 3,1 ± 3,2 < 0,001 Score enthésite (MASES) BASDAI 4 ± 2,1 4,3 ± 1,9 0,16 4,9 ± 2,5 5,6 ± 2,2 0,02 13,6 ± 17,4 7,9 ± 10,2 < 0,001 ASDAS-CRP 3,1 ± 1,3 3 ± 1,2 0,44 BASFI 2,8 ± 2,1 3 ± 2,3 0,61 BASDAI-Q1 fatigue CRP, mg/L ASQoL 8,2 ± 4,9 9,5 ± 4,9 0,04 SF-36, score mental 56,5 ± 23,6 52,1 ± 22,1 0,14 SF-36, score physique 54,5 ± 22,2 52,3 ± 20,7 0,46 44,65 24,11 < 0,001 IRM rachis inflammatoire,% Tableau 5. Cohorte DESIR : comparaison des caractéristiques initiales entre hommes et femmes ayant une SpA diagnostiquée par le bras clinique HLA-B27+ de la classification ASAS19. Caractéristique Homme (n=77) Femme (n=119) p 33,5 ± 8,1 34,4± 8,5 0,47 37,7 51,3 0,06 Score douleur articulaire 2 ± 3,8 5,8 ± 9,1 < 0,001 Score enthésite (MASES) 1,4 ± 1,8 3,7 ± 3,5 < 0,001 Age ATCD familiaux, % basdaI 3,9 ± 1,9 5±2 < 0,001 BASDAI-Q1 fatigue 5,2 ± 2,1 6,6 ± 2,1 < 0,001 CRP, mg/L 5,9 ± 13,3 5,9 ± 9 NS asdas-crp 2,6 ± 1,2 3 ± 1,2 0,008 basFI 2,85± 2,1 3,6 ± 2,3 0,001 7,5 ± 5,1 11 ± 4,6 < 0,001 SF-36, score mental ASQoL 55,5 ± 23,6 45,5 ± 21,8 0,003 SF-36, score physique 56,5 ± 22,9 44 ± 20,1 < 0,001 13,7 11,8 0,71 IRM rachis inflammatoire,% Dans ce groupe, la CRP est nettement plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Les différences selon le genre, concernant les patients ayant une SpA diagnostiquée par le bras clinique de la classification ASAS, sont exposées au tableau 5. En analyse multivariée, il existe une association positive entre le genre féminin et : l’activité de la maladie mesurée par les scores BASDAI et ASDAS-CRP, la fatigue, une moindre qualité de vie (score ASQoL). Dans ce groupe, il n’existe pas de corrélation entre le genre et la CRP. Globalement, on remarque qu’il y a autant d’hommes que de femmes dans la cohorte ayant un diagnostic initial de SpA axiale selon les critères ASAS, mais que les hommes sont plus nombreux dans le groupe imagerie positive et les femmes plus nombreuses dans le groupe imagerie négative. Dans le groupe à imagerie positive, la CRP est plus élevée chez les hommes que chez les femmes mais l’activité clinique n’est pas différente. Dans le groupe à imagerie négative, tous les scores d’évaluation clinique de la maladie sont plus élevés dans le genre féminin, malgré une CRP non différente. Dans les deux groupes, la fatigue est plus importante chez les femmes et la qualité de vie est plus altérée. De même, le score d’enthésite est plus élevé chez les femmes que chez les hommes dans les deux groupes. On note également une plus grande fréquence des antécédents familiaux chez les femmes. L’ensemble de ces données montre des différences phénotypiques précoces des SpA axiales selon le genre et montre que les différences ne sont pas exactement les mêmes selon la présence ou non d’une imagerie positive. Ainsi, les différences cliniques selon le genre sont plus marquées quand l’imagerie est négative, mais la différence pour l’inflammation biologique n’existe que quand l’imagerie est positive. Une différence selon le genre pour l’imagerie par IRM des sacro-iliaques est retrouvée dans une étude belge de l’équipe de Gand, où l’extension de l’œdème osseux à l’IRM sacro-iliaques, mesurée par le score SPARCC, était plus importante chez les hommes que chez les femmes atteints de SpA axiale20. Nous avons vu dans la cohorte DESIR, que la fatigue est plus importante chez les femmes que chez les hommes atteints d’une SpA axiale débutante. La question de la cause exacte de la fatigue se pose. Dans une étude observationnelle réalisée à l’hôpital Cochin (étude COSPA), effectuée chez 266 patients atteints d’une SpA ancienne (16,8±11,7 ans), la fatigue est associée au sexe féminin, mais dans l’analyse multivariée le seul facteur associé à la fatigue est l’évaluation globale du patient 21. Ici, la fatigue semblerait donc peut-être plus liée à l’activité de la maladie qu’à des facteurs démographiques comme le genre. Diagnostic positif des spondyloarthrites chez la femme Le diagnostic positif de la SpA ne diffère pas chez la femme et chez l’homme. La SpA axiale doit être envisagée devant des douleurs axiales (lombalgies, fessalgies, dorsalgies, cervicalgies, douleurs thoraciques) d’horaire inflammatoire (tableau 6), évoluant habituellement depuis plus de 3 mois et avant l’âge de 45-50 ans (mais les formes à début tardif existent). Tableau 6. Critères 2009 des experts de l’ASAS pour le diagnostic de « rachialgies inflammatoires » chez des patients dont les symptômes évoluent depuis plus de 3 mois23. Paramètre Critère 1 Age de début < 40 ans 2 Début insidieux 3 Amélioration avec l’exercice 4 Absence d’amélioration avec le repos 5 Douleur nocturne (avec amélioration après le lever) Le « diagnostic » de rachialgies inflammatoires est porté s’il existe au moins 4/5 paramètres LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 28 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE La SpA périphérique doit être envisagée devant une arthrite (mono-, oligo- ou polyarthrite) et/ ou une enthésite inflammatoire, et/ou une dactylite. Si le syndrome inflammatoire est très inconstant dans les SpA, l’augmentation de la CRP est maintenant incluse dans les critères ASAS pour les SpA axiales. Tableau 7. Critères de classification des spondylarthropathies d’Amor (1990)3, modifiés pour l’imagerie par IRM. Signes cliniques ou antécédents Coefficients 1) Douleurs nocturnes lombaires ou dorsales et/ou raideur matinale dorsale ou lombaire 1 2) Oligoarthrite asymétrique 2 Les critères de classification utilisables à ce jour sont les critères d’Amor modifiés pour inclure l’IRM (tableau 7), les critères de l’ESSG modifiés pour inclure l’IRM (tableau 8) et les critères ASAS, d’une part pour le diagnostic de SpA axiale (tableau 9)22, 23, d’autre part pour les SpA périphériques (tableau 10)24. Concernant l’IRM, le signe retenu dans la classification ASAS comme témoignant de la sacro-iliite est la présence d’un œdème osseux juxta-articulaire, soit unique mais visible sur 2 coupes adjacentes (Figure 1), soit à localisations multiples sur une même coupe (Figure 2)25. 3) Douleurs fessières uni- ou bilatérales, douleurs fessières à bascule 1 4) Doigt ou orteil « en saucisse » 2 5) Talalgie ou autre enthésopathie 2 6) Iritis 2 7) Urétrite non gonococcique ou cervicite moins d’un mois avant le début de l’arthrite 1 8) Diarrhée moins d’un mois avant de début de l’arthrite 1 9) Présence ou antécédent de psoriasis et/ou de balanite et/ou d’entérocolopathie chronique 2 Il s’agit bien là de critères de classification qui constituent pour la pratique une aide au diagnostic qui peut rester un avis d’expert. Certaines patientes atteintes de SpA répondent aux 3 critères précités, alors que d’autres peuvent répondre à un ou deux de ces critères. De plus, la sensibilité et la spécificité des différents critères se situent aux alentours de 80 %, ce qui implique un pourcentage non négligeable de faux positifs et de faux négatifs. La spécificité est évidemment très élevée quand l’imagerie est positive, proche de 100 %. En revanche quand l’imagerie radiographique et IRM des sacro-iliaque reste négative, le diagnostic est parfois difficile à porter avec certitude. Si un patient répond à plusieurs des critères de classification, la probabilité diagnostique n’en apparait que plus élevée. Sacro-iliite radiologique : ≥ stade 2 si bilatéral OU ≥ 3 si unilatéral OU sacro-iliite à l’IRM Dans les formes axiales, l’intérêt de l’IRM rachidienne à la recherche de spondylites inflammatoires n’est pas démontré quand l’IRM sacro-iliaques est négative, mais dans la pratique cet examen est très souvent pratiqué devant des lombalgies inflammatoires. La scintigraphie osseuse n’est pas recommandée dans le diagnostic des SpA, mais cet examen peut être très utile dans des cas difficiles en montrant une hyperfixation dans certaines localisations évocatrices, comme par exemple les enthèses ou l’articulation manubrio-sternale, localisations pouvant alors bénéficier d’une analyse ciblée par IRM (Figure 3). Signe radiologique Terrain génétique Présence de l’antigène HLA B27, ou antécédent familial de pelvispondylite, de syndrome de Reiter, de psoriasis, d’entérocolopathie chronique 2 Sensibilité au traitement Amélioration en 48 heures des douleurs par anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou rechute rapide (48h) à leur arrêt 2 Diagnostic de spondylarthropathie si score total ≥ 6 Tableau 8. Critères de classification des spondylarthropathies de l’ESSG (European Spondylarthropathy Study Group) (1991) [4] modifiés pour l’imagerie par IRM. Critères majeurs 1) Douleurs rachidiennes inflammatoires (douleurs du rachis lombaire, dorsal ou cervical avec au moins 3 des 5 critères suivants : début avant 45 ans, début progressif, améliorées par l’exercice, raideur matinale, durant depuis plus de 3 mois) 2) Synovites asymétriques ou prédominantes aux membres inférieurs Critères mineurs 1) Antécédent familial de spondylarthropathie 2) Psoriasis 3) Urétrite, cervicite ou diarrhée aiguë survenue dans le mois précédant l’arthrite 4) Entérocolopathie inflammatoire chronique 5) Douleurs fessières à bascule 6) Enthésopathie (achiléenne ou plantaire) 7) Sacro-iliite radiologique (stade ≥ 2 si bilatéral, stade ≥ 3 si unilatéral) OU sacro-iliite à l’IRM Diagnostic de spondylarthropathie s’il existe au moins : 1 critère majeur + 1 critère mineur LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 3 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE Figure 1. IRM des sacro-iliaques (T2) : œdème inflammatoire (hypersignal) unique, localisée à la sacro-iliaque gauche, mais visible sur la coupe adjacente. Figure 3. IRM du sternum (STIR) : arthrite manubriosternale érosive permettant d’aboutir au diagnostic de spondyloarthrite. 29 Figure 2. IRM des sacro-iliaques (STIR) : lésions d’œdème inflammatoire (hypersignaux) multiples et bilatérales. Tableau 9. Critères de classification des spondylarthrites (SpA) axiales de l’ASAS23. Critères applicables chez un patient souffrant de lombalgies évoluant depuis au moins 3 mois et ayant débuté avant l’âge de 45 ans Présence d’une sacro-iliite à l’imagerie* + ≥ 1 critère « clinique » de SpA Signes « cliniques » de SpA : 1. « Lombalgies » inflammatoires 2. Arthrite 3. Enthésite (talon) 4. Uvéite 5. Dactylite 6. Psoriasis 7. Crohn ou rectocolite hémorragique 8. Antécédent familial de SpA 9. HLA-B27 positif 10. Augmentation de la CRP 11. Bonne réponse aux AINS ou Présence de l’antigène HLA-B27 + ≥ 2 autres critères cliniques de SpA * Sacro-iliite à l’imagerie : - soit inflammation active aiguë évocatrice de SpA à l’IRM - soit sacro-iliite radiographique certaine selon les critères de New-York modifiés Critères globaux : Sensibilité = 82,9 % ; spécificité = 84,4 % Critères avec imagerie positive : sensibilité 66,2% ; spécificité = 97,3 % Tableau 10. Critères de classification des spondylarthrites (SpA) périphériques de l’ASAS24. Arthrite ou Enthésite ou Dactylite* + Au moins 1 des 6 items suivants : - psoriasis - Crohn ou rectocolite hémorragique - infection récente - présence de HLA-B27 - uvéite - sacro-iliite en imagerie (Radiographie ou IRM) OU Au moins 2 des 5 items suivants : - arthrite (en cours, ou antécédent) - enthésite (en cours, ou antécédent) - dactylite (en cours, ou antécédent) - antécédent de lombalgie inflammatoire (selon le jugement du clinicien) - antécédent familial de SpA au 1er ou 2e degré : SPA, psoriasis, uvéite, arthrite réactionnelle, MICI Sensibilité = 77,8 % - Spécificité = 82,2 %. * L’arthrite peut être mono, oligo ou polyarticulaire. Mais le caractère asymétrique et/ou prédominant aux membres inférieurs est évocateur de la SpA. Tous les items cliniques, notamment les dans les antécédents, doivent avoir été diagnostiqués par un médecin. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 30 FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE Diagnostic différentiel des spondyloarthrites chez la femme Au-delà de la vaste question du diagnostic différentiel des Spa en général, nous centrerons notre propos sur le diagnostic différentiel de la SpA féminine avec la fibromyalgie, car cette problématique est bien réelle dans la pratique du rhumatologue. En effet, ces deux maladies sont susceptibles de réaliser chez la femme un syndrome polyalgique diffus associé à une asthénie. La fibromyalgie (FM), qui toucherait en France 1,6 % de la population adulte selon l’étude DEFI ayant utilisé les critères ACR 199026, atteint les femmes 7 à 10 fois plus fréquemment que les hommes. Dans les nouveaux critères de FM proposés par l’ACR en 201027, qui constituent des critères préliminaires, les 18 points douloureux de Yunus ne sont plus utilisés. Si la FM reste un syndrome douloureux diffus évoluant depuis plus de 3 mois, à prédominance axiale, paravertébrale, réparti au rachis cervical, dorsal et à la région lombofessière, les douleurs périphériques font aussi partie du syndrome. La nouvelle classification insiste sur la diffusion des zones douloureuses ressenties et les signes dits « physiques » associés : asthénie, sommeil non réparateur, troubles cognitifs, colopathie fonctionnelle, myalgies, fatigabilité musculaire, céphalées, anxiété, dépression, etc. En 2007, une équipe de Tel-Aviv avait rapporté une étude dans laquelle 50 % des 18 femmes atteintes de SA répondaient aux critères de FM 28. Dans le registre REGISPONDER, la prévalence de la FM (critères ACR 1990) est de 4,11 % et augmente à 10,8 % dans la population des femmes atteintes de SA29. Les auteurs soulignent le fait que l’existence d’une FM modifie l’appréciation des scores BASDAI et BASFI, ce qui peut aboutir à une escalade thérapeutique non appropriée. Dans une étude ayant porté sur 60 patients (72 % de femmes) présentant des lombalgies inflammatoires, 30 % des patients répondaient aux critères de FM30. Les auteurs insistent sur la difficulté de distinguer des zones d’enthésite douloureuse et les points douloureux de Yunus. Dans une étude actuellement online31, dans une population de 402 patients présentant une SA ou une SpA axiale avec psoriasis, la prévalence de la FM (critères ACR 2010) est de 14,9 % mais la différence est majeure entre les femmes (31,3 %) et les hommes (9,3 %). Cette étude met en évidence l’intérêt d’utiliser le score ASDAS-CRP, plutôt que le score BASDAI, pour mesurer l’activité de la SpA. L’intérêt de l’utilisation de l’échographie avec Doppler pour distinguer des enthésites douloureuses et des douleurs de la FM32 ne nous semble pas démontré à ce jour. Il existe donc deux problématiques qui peuvent interférer. En premier lieu, celui du diagnostic dif- LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 férentiel entre SpA et FM. En l’absence d’une imagerie positive et/ou d’une inflammation biologique, l’utilisation diagnostique du HLA-B27 doit être faite avec précaution dans la mesure où il n’est qu’un des items diagnostiques, et que sa positivité est à la fois inconstante et non spécifique. Les symptômes dits « physiques » de la FM sont fréquents dans la population générale et le retentissement anxiodépressif d’un état douloureux chronique est également fréquent. Certains éléments sémiologiques sont très en faveur d’une SpA, comme la sensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou l’amélioration des douleurs avec l’activité physique (car c’est bien l’inverse que l’on observe dans la FM). La seconde problématique est celle de l’augmentation de prévalence de la FM au cours de la SpA, phénomène que nous pensons pouvoir qualifier de FM secondaire et qui vient perturber l’évaluation de l’activité de la maladie ainsi qu’amoindrir l’efficacité des traitements spécifiquement anti-inflammatoires sur le ressenti douloureux. efficacité des anti-tnF dans les spondyloarthrites féminines L’influence du genre sur la réponse aux anti-TNF chez les patients atteints de SA a été analysée par van der Horst-Bruinsma et al.33 à partir des résultats de 4 essais thérapeutiques de l’étanercept (ETN) dans la SA : 3 essais comparant ETN et placebo (PBO) et un essai comparant ETN et sulfasalazine (SSZ). Dans ces essais avaient été inclus 957 hommes et 326 femmes (26 %). Des différences selon le genre étaient présentes à l’inclusion, comme un âge plus élevé chez les femmes, une CRP moyenne plus élevée chez les hommes, des scores BASDAI et BASFI plus élevés chez les femmes (mais un score ASDAS-CRP identique dans les deux genres). L’étude a comparé les différences sous ETN entre S0 et S12 (3 mois) après ajustement. La réponse à l’ETN est significativement inférieure chez les femmes par rapport aux hommes en utilisant les variations du score ASDASCRP, mais aussi les scores BASDAI et BASFI. Cette différence est observée dans les différents items d’évaluation de la douleur et dans l’EVA globale. Nous disposons de plusieurs données de registres permettant l’analyse du maintien thérapeutique des anti-TNF chez les patients atteints de SA et de l’influence du genre sur ce maintien. Dans 3 « registres » (registre suédois SSATG, étude hollandaise GLAS, registre danois DANBIO), il a été observé un maintien thérapeutique d’un premier anti-TNF inférieur chez les femmes par rapport aux hommes atteints de SA [34, 35, 36]. Toutefois, si une étude a trouvé que la réponse ASAS40 à 6 mois était meilleure dans le genre masculin35, l’analyse multivariée dans le registre DANBIO34 n’a pas retrouvé le genre féminin comme facteur indépendant prédictif d’une moins bonne réponse BASDAI à 6 mois. Dans le registre DANBIO, la même analyse a été réalisée pour un 2e traitement anti-TNF (switch) et a montré également un meilleur maintien thérapeutique chez l’homme mais l’absence de relation entre l’évolution du BASDAI et le genre37. Dans une étude italienne rétrospective ayant porté sur 170 patients (118 hommes et 52 femmes) atteints d’une SpA axiale répondant aux critères ASAS et traités par un anti-TNF, les deux facteurs indépendants principaux de la réponse BASDAI50 à 12 mois de traitement anti-TNF étaient le sexe féminin et l’indice de masse corporelle [38]. Le pourcentage de patients ayant atteints une réponse BASDAI50 était de 67,8 % chez les hommes et 46,2 % chez les femmes. Le risque relatif de l’absence de réponse BASDAI des femmes était de 3,23 (IC95 : 1,52-7,14), équivalent à la population des patients obèses (RR = 3,57). Toutefois, le pourcentage de très bonne réponse à 12 mois (BASDAI ≤ 1) ne différait pas selon le genre. L’influence du genre sur l’efficacité et le maintien thérapeutique des anti-TNF dans la SpA mérite d’être étudiée de manière plus approfondie. Dans l’essai ABILITY-1 ayant comparé adalimumab (ADA) et placebo (PBO) chez des patients atteints d’une forme non radiographique de SpA axiale39, le genre ne semble pas avoir influencé la réponse à l’ADA. C onClusion La femme atteinte d’une SpA développe moins fréquemment une atteinte structurale axiale que l’homme, et cette atteinte est moins sévère, ce qui est à la base de la méconnaissance historique de la SA chez la femme. Dans les formes débutantes de SpA axiale (notamment dans les formes à imagerie positive comme le montre la cohorte DESIR), l’inflammation est moindre chez la femme que chez l’homme, tant l’inflammation biologique sanguine que l’inflammation visible en IRM. Ceci rend compte de la plus grande difficulté de diagnostic chez la femme, notamment face à la fibromyalgie. En revanche, il est probable que la prévalence des maladies inflammatoires colo-intestinales soient supérieures chez les femmes atteintes de SpA. Les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent ces différences selon le genre nécessitent d’être élucidés, notamment dans le contexte actuel des recherches sur la physiopathologie de la SpA et de son évolution structurale. FoRMATIoN MéDICALE CoNTINUE 31 Références : u 1. Amor B. Cinquante ans dans la spondylarthrite ankylosante. In : 50 ans de Rhumatologie… et l’avenir (pp. 9-31). Expanscience 2005. u 2. van der Linden SM, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of the diagnosis criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984 ; 27 : 361-8. u 3. Amor B, Dougados M, Mijiyawa M. Critères de classification des spondylarthropathies. Rev Mal Osteoartic 1990 ; 57 : 85-9. u 4. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, Huitfeldt B, Amor B, Calin A et al, and the European Spondylarthropathy Study Group. The European Spondylarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy. 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LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 dernières nouvelles de l’industrie 32 DERNIèRES NoUvELLES DE INDUSTRIE La rubrique “dernières nouveLLes de L’industrie” a été réaLisée par Le dr MicheL bodin, paris HuMirA® : 10 Ans Au serviCe De lA sAnté Conférence de Presse des laboratoires Abbvie, le 1er octobre 2013 elon le Dr Elisabeth Rouffiac, Directeur Médical des laboratoires ABBVIE, la mise a disposition du corps médical de Humira® a modifié considérablement la prise en charge d’un certain nombre d’affections. Ainsi, le pronostic de handicap lié à la PR a été totalement modifié dans les dix dernières années. En dix ans, 71 études cliniques ont été effectuées, concernant plus de 23 000 patients. La recherche continue, et pas dans le seul domaine rhumatologique. S L’originalité de cette conférence de presse a été l’intervention successive de 3 spécialistes exerçant dans des disciplines totalement différentes. Le Pr Alain Cantagrel (Toulouse), rhumatologue, estime que la PR du XXIe siècle n’est plus celle du XXe. Le patient devient acteur de sa maladie ; la relation entre ce patient et son médecin prend une importance capitale ; enfin, et de plus en plus, une bonne prise en charge passe par l’intervention de réseaux pluridisciplinaires. Nombres d’études peuvent témoigner d’efficacité d’Humira® : l’étude OPTIMA, par exemple, permet d’évaluer en 3 à 4 mois seulement la réponse au traitement sur la prévention des lésions structurales de la PR. Aucun traitement ne permet une restauration du cartilage, et il est de ce fait primordial d’en freiner la destruction. Dans d’autres pathologies, comme les atteintes du rhumatisme psoriasique et les spondyloarthrites, des études comme ADEPT témoignent de la diminution des poussées et du ralentissement des détériorations. Compte tenu des avantages du produit, les effets indésirables apparaissent limités, avec un rapport bénéfice risque hautement favorable. Gastro-entérologue à Nancy, le Pr Laurent Peyrin-Bizoulet, témoigne lui aussi des progrès accomplis notamment dans le domaine des MICI (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, 150 000 en France). De 2 types (RCH, rectocolite hémorragique et maladie de Crohn), elles atteignent essentiellement le sujet jeune ; le but du traitement est d’induire dans le CROHN une réponse clinique, et atteindre si possible un stade de rémission durable. LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 Alors que la récidive post-opératoire est la règle, le fait de traiter précocement par Humira® limite le recours à la chirurgie et diminue le nombre de sténoses et fistules. L’évolution peut être suivie par des marqueurs spécifiques, mais l’on manque de facteurs prédictifs d’évolution. La RCH est plus facile à traiter, mais la colectomie ne résout pas tout. Le traitement biothérapique tend à obtenir une cicatrisation muqueuse, avec au mieux une rémission profonde compatible avec la reprise d’une vie normale. Selon le Dr Marc Perrussel enfin, dermatologue à LimeilBrévannes, le traitement par biothérapie redonne de l’espoir aux psoriasiques, avec des périodes de rémission plus ou moins longues, souvent qualifiées de « fausses guérisons ». Il a été démontré qu’un traitement par Humira® pouvait apporter une amélioration jusqu’à 90% du score PASI (Psoratic Area Severity Index). Ces résultats, qui changent totalement la vie du patient, doivent inciter à étendre au maximum l’accès à ces traitements. n ADAliMuMAb (HuMirA®) DAns les ForMes PéDiAtriQues Des MAlADies CHroniQues Conférence de Presse des laboratoires Abbvie, le 13 mai 2014 e Dr Emmanuel Thibout, Directeur du Département Immunologie d’AbbVie France, a rappelé le développement continu de l’adalimumab depuis plus de 10 ans Dans les formes pédiatriques de la maladie de Crohn, une indication a été obtenue pour les enfants de 6 à 17 ans. Pour l’AJI (arthrite juvénile idiopathique), l’indication a été obtenue chez l’enfant de 2 à 4 ans, avec prolongation possible chez les patients plus âgés en fonction de la réponse thérapeutique. Le remboursement est effectif depuis le 11.02.2014. L Le Pr Frank Ruemmele (Service de Gastro-EntérologieHépatologie et Nutrition pédiatriques, CHU Paris-Hôpital Necker- DERNIèRES NoUvELLES DE INDUSTRIE Enfants Malades) a évoqué la symptomatologie de la maladie de Crohn : douleur abdominale, diarrhée + ou - sanglante, retard de croissance, et lésions périnéales. La prédominance est féminine, vers la trentaine, avec une incidence de 15 à 20/100000. A l’inverse de la forme adulte, la forme pédiatrique privilégie les atteintes coliques, les atteintes iléales étant rarissimes. La prise en charge vise à contrôler les symptômes, traiter les poussées, éviter les rechutes, prévenir, détecter et traiter précocement les complications, et également assurer la prise en charge psychologique, améliorer la qualité de vie, veiller à maintenir un état nutritionnel correct et permettre une croissance satisfaisante. L’arsenal thérapeutique comprend les traitements anti-inflammatoires (corticoïdes), les immunosuppresseurs, les biothérapies et les autres traitements (chirurgie, nutrition parentérale, antibiotiques) ; compte tenu des effets néfastes des corticoïdes, on s’oriente de plus en plus vers les anti-tnf, premier traitement des fistules périnéales, et traitement de première intention des malades dont le pronostic est mauvais. Les essais ont d’abord été conduits avec l’infliximab (IFL), et plus récemment avec l’adalimumab (Etude IMAGINE). Cet essai évalue le taux de rémission clinique après 26 semaines de traitement (critère principal) ainsi que le taux de patients répondeurs à S26, le taux de patients en rémission clinique à S52, le taux de répondeurs à S52, le taux de patients sevrés en corticoïdes en rémission à S26 et à S52, le taux de patients sevrés en IS en rémission à S26 et à S52, le pourcentage de fermeture de fistules à S26 et à S52, et la vitesse de croissance staturale (Z-score) et IMC entre visite initiale, à S26, et S52 (critères secondaires). L’étude a été significative sur tous ces critères, avec une tolérance satisfaisante (29 infections sévères pour 100 patients/année). Par ailleurs, l’efficacité d’ADA se confirme en cas d’échec de l’IFL. Pour le Pr Isabelle Koné-Paut (Service de Pédiatrie et de Rhumatologie pédiatrique, CHU Kremlin-Bicêtre), l’arthrite juvénile idiopathique et ses redoutables conséquences sur la vie relationnelle de l’enfant, en famille, à l’école, sur les terrains de sport, difficile à prendre en charge sur le plan thérapeutique, bénéficie grandement de l’apport des biothérapies. Le MTX, depuis la fin des années 80, puis les biothérapies au début des années 2000 autorisent l’abandon progressif des cortisoniques. Une étude ADA + MTX vs placebo + MTX a mis en évidence l’efficacité de l’ADA, avec des effets secondaires réduits au minimum, permettant l’obtention des AMM suivantes : - 2008 : Humira® en association (ou non) au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l’AJI polyarticulaire évolutive chez l’adolescent de 13 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond. 33 - 2012 : Extension d’AMM aux enfants de 4-17 ans, avec présentation pédiatrique (24 mg/m2/15 jours, max 40 mg), tableau de correspondance taille/poids/ml à injecter. Ainsi, en 2014, la prise en charge d’une AJI oligoétendue et polyarticulaire, de sévérité moyenne, passe par le méthotrexate, et, si la sévérité est importante, par les anti-TNF. En cas de douleurs nocturnes, d’impotence fonctionnelle majeure, on peut associer MTX + anti-TNF. En cas d’échec d’un premier anti-TNF, il n’existe pas de consensus : on peut recourir à un 2e anti-TNF, ou aux autres biothérapies (Abatacept, Tocilizumab). Pour l’Adalimumab (AMM à partir de 2 ans), la dose est de 40 mg/15 jours en s/c. Pour les patients < 30 kg, on prescrit 24 mg/m2 de surface corporelle. n l’AbAtACePt (orenCiA®) DésorMAis DisPonible en inJeCtion sous CutAnée Conférence de Presse des laboratoires bristol-MYers-sQuibb, le 1er avril 2014 vec cette nouvelle forme, ORENCIA® devient la 1re et la seule biothérapie non anti-TNF disposant d’une double présentation, pour une meilleure adaptabilité au traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), en fonction des choix des patients et de leurs praticiens. Environ 1 malade sur 2 exprime sa préférence pour l’une ou l’autre forme. A Les modes d’action ne sont pas identiques, mais les différents essais du programme d’études cliniques ont mis en évidence la non-infériorité de cette nouvelle forme SC d’abatacept avec la forme IV, tant en matière d’efficacité que de tolérance (étude ACQUIRE). Par ailleurs, l’étude AMPLE a montré une efficacité en association avec le méthotrexate (MTX) comparable à celle de l’adalimumab (traitement anti-TNF sous cutané de référence), avec une meilleure tolérance au point d’injection. L’abatacept agit en amont de la cascade inflammatoire sur les lymphocytes T ; ceci induit, en aval, une inhibition des cellules effectrices et de la production de cytokines pro-inflammatoires. ORENCIA® SC et IV trouve son indication dans la prise en charge de la PR modérée à sévère, en association avec le MTX, chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate à un traitement antérieur (DMARDs, MTX, anti-TNF). L’abatacept, en association avec le MTX, induit une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles. Le passage de la forme IV à la forme SC n’entraine aucune perte d’efficacité(étude ATTUNE). LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 34 DERNIèRES NoUvELLES DE INDUSTRIE En matière de tolérance, selon les données de l’étude ALLOW, l’interruption pendant 3 mois du traitement, puis sa réintroduction n’entraine aucune augmentation de l’immunogénicité. Enfin, que le produit soit utilisé avec ou sans association avec le MTX, sa tolérance est jugée comme satisfaisante (étude ACCOMPANY). Maurice HOUVION, le Dr Alain REY, chef du Département Médical de l’Insep, François Xavier FEREY, masseur kinésithérapeute et Cédric QUIGNON-FLEURET, psychologue, attachés à l’établissement. L’animateur de la soirée était le Dr Alain DUCARDONNET, Médecin Journaliste. Le traitement par ORENCIA® SC doit être initié en milieu hospitalier, avec une dose de charge par voie IV suivie d’une injection SC de 125 mg dans les 24 heures. Une injection sous-cutanée par semaine sera ensuite administrée. n En dehors des auditeurs présents dans la salle, l’émission était diffusée en direct sur internet et il était possible à tous les médecins informés de participer en formulant des remarques ou en posant des questions. Les thèmes abordés étaient les suivants : événeMent interACtiF en trAuMAtoloGie sPortive le suivi Du PAtient blessé lors D’une ACtivité PHYsiQue Webforum des laboratoires Genevrier, le 10 avril 2014 C e webforum s’est déroulé dans les locaux de l’Insep à Paris. Sur le plateau étaient réunis le champion olympique 1996 de saut à le perche, Jean GALFIONE, son entraîneur ex-champion LE RHUMATOLOGUE 88 / jUin 2014 - Le patient sportif en pratique de ville ; - Vécu et problématique du sportif de haut niveau face à la blessure (témoignages de Jean GALFIONE et Maurice HOUVION) ; - La prise en charge à l’Insep du sportif de haut niveau ; - Proposition d’un cadre de prise en charge du patient sportif blessé en médecine de ville. Les questions posées ont été nombreuses et les débats animés. Cette formule originale de réunion scientifique autorise, par une large diffusion, la participation active et simultanée d’une audience étendue à un grand nombre de médecins. n GOD SAVE THE DATE ! Après la réussite du 13e Congrès de la Fédération Française de Rhumatologie Le prochain congrès aura lieu les 16 et 17 janvier 2015 à : a l’hôtel Pullman, Paris Bercy a Qu’on se le dise ! Soutenez la FFR, abonnez-vous à la revue BULLETIN D’ABONNEMENT r Pr Le humatologue La revue de la Fédération Française de Rhumatologie > 10 € / AN r Dr Prénom……………………………………….Nom………………………………………………………… Adresse ……..........……………………………………………………………........………........….....… Code Postal……....................................................………..Ville ………........................................… Tél………............................…………………………………Fax……….............................................. E-mail………….................…………....…....@.....................................................…………………… Règlement par chèque à l’ordre de REGIFAX - 32 rue de Paradis 75010 Paris / Tél. 01 55 77 12 70 Une facture acquittée vous sera adressée, votre abonnement étant déductible de vos frais professionnels au titre de la formation. Conformément à la loi informatique et libertés du 6 janvier 1978, vous disposez d’un droit d’accès et de rectification aux données vous concernant.