les troubles bipolaires

Délégation UNAFAM 64
Saint-Pierre-d’Irube
24 septembre 2016
________
La recherche en psychiatrie
Etat des lieux et perspectives
Michel HAMON
Pdt du Comité Scientifique UNAFAM
INSERM U894
Centre de Psychiatrie et Neurosciences
CH Sainte-Anne - 75014 Paris, France
Les maladies psychiques
-
Les troubles anxieux (anxiété généralisée, phobies, trouble
panique, stress post-traumatique: PTSD,…)
- Le trouble obsessionnel compulsif (TOC)
- « La » dépression unipolaire
- « La » schizophrénie
- Les troubles bipolaires (types I et II)
- Les addictions
- Les troubles des conduites alimentaires (TCA)
- La personnalité « limite » - borderline
Et pourtant ils souffraient de troubles
psychiques…
Agatha Christie
Winston Churchill
Camille Claudel
Sigmund Freud
Romain Gary
Ernest Hemingway
Abraham Lincoln
Marylin Monroe
Gérard de Nerval
Niki de Saint Phalle
Vincent Van Gogh
Virginia Woolf
Bipolaire
Bipolaire
Bipolaire
Bipolaire
Bipolaire
Schizophrène
Schizophrène
Bipolaire
Bipolaire, schizophrène
Bipolaire
Bipolaire
Bipolaire
John Forbes Nash
Schizophrénie paranoïde (1958 …)
 Doctorat de Mathématiques à
l’université de Princeton en 1950,
à l’âge de 22 ans
 Professeur de Mathématiques au
MIT (Massachussetts Institute of
Technology) 1951 – 1958
 Prix Nobel d’économie - 1994
Les troubles psychiques en France
 1 personne/4 souffrira de troubles psychiques au cours de sa vie
 2 millions souffrent de troubles sévères (450.000 hospitalisées)
 1ère cause de handicap et 2ème cause d’arrêt de travail
 600 000 (1%) schizophrènes, dont seulement 10-15% travaillent
 Mortalité prématurée (-9 ans, suicide, co-morbidités…)
 Retard de diagnostic de plusieurs années, prise en charge inappropriée…
Un diagnostic uniquement basé sur des symptômes…
…et donc un besoin immense de RECHERCHE pour
comprendre les causes, pour prévenir et traiter plus
efficacement les maladies psychiques
L’arrivée des psychotropes: une révolution pour le traitement
des maladies psychiques
1952 - découverte du premier psychotrope
d’intérêt médical: la chlorpromazine
Jean Delay
Pierre Deniker
Prix Lasker 1957
Henri Laborit
Médicaments psychotropes
La consommation
des antidépresseurs en France:
- dans la moyenne
européenne
ANTIDEPRESSEURS
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2010
IMAOs
Tofranil
Ludiomil
Prozac
Serzone
Seroplex
Valdoxan
(Imipramine)
(Maprotiline)
(Fluoxetine)
(Nefazodone)
(Escitalopram)
(Agomelatine)
Pertofran
Defanyl
Floxyfral
Athymil
Ixel
Viibryd
(Desipramine)
(Amoxapine)
(Fluvoxamine)
(Mianserine)
(Milnacipran)
(Vilazodone)
Anafranil
Desyrel
Zoloft
Norset
Cymbalta
Brintellix
(Clomipramine)
(Trazodone)
(Sertraline)
(Mirtazapine)
(Duloxetine)
(Vortioxetine)
Laroxyl
Quitaxon
Deroxat
Edronax
(Amitriptyline)
(Doxepin)
(Paroxetine)
(Reboxetine)
Aventyl
Prothiaden
Seropram
Effexor
(Nortriptyline)
(Dothiepin)
(Citalopram)
(Venlafaxine)
Surmontil
(Trimipramine)
Zyban
(Bupropion)
Moclamine
(Moclobemide)
11
GABA
Glutamate
30 à 40% des neurones
Effet inhibiteur
Sédation, anxiolyse,
anti-convulsivant
25 à 30% des neurones
Effet activateur
Mémoire, apprentissage
motricité
Acétylcholine
2% des neurones
(noyau de Meynert, septum,
noyaux pontins)
Sérotonine
0.002% des neurones
(noyaux du raphé,
tronc cérébral)
Effet activateur
Effet activateur
Mémoire, attention, émotion, humeur, eveil
sommeil
sommeil, alimentation
Dopamine
0.01 à 0.02% des neurones
Noradrénaline
(substance noire, aire tegmentale
ventrale, hypothalamus)
0.001 à 0.002% des neurones
Effet activateur
motricité, émotion,
cognition, plaisir
Effet activateur
Vigilance, attention
(pédoncules, moëlle épinière)
La synapse :
cible des neuropsychotropes
Le Prozac augmente les concentrations de sérotonine active
dans la synapse
L’HISTOIRE DES ANTIDÉPRESSEURS :
VERS DES TRAITEMENTS INNOVANTS
1955-60
Génération
1980-85
2000-…
1ère
2ème
3ème
Tricycliques
(Pertofran)
SSRI
(Prozac)
Antidépresseurs
multicibles
Desipramine
Fluoxétine
Effets autonomes/C.V.
Toxicité
Dys. sexuel
Nausée
Tolérance
améliorée
Activité antidépressive
+ Activité anxiolytique/anti-impulsive
+ Activité pro-cognitive
 Efficacité/Qualité
 Délai d’action
 Effets secondaires
Profil d’action
plus large
Vers une meilleure tolérance…
La kétamine :
Précurseur d’une nouvelle
classe de psychotropes
ciblée sur le glutamate?
Efficace contre :
 les dépressions résistantes
 les troubles bipolaires
 l’idéation et le passage à
l’acte suicidaire
 Le syndrome de stress
post-traumatique (PTSD)
Les antipsychotiques aujourd’hui
14 “Typiques” de première génération vs.
6 “Atypiques” de seconde génération
ECT, etc.
Zyprexa
(Olanzapine)
Largactil
Xeroquel
(Chlorpromazine)
(Thioridazine)
(Risperidone)
Haldol
Leponex
(Haloperidol)
1950
1960
(Aripiprazole)
Risperidal
(Fluphenazine)
Melleril
Abilify
(Quetiapine)
Modecate
1970
Zeldox
(Ziprasidone)
(Clozapine)
1980
1990
2000
1963
Découverte du mécanisme
d’action antipsychotique
des neuroleptiques
(LargactilR, HaldolR…)
au niveau cérébral
Arvid Carlsson
Prix Nobel 2000
La chlorpromazine
(LargactilR) bloque
l’action de la dopamine
en se fixant sur ses
récepteurs,
empêchant son action
sur le neurone en aval
Copyright © 2006 by Allyn and Bacon
EFFETS DES ANTIPSYCHOTIQUES
@ EFFETS THÉRAPEUTIQUES
syst. limbique
 Effets incisifs (sur les symptômes productifs)
 Effets désinhibiteurs (symptômes déficitaires)
 Effets pro-cognitifs
@ EFFETS INDÉSIRABLES
 Syndrome extra-pyramidal
 Dyskinésies tardives
 Effets neuro-endocriniens
 Agranulocytose
 Prise de poids
 Diabète
caudé-putamen
hypophyse
SNC et autres organes
PROFILS PHARMACOLOGIQUES des ANTIPSYCHOTIQUES
D1
D2
D3
D4
HT1A
HT1D
HT2A
HT2C
HT6
HT7
a1
a2
H1
m1
Haldol
+
++++
+++
+++
-
-
+
-
-
-
+++
-
-
-
Leponex
+
+
+
++
-
-
+++
++
++
++
+++
+
+++
Zyprexa
++
++
+
++
-
-
+++
++
++
-
++
+
Risperidal
+
+++
++
-
-
+
++++
++
-
+++
+++
Xeroquel
-
+
-
-
-
-
++
-
-
-
Zeldox
+
+++
++
++
+++
+++
++++
++++
+
++
Serdolect
++
+++
++
+
++++
Dogmatil
-
++++
++
-
Solian
-
++++
++
-
?
Zotépine
+
++
++
+
++
Abilify
-
++++
++
+
++
Halopéridol
Clozapine
Olanzapine
Rispéridone
Quétiapine
Ziprasidone
Sertindole
Sulpiride
Amisulpride
Aripiprazole
dopamine
+
DAT
NET
++++
++
+
+++
+++
++
++
++
-
-
+++
-
++
++
++
-
-
-
++
++
+
+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+++
++
++
++
++
++
++
+
+++
+
+
++
+
+
+
-
HA
ACh
sérotonine
NA
Affinité :
-: peu ou rien, + : faible, ++ : modérée, +++ : élevée, ++++ : très élevée
d’après Mortimer et al, 2003; Remington et al, 2003; Miyamoto et al, 2005
++
RST
++
++
-
-
-
transporteurs
Vers une meilleure tolérance…
Evolution des traitements des troubles bipolaires
1940
ECT
1950
1960
1970
1980
2000
2002
Lithium*
Antipsychotiques de 1ère génération
et antidépresseurs
Largactil* Chlorpromazine
Terfluzine Trifluoperazine
Modecate Fluphenazine
Melleril Thioridazine
Haldol Haloperidol
Serintil Mesoridazine
Anticonvulsivants
Tegretol Carbamazepine
Depakine* Valproate
*Approuvé
1990
pour la manie aiguë
ECT = électroconvulsivothérapie
Antipsychotiques de 2ème génération
et antidépresseurs
Leponex Clozapine
Risperidal+ Risperidone
Zyprexa* Olanzapine
Xeroquel+ Quetiapine
Zeldox+ Ziprasidone
Abilify + Aripiprazole
Anticonvulsivants
Neurontin Gabapentine
Lamictal Lamotrigine
Epitomax Topiramate
Trileptal Oxcarbamazepine
Intérêts des antipsychotiques à action prolongée
(ex: palmitate de palipéridone, XeplionR, TrevictaR)
• Pharmacologiques:
-
Meilleure stabilité de la concentration plasmatique / rapport aux formes orales
• Contrôle de l’observance
• Contacts rapprochés avec l’équipe soignante
Taylor 2009, Medori et al. 2006
• Prophylactique:
- Meilleure efficacité en terme de prévention des rechutes
• Tolérance:
- Au moins équivalente aux formes orales
+/- Economique
Llorca et al. 2005
• Favoriser l’alliance thérapeutique
Leucht et al. 2011, Haddad et al. 2009, Emsley et al. 2008
26
De nouvelles voies d’administration…
Traitement par spray nasal: kétamine, ocytocine, si-ARN, micro-ARN…
Administration intranasale d’ocytocine : un modèle pour le
développement de nouvelles formes galéniques dans la
thérapeutique des troubles cérébraux
Les autres traitements
 Psychotropes
 Psychothérapies
 TCC,EMDR,remédiation cognitive…
 Électroconvulsivothérapie
 Luminothérapie
 Stimulation magnétique transcrânienne
Stimulation électrique (courant continu) trans-
crânienne (tDCS)
Autres stratégies
stimulation du nerf vague…)
(stimulation électrique profonde – DBS;
Une nouvelle approche thérapeutique:
La stimulation magnétique transcrânienne (rTMS)
La stimulation électrique cérébrale profonde (DBS):
- dépression résistante, TOC, addictions…
Mallet et al., 2002
Fontaine, et al., 2004
Mallet et al., 2008
Traitements symptomatiques des
maladies psychiques
Psychotropes
Thérapies cognitivocomportementales
Remédiations
cognitives
Autres thérapies
biomédicales:
ECT, rTMS, NVs, tDCS,DBS,
luminothérapie…
organe
Psychothérapies
de la
sciences biomédicales
communication
sciences humaines et sociales
« La Psychiatrie : la plus humaine des sciences et la plus scientifique des
sciences humaines et sociales »
Eugène Minkowski
Quels mécanismes
étiopathogéniques?
Si l’on veut développer de
véritables stratégies curatives et préventives
des maladies psychiques,
en ciblant l’action thérapeutique sur les causes…
GÈNES
vulnérabilité génétique
≈ 65%
STRESS
CANNABIS
 infection…
 événement de
vie précoce…
Influences délétères au cours du
développement et de la maturation cérébrale
 agressions…
SCHIZOPHRÉNIE
La vulnérabilité du cerveau au cours de son développement
et sa maturation (grossesse, enfance, adolescence…25 ans)
Insel, 2010
Facteurs de risque
au cours de l’évolution pré-symptomatique et
symptomatique de la schizophrénie
Phase symptomatique
Phase pré-symptomatique
Millan et al., , 2016
Le besoin de biomarqueurs
Pathologies
Diabète de type II
Hypertension
artérielle
Troubles psychiques
Symptômes
Complications
métaboliques, oculaires,
cardiovasculaires …
Maux de tête, fatigue,
crampes musculaires
Infarctus, AVC…
« positifs » (hallucinations…)
« négatifs » (retrait social…)
« cognitifs » (perte de
motivation…)
Biomarqueurs
Thérapeutiques
Glucose sanguin
Hypoglycémiants
Pression artérielle
Antihypertenseurs
Aucun
vraiment
spécifique
Traitements
symptomatiques
(psychotropes, RMC,
TCC, 2TMS, VNS, DBS…)
Recherche de biomarqueurs
 Neuroimagerie (IRMf, TD, Pet scan, MEG, EEG …)
 Génétique – gènes de vulnérabilité (multiples, et de faible impact
relatif)
 Epigénétique – microARNs, méthylation/acétylation…ADN, histones
(en périphérie seulement – spécificité?)
 Dosages sanguins, LCR (métabolites, hormones…) – complexes;
spécificité limitée
 Marqueurs de l’inflammation – Cytokines, CRP, HERV …
..
..
Neuroimagerie anatomique (IRM): altérations structurales
Neuroimagerie
(IRMf)
couplée à une
tâche cognitive
pour repérer les
sujets à risque de
développer un
trouble psychique
(épisode psychotique)
Dopamine D2 Receptors in Addiction
Cocaine
Meth
Alcohol
Food
DOE/BNL, NIDA, ONDCP
Quelques gènes potentiellement impliqués
dans la schizophrénie
• Répartis dans tous les chromosomes sauf 8
(jusqu’à présent…)
• Parmi les plus importants:
–
–
–
–
–
Neuréguline 1: NMDA, GABA, & Ach récepteurs
Dysbindine: plasticité synaptique
Catéchol-O-méthyl transférase: métabolisme DA
G72: régule l’activité glutamatergique
Autres: myélinisation, cellules gliales
• Age du père: nbre élevé de divisions cellulaires
dans la lignée spermatique
Les biomarqueurs génétiques du risque d’émergence de la
schizophrénie, multiples, très peu spécifiques,
et d’un poids relatif très limité
100 loci sont à l’heure actuelle associés
au risque de schizophrénie
Ces polymorphismes concernent essentiellement
des zones non codantes du génome
Facteurs génétiques (biologiques) et environnementaux
Bahari-Javan et al., 2014
matériaux
plan d’architecte
gène
ARNm
ÉPIGÉNÉTIQUE:
protéine
cellules
organogénèse
+
Influence + ou –
de l’environnement
sur la construction…
-
bonnes
infections
conditions
stress +++
développementales
agressions
murs,
charpente
toit
+
-
Conditions
Conditions
climatiques …
mauvaises
optimales
froid
excessif
Cerveau sain
Cerveau malade
Maison saine
pluie
grêle
Maison malade
Complexe
ARN polymérase
me
ac
Gène
s
me
1
me
2
ac
Gène
histone
(2%)
ADN
double hélice
histone
ph
ph
me
Régions
non codantes
me
(98%)
méthylases, dé-méthylases
acétylases, dé-acétylases Transcription du gène
en ARN messager
kinases, phosphatases
ribosome
micro-ARNs
inhibition
dégradation
me
me
Traduction de l’ARN messager
en protéine
ARN
messager
neuromédiateurs
signalisation cellulaire
protéine
structure
cellulaire, enzyme,
récepteur
...
organe, fonction
(cerveau)
Facteurs environnementaux
(stress, infections, malnutrition, etc …)
désordres psychiatriques
L’épigénétique
Les micro-ARNs circulants: de nouveaux biomarqueurs
potentiels des malades psychiques ?
La recherche de marqueurs biologiques périphériques
pour le repérage pré-symptomatique de la schizophrénie
Identification dans le sérum d’une signature biologique
de la schizophrénie
Développement d’un test de dépistage de la schizophrénie avant le
début de la maladie à l’aide de biomarqueurs moléculaires sanguins
Biomarqueurs périphériques?: Le dosage de 26 (!) composés différents dans
le sang pourrait permettre d’établir une signature biologique (sérique) présymptomatique du risque d’émergence de la schizophrénie
En particulier des signes d’une réaction inflammatoire basale chronique…
Chan et al., 2015
Biomarqueurs périphériques?: Le dosage de 20 (!) composés différents
dans le sang pourrait permettre d’établir une signature biologique (sérique)
pré-symptomatique du risque d’émergence des troubles bipolaires
En particulier des signes d’une réaction inflammatoire basale chronique…
Haenisch et al., 2016
Stress répétés, conditions développementales
difficiles…
+ microglie
+ astrocytes
(cortex préfrontal)
Cytokines proinflammatoires
(IL-1β, IL-6, TNFα…)
Altérations neuroendocriniennes (HPA)
et neuroimmunes, diminution de la neurogenèse…
Désordres psychiques
Ifuku et al., Eur. J. Neurosci. 40 (2014) 3253-3263,
Visualisation (imagerie PET scan, [11C]BR28) de l’activation microgliale
(inflammation) centrale chez des patients schizophrènes
et des sujets à risque élevé de psychose
Sujet sain
Sujet à risque
Schizophrène
Bloomfield et al., 2016
Interactions réciproques entre le cerveau et le microbiote intestinal,
ou comment une inflammation périphérique peut retentir sur le cerveau
Circulation sanguine
Neurotransmetteurs
Hormones
Métabolites
Lymphocytes
Signalisation immunitaire
Cytokines…
Microbiote intestinal
Bactéries
Virus
Champignons
Levures…
Nerf vague
Anxiété 
Stress chronique
Comportement
Dépression 
Mémoire 
Déficits cognitifs et
comportementaux
corrigés par l’
Ingestion de
probiotique
(L. Heleveticus)
Potentiel des
probiotiques
comme adjuvants des
thérapies
médicamenteuses
et/ou psychothérapies
Facteurs neurotrophiques (BDNF) 
Cerveau
Sérotonine 
Noradrénaline 
Hormone corticotrope (ACTH) 
Circulation
sanguine
Corticostérone (cortisol) 
Cytokines anti-inflammatoires 
Les comorbidités
- Pathologies cardiovasculaires (infarctus, hypertension…)
- Diabète, syndrôme métabolique
- Addictions: tabac, alcool, cannabis et pathologies organiques qui en
résultent…
Qui entrainent une diminution de l’espérance de vie de plusieurs années,
et nécessitent un diagnostic médical complet, et donc une
évaluation de toutes les fonctions organiques en plus de l’examen du
trouble psychique pour une meilleure prise en charge du patient.
« Bien dans sa tête, bien dans son corps
et réciproquement… »
La recherche à l’
 Membre de la Fédération de Recherche sur le Cerveau (FRC)
 Comité scientifique (pluridisciplinaire)
 Prix de Recherche ( sciences humaines et sociales et
sciences biomédicales)
 Projet de Recherche (2016 : Etiopathogénie des maladies
psychiques)
 Veille scientifique : « Un Autre Regard »
 Organisation de colloques: 23 juin et 9 décembre, Paris