Prise en charge des lymphomes B cutanés

Annales de dermatologie et de vénéréologie (2010) 137, 523—531
OPINION D’EXPERT
Prise en charge des lymphomes B cutanés :
recommandations du Groupe français d’étude des
lymphomes cutanés
Management of cutaneous B-cell lymphoma: Recommendations of the French
cutaneous lymphoma study group
F. Grange a,∗, M. D’Incan b, N. Ortonne c, S. Dalac d,
L. Laroche e, M. Beylot-Barry f, M.-H. Delfau-Larue g,
B. Vergier h, M. Bagot i , pour le Groupe français
d’étude des lymphomes cutanés
a
Service de dermatologie, hôpital Robert-Debré, avenue du Général-Koenig,
51092 Reims cedex, France
b
Service de dermatologie, CHU, université Clermont-Ferrand 1, Clermont-Ferrand, France
c
Département de pathologie, hôpital Henri-Mondor, Créteil, France
d
Service de dermatologie, hôpital Bocage, Dijon, France
e
Service de dermatologie, Hôpital Avicenne, Bobigny, France
f
Service de dermatologie, CHU de Bordeaux, EA 2406, université Bordeaux 2,
Bordeaux, France
g
Laboratoire d’immunologie, groupe Henri-Mondor—Albert-Chenevier, AP—HP, faculté de
médecine, université Paris-Est Créteil Val-de-Marne, Créteil, France
h
Service de pathologie, CHU de Bordeaux, EA2406, université Victor-Segalen Bordeaux 2,
Bordeaux, France
i
Inserm U976, service de dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France
Reçu le 11 février 2010 ; accepté le 28 avril 2010
Disponible sur Internet le 18 juin 2010
MOTS CLÉS
Lymphome B cutané ;
Recommandations ;
Bilan ;
Traitement
∗
Résumé
Objectif. — Fournir des recommandations de prise en charge des lymphomes B cutanés (LBC).
Méthode. — Revue de la littérature et avis d’experts du Groupe français d’étude des lymphomes
cutanés.
Résultats. — Le diagnostic des LBC de la zone marginale (LBC ZM), centrofolliculaires (LBC CF)
ou à grandes cellules de type membre inférieur (LBCGC type MI) repose sur une confrontation
clinique et anatomo-immunopathologique, au mieux complétée par une étude de clonalité. Le
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (F. Grange).
0151-9638/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.annder.2010.04.016
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F. Grange et al.
bilan d’extension comporte des examens biologiques et d’imagerie simples, complétés selon les
cas par une biopsie ostéomédullaire. Le traitement peut être local : exérèse, radiothérapie à
visée curative (30 Gray) ou d’appoint (faible dose : 3 Gray), corticoïdes, interféron ou rituximab
intralésionnel ; ou systémique : chimiothérapies et/ou rituximab intraveineux. Pour les formes
indolentes (LBC ZM et LBC CF), la radiothérapie à visée curative (30 Gray) peut être proposée
en première intention sur des lésions uniques ou peu nombreuses. Pour des lésions multiples
peu évolutives avec faible masse tumorale, une stratégie de simple surveillance avec traitement d’appoint local « à la demande » de lésions individuelles est acceptable. En cas de lésions
multiples évolutives, un traitement par rituximab ou chlorambucil peut être proposé. Les polychimiothérapies sont réservées aux formes progressives échappant aux traitements antérieurs.
Les LBGC type MI sont plus agressifs et surviennent chez des sujets plus âgés. Ils sont au mieux
traités par l’association de rituximab et d’une polychimiothérapie adaptée à l’âge.
Conclusion. — Le développement d’essais thérapeutiques est souhaitable pour améliorer le
niveau de preuve des recommandations actuelles.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS
Cutaneous B-cell
lymphoma;
Recommendations;
Staging;
Therapy
Summary
Aims. — To provide recommendations for the treatment of cutaneous B-cell lymphomas (CBCL).
Methods. — Literature review and expert opinions from the French Cutaneous Lymphoma Study
Group.
Results. — Diagnosis of marginal zone BCL (MZ BCL), centrofollicular BCL (CF BCL) or cutaneous large B-cell lymphoma, leg type (CLBCL, LT) is based on combination of clinical signs and
histopathological features, together with B-cell clonality analyses whenever possible. Staging
relies on straightforward laboratory examinations and imaging, completed in selected cases
with bone marrow biopsy. Treatment may be topical, including excision, curative radiotherapy
(30 Gray) or adjunctive/low dose (4 Gray) radiotherapy, topical corticosteroids, interferon or
intralesional rituximab; or systemic, using chemotherapy and/or intravenous rituximab. For
indolent forms of the disease (MZ CBCL and CF CBCL), curative (30 Gray) may be given as
first-line treatment in patients with localized lesions or few scattered skin lesions. For more
numerous slow-growing lesions with a low tumour burden, simple monitoring with adjunctive
ad hoc local treatment of individual lesions is acceptable. For multiple growing lesions, systemic rituximab or chlorambucil may be proposed. Polychemotherapy should only be used for
progressive forms unresponsive to previous therapies. CLBCL LT forms are more aggressive and
occur in older subjects. These lymphomas are best treated with age-adapted combinations of
polychemotherapies and rituximab.
Conclusion. — Appropriate clinical trials are still needed to strengthen the levels of evidence
of current recommendations.
© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Abréviations
CHOP
cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone
CVP
cyclophosphamide, vincristine, prednisone
Elisa
enzyme-linked immunosorbent assay
EORTC European Organization for Research and Treatment
of Cancer
FISH
fluorescent in situ hybridization
GCSF
granulocyte colony stimulating factor
GFELC groupe français d’étude des lymphomes cutanés
HES
hématoxyline eosine safran
ISCF
International Society for Cutaneous Lymphoma
LBC
lymphome B cutané
LBCGC type MI lymphome B cutané à grandes cellules
de type membre inférieur
LBC CF lymphome B cutané centrofolliculaire
LBC ZM lymphome B cutané de la zone marginale
LBGC
lymphome B à grandes cellules
LDH
lactate-déhydrogénase
NFS
Numération — Formule sanguine
OMS
Organisation mondiale de la santé
PCR
polymerase chain reaction
PET-scan tomographie à émission de positons
R-CHOP rituximab-CHOP
RCP
réunion de concertation pluridisciplinaire
R-CVP rituximab-CVP
TDM
tomodensitométrie
Les lymphomes B cutanés (LBC) représentent 25 % des
lymphomes cutanés. Leur présentation et leur évolution
sont très différentes de celles des lymphomes B systémiques
avec localisations cutanées secondaires. Leur diagnostic
nécessite une confrontation des données cliniques, immunophénotypiques et éventuellement moléculaires, reposant
au mieux sur un dialogue interactif entre dermatologue et
pathologiste. La majorité des LBC restent localisés à la peau
et sont bien contrôlés par des traitements peu agressifs. Une
minorité évolue vers des tumeurs cutanées incontrôlables ou
une atteinte ganglionnaire ou viscérale.
Prise en charge des lymphomes B cutanés
Tableau 1
525
Lymphomes B cutanés primitifs selon la classification OMS-EORTC 2005 [1].
Lymphomes B cutanés indolents (75 % des cas)
Lymphome B cutané primitif de la zone marginale
Lymphome B cutané primitif centrofolliculaire
La classification de 2005 des lymphomes cutanés [1] a
apporté une vision consensuelle et pratique de ces lymphomes. Dans cette classification (Tableau 1), les LBC se
répartissent principalement en deux entités de très bon pronostic dits LBC « indolents » : lymphomes cutanés de la zone
marginale (LBC ZM) et lymphomes cutanés des centres folliculaires (LBC CF) ; et une entité plus rare et plus grave, les
lymphomes B à grandes cellules de type membre inférieur
(LBCGC type MI) ; les autres types représentent moins de 5 %
des LBC.
La prise en charge des LBC n’a fait l’objet à ce jour
d’aucune recommandation en France. Dans la littérature,
les études concernant le traitement sont rares et généralement de faible niveau de preuve. En particulier, et par
contraste avec les lymphomes T cutanés et les nombreux
essais consacrés aux lymphomes B ganglionnaires, aucun
essai thérapeutique prospectif concernant les LBC n’a été
publié à notre connaissance. De ce fait, les choix thérapeutiques sont souvent individuels. Ils découlent d’une
évaluation de type « bénéfice—risque » s’appuyant sur la
connaissance de l’histoire naturelle et du pronostic de
ces lymphomes, ainsi que sur des études rétrospectives
d’effectif limité. Une revue systématique de la littérature
a été publiée récemment, associée à des recommandations par un consensus d’experts de l’European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTC) et de
l’International Society for Cutaneous Lymphoma (ISCF) [2].
Le Groupe français d’étude des lymphomes cutanés
(GFELC) rassemble depuis plus de dix ans des cliniciens,
pathologistes et biologistes de 25 centres français lors de
réunions multidisciplinaires consacrées aux discussions anatomocliniques et thérapeutiques de dossiers des malades
atteints de lymphomes cutanés. Depuis 2008, il organise
des réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) de
recours, visant à énoncer des propositions thérapeutiques
pour les cas difficiles.
Le présent article présente des recommandations pour la
prise en charge des LBC, établies par consensus d’experts à
partir d’une revue de la littérature incluant les précédentes
recommandations et de l’expérience clinique du GFELC.
Méthode d’élaboration des
recommandations
Une vigilance bibliographique régulière est assurée depuis
1990 par les membres cliniciens et pathologistes du GFELC
et les articles susceptibles de modifier la prise en charge
des lymphomes cutanés sont régulièrement discutés dans le
cadre des réunions scientifiques du groupe français. Deux
auteurs du présent article (MB, FG) ont respectivement participé à l’élaboration des recommandations européennes
Lymphomes B cutanés de pronostic intermédiaire
Lymphome B cutané primitif à grandes cellules, de type
membre inférieur (15—20 % des cas)
Lymphome B intravasculaire à grandes cellules
Lymphomes B cutanés primitifs à grandes cellules, autres
de 2008 et présenté une première proposition d’adaptation
française de ces recommandations lors du congrès Eurocancer (Paris, juin 2008). Cette adaptation a été discutée
en présence de quatre experts internationaux ayant participé aux recommandations européennes. Afin de compléter
la revue systématique publiée en 2008 [2], une revue de
la littérature sur la période 2006—2009 utilisant la base
de données Pubmed et combinant les mots clé « skin » ou
« cutaneous » et « B-cell lymphoma» a été réalisée par deux
membres du groupe de travail (MD, FG ; dernière mise à jour
septembre 2009). Les articles pertinents concernant le bilan
et le traitement ont été revus. Seuls les articles se rapportant aux trois principaux types de LBC selon la classification
OMS-EORTC [1] ont été considérés. Les articles concernant
les autres types (en particulier les LBC à grandes cellules
intravasculaires) ont été exclus.
Des recommandations détaillées ont ensuite été mises à
jour et reformulées par deux rédacteurs (MD, FG), adressées
à tous les membres du GFELC et discutées successivement
dans le cadre de deux réunions du conseil scientifique et
d’une séance plénière du groupe français, entre juin et
octobre 2009. Les différentes questions soulevées ont été
résolues par consensus.
Diagnostic et bilan initial
Moyens
Un algorithme de prise en charge des lésions cutanées
évoquant un lymphome B localisé à la peau est présenté
dans la Fig. 1. L’examen clinique doit préciser le nombre,
la topographie et l’extension des lésions cutanées, ainsi
que la présence d’adénopathies palpables. L’interrogatoire
recherche la présence de signes fonctionnels dits « signes
b » pouvant dans de rares cas orienter vers un lymphome
ganglionnaire ou systémique : amaigrissement, asthénie
anormale, sueurs nocturnes. Il informe également sur la
notion de morsures de tiques ou sur celle d’activités
en zones d’endémie borrélienne, notions éventuellement
complétées par un sérodiagnostic des borrélioses (Elisa,
western blot) voire une recherche de Borrelia par PCR dans
les lésions. Il recherche des prises médicamenteuses susceptibles d’induire une hyperplasie lymphocytaire bénigne
(pseudolymphome médicamenteux) ou d’autres facteurs
inducteurs de proliférations lymphocytaires réactionnelles
tels que des piqûres d’arthropodes ou des injections aux
sites lésionnels.
La biopsie d’une lésion doit être réalisée si possible au
bistouri afin d’examiner l’architecture d’un prélèvement
descendant jusqu’à l’hypoderme. Ce prélèvement sera
idéalement divisé en trois afin de disposer d’un fragment
pour l’étude de la clonalité et d’en conserver un autre dans
526
Algorithme de prise en charge de lésions cutanées compatibles avec un lymphome B.
r Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 02/09/2010 par Lacour Jean-Philippe (25225)
F. Grange et al.
Figure 1.
Prise en charge des lymphomes B cutanés
le cadre d’une tumorothèque sanitaire, ces deux fragments
étant immédiatement congelés. À défaut, l’étude de
clonalité pourra être réalisée sur un prélèvement fixé et
inclus en paraffine.
Le fragment principal, idéalement fixé en formol, est
examiné en coloration standard (HES), complété par une
étude immunohistochimique détaillée [2]. Les marqueurs
utiles, outre les marqueurs de différenciation B et T (CD20,
CD3), seront les marqueurs de différenciation des centres
folliculaires (Bcl6, CD10), bcl-2 (négatif dans les LBC CF),
les chaînes légères d’immunoglobulines en cas de différenciation plasmocytaire (monotypie dans les LBC ZM) et
le marqueur Mum1/IRF4 en cas de LBC à grandes cellules.
L’analyse du réseau de cellules folliculaires dendritiques
(CD23, CD21, CNA-42) et du marqueur de prolifération Ki67 (ou MiB1) peut également être utile pour distinguer
des structures folliculaires bénignes et néoplasiques. S’il
s’agit d’une prolifération à prédominance de petites cellules, il conviendra de distinguer un LBC CF à petites
cellules d’un LBC ZM, et surtout d’éliminer un infiltrat
réactionnel (hyperplasie lymphocytaire bénigne). Dans le
cas d’une prolifération à prédominance de grandes cellules, il faudra distinguer un LBC CF à grandes cellules
(grandes cellules aux noyaux clivés n’exprimant pas Mum1 et bcl-2) et un LBCGC type MI (grandes cellules aux noyaux
arrondis le plus souvent de phénotype Mum-1+/bcl-2++).
Dans un contexte clinique faisant craindre un lymphome
B systémique, des marqueurs phénotypiques spécifiques de
certains lymphomes systémiques pourront être recherchés,
tels que le CD5 pour dépister des localisations cutanées
d’une leucémie lymphoïde chronique ou d’un lymphome du
manteau.
La place des analyses moléculaires pour le diagnostic
des LBC primitifs est discutée. En cas de discordance entre
un aspect clinique évocateur de lymphome et le résultat
anatomopathologique, voire à titre d’aide systématique au
diagnostic, la recherche d’une population monoclonale par
PCR (recherche d’un réarrangement dominant des gènes des
chaînes lourde et légère d’immunoglobuline) est requise.
Cette PCR a une bonne spécificité pour le diagnostic de
lymphome B. Sa sensibilité, classiquement moins bonne
que pour les lymphomes T cutanés, semble améliorée par
l’analyse conjointe des chaînes lourde et légère. En cas de
doute entre un LBC CF et une localisation cutanée d’un
lymphome folliculaire systémique, la recherche par FISH ou
PCR d’une translocation t(14,18) (q32;q21) dans la tumeur
(absente en règle dans les formes cutanées) est indiquée.
Finalement, le diagnostic de LBC ne sera établi que par la
confrontation des données cliniques, anatomopathologiques
et éventuellement moléculaires.
Une fois posé ce diagnostic de lymphome B, et dans
certains cas d’incertitude diagnostique persistante entre
lymphome et hyperplasie lymphocytaire bénigne, le bilan
d’extension a pour but d’éliminer un lymphome B systémique révélé par des localisations cutanées. Il fait appel aux
examens biologiques usuels (hémogramme, bilan hépatique,
électrophorèse des protides sériques, dosage de la lactatedehydrogénase et de la ␤2-microglobuline et si possible
recherche d’une population B monoclonale sanguine par
cytométrie de flux ou par PCR) et aux techniques habituelles
d’imagerie (radiographie thoracique, échographie abdominale et/ou TDM thoraco-abdominopelvienne). La place du
527
TEP-scan dans la prise en charge des LBC reste à évaluer
même si certaines études, prospectives sur de faibles effectifs, semblent montrer un avantage de cette technique sur la
TDM en termes de sensibilité. Selon le type anatomoclinique
du lymphome, l’étude de la moelle osseuse, par biopsie et
non par myélogramme, peut être envisagée.
La dernière étape du bilan préthérapeutique consiste
à rechercher les facteurs de risque et contre-indications
à certains traitements éventuellement requis, en particulier rituximab ou chimiothérapie : état général précaire,
insuffisances cardiaque ou rénale, diabète, hépatite virale
active ou latente susceptible d’être réactivée. Chez les
malades très âgés ou candidats à recevoir un traitement
intensif (en particulier pour les LBCGC type MI), une évaluation pluridisciplinaire impliquant des hématologistes et
des oncogériatres est souhaitable.
Indications
Quelle que soit la forme anatomoclinique du lymphome,
l’interrogatoire, l’examen clinique complet, des biopsies
cutanées informatives, un bilan biologique minimal et la
recherche par l’imagerie de localisations profondes sont
nécessaires. L’intérêt d’une étude de la moelle osseuse,
quant à elle, se discute selon les cas.
Lymphomes B cutanés de la zone marginale
Une atteinte viscérale ou ganglionnaire a été détectée chez
11 % des patients se présentant avec des lésions cutanées
de type lymphome de la zone marginale [3]. En l’absence
d’atteinte ganglionnaire ou viscérale, la biopsie médullaire n’est pas recommandée car la présence isolée d’une
atteinte médullaire (souvent très focale) ne semble modifier ni le taux de survie ni le traitement des LBC ZM cutanés
[3,4].
Lymphomes B cutanés centrofolliculaires
Une étude récente a suggéré que la présence d’une atteinte
médullaire isolée aggravait nettement le pronostic par rapport aux formes purement cutanées, diminuant le taux de
survie à cinq ans de 90 % à 60 % [4]. Bien que cette donnée n’ait pas été confirmée à ce jour dans d’autres séries,
la réalisation d’une biopsie médullaire doit être discutée
systématiquement pour les LBC CF. La présence d’un envahissement médullaire (ou ganglionnaire) exclut le lymphome
du champ des LBC, le malade devant alors être pris en charge
en collaboration avec les hématologistes.
Lymphomes B cutanés à grandes cellules de type
membre inférieur
« En théorie », l’existence d’une extension extracutanée
lors du bilan initial exclut également ces lymphomes du
champ des LBC, mais celle-ci ne modifie habituellement
pas « en pratique » le choix thérapeutique (traitement systémique, cf. infra). La biopsie médullaire, geste invasif, n’est
donc habituellement pas recommandée, notamment chez le
malade très âgé. Elle peut être discutée au cas par cas en
concertation avec les hématologistes chez les sujets jeunes
ou d’âge moyen.
528
Suivi
Le suivi des LBC est essentiellement clinique et peut être
partagé entre un service hospitalier spécialisé et un médecin
spécialiste de ville, à raison d’une consultation trimestrielle à semestrielle pendant deux à trois ans puis annuelle
jusqu’à cinq ans voire plus, en particulier dans les formes
récidivantes. L’examen clinique recherche une récidive des
lésions cutanées, l’apparition d’adénopathies superficielles
ou d’autres signes d’évolutivité. Il peut être complété
par la réalisation d’un hémogramme systématique à un
rythme semestriel pendant deux à trois ans. La répétition de
l’imagerie n’est nécessaire que pour les LBGC type MI, pour
lesquels le risque d’extension extracutanée est important
même après rémission complète. Il n’existe pas de consensus concernant le type d’imagerie à réaliser ni le rythme des
examens. Le TEP-scan aurait une meilleure spécificité que la
TDM pour la détection de la maladie résiduelle extracutanée
après traitement [5].
Traitement
Moyens thérapeutiques
Excision chirurgicale
L’excision chirurgicale est encore souvent réalisée en première intention, en particulier en cas de lésion unique,
lorsque le diagnostic de lymphome n’est pas connu et le
patient adressé à un chirurgien. Les inconvénients d’une
exérèse première sont, d’une part, que la fixation de
l’ensemble de la tumeur (souvent réalisée dans la méconnaissance du diagnostic) empêche de recourir aux analyses
biologiques nécessitant du tissu frais et, d’autre part, que
le risque de récidive en bordure de cicatrice est élevé si les
marges sont faibles.
La littérature rapporte plus de 150 cas de LBC traités par
exérèse chirurgicale [2]. Il s’agit presque toujours de types
histologiques « indolents » (LBC ZM ou LBC CF). Le taux de
rémission complète après exérèse est proche de 100 % mais
des récidives sont signalées dans plus de 40 % des cas malgré
des durées de suivi souvent faibles.
Radiothérapie
La radiothérapie est considérée comme un traitement de
référence des formes indolentes [1,6—12]. Elle utilise classiquement des doses de 30 à 45 Gray, délivrées en trois à
quatre semaines avec des marges de 1 à 3 cm. La tendance
récente est de limiter les doses à visée curative à environ 30 Gray [2]. L’utilisation de doses beaucoup plus faibles
(4 Gray) à visée « palliative » a récemment été rapportée
[13]. Son intérêt est de pouvoir traiter au cas par cas des
lésions symptomatiques lorsqu’une stratégie de surveillance
avec traitement à la demande est privilégiée.
Les avantages de la radiothérapie sont son excellente
efficacité dans les formes indolentes, avec des taux de
réponse de près de 100 % pour chaque lésion traitée aux
doses classiques et une extrême rareté des récidives en zone
irradiée. Ses limites sont liées à la difficulté de multiplier les
champs d’irradiation en cas de lésions multiples, à l’alopécie
possible en cas de lésions du cuir chevelu, à une effica-
F. Grange et al.
cité souvent insuffisante dans les LBCGC type MI (réponses
incomplètes, récidives en zone irradiée) et aux récidives à
distance. Le taux de récidive a été évalué à 60 % pour les LBC
ZM et 29 % pour les LBC CF dans la plus grande étude disponible (série rétrospective de 153 cas) [9]. Les délais médians
de survenue des récidives étaient respectivement de 16 et
12 mois.
Antibiotiques
Une (faible) proportion des LBC ZM étant associée à
l’infection borrélienne dans des pays européens endémiques, l’intérêt d’une antibiothérapie première a été
suggéré. Des réponses complètes inconstantes (< 50 %) ont
été rapportés dans des LBC ZM confirmés et associés à
l’infection borrélienne [2,14,15]. L’intérêt d’une antibiothérapie première systématique en zone d’endémie tient
aussi à son efficacité dans les lymphocytomes borréliens
qui, dans certaines formes, peuvent être très difficiles à
distinguer histologiquement d’authentiques LBC ZM ou LBC
CF [16]. Le traitement de première ligne du lymphocytome
borrélien repose sur la doxyxycline [17] mais l’utilisation des
céphalosporines pourrait être plus efficace dans les LBC ZM
associés à l’infection borrélienne [2].
Interféron alpha intralésionnel
L’utilisation de l’interféron intralésionnel n’a été rapportée que dans des cas isolés ou de petites séries de LBC CF
ou LBC ZM (une quinzaine de cas au total) [2], à des doses
variant d’un à six millions d’unités trois fois par semaine
en fonction de la taille des lésions traitées. Les taux de
réponse complète étaient élevés. Des récidives survenaient
dans 20 à 30 % des cas, suivies de nouvelles rémissions après
reprise des injections d’interféron. Du fait du petit nombre
de cas rapportés et de reculs évolutifs généralement faibles,
l’évaluation de ce traitement reste insuffisante.
Rituximab et radio-immunothérapie
Récemment, des résultats reproductibles ont été rapportés
avec le rituximab en monothérapie, dans de petites séries de
faibles effectifs de LBC ZM ou de LBC CF, comportant au total
plus de 60 cas [18—25]. Une réponse complète a été obtenue
dans plus de 80 % des cas, avec des schémas d’administration
variables, tant pour la voie d’administration (intralésionnelle ou intraveineuse) que pour le nombre d’injections
(d’une à deux injections systémiques jusqu’à six mois de
traitement intralésionnel, avec le plus souvent quatre perfusions de 375 mg/m2 à une semaine d’intervalle et dans
certains cas jusqu’à huit perfusions). Des récidives sont
survenues dans près de 50 % des cas après traitement intralésionnel, mais moins d’un tiers des cas après traitement
systémique. Les malades ne recevaient pas de traitement
d’entretien. Dans les LBGC de type MI, seules cinq rémissions complètes ont été observés sur 13 cas rapportés après
quatre à huit perfusions de rituximab [2], et les faibles reculs
évolutifs ne permettaient pas d’évaluer les taux de récidive
ni de survie.
Une radio-immunothérapie associant l’Ytrium 90 et
l’ibritumomab tiuxetan a été récemment administrée après
deux perfusions de rituximab à faible dose (250 mg/m2 ) dans
huit cas de LBC CF et deux cas de LBC GC type MI. Une
rémission complète a été obtenue dans tous les cas mais
Prise en charge des lymphomes B cutanés
une récidive est survenue dans six cas, incluant les deux cas
de LBCGC type MI [26].
Monochimiothérapies
Seule l’utilisation du chlorambucil a été rapportée dans plusieurs séries, avec au total 14 malades traités pour un LBC ZM
[2]. Neuf malades ont obtenu une réponse complète (suivie
dans trois cas de récidives, dont un cas avec dissémination extracutanée) et les cinq autres une réponse partielle.
D’autres agents comme la fludarabine ou le cyclophosphamide sont parfois utilisés mais les données manquent dans
la littérature.
Dans les LBCGC de type MI, les monochimiothérapies
classiques ne permettent généralement pas de contrôler
l’évolution [27]. Dans une série récente de quatre cas traités par la doxorubicine liposomale pegylée (Caelyx® ), une
rémission complète a été obtenue chez tous les malades
mais une récidive suivie d’une évolution fatale est survenue
dans un cas [28].
529
Lymphomes B cutanés de la zone marginale
En cas de lésions uniques ou peu nombreuses de taille
significative, une radiothérapie (environ 30 Gray) peut être
réalisée en première intention. Selon la localisation, une
exérèse chirurgicale peut être discutée. En cas de lésions
multiples peu évolutives avec faible masse tumorale, une
stratégie de simple surveillance est acceptable, avec éventuel traitement à la demande de lésions individuelles par
dermocorticoïdes, exérèse chirurgicale ou radiothérapie à
faible dose [1,2,13].
En cas de lésions multiples évolutives ou de masse tumorale plus élevée, un traitement par chlorambucil (limité à
quelques mois) ou rituximab peut être proposé [2]. Les polychimiothérapies sont très rarement indiquées dans les LBC
ZM.
En zone d’endémie, la recherche d’une infection borrélienne et une antibiothérapie première peuvent être
proposées.
Lymphomes B cutanés centrofolliculaires
Polychimiothérapies
Concernant les LBC indolents (LBC CF et LBC ZM), des données extraites de séries rétrospectives hétérogènes ont été
colligées par Senff et al. pour plus de 130 malades [2]. La
plupart avaient des lésions cutanées disséminées et ont
reçu des chimiothérapies de type CHOP. Le taux de réponse
complète était de 85 %, avec des récidives rapportées dans
environ la moitié des cas.
Dans les LBCGC type MI, l’utilisation des polychimiothérapies a longtemps été limitée par l’âge souvent très élevé
des malades (médiane : 77 ans) [27]. L’utilisation large des
polychimiothérapies de type CHOP associées au rituximab
(R-CHOP) dans les LBGC ganglionnaires [29] et l’expérience
acquise par les hématologistes pour le traitement des sujets
âgés [30] ont conduit récemment à une utilisation plus systématique dans les formes cutanées (LBCGC de type MI) de
combinaisons associant le rituximab et des polychimiothérapies adaptées à l’âge et à l’état cardiaque des malades, de
type R-CHOP, R-mini-CHOP ou R-CVP. Des données récentes
suggèrent que ce type de traitement améliore de façon très
significative non seulement les taux de réponse complète
mais également les taux de survie [31].
Indications thérapeutiques
En l’absence d’essais contrôlés, les choix thérapeutiques
découlent des données rétrospectives de la littérature
et d’une bonne connaissance de l’histoire naturelle et
du pronostic de ces lymphomes. Parmi les trois entités
anatomocliniques individualisées dans la classification
OMS-EORTC, deux (LBC ZM et LBC CF) ont un excellent
pronostic indépendamment de l’extension cutanée des
lésions, avec un taux de survie à cinq ans supérieur ou égal
à 95 % ; la troisième (LBCGC type MI) a une évolution plus
agressive, corrélée à l’extension cutanée des lésions, avec
des taux de survie à cinq ans d’environ 50 % [1,27,32—37].
Des données récentes suggèrent que le siège aux membres
inférieurs serait aussi un facteur de mauvais pronostic pour
d’authentiques LBC CF n’ayant pas les caractéristiques
histologiques de LBCGC type MI [33,37].
En cas de lésions uniques, localisées ou peu nombreuses, la
radiothérapie (environ 30 Gray) est le traitement de choix
[1,2]. En cas de lésions multiples peu évolutives avec faible
masse tumorale, une attitude de surveillance et traitement
à la demande peut être proposée. En cas de lésions multiples
évolutives, de masse tumorale plus élevée, de lésions étendues du cuir chevelu avec risque alopécique, le rituximab
par voie intraveineuse est le meilleur choix thérapeutique
[2,23,25].
Les polychimiothérapies, volontiers associées au rituximab (R-CHOP, R-CVP), doivent être réservées aux rares
formes progressives échappant aux autres traitements, aux
cas avec extension extracutanée, ou aux formes (surtout
étendues) localisées aux membres inférieurs [2,37].
Lymphomes B cutanés à grandes cellules de type
membre inférieur
Contrairement aux autres types de LBC, les LBCGC type MI
peuvent engager rapidement le pronostic vital [27,37]. Par
analogie avec les lymphomes B à grandes cellules ganglionnaires, la chimiothérapie de type R-CHOP est le traitement
de référence [2,29]. Toutefois, ses risques sont élevés chez
les sujets très âgés, en mauvais état général ou ayant
une fonction cardiaque altérée. Une approche au cas par
cas consistant à réduire les doses d’anthracyclines (R-miniCHOP) ou à les supprimer (R-CVP) chez les sujets de plus de
80 ans ou fragiles, permet de limiter les effets secondaires
graves, en particulier hématologiques, infectieux et cardiaques [27,31,38]. Une étude rétrospective récente chez
25 malades traités selon ces modalités a montré un taux de
réponse complète de 92 % et un taux de survie à trois ans de
87 %, soit une nette amélioration par rapport aux séries historiques [27,31,38]. L’incidence des effets secondaires de
grade 3—4 était de 36 %. Parmi ceux-ci, les neutropénies et
leurs complications septiques étaient les plus importants, ce
qui conduit à recommander l’utilisation systématique du GCSF dans ce contexte, en accord avec les bonnes pratiques
hématologiques chez les sujets âgés [30].
Les données actuelles ne permettent pas de valider la
radiothérapie comme traitement de première intention,
530
même en cas de lésion isolée. Son intérêt en cas de lésion
unique de très petite taille peut toutefois être discuté au
cas par cas. La place de la doxorubicine liposomale pegylée
(Caelyx® ) en monothérapie doit être précisée sur un plus
grand nombre de malades.
Conflit d’intérêt
Aucun.
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