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Anns Nestlé [Fr] 2010;68:79–89
DOI: 10.1159/000323169
Altérations neuropsychologiques chez
les patients phénylcétonuriques traités
précocement: Revue
Louise H. Crossley Peter J. Anderson
Institut de recherche de l’enfant Murdoch, et Université de Melbourne, Melbourne, Vic., Australie
Mots-clés
Phénylcétonurie ⴢ Cognition ⴢ Déficits comportementaux ⴢ
Attention ⴢ Traitement de l’information ⴢ Apprentissage ⴢ
Mémoire ⴢ Fonctions exécutives
Résumé
La phénylcétonurie (PCU) est une erreur innée du métabolisme
causée par un déficit de l’activité de la phénylalanine hydroxylase,
induisant une phénylalaninémie élevée et une tyrosinémie faible.
Si cette maladie n’est pas traitée, elle engendre une neuropathologie sévère associée à des troubles neurocomportementaux. Le dépistage néonatal et la mise en place précoce d’un régime alimentaire réduisent significativement ces morbidités. Malgré un fonctionnement intellectuel général relativement bien préservé, un
déficit cognitif léger et de faibles troubles comportementaux persistent chez les patients traités. Cet article présente les données sur
les altérations du traitement de l’information, des fonctions exécutives, de la mémoire et l’apprentissage, de la réussite scolaire et du
comportement. Il présente également les deux premières théories,
le dysfonctionnement préfrontal et les anomalies de la substance
blanche, proposées pour expliquer les mécanismes sous-jacents
de ces déficits cognitifs et comportementaux observés chez les patients traités. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, la littérature actuelle suggère que les patients phénylcétonuriques traités précocement pourraient présenter des risques
de troubles neurocomportementaux légers dans différents do-
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maines neuropsychologiques. Ces patients doivent donc être examinés régulièrement de façon à pouvoir détecter ces troubles le
plus tôt possible et ainsi pouvoir mettre en place des interventions
adaptées permettant à ces patients d’atteindre leur potentiel optimal.
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La phénylcétonurie (PCU; OMIM 261600) est une erreur
innée autosomale du métabolisme qui, si elle n’est pas traitée,
conduit généralement à une neuropathologie sévère [1] et des
troubles neurocomportementaux importants [2]. Les patients
phénylcétonuriques présentent un déficit de l’activité de la
phénylalanine hydroxylase induisant des concentrations élevées en phénylalanine (Phe) dans le sang et les tissus [3]. Or, un
excès de Phe est neurotoxique, spécialement dans les premières
étapes du développement cérébral, expliquant la forte incidence d’altérations intellectuelles chez les patients non traités
[2]. Le dépistage néonatal et la mise en place précoce d’un régime pauvre en Phe réduisent massivement le risque d’altération sévère; cependant, les données de la littérature suggèrent
que même les patients suivis de façon optimale présentent un
déficit cognitif léger et de faibles troubles comportementaux
[4–34]. La nature exacte et l’étiologie de ces altérations neuropsychologiques restent inexpliquées. L’objectif de cet article est
de présenter les troubles cognitifs et comportementaux observés pendant l’enfance et à l’âge adulte chez les patients phényl-
Peter Anderson
Victorian Infant Brain Studies (VIBeS)
Royal Children’s Hospital
Flemington Road, Parkville, Vic. 3052 (Australia)
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cétonuriques traités précocement (PCU-TP), et d’examiner les
mécanismes probables causant ces déficits. La compréhension
de ces troubles est importante car ils ont un impact potentiel
sur le quotidien et la qualité de vie des individus [35, 36].
Intelligence Globale (QI)
La mesure du QI permet habituellement d’évaluer de manière assez fiable le fonctionnement cognitif général; cependant, elle n’est pas assez sensible pour identifier les déficits cognitifs modérés et les anomalies cérébrales légères [37]. Malgré
ces limites, les tests de QI sont toujours utilisés pour l’évaluation neuropsychologique.
Avant le dépistage néonatal et la mise en place précoce du
régime pauvre en Phe, la PCU était associée à une altération
intellectuelle grave [38]. De nos jours, les patients traités précocement présentent généralement un fonctionnement intellectuel normal [7, 31, 39–41] mais les scores qu’ils obtiennent
lors de l’évaluation de leur QI sont souvent plus faibles que
ceux obtenus par les membres non phénylcétonuriques de leur
famille [42, 43] ou par d’autres sujets sains [44].
Chez les patients traités, le QI est fortement corrélé avec
l’âge auquel a débuté le traitement [45], c’est pourquoi il est important de commencer ce traitement le premier mois de vie. Le
QI est également corrélé à la compliance et à l’âge d’interruption du traitement. Dans une revue systématique récente et une
méta-analyse des essais publiés sur la PCU, Waisbren et al. [46]
ont rapporté que chez les patients traités précocement, chaque
augmentation, durant la vie de l’individu, de 100 ␮M de la phénylalaninémie s’accompagne d’une diminution du QI de 1,9–
4,1. Une relation similaire entre le contrôle métabolique et le QI
a été décrite dans une précédente revue systématique [11]:
chaque augmentation de 300 ␮M de la phénylalaninémie chez
les enfants en âge préscolaire s’accompagne d’une diminution
du QI d’environ une demi déviation standard (SD; 7–8 points
de QI). De plus, les enfants ayant les meilleurs résultats en
termes de QI sont ceux qui ont réussi à maintenir une phénylalaninémie inférieure à 400 ␮M pendant la petite et la
moyenne enfance. En ce qui concerne les interruptions de traitement, une étude a montré que les enfants traités précocement
et ayant interrompu leur traitement à l’âge de 6 ans présentent
un plus faible QI à l’âge adulte que les adultes qui, lorsqu’ils
étaient enfants, ont continué à suivre leur régime pauvre en
Phe.
Capacités cognitives spécifiques
De nombreuses recherches en neuropsychologie ont été
réalisées chez les patients phénylcétonuriques, et, bien que les
études publiées rapportent de nombreuses incapacités cognitives, un plus grand intérêt est porté sur les fonctions exécu-
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tives (FE). En effet, les données sur l’altération de ces fonctions
sont de plus en plus nombreuses, avec notamment des études
biochimiques et d’imagerie mettant en évidence des anomalies
au niveau des régions neuroanatomiques contrôlant les FE. Cependant, des FE altérées ne sont pas retrouvées chez tous les
patients PCU-TP et il y a encore débat sur la nature exacte des
conséquences neuropsychologiques du traitement précoce de
la PCU. Ce qui suit est une revue des études neuropsychologiques qui indiquent que la PCU n’est pas associée à une altération sélective des FE, mais qu’elle conduit plutôt à un déficit
global qui pourrait être lié à des difficultés de traitement de
l’information. Il est primordial de déterminer la nature exacte
des déficiences cognitives dans cette population pour pouvoir
être en mesure de proposer des actions adaptées en termes de
surveillance, prévention et interventions thérapeutiques.
Fonction motrice
Bien que la PCU ne soit pas caractérisée par des déficiences
motrices graves, une altération de la fonction motrice a été observée chez des patients dès l’âge de 12 mois. Arnold et al. [8] ont
évalué le développement moteur grâce à l’échelle du vocabulaire
en images de Peabody chez un groupe de jeunes enfants ayant
débuté le régime pauvre en Phe dans les 3 premières semaines
de leur vie. Les résultats montrent un retard du développement
moteur, avec un quotient moteur de 83, correspondant à une
valeur inférieure de plus d’une déviation standard à la moyenne.
Il existe également des données sur des altérations de la motricité fine, persistant pendant l’enfance et même plus tard. Par
exemple, Weglage et al. [47] ont montré que des enfants PCU-TP
présentaient de moins bons résultats que des enfants sains du
même âge dans l’exécution de deux exercices (parmi lesquels le
tapping) permettant d’évaluer la vitesse et la précision des mouvements bras-main-doigts. Trois ans plus tard, ces mêmes enfants phénylcétonuriques présentaient toujours des difficultés
dans l’exercice du tapping. En utilisant les tests de Purdue Pegboard et de tapping, Gassió et al. [19] ont mis en évidence des
altérations de la motricité fine chez des adolescents phénylcétonuriques traités précocement PCU-TP et de manière ininterrompue (PCU-TPI). Au total, 50% des patients phénylcétonuriques présentaient des scores inférieurs d’une déviation standard à la moyenne normale pour au moins un des deux exercices
alors que seuls 4,7% des sujets contrôles présentaient des difficultés. Griffiths et al. [48] ont aussi montré que des adolescents
ayant arrêté le régime réalisaient des scores inférieurs au test de
Purdue Pegboard par rapport à des adolescents sains du même
âge. Cette altération de la motricité fine serait liée aux fortes
concentrations en Phe [8, 19]. Cependant, ces déficiences de motricité fine n’ont pas été rapportées dans toutes les études. Ainsi,
Luciana et al. [49] n’ont pas montré de différence significative
dans l’exécution d’un exercice psychomoteur informatisé chez
des adolescents phénylcétonuriques comparés à des patients
présentant des maladies chroniques ou à des sujets sains. Les
Crossley/Anderson
patients phénylcétonuriques avaient cependant tendance à répondre plus lentement. De même, Brumm et al. [10] ont observé
que la coordination motrice fine et la vitesse psychomotrice
étaient intactes chez des adultes PCU-TP. En résumé, l’ensemble
des données suggèrent que les patients phénylcétonuriques présentent un risque de déficit moteur léger, en particulier de motricité fine.
Traitement de l’information
Une méta-analyse ayant évalué les déficiences de différentes capacités cognitives chez des patients phénylcétonuriques a montré que la vitesse de traitement de l’information
est la plus touchée [50]. De même, dans une autre méta-analyse, Albrecht et al. [4] ont montré que les patients phénylcétonuriques présentaient une vitesse de réaction plus lente que les
sujets contrôles. Ils ont également rapporté d’une part que le
temps de réaction était corrélé aux concentrations en Phe, cette
corrélation étant moins prononcée à l’âge adulte, et d’autre
part que la phénylalaninémie a un impact plus important sur
un temps de réaction lié à un choix que sur un temps de réaction simple. En d’autres termes, les patients PCU-TP ont besoin
de plus de temps que les sujets sains pour traiter une information et réaliser une tâche. Par conséquent, ils sont plus lents
pour répondre à des stimuli, pour faire un choix entre plusieurs propositions, ou pour réaliser une action complexe.
Malgré de nombreuses données suggérant une moindre efficacité de traitement de l’information chez les patients phénylcétonuriques [5, 14, 41, 51], il existe aussi des études contradictoires [7, 26, 52]. Ce ralentissement du traitement de l’information peut avoir des conséquences significatives sur le traitement
et le stockage de nouvelles informations et sur les FE.
Le langage
Il n’existe pas d’études de bonne qualité ayant spécifiquement évalué les capacités de langage et d’élocution chez les patients phénylcétonuriques, car il semblerait que ces capacités
ne soient pas atteintes lors de la PCU. Les études ayant inclus
de telles mesures indiquent que le langage se développe de façon normale chez les enfants traités précocement [53, 54], mais
des recherches supplémentaires utilisant une évaluation linguistique globale sont nécessaires.
Mémoire et apprentissage
Les tests les plus souvent utilisés pour évaluer la mémoire
et l’apprentissage chez les patients PCU-TP sont des listes de
mots à apprendre tels que le California Verbal Learning Test
(test d’apprentissage verbal de Californie) et le Rey Auditory
Altérations neuropsychologiques chez les
patients PCU-TP
Verbal Learning Test (test d’apprentissage verbal auditif de
Rey) [55]. Des résultats contradictoires sont présentés dans la
littérature. Smith el al. [56] ont demandé à 12 enfants de retenir
12 mots (3 essais) et n’ont montré aucune différence significative entre les enfants PCU-TP et les contrôles. De façon similaire, des études dans lesquelles le Rey Auditory Verbal Learning Test a été utilisé (15 mots, 5 essais) montrent des performances équivalentes entre les patients PCU-TP et les contrôles,
tant chez l’enfant [19] que chez l’adulte [13]. En revanche, Anderson et al. [44], Antshel et Waisbren [57] et Brumm et al. [10]
ont mis en évidence des difficultés d’apprentissage verbal respectivement chez des enfants et des adultes PCU-TP. En utilisant le California Verbal Learning Test, White et al. [58] ont
proposé un profil d’altération spécifique chez les enfants PCUTP, avec des différences significatives en grande partie limitées
au cinquième essai du test. Des analyses supplémentaires ont
révélé que les enfants PCU-TP sont moins capables d’utiliser
une stratégie de mémorisation efficace, tel que le regroupement sémantique. Peu d’études ont sérieusement évalué les capacités d’apprentissage visuel; Anderson et al. [44] ont récemment montré que les enfants PCU-TP avaient de moins bons
résultats que les contrôles à un test dont l’objectif était de restituer quinze dessins différents en cinq tentatives. Dans l’ensemble, les données actuelles suggèrent que la PCU traitée précocement semble être associée à des difficultés modérées de
mémorisation d’informations verbales et visuelles.
L’attention
Des problèmes d’attention ont souvent été observés chez
des enfants et des adultes atteints de PCU [19, 24, 59]. L’attention n’est pas un processus unitaire. Elle implique un certain
nombre de composantes distinctes fonctionnant de concert:
(1) l’attention soutenue ou la vigilance, la capacité à maintenir
l’attention sur une longue période; (2) l’attention sélective, la
capacité à ne retenir que les stimuli pertinents; (3) le changement d’attention, la capacité à changer de cible d’attention de
manière flexible et adaptative; (4) l’attention divisée, la capacité à prendre en compte deux stimuli distincts simultanément [60, 61]. L’attention soutenue est le plus souvent altérée
chez les individus PCU-TP. Ainsi, en utilisant des tests d’évaluation classique de la performance visuelle continue, les
chercheurs ont montré une moindre performance [62, 63] et
un nombre d’erreurs plus important [19, 64] chez les enfants,
les adolescents et les adultes PCU-TP [65], avec toutefois une
amélioration de la performance dans une étude de suivi sur
3 ans [47]. Deux études [19, 44] cependant, utilisant des tests
de capacité auditive continue, n’ont pas montré d’altération
de cette capacité chez l’enfant. Ces résultats hétérogènes peuvent s’expliquer par (1) une sensibilité moins importante des
tests auditifs, (2) une déficience spécifique touchant l’attention soutenue visuelle mais pas l’attention soutenue auditive,
ou (3) une hétérogénéité dans les populations étudiées. Les
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difficultés d’attention ne se limitent pas à l’attention soutenue, mais incluent également l’attention sélective [13, 22, 44],
le changement d’attention [62, 22, 59] et l’attention divisée
[44]. De plus, il a été suggéré qu’une altération de la capacité
à prendre rapidement des décisions pourrait en partie expliquer ces performances réduites dans les processus d’attention
[22].
Les fonctions exécutives
Les FE font référence à un ensemble de fonctions interdépendantes, ou de processus responsables d’un comportement
dirigé vers un objectif ou vers l’avenir: (a) l’initiation d’une action, (b) le contrôle des impulsions et la maîtrise de soi, (c) la
mémoire de travail, (d) la flexibilité mentale et l’utilisation des
informations, et (e) les capacités de planification et d’organisation [66]. Les enfants et les adultes PCU-TP présentent souvent
des altérations de ces fonctions [7, 8, 15, 17, 29, 31, 33, 58, 67],
mais des résultats contradictoires ont aussi été publiés [41, 50,
56, 68]. Ces contradictions pourraient en partie être dues à (a)
une conceptualisation différente des FE en fonction des chercheurs, (b) à l’utilisation d’outils différents pour évaluer les FE,
et (c) à l’hétérogénéité des populations étudiées [69].
Les chercheurs s’intéressant aux aspects comportementaux
des FE et utilisant des échelles d’évaluation similaires ont
montré que les enfants phénylcétonuriques, par rapport à des
contrôles, présentent de moins bonnes capacités de mémoire
de travail [67], de planification et d’organisation [57]. Ces altérations ont également été mises en évidence en utilisant des
tests cognitifs [26, 44] mais des résultats contradictoires ont
aussi été publiés [31, 58, 68]. Par exemple, avec le test de la Tour
de Londres, un test classique d’évaluation des capacités de planification et d’organisation, les enfants phénylcétonuriques
mettent plus de temps pour planifier et exécuter des actions
[64]. D’autres tests plus complexes ont également mis en évidence des troubles de planification et d’organisation, comme
la Figure Complexe de Rey, pour laquelle un minimum d’instructions est fourni [10, 26, 70]. Par ailleurs, la persévérance
des erreurs dans diverses tâches indiquent que les enfants et les
adultes atteints de PCU font aussi preuve d’une flexibilité mentale et d’une utilisation des informations plus faibles [29, 31,
44]. Ces altérations des FE s’étendent aussi à des problèmes
d’inhibition [23, 24, 52] et de maîtrise de soi. Par exemple,
Araujo et al. [7] ont montré que des enfants phénylcétonuriques faisaient plus d’erreurs de commission dans un test de
go/no go que des enfants sains, indiquant un mauvais contrôle
des impulsions. De plus, leur ralentissement dans le délai de
réponse après les erreurs était moindre, suggérant la non prise
en compte des réponses précédentes. De même, bien que leurs
résultats ne soient pas statistiquement significatifs, Wieersema
et al. [71] ont montré que des enfants PCU-TPI font plus d’erreurs de commission lors d’un test de go/no go que des enfants
atteints de trouble de déficit de l’attention/hyperactivité
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(TDAH), indiquant bien un mauvais contrôle des impulsions.
Dans une étude réalisée par Anderson et al. [44], les enfants
phénylcétonuriques avaient tendance (différence non statistiquement significative) à être plus impulsifs lors d’exercices de
résolution de problèmes et prenaient moins en compte leurs
erreurs que les enfants contrôles. Cette altération de l’inhibition a également été mise en évidence chez des adultes phénylcétonuriques [10].
La mémoire de travail, une des FE, peut être conceptualisée comme un ensemble de deux composantes: le maintien
temporaire et la manipulation des informations. Le maintien
temporaire fait référence à la capacité de stocker temporairement une information nouvelle en vue de son utilisation,
alors que la manipulation correspond à la capacité à traiter
cette information dans cet espace de stockage pour l’utiliser
dans un but précis. Par exemple, le maintien temporaire peut
être évalué en demandant à un individu de restituer immédiatement une information qui vient de lui être présentée,
comme une suite de nombres ou des stimuli visuels. Pour
évaluer la capacité de manipulation de la mémoire de travail,
il pourrait être demandé à ce même individu de restituer la
suite des nombres dans l’ordre inverse dans lequel elle lui a
été présentée. Les patients PCU-TP ne semblent pas présenter
de problèmes de mémoire immédiate, mais auraient une capacité réduite de manipulation de l’information de la mémoire de travail [72], spécialement pendant l’adolescence [34]
et à l’âge adulte [13].
Les résultats des études évaluant la relation entre les FE et
les taux de Phe sont ambigus. Lorsque des individus présentant
de fortes concentrations en Phe sont comparés à des individus
présentant des concentrations faibles en Phe, les plus fortes
concentrations en Phe sont associées à des déficiences de FE
plus importantes [23, 26, 56]. Certaines études rapportent que
les scores obtenus lors de l’évaluation des FE sont corrélés aux
concentrations en Phe dosée au moment de l’évaluation [31, 33,
57, 59], alors que d’autres n’ont pas réussi à démontrer cette relation [5, 14, 22, 73, 74]. De plus, la force de cette relation varie
selon les études [31, 52, 59]. Si les FE sont corrélées à la concentration en Phe, une amélioration du contrôle métabolique devrait entraîner une amélioration des FE après une période de
stabilisation de la phénylalaninémie, comme démontré par
Huijbregts et al. [75], mais ces résultats ne sont pas suffisants
[76] et des études supplémentaires doivent être réalisées pour
confirmer ces résultats.
En résumé, il semble que la PCU traitée précocement soit
associée à des altérations des FE, de nature restant encore à
mieux définir, et que cette association dépende de l’âge et du
contrôle métabolique. Ces altérations des FE, à un niveau élevé
dans la hiérarchie cognitive, pourraient également être la
conséquence de troubles à des niveaux plus bas de cette
hiérarchie cognitive, telle que la vitesse du traitement des informations.
Crossley/Anderson
La réussite scolaire
Les rapports mentionnant une forte incidence d’enfants atteints de PCU fréquentant des centres d’éducation spécialisés
[42, 77, 78] font tous référence à des études impliquant des patients nés avant les années quatre-vingts, lorsque le régime alimentaire était plus laxiste. Les données actuelles montrent toutefois que les enfants PCU-TP suivant un système éducatif normal présentent de moins bons résultats que les enfants sains.
Ainsi, Gassio et al. [79] ont observé que 50% des enfants PCUTP rencontrent, d’après leurs parents, des difficultés scolaires
comparés à seulement 23,8% du groupe contrôle. En utilisant
une version adaptée de l’Achenbach Teacher Report Form, Stemerdink et al. [80] ont noté que 58% des patients phénylcétonuriques sont, d’après leurs enseignants, en dessous du niveau moyen, comparé à seulement 17% du groupe contrôle. Les
enseignants indiquent également que les enfants atteints de
PCU ‘font moins d’efforts’ et ‘réalisent moins de progrès’ que
leur camarades de classe. Les données concernant le pourcentage de redoublement et la nécessité de cours de soutien sont
ambigües, avec une étude rapportant que les enfants phénylcétonuriques redoublent plus ou ont besoin de plus de cours de
soutien comparés à des enfants non malades [79] et des travaux
n’indiquant pas de différence entre les enfants atteints de PCU
et des enfants sains [42, 80] ou des enfants atteints de maladies
chroniques [49].
Par des mesures bien validées de la réussite scolaire, il a été
mis en évidence que les enfants phénylcétonuriques réussissent moins bien que leurs camarades. Fisher et al. [49, 53, 81]
ont suivi deux groupes d’enfants atteints de PCU avec ou sans
régime pendant 4 ans. Ils ont évalué les compétences scolaires
fondamentales des enfants par un test de rendement général
(Wide Range Achievement Test). À l’âge de 6 ans, les deux
groupes d’enfants ont obtenu des résultats compris dans la
fourchette des valeurs normales pour la lecture, l’orthographe
et l’arithmétique. En revanche, dans les années suivantes, des
différences ont été observées entre les deux groupes. En lecture, les enfants suivant le régime avaient tendance à progresser alors que ceux ayant arrêté leur traitement avaient tendance à régresser. En orthographe, les enfants sans traitement
maintenaient leur niveau alors que ceux compliants au régime
continuaient à progresser pendant 4 ans. En arithmétique, les
deux groupes ont régressé. Dans une étude plus récente, Anderson et al. [44] ont montré que les enfants PCU-TP entre 7
et 18 ans présentaient un retard dans l’acquisition des compétences en lecture et en arithmétique par rapport aux enfants
sains. En revanche, aucune différence n’a été démontrée par le
test de rendement général concernant l’orthographe. Chez des
enfants PCU-TP d’un groupe d’âge similaire, Chang et al.
[40], en utilisant le test de rendement révisé de WoodcockJohnson, ont observé des scores totaux dans la moyenne; cependant 26% d’entre eux étaient en dessous de la moyenne
pour l’orthographe et 19% pour les mathématiques. Dans une
grande étude de suivi, des adultes PCU-TP ont obtenus des
Altérations neuropsychologiques chez les
patients PCU-TP
résultats dans la moyenne en lecture, en orthographe et en
arithmétique, avec cependant une performance plus faible en
arithmétique [10].
Les études s’intéressant aux situations professionnelles des
patients sont peu nombreuses. Une étude rétrospective sur des
adolescents PCU-TP (15–19 ans) nés en Tchécoslovaquie entre
1975 et 1979 [78] a montré que 28% d’entre eux ont poursuivis
des études secondaires ou universitaires, alors que 72% ont été
engagés en apprentissage. Dans une grande étude collaborative
américaine réalisée chez des patients adultes traités précocement et jusqu’à l’âge de 6 ans [82], 29% d’entre eux avaient terminé leurs études secondaires et 28% étaient diplômés de
l’Université. Il n’y avait pas de différence entre la proportion
d’adultes phénylcétonuriques qui avaient des diplômes universitaires ou qui avaient suivi une filière professionnelle comparés aux frères et sœurs non affectés.
En résumé, les données actuelles suggèrent que les enfants
phénylcétonuriques sont plus exposés aux difficultés scolaires
que leurs camarades, surtout en arithmétique. Cependant,
l’influence de ces difficultés scolaires sur les situations professionnelles à l’âge adulte reste floue.
Comportement et psychopathologie
Les enfants et les adolescents PCU-TP ont non seulement
un risque accru d’avoir des altérations cognitives et des difficultés scolaires, mais ils sont également plus exposés à des problèmes comportementaux et émotionnels [83, 84]. Ainsi, selon
Stemerdink et al. [80], les parents de patients PCU-TP scolarisés en primaire ou en secondaire déclarent que ces enfants sont
plus ‘impulsifs’ et ont ‘des rendements variables’, et leurs enseignants les trouvent ‘plus distraits’. Antshel et Waisbren [57],
en utilisant l’échelle d’évaluation TDAH-IV, rapportent que
les parents et les enseignants des enfants en âge d’aller à l’école
les décrivent comme présentant significativement plus de
symptômes d’inattention que les valeurs attendues. En effet,
les patients phénylcétonuriques utilisent plus de stimulants
pour les troubles de l’attention que la population générale [85];
cependant la proportion de TDAH diagnostiqué au sein de la
population phénylcétonurique reste inconnue. Antshel [86]
suggère donc la nécessité de recherches supplémentaires sur la
prévalence du TDAH dans cette population, car ces deux pathologies ont un point commun: de faibles taux de dopamine
dans le cortex préfrontal.
Peu de rapports ont fait état de patients phénylcétonuriques
présentant un comportement d’autiste, ces études ayant généralement impliquées des patients avec des incapacités intellectuelles. Récemment, Baieli et al. [87], en utilisant l’Autism Diagnostic Interview et la Childhood Autism Rating Scale, ont dépisté l’autisme et évalué son degré chez des enfants et des
jeunes adultes chez qui la PCU a été diagnostiquée de façon
précoce ou tardive. Aucun des enfants diagnostiqués précocement ne présentait des caractéristiques de l’autisme, mais 6%
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de ceux diagnostiqués tardivement avait un autisme, et tous les
patients étaient déficients intellectuellement (QI !70).
Certaines études rapportent également une fréquence élevée de symptômes correspondant à d’autres troubles psychiatriques chez des patients adultes. Ainsi, l’agoraphobie est décrite par Waisbren et Levy [88] comme une potentielle complication chez les jeunes adultes ayant arrêté leur régime. Ils ont
montré que 20% des femmes phénylcétonuriques présentaient
une agoraphobie contre seulement 9% des femmes saines et 6%
des femmes diabétiques. En revanche, Whilst, Pietz et al. [89]
n’ont pas diagnostiqué d’agoraphobie chez des adultes PCU-TP
mais, lors d’une entrevue semi-structurée, ils ont mis en évidence des proportions élevées d’humeur dépressive, de phobies et de trouble de l’anxiété générale. Des études ont examiné
de manière plus détaillée ces symptômes grâce à des questionnaires tels que l’inventaire de dépression de Beck et l’inventaire d’anxiété de Beck. Les résultats n’ont pas mis en évidence
de différence entre les adultes PCU-TPI, ceux qui ont interrompu leur régime après l’âge de 10 ans, et des sujets sains [14,
91]. En revanche, les adultes phénylcétonuriques traités tardivement (190 jours) ou ayant arrêté leur régime [91], contrairement aux patients PCU-TPI [92], présentent des scores élevés à
différents tests d’évaluation inclus dans l’inventaire multiphasique de la personnalité du Minnesota (Minnesota Multiphasic
Personnality Inventory, MMPI): paranoïa, schizophrénie, hypomanie, TOC et déviations psychopathiques.
Bien que certains chercheurs rapportent que les patients
phénylcétonuriques ont plus recours à des professionnels de la
santé pour des problèmes émotionnels et/ou comportementaux que la population normale, ces recours ne sont pas plus
nombreux que pour les patients atteints d’autres maladies
chroniques [49]. En effet, certains chercheurs suggèrent que les
problèmes émotionnels et comportementaux observés chez les
patients phénylcétonuriques répondraient plus à un modèle
psychologique qu’à un modèle biologique pour une pathologie
donnée [32, 89, 93]. Ainsi, Weglage et al. [94] ont comparé les
évaluations parentales du comportement de leurs adolescents
phénylcétonuriques, diabétiques ou sains et ont montré qu’il
n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes
d’adolescents malades (phénylcétonuriques et diabétiques) et
que ces deux groupes étaient significativement différents du
groupe «adolescents sains» pour les symptômes internalisés.
De plus, il n’y avait aucune relation entre les mesures biochimiques, le QI et le statut socioéconomique d’une part et une
symptomatologie anormale d’autre part, suggérant que les patients phénylcétonuriques ont un profil général correspondant
à celui des malades chroniques et non un profil spécifique de
la PCU. Il faut cependant prendre en compte le modèle biologique des troubles et symptômes psychiatriques lors de la PCU.
En effet, des concentrations élevées en Phe interfèrent avec les
précurseurs de neurotransmetteurs importants comme la dopamine et la sérotonine, connus pour réguler l’humeur et les
émotions [83]. Des perturbations au niveau de ces neurotransmetteurs peuvent avoir des conséquences aberrantes sur l’hu-
84
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meur et les émotions. Cette théorie est d’ailleurs étayée par une
étude montrant que des enfants phénylcétonuriques ayant un
mauvais contrôle métabolique ont 2,5 fois plus de risques que
les enfants sains de présenter des troubles du comportement,
alors que ce facteur de risque est abaissé à 1,5 pour les enfants
phénylcétonuriques ayant un bon contrôle métabolique [95].
Les mécanismes de ces déficits
Actuellement, deux théories ont été proposées pour expliquer les déficits neuropsychologiques observés chez les patients phénylcétonuriques, le ‘Modèle de dysfonctionnement
préfrontal’ et le ‘Modèle d’anomalie de la substance blanche’.
Modèle de dysfonctionnement préfrontal
(hypothèse de la déplétion en dopamine)
La phénylalanine hydroxylase, déficiente lors de la PCU, est
une enzyme qui métabolise la Phe en tyrosine. Les patients
phénylcétonuriques non traités présentent donc une phénylalaninémie élevée et une tyrosinémie basse. La tyrosine étant
un précurseur de la dopamine et d’autres neurotransmetteurs,
une tyrosinémie basse induit une déplétion en dopamine qui
aurait des conséquences sur le cortex préfrontal, et spécialement sur les FE [17]. Le cortex préfrontal semble être particulièrement sensible à de faibles diminutions de tyrosine car les
neurones dopaminergiques présents dans cette région du cerveau réagissent plus vite et sont confrontés à un turnover en
dopamine plus important que dans les autres régions cérébrales [17, 96]. En effet, une étude récente a mis en évidence par
tomographie par émission de positons une absorption cérébrale de dopamine moins importante chez les patients phénylcétonuriques comparés à des sujets sains [97, 98]. De plus, tant
les études humaines qu’animales ont montré que la dopamine
module les fonctions cognitives, particulièrement celles médiées par le cortex préfrontal, dont la mémoire de travail [99,
100]. Il est important de noter que les concentrations cérébrales en tyrosine sont aussi influencées par un déséquilibre
biochimique entre la Phe et la tyrosine dans la circulation sanguine, la Phe et la tyrosine utilisant le même transporteur pour
traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) et ce transporteur ayant une affinité plus grande pour la Phe [17].
La théorie selon laquelle une déplétion en dopamine lors de
la PCU résulte en un dysfonctionnement préfrontal est soutenue par des études montrant des altérations de la mémoire de
travail [34, 67], de la flexibilité mentale [19, 31], des capacités
de planification et d’organisation [19, 26], et du contrôle de
l’inhibition [7, 22] chez des patients phénylcétonuriques comparés à des sujets sains ou à des patients souffrant de pathologies chroniques. De plus, un certain nombre d’études ont montré que les patients avec une phénylalaninémie élevée présen-
Crossley/Anderson
taient des FE altérées comparés à des sujets sains [56] ou à des
patients avec une phénylalaninémie basse [26, 62]. Des études
ont également évalué si la disponibilité en dopamine était liée
au rapport Phe/tyrosine dans le sang. Luciana et al. [49] ont
ainsi montré une relation entre une mémoire de travail spatiale
déficiente et des difficultés dans la résolution de problèmes
d’une part, et un rapport Phe/tyrosine élevé sur les 6 derniers
mois précédents l’étude d’autre part, chez des enfants de 0–2
ans et des adolescents de 14–15 ans. Ils ont également rapporté
qu’entre 3 et 15 ans, un rapport Phe/tyrosine élevé est associé
à une flexibilité mentale altérée, et affecte des fonctions non
liées au cortex préfrontal (comme la réponse motrice et la mémoire visuelle). Sharman et al. [101] ont mis en évidence que
des adolescents avec un rapport Phe/tyrosine inférieur à 6 pendant toute leur vie présentaient des FE normales, d’après leurs
parents, alors que ceux dont le rapport était en moyenne supérieur à 6 s’exposaient à des altérations cliniques. La théorie du
dysfonctionnement préfrontal est aussi étayée par une autre
étude en double aveugle montrant qu’une complémentation en
acides aminés neutres de grande taille, incluant la tyrosine,
tend à abaisser le rapport Phe/tyrosine et à améliorer les performances d’élocution et de flexibilité [102].
Cependant, cette hypothèse selon laquelle une déplétion en
dopamine lors de la PCU résulte en un dysfonctionnement préfrontal, n’est pas soutenue par tous les travaux de recherche.
Ainsi, dans une étude pharmacologique où l’activité de la dopamine était modulée par de l’haloperidol, les patients phénylcétonuriques ont vu leurs performances dans la mémoire de
travail et les FE empirer; ces déficiences n’étaient toutefois pas
observées pour toutes les fonctions préfrontales testées et
d’autres déficiences ont été détectées dans des domaines cognitifs commandés par d’autres régions du cerveau [103]. De plus,
comme mentionné précédemment, un certain nombre
d’études n’ont pas montré de différence entre patients phénylcétonuriques et sujets sains concernant les FE [13, 43], ou n’ont
montré absolument aucune déficience des FE [50]. Enfin, une
association entre la performance des FE et le rapport Phe/tyrosine n’a pas été retrouvée par toutes les études ayant examiné
les FE lors de la PCU [14, 64].
En résumé, il existe des données permettant de suggérer
que les difficultés cognitives observées chez les patients phénylcétonuriques sont liées à un dysfonctionnement préfrontal
causé par une déplétion en dopamine. Cependant, il existe aussi de nombreux travaux contredisant cette théorie, et ce mécanisme n’explique pas non plus les autres déficiences cognitives
généralement observées chez ces patients.
Les anomalies de la substance blanche
Les études de neuroimagerie utilisant l’imagerie par résonance magnétique structurelle chez des patients PCU-TP ont
montré une prévalence élevées des anomalies de la substance
blanche [104, 105], avec la plupart des patients présentant au
Altérations neuropsychologiques chez les
patients PCU-TP
moins un signal d’intensité modérée à forte dans la substance
blanche périventriculaire [5, 104, 106]. Les anomalies de la
substance blanche seraient liées à l’âge et au contrôle métabolique, de sorte que leur prévalence est plus forte et plus sévère
chez les enfants les plus âgés [5, 104], chez ceux qui ont arrêté
leur régime [5, 104, 105] ou chez ceux ayant une phénylalaninémie élevée [5, 104–109]. Dans les cas les plus sévères, les
anomalies de la substance blanche peuvent s’étendre dans les
régions sous-corticales [5, 105, 107, 110], dans le bras postérieur de la capsule interne du pédoncule cérébral [107], dans le
tronc cérébral [108], et dans le cervelet [108].
Les fonctions cognitives et motrices sont dépendantes de la
«machinerie» cérébrale. La fluidité des impulsions nerveuses
est nécessaire pour que le cerveau fonctionne efficacement et
que l’information soit transmise à travers le cerveau et traitée
dans plusieurs régions cérébrales [111]. La vitesse de conduction nerveuse est fortement dépendante des propriétés structurelles des fibres nerveuses, tels que le diamètre des axones et
l’intégrité de la gaine de myéline [111]. Les études d’imagerie
cérébrale et d’histopathologie montrent que les patients phénylcétonuriques traités ont une forte prévalence de pathologies
de la substance blanche dues à la démyélinisation; il n’est donc
pas surprenant que ces patients présentent des altérations cognitives et des déficiences motrices [112]. La pathologie de la
substance blanche observée lors de la PCU est généralement
diffuse, et, par conséquent, de multiples voies métaboliques
sont atteintes et des déficiences légères à modérées peuvent être
observées dans de nombreuses fonctions, telles que les capacités motrices et la coordination, la fonction visuelle, la vitesse
de traitement de l’information, le langage, la mémoire et l’apprentissage, ou encore l’attention et les FE. Conformément à ce
postulat, de nombreux troubles neuropsychologiques ont été
observés dans la population phénylcétonurique [4–34, 44, 52,
113].
Bien qu’il soit raisonnable de supposer que les difficultés
rencontrées par les patients phénylcétonuriques sont liées à
une anomalie de la substance blanche, les données soutenant
cette hypothèse sont limitées. Ainsi, des études indiquent que
les anomalies de la substance blanche ne seraient pas significativement corrélées avec l’intelligence globale (QI) [104, 105,
107, 108, 114–116]. Cependant, il semblerait que la pathologie
doit être à un stade suffisamment avancé pour que les anomalies de la substance blanche altèrent les fonctions [5, 44]. Ainsi,
Anderson et al. [44] ont comparé les profils neuropsychologiques d’enfants PCU-TP ne présentant pas d’anomalie de la
substance blanche (n = 6), avec des enfants pour lesquels la pathologie était restreinte à la région périventriculaire postérieure (pathologie légère, n = 12), et avec d’autres enfants chez
qui la pathologie s’étendait dans les régions sous-corticales et
préfrontales (pathologie modérée, n = 14). Les auteurs n’ont pas
observé d’effet linéaire, les groupes d’enfants sans pathologie
ou ayant une pathologie légère ne différant que très légèrement
l’un de l’autre ou d’un groupe contrôle. En revanche, les enfants avec une pathologie modérée présentaient des altérations
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significatives de la vitesse de traitement de l’information, de la
flexibilité mentale et des difficultés à réaliser plusieurs tâches
simultanément, à retenir une information, et en arithmétique.
Ces résultats suggèrent que les enfants phénylcétonuriques
sans pathologie de la substance blanche ou dont la pathologie
se restreint à la substance blanche périventriculaire postérieure ne présentent que de légers déficits cognitifs, alors que
les enfants dont la pathologie est plus étendue ont des déficiences plus importantes et plus sévères.
Conclusions
Bien que les enfants phénylcétonuriques traités précocement et de façon continue échappent au déficit intellectuel
grave, ils présentent un risque accru de différentes altérations
neuropsychologiques. De nombreuses études neuropsychologiques ont été réalisées, mais les données sont insuffisantes et
ne permettent pas de conclure. Les FE ont suscité le plus grand
intérêt, mais, même si la majorité des travaux a rapporté des
déficiences dans ce domaine, les résultats sont contradictoires.
Un ralentissement de la vitesse de traitement de l’information
semble être une préoccupation majeure pour les patients phénylcétonuriques, et ceci pourrait avoir des conséquences sur la
mémoire, l’apprentissage et les FE. Des altérations dans d’autres
domaines ont également été observées, tels qu’un manque de
contrôle de la motricité fine et de l’attention. Il n’est donc pas
surprenant que les patients atteints de PCU soient plus exposés
à des difficultés scolaires et comportementaux. En résumé, les
données de la recherche actuelle suggèrent que la PCU n’est pas
associée à un profil spécifique de déficiences, la vitesse du traitement de l’information et le dysfonctionnement exécutif demeurant cependant les deux principaux domaines de préoccupation.
Il semble que le mécanisme des altérations neuropsychologiques chez les patients PCU-TP soit multifactoriel. Un dysfonctionnement du cortex préfrontal (siège des FE) dû à une
déplétion de la dopamine pourrait en partie expliquer ces altérations, mais ce dysfonctionnement ne peut pas être le seul
mécanisme impliqué puisque d’autres troubles cognitifs ont
été observés. Des données indiquent notamment qu’une pathologie de la substance blanche pourrait être impliquée dans
le développement de ces troubles cognitifs observés chez les
patients phénylcétonuriques.
Janzen et Nguyen [55] ont décrit une variabilité considérable au sein de la population phénylcétonurique avec certains
individus affichant des capacités cognitives exceptionnelles.
De plus, la plupart des patients phénylcétonuriques ont une
bonne qualité de vie, et, s’ils présentent des déficits neuropsychologiques, ces derniers sont généralement mineurs. Il est
toutefois évident qu’une étroite surveillance des fonctions cognitives, des performances scolaires et du comportement doit
être mise en place chez ces patients, particulièrement pendant
l’enfance.
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