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L’Encéphale (2010) 36, 513—516
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
MISE AU POINT
ISRS et grossesse : revue de la littérature
SSRIs and Pregnancy: A review of the literature
M. Soufia a,∗, J. Aoun b, M.-A. Gorsane c, M.-O. Krebs c
a
Université Saint-Joseph, Beyrouth, Liban
Université américaine, Beyrouth, Liban
c
Service hospitalo-universitaire, centre hospitalier Sainte-Anne, 1 rue Cabanis, 75674 Paris cedex 14, France
b
Reçu le 5 mai 2009 ; accepté le 30 décembre 2009
Disponible sur Internet le 3 avril 2010
MOTS CLÉS
ISRS ;
Dépression ;
Grossesse ;
Malformation ;
Effet tératogène
KEYWORDS
SSRI;
Depression;
Pregnancy;
Abnormality;
Teratogenic effect
∗
Résumé La prise en charge d’une dépression au cours de la grossesse constitue une situation médicale compliquée. Elle se base sur le principe d’éviter autant que possible à l’enfant
qui se développe l’exposition à la pathologie maternelle et aux effets tératogéniques des
psychotropes. L’exposition à la pathologie maternelle est fréquente : 10 à 16 % des femmes
enceintes remplissent les critères d’un épisode dépressif majeur et jusqu’à 15 % souffrent
d’une dépression du post-partum. Les conséquences de cette exposition sur le développement de l’enfant sont tellement néfastes qu’un traitement pharmacologique est fortement
recommandé. Actuellement les données sur l’innocuité des ISRS durant la grossesse se sont rapidement multipliées, et ces molécules sont devenues parmi les médicaments les mieux étudiés
chez la femme enceinte. Leurs effets bénéfiques dépassent de loin leurs risques potentiels et à
l’exception, peut-être, de la paroxétine, ils ne semblent pas être associés à une augmentation
du taux de malformations majeures et mineures. Toutefois, leur utilisation au cours du troisième trimestre comporte, chez le nouveau-né, le risque de manifestations neurovégétatives,
gastro-intestinales, respiratoires et somatiques transitoires.
© L’Encéphale, Paris, 2010.
Summary
Objective. — A review of the consequences of maternal depression on fetal and infant development and the risk and benefits of SSRI use.
Method. — We have reviewed the literature published on PubMed between January 1980 and
February 2009 using the following keywords: SSRI, depression, pregnancy, abnormality, teratogenic effect.
Results. — Pregnancies complicated by the onset or recurrence of a major depressive disorder
constitute a complex medical situation. The management of such situations is based on the principle of avoiding, as far as possible, the exposure of the developing foetus to both the maternal
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : michel soufi[email protected] (M. Soufia).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2010.
doi:10.1016/j.encep.2010.02.003
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M. Soufia et al.
illness and the potential teratogenic effects of psychotropic drugs. Epidemiological studies
show that maternal depression is a very frequent disease: 10 to 16% of pregnant women fulfill
major depressive disorder diagnostic criteria and 15% suffer from postpartum depression. The
consequences of such exposure on fetal and infant development are so harmful that a pharmacological treatment is highly recommended. Nowadays, the information available on the safety
of SSRI use in pregnancy is abundant and these molecules are probably the most studied drugs
in pregnant women. Their beneficial effects largely prevail over their potential fetal/neonatal
risks and it is unlikely that any marked teratogenic effect occurs, with the possible exception
of an increased risk for cardiovascular defects after maternal use of paroxetine. However, transient neonatal symptoms are common after SSRI use in late pregnancy. These include transient
autonomic, gastrointestinal, somatic, and clinical respiratory manifestations in the immediate
neonatal period.
Conclusion. — Treatment of maternal depression during pregnancy and immediate neonatal period is uniformly recommended despite the potential side effects on the fetus and newborn.
With a possible exception for paroxetine, maternal treatment with SSRIs during pregnancy is
not associated with significantly increased risks of congenital defects.
© L’Encéphale, Paris, 2010.
Introduction
La prise en charge d’une dépression au cours de la grossesse
constitue une situation médicale compliquée. Non seulement, il faut gérer deux tableaux cliniques différents : la
grossesse et la pathologie mentale, mais il faut aussi prendre
en considération deux individus différents : la maman et
l’enfant qui se développe (embryon et fœtus).
Malgré l’idée que la grossesse est une période de bienêtre émotionnel, elle n’offre aucune protection contre
les rechutes dépressives [8]. Quarante-six pour cent des
femmes signalent avoir eu au moins une fois au cours de
leur grossesse une symptomatologie dépressive alors que
23 % rapportent en avoir eu de façon répétée [21]. Dix à
16 % des femmes enceintes remplissent les critères d’un
épisode dépressif majeur et jusqu’à 15 % souffrent d’une
dépression du post-partum [1,15]. Soixante-seize pour cent
des mamans ayant présenté une symptomatologie dépressive deux semaines après l’accouchement ont souffert de
ces symptômes de façon récurrente [21]. Chez les adolescentes, la prévalence des épisodes dépressifs au cours de
la grossesse passe de 13,6 à 26,3 % [13]. Quarante et un
pour cent des femmes aux antécédents de dépression du
post-partum développent un nouvel épisode dépressif dans
l’année qui suit de futures grossesses et 23 % des dépressions
du post-partum sont précédées par des symptômes dépressifs qui apparaissent au cours de la grossesse [35,37]. Enfin,
le taux d’hospitalisation des femmes en milieu psychiatrique
augmente énormément le mois qui suit l’accouchement, et
jusqu’à 12,5 % de toutes leurs admissions en psychiatrie se
font dans la première année du post-partum [10,22].
Nous avons entrepris une revue de la littérature sur les
données actuelles sur les traitements par antidépresseurs
de la classe des inhibiteurs de recapture de la sérotonine
au cours de la grossesse. Notre méthodologie se base sur
une recherche dans PubMed : travaux parus entre janvier
1980 et février 2009 et incluant les mots clés suivants : SSRI,
depression, pregnancy, malformation.
La prise en charge d’une dépression au cours de la grossesse et de l’allaitement se base sur le principe d’éviter
autant que possible à l’enfant qui se développe l’exposition
à la pathologie maternelle et aux potentiels effets tératogéniques des psychotropes.
Les risques d’une exposition à la
dépression maternelle
La dépression maternelle au cours de la grossesse est associée chez la maman à un suivi médical médiocre, à des
comportements de négligence, à une mauvaise alimentation et à un taux plus élevé d’abus de substance [29]. Elle
augmente le risque d’accouchement prématuré, ralentit la
croissance fœtale [14], perturbe le développement du système immunitaire de l’enfant [25] et chez les adolescentes
enceintes augmente le risque de comportement suicidaire
[13]. Pawlby et al. ont montré qu’elle multiplie par 4,7 le
taux de dépression de l’enfant au moment de son adolescence [31].
Par ailleurs, la dépression du post-partum augmente la
prévalence des troubles émotionnels et du comportement
chez l’enfant, ralentit son développement cognitif [18,27]
et son acquisition du langage [15], affecte son QI [16] et
augmente ses risques de blessure et de maladie [17,32]. Elle
entraîne chez lui des attachements marqués par l’insécurité
[38], un faible niveau d’activité physique [12], et le développement d’un tempérament difficile [26]. Elle est fortement
associée à la présence chez cet enfant de comportements
d’inhibition et d’une basse estime de soi et donc à l’âge
adulte à un risque élevé de phobie sociale et d’interactions
interpersonnelles pauvres [28]. Chez la maman, la dépression du post-partum est associée à une augmentation du
taux d’autonégligence, de suicide [18], et d’infanticide [30].
Elle est aussi associée à une diminution des soins accordés
à l’enfant [34].
Nocivité d’une exposition aux psychotropes
Les études chez l’animal montrent l’importance du
signal sérotoninergique dans la modulation des connec-
ISRS et grossesse : revue de la littérature
tions neuronales au cours du développement cérébral [7].
L’augmentation du taux de sérotonine secondaire à un traitement par ISRS au cours de la période périnatale induit
des modifications subtiles dans les circuits neuronaux, responsables, à l’âge adulte, d’anxiété, d’agressivité et de
manifestations dépressives. Toutefois, ces travaux sont difficilement extrapolables à l’homme, chez qui les études
semblent beaucoup plus rassurantes.
En effet, les données sur l’innocuité des ISRS durant
la grossesse se sont rapidement multipliées ces dernières
années et les ISRS sont devenus actuellement parmi les
médicaments les mieux étudiés chez la femme enceinte.
Une exposition in utero aux ISRS entraîne chez le
nouveau-né deux tableaux cliniques différents.
Le premier tableau est celui des effets toxiques aigus
du médicament et se caractérise par des symptômes très
similaires à ceux retrouvés chez les adultes. Il comporte les
effets secondaires des médicaments (antagonisme cholinergique, hyperactivité sérotoninergique), les symptômes de
sevrage et les interactions médicamenteuses [5].
La littérature montre qu’une exposition prénatale aux
ISRS induit chez 30 % des nouveau-nés des manifestations qui
apparaissent dans les heures qui suivent l’accouchement et
qui seraient proportionnelles aux concentrations de sérotonine dans le cordon ombilical [23]. Le tableau global
comporte une insomnie et des troubles du sommeil, une irritabilité, des diarrhées et des vomissements, une agitation,
des tremblements et une hyperréflexie, une hypo- ou une
hypertonie, une hypo- ou une hyperthermie, une congestion nasale, une tachypnée, une détresse respiratoire et une
cyanose [5].
Certaines études récentes montrent une association
entre l’exposition prénatale aux ISRS et le syndrome
d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né et
explique ce phénomène par une augmentation des taux
de sérotonine dont l’effet vasoconstricteur pulmonaire
est bien connu [5]. Toutefois, cette association reste à
vérifier. Andrade et al. [3] dans une étude à grande
échelle publiée en 2009 et comportant 1104 enfants exposés aux ISRS au cours du troisième trimestre et 1104 enfants
témoins ne montrent pas d’association entre ce syndrome
et l’exposition aux ISRS. Un résultat similaire est retrouvé
par Wichman et al. dans une étude publiée en 2009 et
comportant 808 expositions aux ISRS [36].
Les symptômes de sevrage chez le nouveau-né
comportent des troubles du sommeil, et des perturbations du système nerveux et gastro-intestinal. Ces signes
débutent entre deux jours à un mois après la naissance
et dure moins que deux semaines [5]. Un traitement
symptomatique s’impose en fonction de la sévérité du
tableau.
Le second tableau clinique associé à une exposition in
utero aux médicaments est celui des risques sur le développement de l’enfant. Ce tableau se caractérise par des
manifestations décalées dans le temps et résulte d’une
exposition aux ISRS au cours de l’embryogenèse, exposition
responsable des effets tératogènes somatiques et donc des
malformations majeures et mineures.
Malgré l’idée prévalente de l’existence d’une éventuelle
tératogénicité, en partie liée aux études chez l’animal,
les études récentes chez l’homme montrent qu’il est peu
probable qu’une exposition aux ISRS au cours de la gros-
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sesse soit associée à un risque de malformations majeures
supérieur au 3 % qui caractérise celui de la population
générale [2,33,24,33,36]. Toutefois, la paroxétine semble
faire exception, et plusieurs études l’associent à une augmentation du taux de malformations cardiovasculaires qui
touchent habituellement entre 0,4 et 1 % de toutes les naissances vivantes et qui atteindrait les 2 % avec la paroxétine
[11,19,36].
Bérard et al., en 2007, dans une étude [6] comportant 1403 femmes exposées aux ISRS au cours du premier
trimestre ont montré qu’une exposition à plus de 25 mg
par jour de paroxétine est associée à une augmentation
du risque de malformations congénitales majeures et de
malformations cardiaques. Louik et al., en 2007, dans une
étude cas—témoin sur 9849 nouveau-nés avec malformations
congénitales et 5860 nouveau-nés sans malformation congénitale, ont montré que la paroxétine multiplie par 3,3 le
risque d’une obstruction à l’éjection du ventricule droit
[24]. Alwan et al., en 2007, dans une étude cas témoin comportant 9622 nouveau-nés avec malformations congénitales
et 4092 témoins, ont montré qu’une association existe entre
la paroxétine et l’omphalocèle, l’anencéphalie, la gastroschisis et la sténose de l’artère pulmonaire avec un risque
relatif de 8,1, 5,1, 2,9 et 2,5 respectivement [2]. Källén et
al., en 2007, dans une étude comportant 959 enfants exposés à la paroxétine au premier trimestre de grossesse ont
montré qu’une telle exposition augmente de 1,5 à deux
fois les anomalies des septums ventriculaires et auriculaires [20]. Bar-Oz et al. dans une méta-analyse faite en
2007 confirment l’association entre l’exposition au premier
trimestre à la paroxétine et l’augmentation du risque de
malformations cardiovasculaires [4].
Toutefois, cette association ne fait pas l’unanimité.
Wichman et al. publient, en Janvier 2009, les résultats
d’une étude rétrospective sur toutes les grossesses admises
à Mayo Clinic aux États-Unis entre le 1er janvier 1993 et le
15 juillet 2005. Sur les 25 214 mamans incluses dans cette
étude, 808 ont été traitées par ISRS durant la grossesse et
aucune association entre cette exposition et le taux de
malformations cardiovasculaires chez les nouveau-nés n’a
été retrouvée [36]. Einarson et al. dans une méta-analyse
publiée en juin 2008 et comportant 3235 cas d’exposition
au premier trimestre à la paroxétine, concluent qu’il y a
aucune association entre cette exposition et l’augmentation
du taux de malformations cardiovasculaires [11]. Diav-Citrin
et al. dans une étude multicentrique publiée en novembre
2008 sur 410 et 314 grossesses avec exposition au premier trimestre à la paroxétine et à la fluoxétine respectivement et
1467 témoins, montrent une association entre les malformations cardiovasculaires et la fluoxétine, association non
retrouvée avec la paroxétine [9].
Conclusion
Les conséquences d’une dépression maternelle au cours de
la grossesse et du post-partum sont tellement néfastes qu’un
traitement pharmacologique est fortement recommandé.
Les ISRS sont les antidépresseurs les plus étudiés dans cette
indication et leurs effets bénéfiques dépassent de loin leurs
risques potentiels. À l’exception peut-être de la paroxétine, pour laquelle il existe des résultats controversés, ils
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ne semblent pas être associés à une augmentation du taux
de malformations majeures et mineures. Toutefois, leur utilisation au cours du troisième trimestre comporte chez le
nouveau-né le risque de manifestations neurovégétatives,
gastro-intestinales, respiratoires et somatiques transitoires,
qu’il faut anticiper.
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