LA GROSSESSE APRÈS TRANSPLANTATION RÉNALE

L
A GROSSESSE APRÈS
TRANSPLANTATION RÉNALE
Professeur Maryvonne Hourmant.
Service de Néphrologie-immunologie clinique. Hôtel-Dieu. - Nantes
Recommandations pour planifier une
grossesse
Il existe des recommandations anciennes
pour la planification d’une grossesse, dérivant
des travaux de Davison, et qui ont été reprises
par les recommandations européennes en
2002 (4) ou nord-américaines en 2009 (5)
- Etre à au moins 2 ans post-greffe. Bien
que des grossesses aient été menées à
terme chez des femmes ayant moins de un
an post-greffe, le risque d’avortement spontané et les risques maternels et fœtaux sont
plus élevés. Il semble que plus la greffe est
ancienne, plus l’évolution de la greffe est
bonne et le délai moyen entre la transplan-
Session 3
Un des objectifs d’une femme insuffisante rénale jeune demandant une inscription
pour une transplantation rénale est de pouvoir mener une grossesse. La fertilité
est effectivement restaurée dans les 6 mois qui suivent la greffe (1) et la transplantation atteignant un état stable, en terme de fonction rénale, de risque de rejet et
de complications infectieuses, après un an, la grossesse est généralement alors
autorisée. Il s’agit cependant d’une grossesse à risque à double titre: risque lié au
niveau de fonction rénale plus moins altérée de la patiente transplantée et risque
lié au traitement immunosuppresseur. Contrairement à ce qui pourrait être attendu au regard de l’augmentation de la survie du greffon ces 20 dernières années, le
nombre de grossesses chez les femmes transplantées diminue. Une étude nordaméricaine publiée en 2009 a répertorié, en se basant sur des données du Medicare, 16 195 femmes de 15 à 45 ans porteuses d’un transplant rénal entre 1990 et
2003 et rapporte une diminution du taux de grossesse pour 1000 femmes de 59
en 1990 à 20 en 2000 (2). Cette évolution a suivi celle constatée dans la population générale américaine mais elle a été plus marquée et plus rapide. Le registre
australo-néozélandais (ANZDATA) qui souligne la relative rareté des grossesses
chez les femmes transplantées (20% seulement du taux de fertilité de la population générale) note la même tendance mais elle n’apparaît pas significative (3).
L’étude américaine notait aussi que malgré un taux d’avortements thérapeutiques
en décroissance, le nombre de grossesses n’arrivant pas à terme était stable ce qui
traduit une fréquence augmentée d’avortements spontanés (2). La grossesse chez
la femme greffée reste donc une grossesse difficile.
tation et la grossesse est de plusieurs années
dans les registres (6 ans dans le registre britannique par exemple)
- Avoir une fonction rénale stable avec une
créatininémie < 177 ùmol/l (20 mg/l) mais
de préférence < 133 ùmol/l (15 mg/l). Au
dessous de ce seuil, l’évolution de la grossesse est presque toujours simple.
- Pas d’épisode de rejet aigu récent ou
évolutif
- Pression artérielle normale ou HTA minime (un seul hypotenseur), l’HTA multipliant le risque de pré-éclampsie par 5 et
ayant un impact négatif sur le devenir foetal
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Maryvonne HOURMANT
- Absence de protéinurie ou une protéinurie < 0,5 gr/j (1 gr/j pour les recommandations américaines). L’intérêt d’une biopsie du
greffon à visée pronostique n’est pas abordé.
- Echographie du greffon normale (pas de
dilatation des cavités pyélo-calicielles)
- Traitement immunosuppresseur
Prednisone < 15 mg/j
Azathioprine <= 2 mg/kg/j
Cyclosporine et tacrolimus à niveaux thérapeutiques
Le Mycophénolate Mofetil et le Sirolimus
sont contrindiqués et doivent être interrompus 6 semaines avant la conception
Ces critères demandent certainement à être
affinés.
Généralités sur la grossesse après
transplantation rénale
Toutes nos connaissances sur les grossesses
des transplantées sont issues de registres internationaux, nord-américain (National Transplant Pregnancy Registry), britannique (UK
Transplant Registry) et ANZDATA., basés sur
la libre déclaration des évènements et de ce
fait non exhaustifs. Leurs données sont relativement superposables et elles font l’objet de
revues et rapports réguliers (3, 6, 7, 8). Ainsi, le
taux d’avortement thérapeutique qui a diminué avec le temps est dans les années 2000 de
l’ordre de 6% et le taux d’avortements spontanés de 9-11% sauf aux Etats-Unis où il est
de 15-19%. Les grossesses qui dépassent les
3 premiers mois iront à leur terme et ce sont
donc 76-79% du nombre total qui aboutiront
à la naissance d’un enfant vivant. Les résultats
de l’étude américaine déjà citée reprenant des
données du Medicare sont moins optimistes
et font état d’un taux d’avortements spontanés de 47.5%, atteignant 55% si la grossesse
survient dans la première année post-greffe
(2).
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Un à 3% des grossesses se termineront par
une mort in utero et le même pourcentage
par la naissance d’un enfant non viable. Cinquante % des femmes vont accoucher avant
terme et le pourcentage de césariennes va,
suivant les registres, de 46 à 72% (contre 14%
dans la population générale).
Le registre britannique a recherché les facteurs qui pouvaient être associés au succès
de la grossesse défini par la naissance d’un
enfant vivant (7). Sur une population de 176
transplantées et de 193 grossesses, l’analyse
statistique a retrouvé une influence négative
significative de l’HTA systolique et d’une créatininémie > 150 ùmol/l avant la grossesse. Les
auteurs de l’étude justifient le seuil de créatininémie par les données d’études antérieures
tout en reconnaissant qu’il est certainement
trop élevé. Par contre, l’age de la mère, qui
augmente avec les années (32 ans dans la
dernière décennie contre 29 ans auparavant)
et l’ancienneté de la transplantation n’avait
pas d’impact. La créatininémie ainsi que le
type de la néphropathie responsable de l’IRC
(effet protecteur de la néphropathie de reflux)
sont aussi retrouvés comme facteurs prédictifs du succès de la grossesse par le registre
ANZDATA (3)
Il faut enfin noter que le registre NTPR a colligé des grossesses chez des femmes ayant une
transplantation combinée de rein et pancréas
dont l’évolution est peu différente de celles
ayant une transplantation rénale seule 6).
Sont aussi rapportées chez les femmes ayant
une transplantation rénale des grossesses
multiples (jumeaux et triplets), ou survenant
après procréation assistée. Les grossesses successives sont relativement courantes (6).
Le risque maternel
Chez les femmes transplantées, le débit de filtration glomérulaire (DFG) augmente durant
la grossesse comme dans la population géné-
La grossesse après transplantation rénale
La femme transplantée a le même risque
qu’une femme insuffisante rénale de développer HTA et pré-éclampsie durant sa grossesse.
Selon les registres, 69 à 76 % des transplantées
enceintes ont une HTA qui était généralement
présente avant la grossesse (6, 7). Vingt cinq
% de celles qui ne sont pas hypertendues le
deviendront. L’incidence de la pré-éclampsie,
qui peut être difficile à diagnostiquer chez
des patientes ayant déjà HTA et protéinurie,
est de 27-30%, similaire à celui rapporté chez
les femmes insuffisantes rénales. Le risque de
pré-éclampsie est bien sûr d’autant plus élevé que la fonction rénale est altérée avant la
grossesse.
La grossesse chez la femme transplantée comporte aussi un risque immunologique mais il
reste faible. L’incidence du rejet aigu n’est que
de 2- 4% peut être parce que le traitement
immunosuppresseur, en ce qui concerne les
anti-calcineurines du moins, va être adapté
aux taux sanguins durant la grossesse. Il a été
dit que ce risque était plus important dans le
post-partum, le greffon ne bénéficiant plus du
statut immunologique privilégié de la grossesse et il est conseillé par certains d’augmen-
ter la corticothérapie ou d’en introduire une
dans cette période.
La survie du greffon et l’évolution de la fonction rénale à long terme après la grossesse ont
fait l’objet de nombreuses discussions après la
publication d’une étude finlandaise en 1993
rapportant une dégradation de la fonction du
transplant. Suivant les études ou les registres,
4 à 14% des greffons vont être perdus dans
les 2 ans qui suivent la grossesse. Des études
où les femmes transplantées ayant mené une
grossesse ont été comparées à des contrôles,
hommes ou femmes sans grossesse, appariés
pour les facteurs ayant une valeur prédictive
dans la survie du greffon, n’ont trouvé aucune
différence dans la survie des patients, des
greffons et le niveau de fonction rénale, avec
un suivi qui va jusqu’à 20 ans dans une des
études (3, 11, 12).
Session 3
rale, mais son amplitude dépend du niveau
de fonction rénale (9). La protéinurie dépasse
souvent 0,5 gr/j dans le troisième trimestre
d’une grossesse normale sans que cela ait
de valeur péjorative (9). Le registre anglais a
étudié l’évolution de la fonction rénale pendant la grossesse et dans le post-partum de
la cohorte de 193 grossesses précédemment citée (7). La créatininémie passe de 125
ùmol/l en pré-grossesse à 110 ùmol/l au 2è
semestre pour remonter à 112 mol/l dans le
3è semestre comme dans toute grossesse
hors transplantation, puis à 130 ùmol/l dans
les 3-6 mois du post-partum. Ces différences
sont significatives. Dans cette étude, 20% des
femmes cependant vont garder une altération de la fonction rénale.
Les femmes transplantées enceintes sont
à risque d’infections et on estime que 40%
d’entre elles feront une infection urinaire,
compliquée parfois de pyélonéphrite aiguë.
Les recommandations européennes préconisent de faire un ECBU mensuel. Le risque
d’infection à Cytomégalovirus a été souligné
en raison du risque de transmission au fœtus,
chez qui il va être cause de malformations.
Cependant, le risque d’une infection à CMV
est très faible chez la femme transplantée au
delà de 6-12 mois. Il est important de rappeler aussi que la vaccination contre la rubéole
ne peut être faite après la transplantation
(vaccin vivant atténué). Aussi les recommandations européennes préconisent-elles de le
faire avant la transplantation chez les femmes
jeunes (4).
Le risque fœtal
Cinquante % des femmes accouchant avant
terme, les enfants nés de femmes transplantées sont prématurés et de petit poids. Cinquante % des enfants naissent avant la 37ème
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Maryvonne HOURMANT
semaine mais il s’agit d’une « petite » prématurité. Selon le registre britannique, l’âge gestationnel moyen de 35,6 +/- 0,3 semaines (7).
Cinquante % des enfants ont un poids de naissance < 2500 grammes pour un poids moyen
de 2316 +/- 80 grammes. Vint deux % ont un
poids < 1500 grammes. Pour comparaison,
les chiffres de la population générale sont de
8% pour la prématurité et de 3226 grammes
pour le poids de naissance. Les facteurs prédictifs significatifs d’un accouchement avant
terme sont une créatininémie > 150 ùmol/l
et un traitement hypotenseur durant la grossesse (7).
Les enfants nés de femmes transplantées ont
toutes les raisons d’être porteurs de malformations (insuffisance rénale et HTA maternelles,
petit poids de naissance) mais les risques inhérents au traitement immunosuppresseur sont
particulièrement soulignés, donnant lieu à
une abondante littérature de synthèse ( revue
dans 8). Tous les médicaments immunosuppresseurs traversent la barrière foeto-placentaire et sont filtrés par le foie fœtal. La distribution de ces médicaments chez le foetus va
dépendre de nombreux facteurs comme leur
solubilité et leur poids moléculaire mais aussi
leur métabolisme par des systèmes enzymatiques exprimés de façon différente par le placenta et les tissus fœtaux et de façon variable
durant la grossesse. La distribution d’un médicament dans la circulation foeto-maternelle
peut donc être difficile à déterminer.
Les recommandations de la FDA et les RCP
(Résumé des Caractéristiques du Produit)
français sont rappelés dans le tableau 1.
Les corticoïdes traversent le placenta qui les
métabolisent à 90% avant qu’ils atteignent le
fœtus. Leurs taux dans la circulation fœtale
sont très faibles. L’insuffisance surrénalienne
du bébé de mère sous corticoïdes est classique mais rare. Chez les femmes non transplantées sous stéroïdes, le taux de malformation fœtale, 3,5%, est comparable à celui
70
de la population générale. On leur a attribué
un risque de rupture prématurée des membranes. Les corticoïdes peuvent donc être
prescrits durant une grossesse.
L’Azathioprine (ImurelTM) passe dans la circulation fœtale mais le fœtus n’a pas l’enzyme
nécessaire à sa transformation en métabolite
actif. L’Azathioprine est tératogène chez l’animal mais les études humaines n’ont retrouvé
aucune malformation spécifique qui lui serait
associée. Il est quand même rapporté chez
l’enfant des anomalies hématologiques et une
atrophie thymique. Bizarrement, la FDA rentre
l’Azathioprine dans la catégorie des médicaments ayant un risque humain alors que les
RCP conseillent seulement de suspendre le
traitement pendant la grossesse si cela est
possible. Dans la pratique, l’Azathioprine est
largement utilisé chez les femmes transplantées enceintes.
Les inhibiteurs des calcineurines, Cyclosporine (SandimmunTM, NeoralTM) et Tacrolimus
(PrografTM, AdvagrafTM), entrent la circulation
fœtale et sont détectés à des taux plus élevés
que dans le sang maternel, dans le placenta
et le cordon ombilical. Une étude a cependant montré qu’ils n’atteignaient que 50%
du taux sanguin maternel dans le sang fœtal.
Une toxicité fœtale a été mise en évidence
dans les études animales mais pour des doses
bien supérieures à celles utilisées en clinique
humaine. Chez l’homme, on dispose des
résultats d’une méta-analyse (12) qui n’a pas
pu mettre ce risque tératogène en évidence
même si le chiffre de 4,1% de malformations
pourrait devenir significatif avec une cohorte
plus importante, par comparaison avec des
patientes recevant un autre traitement immunosuppresseur. La Cyclosporine est classé
dans la catégorie C par la FDA, des médicaments dont le risque ne peut être exclu. Les
RCP conseillent de n’utiliser la Cyclosporine
que si nécessaire. Le Tacrolimus, pour lequel
moins d’études en clinique humaine sont
La grossesse après transplantation rénale
Le Mycophénolate Mofetil (MMF) (Cellcept TM )
est responsable chez l’animal de malformations, d’anomalies de développement , de
retards de croissance et de morts in utero,
pour des posologies superposables à celles
utilisées chez l’homme. La principale série
rapportée chez l’homme comprenait 26 grossesses chez 18 femmes transplantées traitées
par MMF. Le taux d’avortements spontané est
élevé (11/26) ; sur les 15 enfants nés, quatre
(26,7%) présentaient des malformations de
l’oreille externe et moyenne, malformations
palatine et bec de lièvre (13). La FDA range
le MMF dans la catégorie C, les RCP recommande « de ne pas instaurer un traitement
par CellCept avant d'avoir obtenu le résultat
négatif d'un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le
début du traitement par CellCept, pendant le
traitement ainsi qu'au cours des six semaines
suivant son arrêt Les patientes doivent être
averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.
L'utilisation du CellCept n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée
aux situations dans lesquelles aucune autre
alternative thérapeutique adaptée n'est disponible. Le CellCept ne doit être utilisé chez
la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru
par le fœtus ». En routine de transplantation,
une grossesse sous MMF est formellement
interdite et le médicament remplacé par l’Azathioprine. Comment figurant dans les recommandations pour planifier une grossesse, le
changement de traitement est fait 6 semaines
au moins avant la conception ou l’arrêt de la
contraception. La baisse du nombre de grossesses chez les femmes transplantées est prin-
cipalement expliquée par cette nécessité de
modifier le traitement immunosuppresseur
qui, comme tout changement d’immunosuppression, peut avoir des conséquences
immunologiques. Le Mycophénolate Sodique
(MyforticTM) est un médicament plus récent
et peu évalué mais la même contrindication
s’applique.
Le Sirolimus (RapamuneTM) fait partie avec
l’Everolimus (CerticanTM) de la famille des
inhibiteurs de mTOR. Le sirolimus n’a pas été
tératogène dans les études animales mais
responsables quand même d’un retard d’ossification. Les études humaines manquent. Une
série de 7 grossesses a été publiée, rapportant
3 avortements spontanés et 4 enfants vivants
dont un ayant une anomalie palatine mais la
maman avait commencé sa grossesse sous
MMF (12). Pour la FDA, le risque humain ne
peut être exclu. Les RCP déconseillent la poursuite du médicament durant la grossesse sauf
réelle nécessité. Toute femme recevant ce
médicament, doit être sous contraception et
elle doit être poursuivie jusqu’à 12 semaines
après l’arrêt du traitement. En pratique de
transplantation, la même règle et la même
conduite qu’avec le MMF s’applique.
Session 3
disponibles, entre aussi dans la catégorie C
et pour les RCP, son administration est exclue
durant la grossesse. Dans la pratique quotidienne, là aussi, le Tacrolimus n’est pas interrompu en cas de grossesse.
Au delà de la tératogénicité des médicaments, les immunosuppresseurs sont soupçonnés d’entraîner un déficit immunitaire
chez le fœtus et le nouveau-né. L’exposition
in utero semble altérer le développement et
les fonctions des lymphocytes NK, T et B (14) ;
les taux d’immunoglobulines sont inférieurs à
la normale, ce qui incite les auteurs de l’étude
à conseiller de retarder les vaccinations après
le 6ème mois de vie en raison d’une réponse
vaccinale insuffisante et d’un risque d’infection avec les vaccins vivants atténués.
Nous n’aborderons pas le risque tératogène
lié au traitement par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine 2, qui est traité
dans un autre chapitre.
71
Maryvonne HOURMANT
72
L’allaitement
Conclusion :
La littérature donne peu d’informations sur
l’allaitement par des mères sous traitement
immunosuppresseur. L’Académie Américaine
de Pédiatrie autorise l’allaitement par des
mères prenant des corticoïdes, le déconseille
lorsque la mère est sous Cyclosporine et n’a
pas de recommandation particulière vis-à-vis
de l’Azathioprine et du Tacrolimus. De petites
quantités de Prednisone et d’Azathioprine
sont retrouvées dans le lait maternel (15). Une
revue de la littérature concernant l’allaitement
sous Cyclosporine arrive à la conclusion que
même si le médicament est excrété dans le
lait où ses taux sont proches de ceux du sang
maternel, le dosage du médicament dans le
sang du bébé est indétectable et qu’il faudrait
des cyclosporinémies > 2000 ng/ml pour
atteindre 10% des valeurs thérapeutiques
chez l’enfant (16). Le faible risque lié à la toxicité du médicament par le lait doit être mis
en balance avec le bénéfice de l’allaitement
maternel chez un enfant prématuré et de
petit poids.
Les progrès de l’obstétrique ont amélioré
les résultats des grossesses chez les femmes
transplantées mais elles restent des grossesses à risque et l’obstacle de la fonction du
transplant et de l’hypertension perdure. Dans
tous les cas, la prise en charge doit être multidisciplinaire, dans le suivi de la patiente mais
aussi lors de la prise de la décision de la grossesse. Le devenir de l’enfant, fonction rénale,
complications à long terme incluant cancers
et lymphomes, est mal connu et justifierait
que ces enfants soient particulièrement suivis. L’Agence de Biomédecine envisage depuis
plusieurs années la création d’un registre des
enfants nés de mère transplantée mais sa réalisation est difficile.
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73
Maryvonne HOURMANT
Table 1: Recommandations de la FDA et RCP françaises concernant
Table 1: Recommandations de
FDA et RCP françaises
concernant les médicaments
leslamédicaments
immunosuppresseurs
immunosuppresseurs
Table 1: Recommandations de la FDA et RCP françaises concernant les médicaments
immunosuppresseurs
Médicament
Médicament
Corticoïdes
Corticoïdes
Azathioprine
Azathioprine
Inhibiteurs CNI
Cyclosporine
Inhibiteurs CNI
Tacrolimus
Cyclosporine
Tacrolimus
Mycophenolate
Mofetil,
Sodique
Mycophenolate
Mofetil, Sodique
Inhibiteurs mTOR
Sirolimus,
InhibiteursEverolimus
mTOR
Sirolimus, Everolimus
FDA
FDA
B
B
D
D
C
C
C
C
C
C
C
RCP
RCP
Peuvent être
prescris
Peuvent être prescris
Suspension souhaitable
Suspension souhaitable
Ne doit être envisagée que si nécessaire
Peut
être
envisagé
chezque
la femme
enceinte
Ne doit
être
envisagée
si nécessaire
Peut être envisagé chez la femme enceinte
Administration non recommandée sauf si pas d’autre
Administration
non recommandée sauf si pas d’autre
alternative
thérapeutique
alternative thérapeutique
Ne pas utiliser sauf nécessité absolue
Ne pas utiliser sauf nécessité absolue
A :A :
LesLes
études
humaines,
contrôlées,
ne montrent
pas pas
de risque
études
humaines,
contrôlées,
ne montrent
de risque
B
Pas
d’évidence
de de
risque
chez
l’homme.
Les Les
études
animales
montrent
un risque
non retrouvé
chez
A ::B :
LesPas
études
humaines,
contrôlées,
ne montrent
pas
de
risque
d’évidence
risque
chez
l’homme.
études
animales
montrent
un risque
non retrouvé
l’homme
ou si il n’existe
pas chez
d’études
adéquates
chez l’homme,
études un
animales
négativeschez
B : Pas d’évidence
de risque
l’homme.
Les études
animales les
montrent
risque sont
non retrouvé
l’homme
ou
si il pas
n’ene
xiste
pasêtre
d’adéquates
études
chez
l’homme,
études ou
animales
sont
C
:chez
Le risque
l’homme
peut
exclu.adéquates
Leschez
études
manquent
chezles
l animales
‘homme
lesnégatives
études
l’homme
ou chez
si il n’existe
d’études
l’homme,
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sont
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animales
montrent
un risque
manquent
C : Le risque
chez l’homme
neou
peut
être exclu. Les études manquent chez l ‘homme ou les études
D
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Evidence
d’un
risque
chez ou
l’homme
animales
montrent
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risque
Le risque
chez
l’homme
nemanquent
peut être exclu. Les études manquent chez l ‘homme ou les études
D : Evidence d’un risque chez l’homme
animales montrent un risque ou manquent
D : Evidence d’un risque chez l’homme
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