COURSphase23masterPK..

Le développement clinique des
médicaments
Isabelle PATY
Sanofi R&D
Développement Clinique
1
DEVELOPPEMENT CLINIQUE :
Définition / Objectifs
Évaluer chez l’Homme l’efficacité et la sécurité
d’emploi des produits, pour en définir les indications
et conditions d’utilisation (rapport bénéfice / risque)
en vue de leur enregistrement (aboutir au Résumé
des Caractéristiques du Produit) et de leur
commercialisation.
2
DEVELOPPEMENT CLINIQUE
Requiert la mise en œuvre d’un ensemble
coordonné d’études (chimie / pharmacie,
préclinique et clinique) pour répondre aux
différentes questions posées lors de
l’enregistrement, principalement :
- Le produit est-il actif dans la pathologie
visée ?
- Quelles sont sa tolérance et sa sécurité
d’emploi ?
- Quelles sont ses conditions d’utilisation ?
3
The Drug Development Process
RESEARCH
2 years
RESEARCH
INTO
CHEMICAL
STARTING
POINTS
• Conception
• Target selection
• Test Development
• Synthesis
SCREENING
(+ High Throughput
Screening)
DEVELOPMENT
1 to 2 years
1 to 2 years
OPTIMIZATION
PRECLINICAL
EVALUATION
IN VITRO AND
IN ANIMAL
• Intrinsic activity • Chemical
Development
• Selectivity
• Oral absorption • General
Pharmacology
• Duration of
• Analytical
action
Methods
• Efficacy in
relevant animal • Stability
models
• Safety
• Toxicity
• Metabolism and
6 to 8 years
50,000 to 500,000
molecules
PHASE I
Tolerance
and
pharmacokinetics
1 year
Contin.
P
PHASE II
R
PHASE III
R
10
M
3
4
A
PREPARATION
O
and
D
SUBMISSION
Confirmation
of the
of a
therapeutic
effect and NEW DRUG
tolerance
APPLICATION
Biological
activity and
research of a
therapeutic
effect
Determination
of the optimal
dose
P H A
30
LIFE
CLINICAL EVALUATION
IN MAN
Pharmacokinetics
• Formulation
Active Molecules
(lead compounds)
BIRTH
MARKETING
LCM
U
C
LIFE
T
CYCLE
I
MANAGEMENT
O
DOSSIER
N
C
O
V
I
1
G
I
L
A
N
C
E
Le développement : aspects quantitatifs
Nombre de produits par étape pour arriver à 1
médicament sur le marché (estimations) :
qq 1 000 molécules synthétisées
100 testées chez l’animal
<10 testées chez l’homme
1 médicament qui obtient l’AMM
5
Aspects économiques : les coûts de développement
Estimation des coûts de développement d’un nouveau produit jusqu’à la mise
sur le marché (million $1997) (d’après : Updating the Cost of a New Chemical
Entity by Dr. Hannah Kettler, Office of Health Economics)
Study
Years
Total Capitalised
Costs
Hansen, 1979
1963-75
138
Wiggins, 1987
1963-75
156
DiMasi et. al.,
1991
OTA, 1993
1970-82
312
1970-82
431
Myers and Howe,
1997
DiMasi et. al.,
2003
1970-82
459
800
6
Aspects économiques : les coûts de développement
7
Reason for Attrition
Reason for development discontinuation
8
Clinical Development Challenges
Pharmaceuticals is the most highly-regulated industrial sector
Total Number of Medicines in R&D from 5930 (1998) to 7406 (2006)
High Failure rate during Clinical Development (>90%)
38% of the drugs taken in the clinic dropped out in Phase I
60% of those remaining failed in Phase II
40% of the remaining candidates failed in Phase III
23% of the ones that made it through the clinic failed to be approved by the
FDA.
Reason of Failure
22% Safety - Toxicity
31% Lack of Efficacy
41% Biopharmaceutical properties
6% Market reasons
Rocketed cost of drug development R&D expenditure in Europe (M€)
• 2004
• 2000
• 1995
21.500
17.661
11.423
• 1990
9• 1985
• 1980
7.941
4.310
2.331
Success rate by area of development
10
Phases de développement
Pre-Clinical
Discovery
Pre-clinical
Phase
I
Phase
IIa
Phase
IIb
Clinical Dev.
Phase
IIIa
Phase
IIIb
Approval
Phase
IV
Launch
Phase I
Première administration à l’homme « Phase 1 »
Essais chez des “sujets sains”
Etudes sans bénéfice individuel direct
Nombreux objectifs
Phase IIa
Chez quelques patients rigoureusement sélectionnés
Preuve de concept pharmacologique chez les patients (population cible)
Phase IIb
Choix de la fourchette de doses avec un bon bénefice / risque
Confirmation du potentiel “médicament” de votre produit
11
Phases of Clinical Development and Type of Study
according to ICH definitions
Therapeutic
Use
Therapeutic
Confirmatory
NDA
Therapeutic
Exploratory
Objective(s) from CDP
Design . Protocol . CRF
Conduct
Data Management
Statistical Analysis
Integrated Report
Clinical Pharmacology
(Human
Pharmacology)
Critical
Path
I
II
III
Phase of development
Time
12
IV
Individual
Study
Développement clinique : les différentes phases
Phases
I
IIa
IIb
III
IIIb, IV
Objectifs généraux
Tolérance, pharmacocinétique, pharmacodynamie (+) chez le volontaire
sain (sauf produits onco ou facteurs de croissance…)
Tolérance, activité, efficacité (+) chez les patients (sous-groupe de la
population cible)
Détermination de la relation dose-effet chez les patients
Evaluation (confirmation) de l’efficacité thérapeutique et de la tolérance,
contre produit de référence (si disponible), à large échelle dans
population cible
Etudes post-marketing (tolérance, extensions d’indications ou autres
populations, demandes réglementaires…)
13
Le développement : mise en oeuvre
Un travail d’équipe dans un environnement industriel
international.
Activités impliquées :
Recherche (identification des cibles, activité des
produits)
Chimie (synthèses de produits…)
Brevets (protection des produits, risques vis-à-vis de
brevets existants...)
Toxicologie (toxicité des molécules sélectionnées en
recherche)
14
Aspects pratiques du développement : mise en œuvre
Activités impliquées (suite) :
Développement pharmaceutique (mise au point des formulations…)
Industrialisation (fabrication à large échelle)
Marketing (intérêt commercial, positionnement du produit)
Affaires réglementaires (contacts avec les autorités de santé,
autorisations, dossier d’enregistrement…)
Pharmacocinétique (animal, homme)
Développement clinique
Pharmacovigilance
15
Conception du plan de développement
Le plan de développement : document résumant le
rationnel, les objectifs et la stratégie de développement
du produit (définition des études, de leur enchainement,
des critères de progression…)
Plan discuté avec les autorités (FDA): pre-IND
meetings, end-of phase II meeting…
16
Phases de développement et objectifs
Therapeutic Exploratory
Explore use for the targeted indication
Estimate dosage for subsequent studies
Provide basis for confirmatory study design, endpoints, methodologies
Therapeutic Confirmatory
Demonstrate/confirm efficacy
Establish safety profile
Provide an adequate basis for assessing the benefit/risk relationship to
support licensing
Establish dose-response relationship
Therapeutic Use
Refine understanding of benefit/risk relationship in general of special
populations and/or environments
Identify less common adverse reactions
Refine dosing recommendation
17 ICH E8 General Consideration of Clinical Trials
Typologie des objectifs
Traitement symptomatique
Soulager un ou plusieurs symptôme(s)
Traitement curatif
Modifier l’évolution de la maladie
Traitement préventif
Prévenir l’apparition de l’état pathologique
Prévention primaire : prévenir l’apparition d’une maladie chez des
sujets en bonne santé, mais qui présentent généralement un
risque accru de développer cette maladie
Prévention secondaire : prévenir la récidive d’une maladie chez
des sujets ayant déjà présenté un premier épisode
18
Objectifs de l’étude - exemple
Primary : To evaluate whether once weekly sc injection of
idrabiotaparinux is at least as effective as oral INR adjusted dose
warfarin in the prevention of stroke or systemic embolic event in
patients with atrial fibrillation
Main Secondary : to compare the incidence of composite endpoint
(stroke or non CNS-SE or myocardial infarction or venous thromboembolism or major bleeding or death observed in the
idrabiotaparinux group with the one observed in the warfarin group
19
Choix des critères de sélection
Groupe de sujets approprié pour mettre en évidence les
différences supposées entre les traitements comparés
Propriétés recherchées
Représentativité des patients dans l’indication choisie
Homogénéité / sélectivité par rapport à la démonstration
20
Catégories de critères de sélection et
phase de développement
Critères d’inclusion
Indication cible
Facteurs interférant positivement avec l’essai (enrichissement)
Critères d’exclusion (non-inclusion)
Contre-indications aux produits à l’essai (candidat médicament, et
comparateur actif le cas échéant)
Définitives
Temporaires, en l’état des connaissances
Facteurs interférant négativement avec l’essai
Pathologies concomitantes
Traitements concomitants
Facteurs liés à l’environnement
Respect des impératifs éthiques
Conditions pratiques
21
Phase IIa
Bridging Studies
To bridge safety from Healthy Volunteers to patients
Extension of the definition
Pharmacodynamics (« dynabridge »)
PK in the population (obese, …) Second level sub-title
Ethnicity (ICH E5) – PK/PD bridging Caucasian to Japanese
Proof of concept (PoC)
Proof of Clinical Concept It is a DRUG
Not a pivotal study
Selected and Limited number of subjects
Few doses
Usually one dose, the highest possible according to the phase I data
Biomarker or « surrogate »
If possible according to the knowledge accumulated in pre-clinical and
phase I – Jump to Phase IIb “Pivotal” study could be a competitive
advantage
22
Problématique dans le plan de
développement : passage en phase 2
Phase 2 : administration au patient
Choix des doses : déterminées sur les résultats des
1ères études (critères : tolérance, activité,
pharmacocinétique)
Choix du nombre de doses : plus réduit / phase 1
(études plus lourdes)
Choix de la durée de traitement : fonction de la
pathologie, suffisante pour montrer une activité,
éventuellement limitée par la durée des études de
toxicité
23
Problématique dans le plan de développement :
passage en phase 2
Phase 2 : administration au patient
Choix des paramètres d’activité et de tolérance (critères
de substitution…)
Problème potentiel : différence de tolérance entre
volontaires sains et patients (psychotropes…)
Concept de « bridging study » : évaluation préliminaire
de la tolérance dans la population cible avant la
recherche d’activité
24
Taille de l’échantillon : Phase II-Proof of
concept
Design: randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel groups
Population: patients with ST elevation acute myocardial infarction (AMI) undergoing
PCI
Duration: primary endpoint at 5 days, at least 30 days follow-up
Primary endpoint: Infarct size as assessed by MRI at Day 5
Secondary endpoints:
CK-MB and troponin I release (AUC over 72h)
Composite endpoint: MI, CHF, death at Day 5 and Day 30
Sample size assumptions
Expected mean infarct size: 48g in the placebo group and 34 g in the SARXXXX groups:
a 30% reduction in infarct size
Expected standard deviation: 24g in the placebo group and 14 g in the SARXXX groups
Alpha: overall 5% with adjustment for multiplicity of doses; power: 80%
Number of
doses of
SARXXXX
1
2
3
4
Total sample size
N Patients per
group
66
120
176
230
33
40
44
46
25
Problématique dans le plan de développement :
passage en phase 3
Phase 3 : démonstration / confirmation d’efficacité
Choix des doses : déterminées sur les résultats
des phases 2 (critères : tolérance, activité)
Choix du nombres de doses : 1 - 2 (le + souvent)
Choix de la durée de traitement : fonction de la
pathologie, des guidelines...
Choix des paramètres d’efficacité (cliniques ou
biologiques, critères de substitution, mortalité…) :
fonction de la pathologie, et des guidelines...
26
Taille de l’échantillon: Phase III
Design: randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel groups (1 or 2 doses of
SARXXXXXX and placebo)
Population: patients with ST elevation acute myocardial infarction (AMI) undergoing PCI
Duration: 90 days
Primary endpoint: Composite endpoint death, MI or congestive heart failure
Sample size assumptions:
Expected rate of event in the placebo group: 10% (from APEX-AMI, 2007)
Expected relative reduction in SARXXXXXX groups: 20% to 50%
Alpha: overall 5% with adjustment for multiplicity of doses; power: 90%
Total sample size for the phase III study
Expected
relative
reduction
20%
30%
40%
50%
Number of doses
1 dose
2 doses
8802
3762
2028
1242
15540
6627
3570
2181
27
Phase IIa- Example of study
Proof of concept study in
sleep apnea syndrom
28
Background – Pathophysiology of
Obstructive Sleep Apnea (OSA)
Healthy Subject
Patient with Obstructive
Sleep Apnea
29
What is the OSA Patient?
Patient Characteristics
Predominantly male
Overweight or obese
Mostly middle aged (>50 years old)
Have an increased in neck circumference
Risk Factors
Overweight / obesity
Alcohol consumption
Smoking / COPD
Craniofacial anatomy
Co morbidities increase with OSA severity
Mild: obese + allergies and hypertension
Moderate: obese + hypertension, T2D, Metabolic syndrome, COPD
Severe: obese + hypertension, T2D, CHF, COPD, CAD
30
Current therapy
CPAP: Continuous positive airway pressure
(golden standard)
CPAP is highly effective in reducing
sings and symptoms of OSA
Snoring, excessive daytime sleepiness, unrefreshing or fragmented sleep, cognitive
impairment
Improvement of daytime sleepiness is achieved even with less than 4 hrs use per
night
CPAP decreases risk of accidents, increases productivity
CPAP is safe
Even one night without CPAP associated with immediate return of excessive
sleepiness and decreased vigilance
However, approximately 20% of all patients with OSA do not tolerate CPAP
Noise of the machine, claustrophobia, CPAP is not “sexy”, unable to breath
properly
Currently, no pharmacological treatment approach in this indication
31
CPAP treatment: Apnoe/Hypopnea reduction as
primary endpoint
60
• CPAP is highly
effective in
reducing the
apnoe/hypopneaindex (AHI)
AHI (n/h)
50
40
• Hurdle for a
pharmacological
treatment is high,
positioning will be
critical
30
initial
titration
6 month 20
10
0
P Const GK 418P Autoset
PV10I
Meurice et al, Sleep Med 200732
Somno
PDYxxxxx – Study Design
R* of 22
patients
Screening
D-21 to -2
1 Informed
Consent
2 PSG
Period 1:
XYZXYZ or placebo
D-1
1 In-/Exclusion
criteria
2 PSG
D1
1 MWT/SSS
2 Randomization
3 InvProduct
Adm. at
21:50
4 PSG
Washout
period
2d-3 weeks
D2
1 MWT/SSS
D-1
1 PSG
Period 2:
XYZXYZ or placebo
7±2d
Post
Treatment
Follow-up
D1
1 MWT/SSS
2 InvProduct
Adm. at
21:50
3 PSG
D2
1 MWT/SSS
D12 - 35
(after
screening)
• Single-center, single dose, randomized, double-blind, placebo-controlled, 2-way crossover study
• 22 patients will be needed in order to show a 40% reduction in baseline AHI.
• Study design requires intensive assessment (i.e. 5 polysomnography nights, maintenance
of wakefulness test)
33
Phase IIb – example
Dose ranging study- antithrombotic-AVE5026
Patients with elective total knee replacement surgery
Patients randomized to AVE5026 5 - 10 - 20 – 40 & 60 mg
or enoxaparin 40 mg
Endpoints : venous thromboembolic event (DVT-PE or VTE
related death) & bleeding
Doses of 5 &10 mg were stopped after Data Monitoring
Comittee review for « insufficient antithrombotic activity »
34
Phase IIb – example
TREK study conclusion
Statistically significant dose response for AVE5026 over the 2fold range
Incidence of VTE decreased & incidence of any bleeding
increased with increasing dose of AVE5026
A dose range between 20 & 40 mg presents adequate benefit
to risk ratio.
20 mg was selected for further phase III trials in VTE prevention
35
TREK RESULTS
36
Définition et typologie des critères de
jugement
Les critères de jugement sont les critères sur lesquels est jugée l’efficacité
des traitements. Ce sont des variables dont la valeur numérique est
susceptible de se modifier sous l’effet du traitement.
Les critères cliniques sont les critères de jugement qui correspondent aux
objectifs thérapeutiques d’un traitement.
Les critères intermédiaires ne correspondent pas directement à un objectif
thérapeutique et documentent plutôt les mécanismes d’actions du traitement.
Il s’agit le plus souvent de paramètres biologiques ou physiologiques.
Biomarqueur: Caractéristique qui mesure et évalue objectivement, comme
un indicateur d’un processus biologique normal, les évolutions
pathogéniques ou les réponses pharmacologiques à une intervention
thérapeutique.
Un critère de substitution est un examen de laboratoire ou un signe physique
utilisé à la place d’un critère clinique. Un changement induit par le traitement
sur le critère de substitution est supposé refléter un changement dans le
critère clinique.
37
Echelles et scores
Mesurent l’intensité d’un phénomène clinique:
Intensité d’un ou plusieurs symptômes, gêne fonctionnelle,
extension d’une maladie, stade évolutif…
Permettent de quantifier numériquement des
phénomènes qui ne se caractérisent pas par une
dimension physique.
38
Choix des échelles
Measurement tools (cognitive, functional or global) should be externally
validated, pertinent in terms of realistically reflecting symptomatic severity,
sufficiently sensitive to detect modest changes related to treatment, reliable
(inter-rater; test/retest reliability) and as far as possible easy to use and of
short duration, allowing the possibility of easy combination with other tests.
They should be calibrated in relation to various populations with distinct
dementia syndromes and subpopulations of different social, educational and
cultural backgrounds in order to have validated norms available for the
interpretation of the results.
They should be standardised for use in different languages and cultures.
Some tools (e.g. memory tests) should be available in several equivalent
forms to allow for the effect of training with repeated administration.
CHMP 2008 Guideline on medicinal products for the treatment of Alzheimer’s disease and other dementias
39
Evénements cliniques
Variable binaire: présence/absence de l’événement
Evènement simple ou composite
Analyse en
Fréquence de survenue
Indices utilisables: risque relatif, odds ratio, différence des risques,
«Numbers needed to treat » (NNT)
Survie (prise en compte du temps)
40
Evaluations primaires et
secondaires
The primary variable (‘target’ variable, primary endpoint) should be the variable
capable of providing the most clinically relevant and convincing evidence directly
related to the primary objective of the trial. There should generally be only one
primary variable…The primary variable should be specified in the protocol, along with
the rationale for its selection.
Secondary variables are either supportive measurements related to the primary
objective or measurements of effects related to the secondary objectives. Their
predefinition in the protocol is also important, as well as an explanation of their
relative importance and roles in interpretation of trial results. The number of
secondary variables should be limited and should be related to the limited number of
questions to be answered in the trial.
41
Idrabiotaparinux BOREALIS study
design
• 5000 patients per group
• treatment 6 months - 3 years (TBD)
warfarin INR 2.0 - 3.0
•double-blind, double dummy
•central randomization (IVRS), stratified by
center and previous VKA treatment
Biotinylated idraparinux o.w.
Safety observational
period
Patients with AF,
eligible for VKA
treatment
Randomization*
Multicenter, randomized, double blind efficacy study versus VKA
First 7 weeks: 3 mg o.w. then:
•Age < 75 and Cr Cl ≥50: 2 mg o.w.
3-6 months
•Age ≥ 75 and/or Cr Cl < 50: 1.5 mg o.w.
Screening
Baseline
assessments
Final assessments
Endpoints
Efficacy: all fatal or non fatal strokes or non CNS SE
Safety : all clinically relevant bleedings, major or non-major, as classified by the CIAC
42
Final
contact
D-2
D1
EFC6034: DoubleDouble-blind,
blind, double dummy study of [enoxaparin + SSR126517E] versus
[enoxaparin + warfarin] for the 66- month treatment of symptomatic PE with and without
symptomatic DVT
D99
D190
D281
≥ D5
n = 1600
(Enox + warfarin + SSR126517E placebo)
t
2 INR ≥ 2
R
• Non-inferiority study for efficacy
• N = 3200
• Enpoint: symptomatic VTE fatal or not
Symptomatic PE
(± symptom. DVT)
2 “INR” ≥ 2
n = 1600
(Enox + warfarin placebo + SSR126517E)
t
Any LMW(H) for 36 hours
Dotted lines represent 43
placebos of: ENOX SSR126517E WARFARIN
Interprétation des résultats
La validité interne :
Est-ce que le résultat est fiable, c’est-à-dire est-il réel et non biaisé ?
La cohérence externe :
Est-ce que ce résultat est concordant avec les autres connaissances
sur le sujet ?
La pertinence clinique et la représentativité :
Quelle est la taille de l’effet ? Quelle est la précision de l’estimation
de la taille de l’effet? L’effet observé correspond-il à un effet
cliniquement pertinent ?
Selon la phase de développement du traitement à l’essai:
L’effet justifie t’il le passage à la phase ultérieure de développement
(phase 2 phase 3)?
Ou les patients de l’essai sont-ils représentatifs des patients rencontrés
couramment en pratique médicale
44
Analyse des Résultats
45
Analyse des Résultats
46
Recommandations thérapeutiques et
méthodologie
Grade des recommandations
Niveau de preuve scientifique fourni par la littérature
(études thérapeutiques)
Grade des recommandations
Niveau 1
A
- Essais comparatifs randomisés de forte puissance
- Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
- Analyse de décision basée sur des études bien menées
Preuve scientifique établie
Niveau 2
B
- Essais comparatifs randomisés de faible puissance
- Etudes comparatives non randomisées bien menées
- Etudes de cohortes
Présomption scientifique
Niveau 3
C
- Etudes cas-témoins
Niveau 4
- Etudes comparatives comportant des biais importants
Faible niveau de preuve
- Etudes rétrospectives
- Séries de cas
47
Exemple d’un plan de développement
DoseTDR5587
répétée(JP)
Japonais
100, 200, 400mg
n = 48
Dose
TDU5471
unique
(JP)
Japonais
n = 48
TDR4820
Dose
répétée
100, 200, 400, 600mg
n = 40
TDU4819
Dose
unique
50 to 3200 mg
n = 89
DoseTDR4821
répétée
300,âgés
600mg
sujets
elderly n = 16
300, 600mg
n = 16
PHASE I
Phase III efficacité &
tolerance
OUTCOME STUDY IN HIGH
RISK PATIENTS
Worldwide
SSRdose1 vs placebo
Minimum 1 yr Rx
PhaseDRI5165
II recherche
(MAIA)
de dose
AF/AFL PREVENTION
Worldwide
SSR50,100, 200,300mg vs
placebo + amio
calibrator
calibrator
F-UP:3m n = 660
Phase
II (CORYFEE)
DRI5760
AF/AFL CONVERSION
Worldwide
SSR300,600mg vs
placebo
F-UP:10 days (Rx 2
days);
n = 141
Phase IIb
ICD STUDY
Worldwide
SSR50,100, 300 mg vs
placebo + calibrator
F-UP:6m n=460
Interaction
Pantoprazole
Phase II a
DRI5349
ICD study (ICARIOS)
US, EU
SSR100, 300mg vs placebo
F-UP:6m; n = 150
PHASE II
étude
Severe Renal
Impairment
Étude
cinétique
Rel. Bioavail.
PHASE IIb
48
Interaction
Rifampicin
étude
Hepatic
Insufficiency
Interaction
simvastatin
PHASE III
Merci de votre attention !
[email protected]
49