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Abbott _Hypothiroid_F_CE:0207 9/5/07 10:40 AM Page 1 GRATUITE LEÇON DE FORMATION CONTINUE Comment répondre ? A. Pour connaître vos résultats immédiatement, répondez en ligne sur le site www.monportailpharmacie.ca. B. Faites-nous parvenir votre carte-réponse par courrier ou télécopieur au 416-764-3937. Votre carte-réponse sera notée et les Éditions Rogers vous enverront vos résultats par la poste dans un délai de six à huit semaines. Donne droit à 1,25 unité de FC Le Conseil canadien de l’éducation permanente en pharmacie a accordé 1,25 unité de FC à cette leçon. Dossier No 492-1106. Valide jusqu’au 14 décembre 2009. Prise en charge de l’hypothyroïdie Mário L. de Lemos Février 2007 L’auteur, les réviseurs experts et la revue Québec Pharmacie déclarent ne pas être en conflit d’intérêts réel ou potentiel avec le commanditaire de ce cours de formation continue. OBJECTIFS Après avoir suivi ce cours de formation continue, les pharmaciens pourront : 1. discuter de la présentation clinique de l’hypothyroïdie. 2. expliquer le rôle des épreuves de laboratoire dans l’évaluation de la fonction thyroïdienne 3. faire la revue de l’utilisation des hormones thyroïdiennes dans la prise en charge de l’hypothyroïdie. 4. faire le point sur la controverse entourant le recours à l’hormonothérapie thyroïdienne combinée. 5. recommander un traitement approprié de l’hypothyroïdie. INSTRUCTIONS 1. Après avoir lu cette leçon attentivement, étudiez chaque question, puis choisissez la réponse que vous croyez correcte. Encerclez la réponse correspondante sur la carte-réponse ci jointe. 2. La note de passage est de 70 % (soit 14 réponses correctes sur 20). Si vous réussissez cette leçon, vos crédits seront enregistrés auprès de l’Ordre provincial compétent. (Veuillez noter que dans certaines provinces, il incombe aux pharmaciens eux-mêmes d’aviser l’Ordre.) Cette leçon est publié par Rogers Media Limitée, One Mount Pleasant Rd., Toronto, Ontario M4Y 2Y5. Tél. : 416-764-2000. Télécopieur : 416-764-3931. Ce document ne peut être reproduite, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur. © 2007 INTRODUCTION L’hypothyroïdie est l’affection thyroïdienne la plus fréquente (1,4-2,0 % chez les femmes et 0,1-2,0 % chez les hommes)1. Elle survient quand la thyroïde produit une quantité insuffisante d’hormones thyroïdiennes. L’incidence de cette affection augmente avec l’âge, atteignant 6 % chez les femmes et 2,5 % chez les hommes de plus de 60 ans 1. La plupart des patients doivent se soumettre à une hormonothérapie thyroïdienne substitutive pour le reste de leur vie. Par conséquent, il est utile pour les pharmaciens communautaires de se familiariser avec la prise en charge de l’hypothyroïdie. Ce cours propose une vue d’ensemble du traitement de cette affection et souligne le rôle que peut jouer le pharmacien dans le traitement optimal des patients. LA THYROÏDE La thyroïde est une glande située à la base du cou. Elle est formée de deux lobes réunis par une étroite bande de tissu (l’isthme) qui se trouve juste en dessous du cartilage cricoïde, à proximité de la « pomme d’Adam ». La thyroïde extrait l’iode des aliments, lequel est capté par les hormones thyroïdiennes. Ces hormones sont ensuite libérées dans le sang et transportées dans tout l’organisme, dont elles régulent la croissance et le métabolisme 2. La thyroïde fait partie d’une boucle de rétroaction à laquelle participent également l’hypothalamus et l’antéhypophyse. Lorsque les hormones thyroïdiennes circulantes ne sont pas sécrétées en quantité suffisante, l’hypophyse produit une hormone qui stimule la thyroïde, la thyréostimuline (TSH). À son tour, la TSH stimule la thyroïde à produire plus d’hormones. Inversement, l’hypophyse réduit la production de TSH lorsqu’elle détecte un taux élevé d’hormones thyroïdiennes circulantes. L’hypophyse elle-même est régulée par l’hypothalamus par l’entremise de l’hormone de libération de la thyréostimuline (TRH), qui indique à l’hypophyse de stimuler la thyroïde 2 . LES HORMONES THYROÏDIENNES La thyroïde produit deux hormones importantes : la thyroxine (lévothyroxine ou T4) et la triiodothyronine (liothyronine ou T3). Ces hormones contiennent un oligoélément essentiel : l’iode. L’iode apporté par l’alimentation est concentré par la thyroïde en vue de la synthèse de la T3 et de T4. La T3 est environ quatre fois plus puissante que la T4. Environ 20 % de la T3 circulante est secrétée par la thyroïde, le reste étant dérivé de la désiodation périphérique de la T4 par la 5’-monodéiodinase3. Du fait de sa liaison protéinique, la T4 a une demi-vie d’environ sept jours 3. Par com- RENDU POSSIBLE GRÂCE À UNE SUBVENTION ÉDUCATIVE SANS RESTRICTION D’ABBOTT. *Une promesse pour la vie Abbott _Hypothiroid_F_CE:0207 9/5/07 paraison, la T3 a une demi-vie de seulement un a deux jours 3,4. Les hormones thyroïdiennes régulent de nombreux systèmes organiques. L’un de leurs effets physiologiques importants est le maintien du métabolisme basal. Les hormones thyroïdiennes augmentent la consommation d’oxygène et la température dans tous les tissus de l’organisme sauf le cerveau, la rate et les testicules. Il n’est donc par étonnant que les patients souffrant d’hypothyroïdie se plaignent souvent de frilosité 2 . CAUSES DE L’HYPOTHYROÏDIE Dans près de 95 % des cas, l’hypothyroïdie est due à un trouble de la thyroïde (hypothyroïdie primaire). L’hypothyroïdie secondaire, plus rare, peut être attribuable à une baisse de la production de TSH par l’antéhypophyse (voir la section La thyroïde ci-dessus sur l’ensemble hypothalamus-hypophyse-thyroïde). La thyroïdite d’Hashimoto est la cause la plus fréquente de l’hypothyroïdie primaire. Cette maladie autoimmune, dont l’incidence tend à augmenter avec l’âge, est plus courante chez les femmes5 . Elle entraîne la destruction des cellules thyroïdiennes par les anticorps antithyroïdiens circulants. Chez les patients touchés, les hormones thyroïdiennes sont inactives ou sécrétées en quantités insuffisantes pour assurer le fonctionnement normal de la thyroïde (euthyroïde) 1. Malheureusement, la thyroïdite auto-immune est une affection généralement chronique et permanente 5. Causes iatrogènes Fait particulièrement intéressant pour les pharmaciens, certains médicaments ont été associés à l’hypothyroïdie : fortes doses d’iode, agents de contraste iodés, amiodarone (qui peut aussi causer l’hyperthyroïdie), lithium, interféronalfa et interleukine-21. Les sulfamides, les sulfonylurées et la thalidomide sont parfois aussi en cause 2 . Le traitement du cancer de la thyroïde, par thyroïdectomie (ablation de la thyroïde) ou par radiothérapie à l’iode 131 causant la destruction du tissu thyroïdien, peut aussi provoquer une hypothyroïdie. La radiothérapie du cou pour le traitement de certains cancers peut aussi entraîner une hypothyroïdie selon la dose administrée. Dans ce cas, les patients présenteront d’abord une hypothyroïdie asymptomatique qui évoluera après un certain nombre d’années jusqu’au stade clinique 6 . Carence en iode Comme on l’a mentionné plus haut, l’iode est une composante essentielle de l’hormone thyroïdienne. Comme elle doit provenir de l’alimentation, la carence en iode (moins de 100 μg/jour) est la cause la plus fréquente de l’hypothyroïdie à l’échelle mondiale. L’affection est toutefois rare au Canada, où le sel est généralement iodé et où les sources alimen2 | La prise en charge de l’hypothyroïdie 10:40 AM Page 2 taires d’iode abondent. L’apport quotidien recommandé d’iode est de 150 μg chez les adultes. Dans le cas des femmes, l’apport d’iode doit être accru durant la grossesse (220 μg/jour) et l’allaitement (290 μg/jour) 7. Une carence en iode entraîne une baisse de la production d’hormones thyroïdiennes, ce qui déclenche la boucle de rétroaction de l’ensemble hypothalamus-hypophyse-thyroïde (voir la section La thyroïde ci-dessus pour une explication détaillée de la boucle de rétroaction). L’antéhypophyse réagit en augmentant la sécrétion de TSH afin de rétablir le taux d’hormones thyroïdiennes normal. La TSH favorise toutefois la croissance de la thyroïde, causant un goitre. Il convient de noter que l’hypothyroïdie survient lorsque l’apport iodé est nettement insuffisant. Une carence en iode modérée entraîne plutôt une hyperthyroïdie, en raison de la croissance progressive d’un ou de plusieurs nodules thyroïdiens sous la dépendance de la TSH2. Le goitre est également associé à l’hyperthyroïdie 8 . TABLEAU CLINIQUE Les symptômes observés peuvent être bénins ou intéresser plusieurs systèmes organiques, ce qui n’est pas étonnant étant donné le rôle considérable que jouent les hormones thyroïdiennes dans l’organisme2 . Le patient pourra éprouver un « ralentissement » général résultant d’un taux hormonal insuffisant pour maintenir le fonctionnement des systèmes physiologiques et des processus métaboliques (tableau 1). Certains des symptômes diffus s’apparentent aux changements normaux associés au vieillissement, ce qui rend le diagnostic difficile chez les patients âgés 9 . L’évolution des symptômes est fonction de la gravité et de l’installation de la maladie. Une symptomatologie légère est souvent caractéristique d’une hypothyroïdie qui s’est installée très lentement. Rarement, le patient peut présenter des symptômes potentiellement mortels, comme le coma myxœdémateux. Coma myxœdémateux Il arrive dans de rares cas qu’une hypothyroïdie grave et prolongée entraîne un coma myxœdémateux, parfois déclenché par un trouble aigu (p. ex., une infection). Le patient présente alors une lenteur intellectuelle et une hypothermie. D’autres symptômes sont possibles : hypotension, bradycardie, hyponatrémie, hypoglycémie et hypoventilation. Le coma myxœdémateux est une urgence médicale, car il est souvent fatal. Le patient doit recevoir sans délai de fortes doses d’hormones thyroïdiennes et des soins de soutien. On traitera le cas échéant le ou les troubles sous-jacents qui ont provoqué le coma 2. Hypothyroïdie transitoire Les patients atteints d’une thyroïdite non auto-immune (p. ex., en post-partum) ou subclinique peuvent présenter une hyperthyroïdie transitoire suivie d’un épisode d’hypothyroïdie transitoire, puis d’une reprise de la fonction thyroïdienne normale. L’hypothyroïdie est habituellement plus prononcée chez les patients présentant une thyroïdite subclinique, tandis que certains malades présentent une thyroïdite indolore durant la phase hypothyroïdienne de la maladie. Chez les femmes souffrant d’une thyroïdite en postpartum, l’hypothyroïdie peut durer des semaines, voire des mois 2. ÉPREUVES DE LABORATOIRE Le dosage de la TSH et de la T4 libre est couramment utilisé aux fins du diagnostic et de la surveillance de l’hypothyroïdie. Le dosage de la T4 totale n’est habituellement pas nécessaire quand on connaît le taux de T4 libre. Le dosage de la T3 totale ou libre est un indicateur moins fiable de l’hypothyroïdie 12. TSH Le dosage de la TSH est l’épreuve de laboratoire initiale la plus courante. Un taux élevé de TSH (plage normale : 0,4-4,5 mUI/L) est l’indicateur le plus sensible de l’hypothyroïdie. Si le taux de TSH est normal, il n’est généralement pas nécessaire de faire d’autres tests. L’hypothyroïdie subclinique se caractérise par un taux élevé de TSH et des concentrations normales d’hormones thyroïdiennes 2. Certains médicaments ont pour effet de freiner la sécrétion de TSH (prednisone à ≥ 20 mg/jour, octréotide, bexarotène, metformine) 13. Taux sérique de T4 libre 12 En présence d’un taux de TSH élevé, un faible taux de T4 libre confirmera généralement le diagnostic d’hypothyroïdie. Dans le cas des patients affichant une TSH élevée et une T4 libre basse, on demandera également un test de détection des anticorps antithyroïdiens (p. ex., antithyroperoxidase) afin de déterminer si l’hypothyroïdie est causée par une thyroïdite auto-immune. Comme c’est le cas avec la TSH, certains médicaments peuvent influer sur le taux sérique de T4 totale ou libre (voir la section Interactions médicamenteuses). La fonction thyroïdienne en l’absence de maladie de la thyroïde Certains patients souffrant d’un trouble non thyroïdien grave (p. ex., inanition, infections, affections chroniques graves) présentent un taux de T4 totale ou libre peu élevé tout en conservant une TSH normale. C’est ce qu’on appelle le syndrome euthyroïde, mais il peut s’agir également d’une forme acquise d’hypothyroïdie transitoire 14. Comme la TSH est normale malgré un faible taux de T4, les tests d’évaluation de la fonction thyroïdienne pourraient ne pas être fiables 15. En outre, on ne sait pas vraiment s’il convient d’administrer des hormones thyroïdiennes à ces patients, car les changements observés pourraient être une Réponse /accréditation en ligne sur www.monportailpharmacie.ca | Février 2007 Abbott _Hypothiroid_F_CE:0207 9/5/07 10:40 AM Page 3 TABLEAU 1 : Symptômes et signes physiologiques de l’hypothyroïdie 1,3,10,11 Fréquents Peu fréquents • Frilosité • Gain pondéral • Constipation • Bouffissure du visage • Sécheresse des yeux, de la peau et des cheveux • Ralentissement du rythme cardiaque • Voix rauque • Lenteur intellectuelle • Fatigue, douleur ou faiblesse musculaire • Retard des réflexes ostéo-tendineux • Troubles du sommeil • Bouffissure autour des yeux • Anxiété • Dépression • Altération du cycle menstruel • Douleurs articulaires • Céphalées • Baisse de l’ouïe (y compris chez les personnes âgées) • Perte du goût et de l’odorat • Diminution de la sudation • Essoufflement • Élocution lente • Anémie • Hyponatrémie • Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides protection naturelle contre un catabolisme tissulaire excessif 16. TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX DE L’HYPOTHYROÏDIE Produits à base d’hormones thyroïdiennes L’objectif du traitement est de normaliser le taux de TSH (état euthyroïde). La plupart du temps, on obtient ce résultat à l’aide d’un traitement substitutif par la T4. Il existe des formes synthétiques de T4 (Synthroid ®, Eltroxin ®, Euthyrox ®) et de T3 (Cytomel ®), bien que l’approvisionnement en T3 ait parfois été irrégulier. Il existe également des préparations de thyroïde desséchée qui contiennent à la fois de la T4 et de la T3, mais leur teneur réelle en hormones thyroïdiennes n’est pas toujours constante 17-19. T4 La T4 de synthèse (lévothyroxine) est généralement le médicament de choix pour le traitement de l’hypothyroïdie. Théoriquement, la T4 fournit des quantités physiologiques stables de T3 en raison de sa longue demi-vie (six à sept jours) et de sa conversion périphérique en T3 (voir les sections sur les controverses cidessous). L’absorption est optimale lorsque le patient est à jeun 20. T3 La T3, plus puissante, a une demi-vie de un à deux jours et sa concentration atteint un pic deux à quatre heures après l’administration par voie orale 3,4. Bien que la T3 puisse être prise une fois par jour, les concentrations sériques de T3 peuvent fluctuer énormément en raison de sa rapide absorption gastro-intestinale et de sa brève demi-vie dans la circulation sanguine 21. La T3 est également mieux absorbée si elle est prise à jeun 3,4. Posologie L’écart posologique standard de la T4 est de 0,5-1,8 μg/kg 3 et la dose moyenne de substitution est d’environ 1,6-1,7 μg/kg 1 f.p.j. (soit environ 100-125 μg 1 f.p.j.) 1. Le traitement est généralement amorcé à la plus petite dose requise (p. ex., 50 μg/jour), puis on augmente la dose par paliers de 25-50 μg. La dose d’amorce de T3 est habituellement de 25 μg/jour, augmentée au besoin de 25 μg ou moins à intervalles de une ou deux semaines, jusqu’à l’atteinte de la dose d’entretien habituelle, soit de 25 à 75 μg/jour 4. Des ajustements posologiques particuliers sont à prévoir chez les patients présentant des problèmes cardiovasculaires et les personnes âgées (voir la section Surveillance). Surveillance 12 Il n’est pas rare que la thyroxine soit prescrite à des doses excessives ou insuffisantes 21,22. Le dosage de la TSH est l’épreuve de laboratoire la plus couramment utilisée aux fins de la surveillance du traitement. Cependant, les taux de TSH changent lentement, car le remplacement des hormones thyroïdiennes s’effectue au niveau du sang et des tissus. Il faut donc mesurer le taux de TSH quatre à huit semaines après l’instauration ou la modification du traitement par la T4 12,23. Une fois la dose de T4 stabilisée, on mesurera le taux de TSH une fois par an ou plus souvent selon l’état clinique du patient 12. Cela inclut certaines modifications biologiques telles que la grossesse, la ménopause, etc. Si le taux est normal, la dose restera inchangée. Si le taux de TSH est inférieur à la norme, il convient de s’assurer que le patient n’est pas en hyperthyroïdie en mesurant le taux de T4 libre 24. Il est important de surveiller de près le taux de TSH et d’ajuster la posologie au besoin. On peut envisager d’ajuster la dose si la sécrétion de TSH est freinée de manière Février 2007 | Réponse /accréditation en ligne sur www.monportailpharmacie.ca excessive. Les patients sans symptômes d’hyperthyroïdie et affichant un taux de TSH légèrement abaissé continueront le traitement à la même dose. Un remplacement excessif de la T4 peut accroître le risque de déperdition osseuse et d’arythmie, en particulier chez les patients âgés 3. Cependant, une hyperthyroïdie compensée (cas limite) peut être bénéfique chez les patients dont l’hypothyroïdie est due à une thyroïdectomie pour cause de cancer. En effet, la suppression de la TSH permettrait d’inhiber la stimulation de toute cellule cancéreuse résiduelle. Dans le cas de ces patients, il est parfois suggéré de réduire la sécrétion de TSH à un taux indétectable durant les cinq années suivant la thyroïdectomie, puis de la maintenir à la limite inférieure de la plage normale par la suite 25. Le dosage de la concentration sérique de thyroglobuline (Tg) et la scintigraphie à l’iode radioactif font partie des mesures de surveillance dans le cas des patients ayant subi une thyroïdectomie à la suite d’un cancer. En effet, une augmentation de l’absorption de Tg ou d’iode révèle la présence de tissu thyroïdien résiduel ou d’un cancer de la thyroïde. Pour que les résultats soient optimaux, le taux de TSH doit être élevé. On élève habituellement ce taux en interrompant temporairement l’hormonothérapie substitutive. Comme cette interruption peut provoquer des symptômes d’hypothyroïdie, on pourra opter pour une solution de rechange consistant à utiliser une forme recombinante de TSH, la thyrotropine alfa (Thyrogen®), pour stimuler la fixation de l’iode et la sécrétion de Tg 2. L’administration excessive d’hormones thyroïdiennes peut entraîner une thyrotoxicose symptomatique (accélération du métabolisme et du rythme cardiaque, hypertension), un risque accru d’ostéoporose ainsi qu’une aggravation de troubles cardiaques préexistants 3. Comme les hormones thyroïdiennes agissent sur le cœur en augmentant la force (inotrope) et le rythme (chronotrope) de la contractilité cardiaque, il faut, dans le cas des patients qui présentent une cardiopathie ischémique, amorcer le traitement à une dose de T4 moins élevée (soit 25 μg/jour), qu’on augmentera par paliers de 12,5-25 μg toutes les quatre à six semaines 3. Le traitement des patients âgés sera aussi amorcé à une dose plus faible (25-50 μg/jour), qu’on réévaluera annuellement 26,27. Par ailleurs, les patients ayant subi une thyroïdectomie (pour cause de cancer) ont parfois besoin de doses plus élevées puisqu’il ne leur reste que très peu de tissu thyroïdien fonctionnel. La T4 est sans danger pour les femmes enceintes, car elle ne traverse pas facilement la barrière placentaire. Cependant, comme le taux de TSH augmente durant la grossesse, il est parfois nécessaire d’augmenter la dose de T4 (de 50 %, par exemple) afin de maintenir l’état euthyroïde chez ces patientes 28. En outre, il est La prise en charge de l’hypothyroïdie | 3 Abbott _Hypothiroid_F_CE:0207 9/5/07 important d’assurer l’état euthyroïde chez les femmes enceintes même si elles ont peu de symptômes, car une hypothyroïdie subclinique peut nuire au développement du fœtus (p. ex., abruptio placentæ, accouchement prématuré, faible poids à la naissance, altération de la cognition neurologique) 29. LA CONTROVERSE ENTOURANT L’INTERCHANGEABILITÉ Deux préparations similaires peuvent être décrites comme étant bioéquivalentes si elles contiennent la même quantité de principe actif et si elles ont des propriétés pharmacocinétiques comparables (p. ex., dissolution, aire sous la courbe, concentration plasmatique maximale). Pour la plupart des médicaments, on présume que la bioéquivalence implique l’équivalence thérapeutique 35,36. Toutefois, la bioéquivalence entre les produits à base de lévothyroxine n’a pas été établie au Canada jusqu’à présent. Dans certaines provinces, des produits peuvent néanmoins être considérés comme interchangeables aux fins de remboursement 37. S’il remplace un produit par un autre, le pharmacien doit être conscient des différences potentielles entre les deux et en informer le patient et le prescripteur afin que ce dernier puisse au besoin modifier la posologie ou demander de nouveaux tests. Aux États-Unis, la bioéquivalence de certains produits à base de lévothyroxine a été établie. Toutefois, certains sont d’avis qu’il faut adopter des critères de bioéquivalence plus rigoureux pour la lévothyroxine, qui aurait une marge thérapeutique étroite 38. Santé Canada ne considère pas que la lévothyroxine ait une marge thérapeutique étroite 39 bien qu’elle puisse être un médicament à dose critique 39. Une légère modification de la dose d’un tel médicament peut entraîner un échec thérapeutique ou des effets indésirables importants 40. Les tests de bioéquivalence s’appliquant aux médicaments à dose critique autorisent des limites de variabilité plus étroites (90-112 %) quant aux concentrations plasmatiques entre produits que pour les autres médicaments (80-120 %). Pour le moment, la lévothyroxine ne figure pas dans le guide des exigences en matière de bioéquivalence pour les médicaments à dose critique de Santé Canada 40. Enfin, certains affirment que l’équivalence thérapeutique ne peut être basée que sur un taux de TSH équivalent 38, ce qui remet en question la présomption établissant que la bioéquivalence implique l’équivalence thérapeutique 35. Il est à noter qu’étant donné que la sécrétion de la TSH est une réponse secondaire à l’administration de lévothyroxine, le taux de TSH peut fluctuer chez un patient ou d’un patient à l’autre même si on utilise le même produit. De plus, la fluctuation peut être plus importante que la variation du taux plasmatique de T4, qui découle plus directement de l’administration de lévothyroxine. 4 | La prise en charge de l’hypothyroïdie 10:40 AM Page 4 TABLEAU 2 : Interactions médicamenteuses des hormones thyroïdiennes ou des épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne Œstrogènes1,13,30 • Augmentent la TBG, la T4 totale et la TSH; abaissent la T4 libre; peuvent nécessiter une augmentation de la dose de T4. Tamoxifène, raloxifène, méthadone, fluorouracil 1,13 • Augmentent la TBG et la T4 totale; aucun effet sur la T4 libre ou la TSH. Androgènes, stéroïdes anabolisants, glucocorticoïdes 1,13 • Abaissent la TBG et la T4 totale; aucun effet sur la T4 libre ou la TSH. Salicylates à dose anti-inflammatoire > 2 g/jour 1,13 • Inhibent la liaison de la T4 à la TBG; abaissent la T4 totale; aucun effet sur la T4 libre ou la TSH. Carbonate de calcium, gel d’hydroxyde d’aluminium, sucralfate, cholestyramine, fer 3,31 • Réduisent l’absorption orale; moment de prise distinct (4 h pour le carbonate de calcium et l’hydroxyde d’aluminium; 8 h pour le sucralfate; 6 h pour la cholestyramine; le plus éloigné possible pour le fer). Médicaments inhibant la sécrétion d’acide gastrique 32 • Réduisent l’absorption orale; peuvent nécessiter une augmentation de la dose de T4 Phénobarbital, rifampine, phénytoïne, carbamazépine 13 • Augmentent le métabolisme de la T4; peuvent nécessiter une augmentation de la dose de T4. Imatinib 33 • Augmente le métabolisme de la T4; peut nécessiter une augmentation de la dose de T4. Amiodarone 1,3,31 • Interaction complexe avec les épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne; réduit la conversion périphérique et hypophysaire de la T4 en T3; peut nécessiter une plus forte dose de T4 en cas d’hypothyroïdie préexistante. Agonistes dopaminergiques (p. ex., lévodopa, bromocriptine), glucocorticoïdes 1,3,31 • Inhibent l’effet stimulant de la TRH et, par conséquent, suppriment la sécrétion de TSH. Métoclopramide, dompéridone 1,3,31 • Augmentent la sécrétion de TSH en inhibant les récepteurs dopaminergiques. Digoxine • Baisse possible du taux de digoxine 34. Théophylline • Réduction de la clairance de la théophylline chez les patients atteints d’hypothyroïdie 34. Warfarine • Les hormones thyroïdiennes accentuent l’effet des anticoagulants 34. TBG (thyroid binding globulin) = thyroglobuline T4 = lévothyroxine T3 = liothyronine TSH (thyroid stimulating hormone) = thyrostimuline TRH (TSH-releasing hormone) = hormone de libération de la thyréostimuline (thyréolibérine) LA CONTROVERSE ENTOURANT L’HORMONOTHÉRAPIE THYROÏDIENNE COMBINÉE (T4/T3) Le recours à la T4 seule comme traitement standard se base sur le postulat que la conversion périphérique de la T4 en T3 permet de fournir la quantité de T3 requise au niveau tissulaire. Toutefois, il semble que, sur le plan clinique, ce ne soit pas le cas chez certains patients, dont les symptômes d’hypothyroïdie persistent malgré la prise d’une dose « adéquate » de T4 41. Dans les études animales, on a démontré qu’il fallait administrer les deux types d’hormones thyroïdiennes pour assurer aux tissus un apport suffisant de T4 et de T3 42. Bien entendu, comme il y a des différences inter- Réponse /accréditation en ligne sur www.monportailpharmacie.ca | Février 2007 Abbott _Hypothiroid_F_CE:0207 9/5/07 espèces inhérentes dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes (rapport T4/T3, transport sérique, métabolisme tissulaire), on ignore si cela s’applique également aux humains 43. Essais cliniques comparant la T4 en monothérapie et l’association T4-T3 Plusieurs essais cliniques à répartition aléatoire ont comparé l’efficacité de la monothérapie par la T4 à celle de l’association T4-T3. De façon générale, il y a peu de données indiquant que le traitement d’association substitutif serait plus efficace que la T4 seule 44-53. Bunevicius et coll. ont fourni les principales données disponibles sur les bienfaits allégués du traitement d’association 45. Dans leur étude, les chercheurs ont comparé la T4 (à la dose moyenne de 175 μg/jour) à l’association T4-T3 chez 33 sujets souffrant d’hypothyroïdie. Le traitement d’association consistait à substituer 50 mg de la dose quotidienne usuelle de T4 par 12,5 μg de T3. On a noté une amélioration de la qualité de vie, de l’humeur et des aptitudes psychométriques plus importante chez les patients ayant reçu le traitement d’association que chez les patients traités par la T4 seule. Selon une analyse portant sur un sous-groupe de 26 patientes, l’association T4-T3 s’est également révélée supérieure quant à l’amélioration des capacités mentales chez 15 patientes dont l’hypothyroïdie était due à une thyroïdectomie, peut-être parce que ces patientes dépendaient davantage d’hormones exogènes 46. D’autres chercheurs ont fait des comparaisons similaires de la T4 et de l’association T4-T3 dans le cadre de plusieurs études portant sur un total de 936 sujets. Pour le traitement combinant la T4 et la T3, on a adopté l’une ou l’autre des stratégies suivantes : substitution partielle de la dose de T4 par une dose fixe de T3 47-50 ou traitement comportant un rapport molaire T4 :T3 fixe 51-53. En général, les résultats de ces études de suivi n’ont pas confirmé la supériorité de l’association T4-T3 sur la T4 seule au chapitre de la qualité de vie 47,49,51-53, de l’humeur 50,53 et des fonctions cognitives 47-49,51-53. Certains patients ont toutefois semblé préférer le traitement d’association à la monothérapie, même s’ils ne montraient pas d’améliorations marquées à l’égard de la qualité de vie 47,52,53, de l’humeur 53 ou des fonctions cognitives 47,52,53. Par conséquent, il est possible que les paramètres cliniques utilisés dans ces études n’aient pas permis de révéler des différences entre les deux traitements quant à leurs effets thérapeutiques 41. 10:40 AM Page 5 ment pour assurer le maintien de l’observance. Cet aspect est d’autant plus important que les hormones thyroïdiennes ont un indice thérapeutique relativement étroit. Il faut veiller à ce que les patients ne fassent pas de réserves de T4 à partir d’ordonnances antérieures de teneurs différentes, car cela risquerait de mener à des posologies inadéquates. Deuxièmement, le pharmacien doit savoir que la prise d’aliments et les interactions médicamenteuses influent sur la biodisponibilité de la T4. Il pourra fixer pour chaque patient le moment précis de la journée où la T4 doit être prise, en tenant compte des autres médicaments qui pourraient en altérer l’action. À l’occasion, il portera certaines interactions médicamenteuses à l’attention du patient et du médecin afin de permettre un ajustement de la dose de T4 ou de celle des médicaments pris en concomitance, qui peuvent influer sur l’interprétation des résultats des épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne. Enfin, les pharmaciens doivent être conscients des différences potentielles entre les produits. En cas de substitution de produits, il peut être important d’en informer le patient et le prescripteur afin que ce dernier puisse au besoin modifier la posologie ou demander de nouveaux tests. and thyroid ultrasonographic parameters in patients with non-toxic nodular goitre. Clin Endocrinol (Oxf), 1993;39(1):67-71. 9. Laurberg P, Andersen S, Bulow Pedersen I et coll. Hypothyroidism in the elderly: pathophysiology, diagnosis and treatment. Drugs Aging, 2005;22(1):23-38. 10. Hanna FW, Scanlon MF. Hyponatraemia, hypothyroidism, and role of arginine-vasopressin. Lancet, 1997;350(9080):755-6. 11. O’Brien T, Dinneen SF, O’Brien PC et coll. Hyperlipidemia in patients with primary and secondary hypothyroidism. Mayo Clin Proc, 1993;68(9):860-6. 12. Guidelines and Protocols Advisory Committee. Thyroid function tests in the diagnosis and monitoring of adults with thyroid disease. 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Quelle est la cause la plus fréquente de l’hypothyroïdie au Canada? a) La grossesse b) La thyroïdite auto-immune c) Une baisse de la production de TSH par l’antéhypophyse d) Une carence iodée e) Une infection aiguë 2) Quel médicament est le plus susceptible de contribuer aux symptômes d’hypothyroïdie chez les patients? a) La digoxine b) La théophylline c) L’amiodarone d) Le ramipril e) La simvastatine 3. Quel médicament peut modifier les résultats des épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne? a) L’alendronate b) Le glyburide c) Les œstrogènes d) La warfarine e) L’amlodipine 4. Lequel des énoncés suivants concernant l’évolution naturelle de l’hypothyroïdie est VRAI? a) Il s’agit de l’affection de la thyroïde la plus fréquente au Canada. b) C’est un précurseur du cancer de la thyroïde). c) L’incidence de l’hypothyroïdie tend à diminuer avec l’âge. d) La plupart des cas d’hypothyroïdie sont de courte durée. e) En général, l’hypothyroïdie est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes. 5. Lequel des énoncés suivants concernant la posologie des hormones thyroïdiennes est VRAI? a) La dose moyenne de lévothyroxine chez l’adulte est de 100-125 μg 1 f.p.j. b) Dans la plupart des cas, la dose initiale moyenne est de 100-125 μg par jour et doit être modifiée en fonction de la réponse du patient. c) La dose d’entretien habituelle de la lévothyroxine (T4) est similaire à celle de la liothyronine (T3). d) La posologie de lévothyroxine est habituellement indépendante de l’âge ou du poids corporel. e) En général, la dose de lévothyroxine reste la même chez la patiente enceinte. 6. Lequel des énoncés suivants concernant la controverse sur la bioéquivalence de la lévothyroxine est FAUX? a) La sécrétion de TSH est la réponse primaire à l’administration d’une dose de lévothyroxine. b) Les différents produits à base de lévothyroxine contiennent le même principe actif. c) Selon la province, des produits à base de lévothyroxine différents peuvent être considérés comme interchangeables. d) La lévothyroxine ne figure pas sur la liste des médicaments à dose critique de Santé Canada. e) Santé Canada a récemment annoncé l’établissement de critères pour les tests de bioéquivalence des médicaments à dose critique. 7. Lequel des énoncés suivants concernant l’administration de l’association T4-T3 est VRAI? a) Dans tous les essais contrôlés à répartition aléatoire, le traitement d’association s’est révélé supérieur à la T4 seule. b) Chez certains patients participant à des essais cliniques, le traitement d’association s’est révélé supérieur à la T4 seule. c) Le traitement d’association est habituellement constitué d’un produit à base d’hormone thyroïdienne desséchée qui contient à la fois de la T4 et de la T3. d) Le traitement d’association s’est révélé systématiquement supérieur à la T4 seule en ce qui concerne l’amélioration de la qualité de vie des patients. e) Le traitement d’association est le traitement de choix pour les patients atteints d’hypothyroïdie. 8. Lequel des énoncés suivants concernant le coma myxœdémateux est VRAI? a) Les patients peuvent présenter une hypertension, une tachycardie et une hyperventilation. b) Les patients peuvent présenter une lenteur intellectuelle et une hypothermie. c) Le coma myxœdémateux est en général spontanément résolutif et réversible. d) Dans la plupart des cas de coma myxœdémateux, le patient répond bien à l’interruption de l’hormonothérapie thyroïdienne. e) Le coma myxœdémateux est une manifestation fréquente de l’hypothyroïdie. Février 2007 | Réponse /accréditation en ligne sur www.monportailpharmacie.ca 9. Lequel des énoncés suivants concernant les interactions médicamenteuses avec les hormones thyroïdiennes est FAUX? a) Le carbonate de calcium peut réduire l’absorption orale de la lévothyroxine. b) La digoxine peut accroître l’absorption orale de la lévothyroxine. c) La lévothyroxine peut accroître l’action anticoagulante de la warfarine. d) La cholestyramine peut réduire l’absorption orale de la lévothyroxine. e) Les patientes sous œstrogénothérapie substitutive peuvent avoir besoin de doses plus élevées de lévothyroxine. 10. Lequel des énoncés suivants concernant les interactions médicamenteuses avec les hormones thyroïdiennes est VRAI? a) Les patients sous amiodarone peuvent avoir besoin de doses plus élevées de lévothyroxine. b) Les patients sous phénytoïne peuvent avoir besoin de doses moins élevées de lévothyroxine. c) Les patients sous imatinib peuvent avoir besoin de doses moins élevées de lévothyroxine. d) Les patientes sous œstrogénothérapie substitutive peuvent avoir besoin de doses moins élevées de lévothyroxine. e) Les patients sous warfarine peuvent avoir besoin de doses plus élevées de lévothyroxine. 11. Lequel des énoncés suivants concernant l’administration de lévothyroxine est VRAI? a) La lévothyroxine doit être prise après un repas afin d’en accroître l’absorption orale. b) La lévothyroxine doit être prise avec du sulcrafate afin de réduire les troubles gastriques. c) La lévothyroxine ne doit pas être prise au même moment que les suppléments de fer. d) La lévothyroxine doit être prise le matin afin de satisfaire aux besoins hormonaux quotidiens. e) La lévothyroxine est généralement administrée en soirée afin de satisfaire aux besoins hormonaux quotidiens. 12. Quel est l’un des effets indésirables probables de la lévothyroxine? a) La bradycardie b) Une baisse des capacités mentales c) L’aggravation de l’angine de poitrine d) Un gain pondéral e) Une fatigue accrue La prise en charge de l’hypothyroïdie | 7 Abbott _Hypothiroid_F_CE:0207 9/5/07 10:40 AM Page 8 QUESTIONS Suite 13. Quel est l’un des symptômes cliniques généralement associés à l’hypothyroïdie? a) La frilosité b) L’aggravation de l’angine de poitrine c) L’insomnie d) L’hypertension e) Les hallucinations 14. Quel est l’un des effets indésirables à long terme possibles d’une dose excessive de lévothyroxine? a) La chute des cheveux b) La déperdition osseuse c) La dépression d) L’anémie e) La constipation 15. Lequel des énoncés suivants concernant la surveillance du traitement par la lévothyroxine est FAUX? a) Il n’est pas rare que la lévothyroxine soit administrée à une dose insuffisante. b) Le dosage de la TSH est le paramètre d’analyse le plus souvent utilisé à des fins de surveillance. c) Le dosage de la TSH est généralement effectué deux fois au cours de la première semaine de traitement par la lévothyroxine. d) Le dosage de la T4 totale n’est habituellement pas nécessaire. e) Le dosage de la T3 libre n’est habituellement pas nécessaire. 16. Lequel des énoncés suivants concernant les épreuves de laboratoire habituellement requises pour l’hypothyroïdie est FAUX? a) Le dosage de la TSH est généralement le premier test effectué pour poser le diagnostic d’hypothyroïdie. b) Le dosage de la TSH est généralement le test systématiquement effectué dans le cadre de la surveillance du traitement par la lévothyroxine. c) Le dosage de la T4 totale est généralement le premier test effectué pour poser le diagnostic d’hypothyroïdie. d) Le dosage de la T4 libre est habituellement effectué de concert avec le dosage de la TSH pour poser le diagnostic d’hypothyroïdie. e) On ne mesure généralement pas les taux de T3 totale et libre pour poser le diagnostic d’hypothyroïdie. 17. Lequel des énoncés suivants concernant le tableau clinique de l’hypothyroïdie est VRAI? a) Tous les patients atteints d’hypothyroïdie présentent de la frilosité. b) Chez les patients souffrant d’une cardiopathie ischémique sous-jacente, l’hypothyroïdie s’accompagne habituellement d’une aggravation de l’angine de poitrine. c) Les patients atteints d’hypothyroïdie peuvent présenter des symptômes bénins même si leurs résultats aux épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne sont anormaux. d) Les patients atteints d’une affection non thyroïdienne grave n’obtiennent généralement pas de résultats anormaux aux épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne. e) Les patients atteints d’une hypothyroïdie due à une thyroïdite autoimmune recouvrent habituellement la santé sans traitement. 18. Lequel des énoncés suivants concernant la T4 et la T3 est FAUX? a) La T4 est généralement le médicament de choix pour traiter l’hypothyroïdie. b) La T4 a une demi-vie plus longue que celle de la T3. c) La T3 administrée par voie orale est habituellement convertie en T4 dans les tissus. d) On a déjà utilisé une hormonothérapie substitutive combinant la T4 et la T3 pour traiter l’hypothyroïdie. e) La T3 administrée par voie orale agit plus rapidement que la T4. 19. Parmi les rôles que peut jouer le pharmacien pour aider les patients à tirer le plus de bienfaits possible de leur hormonothérapie thyroïdienne, on note : a) Informer les patients que le traitement est habituellement de courte durée et qu’ils ne doivent donc pas s’inquiéter s’ils oublient une dose. b) Informer les patients sur les interactions médicamenteuses possibles. c) Informer les patients que la dose exacte d’hormones thyroïdiennes n’a pas vraiment d’importance, car l’effet est sensiblement le même à des doses différentes. d) Informer les patients que le taux de TSH doit généralement être contrôlé moins d’une semaine après toute modification de la dose de T4, car elle agit rapidement. e) Informer les patients que la T4 peut être prise par voie orale, avec ou sans aliments. 20. Lequel des énoncés suivants au sujet des femmes enceintes atteintes d’hypothyroïdie est FAUX? a) Elles doivent habituellement prendre une dose plus élevée d’hormones thyroïdiennes durant leur grossesse. b) Elles devraient prendre de la T3 plutôt que de la T4, car cette dernière peut facilement traverser la barrière placentaire. c) Elles peuvent avoir un taux élevé de TSH. d) Elles doivent être maintenues dans un état euthyroïde même si elles ne présentent pas des symptômes cliniques manifestes. e) Elles peuvent s’attendre, après la naissance de l’enfant, à réduire les doses de T4 au niveau de celles qu’elles prenaient avant leur grossesse. COMITÉ : À propos de l’auteur Mário de Lemos est coordonnateur provincial de l’information sur les médicaments à la BC Cancer Agency, à Vancouver. Il est réviseur expert de la cinquième édition (à venir) de l’ouvrage Therapeutic Choices publié par l’Association canadienne des pharmaciens. 8 | La prise en charge de l’hypothyroïdie Révision Toutes les leçons sont révisées par des pharmaciens pour assurer la précision, l’intégralité et la pertinence du contenu conformément à l’exercice actuel de la pharmacie. Pour connaître les barêmes de la FC, communiquez avec Mayra Ramos au 416-764-3879, par télécopie au 416-764-3937 ou par courriel à [email protected]. Coordonnatrice de la FC Heather Howie, Toronto (Ontario) Réponse /accréditation en ligne sur www.monportailpharmacie.ca | Février 2007