Design par mimique de l`état de transition Topographie du site actif

Design par mimique de l’état de transition
Puisque l'étape catalytique clé dans le réplication des virus est la
rupture d'un lien peptidique, des analogues ont été designés
pour ressembler à l'intermédiaire de l'état de transition mais qui
n'est pas clivé par l'enzyme.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Topographie du site actif de l'enzyme
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
1
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Mode de liaison du MVT-101 dans la protéase VIH
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
2
Mode de liaison du MVT-101 dans la protéase VIH
Une des caractéristiques des inhibiteurs est la
formation des ponts H entre 2 carbonyles centraux et
une molécule d'eau comme un pont entre les résidus
Ile50 et Ile 50' qui stabilise la conformation fermée.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Design des molécules possédant des structures
peptidomimétiques à partir de MVT-101
- compléxer egalement Asp25 et 25'
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
3
Conclusion
La reconnaissance moléculaire d'un complexe protéine:ligand est
hautement complexe et l'utilisation du design itératif a beaucoup avancé
avec la résolution des structures cristallines des protéines. Le savoir faire
du processus de design est basé en grande partie sur la compréhension
qualitative de la reconnaissance moléculaire dans les complexes
protéine:ligand et par analogie avec d'autres systèmes et par l'utilisation
de plusieurs méthodes en parallèle.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
DESIGN BASÉ SUR LE PHARMACOPHORE
Le design basé sur le pharmacophore permet le design de nouvelles
molécules en se basant sur la structure connues des molécules
biologiquement actives.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
4
Stratégie opérationnelle: la mimique moléculaire
Cette approche consiste à mimer les caractéristiques
fonctionnelles d'un composé de référence.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Définition d'un pharmacophore
Un pharmacophore peut être définit comme un arrangement
3D spécifique des groupements chimiques essentiels à une
activité biologique.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
5
Exemple d’un cas simple….
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Exemple d’un cas simple….
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
6
Similarité moléculaire pour révéler les pharmacophores.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Dans cet exemple il est difficile de souligner les
caractéristiques communes des molécules juste en regardant
les représentations 3D.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
7
Superposition (alignement)
-quand des structures non analogues sont comparées cette
technique est très utile.
- révéler des similarités et des différences
entre les molécules. Les similarités et les
différences sont facilement identifiables et
utilisables pour interpréter les propriétés
biologiques.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Molécules rigides et flexibles
Une molécule possédant plusieurs liaisons simples peuvent avoir
des milliers de conformations possibles. Révéler la conformation
bioactive d'une molécule flexible peut s'avérer très difficile.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
8
Règle no.1: identifier les caractéristiques structurales
Règle no.2: Lancer des hypothèses multiples
Règle no.3: considérer également es molécules inactives
Règle no.4: tenir compte des molécules très similaires
Règle no.5: tenir compte des molécules sans caractéristiques communes
Règle no.6: Dresser la carte du récepteur
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Règle no.1: identifier les caractéristiques structurales
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
9
Règle no.1: identifier le pharmacophore
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
En comparant les clé nous pouvons imaginer les fonctions de la serrure
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
10
Règle no.2: Lancer des hypothèse multiples
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Règle no.3: considérer les molécules inactives
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
11
Règle no.4: les molécules très similaires
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Règle no.5: les molécules sans caractéristiques communes
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
12
Règle no.6: Dresser la carte du récepteur
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Dans la plupart des cas il faut considérer les molécules en 3D pour
reconnaître les pharmacophores communs. Les formules chimique ne
donnent pas d'information relevante pour comprendre les propriétés
biologiques d'une molécule.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
13
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Le manque de données
initiales conduit à trop
d’hypothèse qui peuvent de
plus être fausses!
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
14
•
Les 2 molécules suivantes représentent des antogonistes de la
dopamine. 2 modes différents ont été proposés pour la
reconnaissance des éléments pharmacophores. Ce qui est intéressant
c'est que les 2 modèles ont permis la découverte de familles
complètement différentes de composés!
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Modèle A: le groupement phenéthylamino comme
pharmacophore.
Pb: les H indiqués par de * possèdent des conformations
inversées.
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
15
Modèle B: le noyau pyrrole mime le noyau phényle
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
Limitations des similarités moléculaires
- les éléments structuraux requis de la cible ne sont pas connus
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
16
L’avenir du design basé sur le pharmacophore: différentes fonctions de
score associées avec les propriétés physico-chimiques sont prises en
compte…
Modélisation moléculaire: Introduction
Hiver 2006
17