Intérêt de la biopsie musculaire dans l`exploration des

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
Revue du Rhumatisme 75 (2008) 126–129
Intérêt de la biopsie musculaire dans l’exploration
des hyperCKémies chroniques isolées
The usefulness of muscle biopsy in investigating
isolated chronic hyperCKemia
Carla Fernandez a,∗ , André Maues De Paula a , Dominique Figarella-Branger a ,
Brigitte Chabrol b , Jean Pouget c , Jean-François Pellissier a
a
Laboratoire d’anatomie pathologique et neuropathologie, hôpital de la-Timone-Adultes, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France
b Service de neuropédiatrie, hôpital de la-Timone-Enfants, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France
c Service de neurologie et maladies neuromusculaires, hôpital de la-Timone-Adultes, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France
Accepté le 21 novembre 2007
Disponible sur Internet le 26 décembre 2007
Mots clés : HyperCKémie ; Créatine kinases ; Biopsie musculaire ; Myopathie ; Glycogénose ; Dystrophie musculaire ; Dystrophine
Keywords: HyperCKemia; Creatine kinases; Muscle biopsy; Myopathy; Glycogen storage disease; Muscular dystrophy; Dystrophin
L’élévation isolée des créatines kinases (CK ou CPK) est
un motif de consultation de plus en plus fréquent en raison
de l’augmentation du nombre de bilans biologiques systématiques ou réalisés dans le cadre de la surveillance de certains
traitements, en particulier les hypolipémiants. Le clinicien est
alors amené à réaliser un bilan clinique et paraclinique à
la recherche d’une affection musculaire nécrosante cliniquement silencieuse. Dans un premier temps, il est nécessaire de
confirmer par des dosages répétés, à distance de tout effort,
la réalité de l’augmentation des CK. Diverses causes pouvant
être à l’origine d’une augmentation des CK doivent être recherchées : l’alcoolisme, certaines pathologies inflammatoires, des
désordres endocriniens comme les dysthyroïdies ainsi que la
prise de nombreux médicaments parmi lesquels les hypolipémiants et les neuroleptiques [1,2]. Une injection intramusculaire,
un électromyogramme ou un exercice physique soutenu comme
un marathon peuvent être la cause d’une augmentation transitoire des enzymes musculaires. Si l’hyperCKémie persiste et
qu’aucune cause secondaire n’a été retrouvée, les données de la
littérature montrent qu’il est nécessaire de poursuivre les investigations avant de conclure à une « hyperCKémie idiopathique »,
entité rare décrite par Rowland et al. [3]. En effet, une hyper∗
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (C. Fernandez).
1169-8330/$ – see front matter © 2008 Publié par Elsevier Masson SAS.
doi:10.1016/j.rhum.2007.11.002
CKémie chronique, même isolée, a de fortes chances de traduire
une pathologie musculaire latente et ce d’autant plus que le taux
de CK est élevé [1,2,4–7]. Cependant, face à un patient qui présente un examen clinique normal, il peut être délicat de proposer
des examens complémentaires douloureux ou invasifs. Aussi, on
est en droit de se demander ce que l’on peut réellement attendre
dans ce contexte de la biopsie musculaire.
1. La biopsie musculaire dans les hyperCKémies
persistantes : un examen complémentaire rentable
L’hyperCKémie chronique isolée ou associée à des signes
fonctionnels (crampes ou myalgies) sans déficit objectif représente 5,2 à 7 % des indications de biopsie musculaire [2,6]. Cinq
séries de patients asymptomatiques ou paucisymptomatiques
présentant une hyperCKémie persistante et ayant bénéficié
d’une biopsie musculaire ont été rapportées entre 1989 et 2006
[1,2,4–7]. Le point commun entre ces différentes séries est la
large prédominance masculine et la moyenne d’âge des patients
qui est autour de 40 ans [1,2,4–7]. En revanche, le pourcentage de diagnostic obtenu grâce à la biopsie musculaire est très
variable, allant de 16 à 63 % selon les séries [1,2,4–7]. Dans
notre série de 104 patients publiée en 2006 [7], le nombre de
diagnostics définitifs obtenus grâce à la biopsie musculaire était
de 57, soit 55 % de la cohorte, ce qui fait de la biopsie muscu-
C. Fernandez et al. / Revue du Rhumatisme 75 (2008) 126–129
laire un examen très rentable et incontournable dans ce contexte
d’hyperCKémie chronique. Néanmoins, ce pourcentage diminue fortement si le taux de CK n’est que faiblement augmenté
[1,7]. En effet, les séries englobant les patients ayant un taux de
CK peu modifié (1,5 à trois fois la normale) ont les pourcentages
de diagnostics les plus faibles, de 16 à 30 % [1,2,5,6], mais par
comparaison, le rendement diagnostique de la biopsie musculaire dans un contexte de myalgies isolées sans hyperCKémie
est encore plus faible, autour de 2 % [8]. À l’inverse, le nombre
de diagnostics est d’autant plus élevé que les patients sont jeunes
avec, par exemple, pour notre série un pourcentage de diagnostics de 85 % chez les moins de 15 ans contre 50 % chez les autres
patients (p = 0,02) [7].
Les diagnostics retenus dans ces séries sont divers (Tableau 1)
mais trois étiologies dominent : les glycogénoses (Fig. 1), les
dystrophies musculaires (Fig. 2) et les myopathies inflammatoires (Fig. 3), qui représentent respectivement, 29, 24 et 15 %
des diagnostics posés.
2. Immunohistochimie et biochimie : des compléments
essentiels à l’analyse morphologique
Les techniques histoenzymologiques classiques réalisées en
routine sur les biopsies musculaires ont, dans ces séries, permis de suspecter ou d’établir la majorité des diagnostics retenus.
Néanmoins, des techniques immunohistochimiques visant à étu-
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dier le complexe membranaire de la dystrophine ainsi que des
analyses biochimiques centrées essentiellement sur le métabolisme du glycogène sont indispensables pour confirmer certains
de ces diagnostics. La réalisation systématique de ces analyses complémentaires sur l’ensemble des biopsies des patients
inclus dans notre série, nous a permis d’identifier au sein des
patients ayant une biopsie normale ou subnormale deux cas
de dystrophies musculaires (une dystrophinopathie et un déficit
en Fukutin Related Protein ou FKRP) et quatre de glycogénoses dont une maladie de McArdle et deux déficits en maltase
acide [7]. Ces résultats doivent inciter le pathologiste, averti
du contexte clinique, à poursuivre les investigations même si la
biopsie musculaire ne montre a priori que des lésions minimes
ou non spécifiques. Il paraît donc raisonnable de réaliser une
étude immunohistochimique du complexe membranaire de la
dystrophine, complétée en cas de normalité d’une analyse biochimique comprenant au minimum un dosage du glycogène et
de l’activité de maltase acide. Un dosage de l’activité de la maltase acide sur leucocytes, qui ne nécessite qu’une simple prise
de sang, pourrait éventuellement être proposé avant la biopsie
musculaire.
Il faut être encore plus persévérant chez l’enfant qui présente
une hyperCKémie persistante : dans ce contexte, une dystrophie
musculaire encore asymptomatique est découverte dans plus de
60 % des cas. Dans notre série, l’analyse génétique par PCR
multiplex du gène de la dystrophine a révélé chez un enfant
Tableau 1
Synthèse des cinq principales séries de patients asymptomatiques ou paucisymptomatiques présentant une hyperCKémie chronique [1,2,4–7]
Synthèse des principales séries de la littérature [1,2,4–7]
Nombre total de patients explorés
Nombre de diagnostics obtenus par la biopsie musculaire
Détail des diagnostics retenus
30 glycogénoses (29 % des diagnostics)
284
102 (36 %)
17 maladies de McArdle
3 déficits partiels en phosphorylase b kinase
8 déficits totaux ou partiels en maltase acide
2 autres glycogénoses
24 dystrophies musculaires (24 % des diagnostics)
16 dystrophinopathies
2 dysferlinopathie
1 sarcoglycanopathie
2 déficits en FKRP
1 cavéolinopathie
1 déficit en calpaïne
1 dystrophie musculaire avec immunohistochimie normale
15 myopathies inflammatoires (15 % des diagnostics)
11 polymyosites
3 myosites à inclusions
1 myopathie sarcoïdosique
6 myopathies congénitales (6% des diagnostics)
4 myopathies à « cores »
2 myopathies à agrégats tubulaires
6 déficits partiels en CPT (6 % des diagnostics)
21 autres diagnostics (22 % des diagnostics)
CPT : carnitine palmityl transférase.
5 mitochondriopathies
5 myofasciites à macrophages
3 myopathies myofibrillaires-desminopathie
3 susceptibilités à l’hyperthermie maligne
2 déficits en AMP déaminase
2 dénervations sévères
1 myotonie
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Fig. 1. Glycogénoses. A–D. Maladie de McArdle. A. Aspect de myopathie
vacuolaire avec nombreuses vacuoles sous-sarcolemmiques optiquement vides.
B. Surcharge en glycogène diffuse et forte positivité des vacuoles avec la coloration par le PAS. C et D. Absence de myophosphorylase chez le patient, aspect
normal chez le sujet témoins. E et F. Déficit total en maltase acide. Aspect caractéristique de maladie de Pompe adulte avec présence de nombreuses vacuoles (E)
très fortement marquées par la coloration de la phosphatase acide (F). (A–B–F :
× 400 ; C–D : × 100, E: × 200).
de neuf ans une délétion isolée de l’exon 48, alors que le marquage immunohistochimique de la dystrophine et le Western
Blot étaient normaux chez cet enfant [7].
On peut également se poser la question de l’opportunité
de réaliser au moment de la biopsie musculaire des tests de
contractures à la recherche d’une susceptibilité à l’hyperthermie
maligne, ce diagnostic ayant été retenu par certains auteurs
comme une cause d’hyperCKémie asymptomatique [1].
3. Les dystrophies musculaires asymptomatiques : des
pathologies rares qui nécessitent d’être dépistées
Les dystrophies musculaires sont un groupe d’affection neuromusculaires d’origine génétique caractérisées par la perte
progressive et le remplacement du tissu musculaire par du tissu
fibro-adipeux. En général, l’atteinte prédomine au niveau des
ceintures pelvienne et scapulaire ; une atteinte cardiaque et/ou
respiratoire est possible. De nombreux gènes ont été mis en
cause, la majorité d’entre eux codent pour des protéines impliquées dans le maintien de l’intégrité de la membrane plasmique
des fibres musculaires. Les plus connues sont les dystrophies
musculaires de Duchenne et de Becker, dites dystrophinopathies
car liées à un déficit en dystrophine, protéine qui permet la jonction entre le cytosquelette d’actine et la membrane plasmique.
Il s’agit généralement d’affections graves mais des formes
mineures, voire asymptomatiques ont été rapportées. Bien que
les dystrophies musculaires asysmtomatiques représentent le
Fig. 2. Exemples de dystrophies musculaires. A–C. Forme typique de dystrophie musculaire de Becker. A. Aspect de dystrophie musculaire en
hématoxyline–éosine (HE): inégalité de taille des fibres, fibres nécrotiques,
fibrose. B–C. Absence d’expression de la dystrophine avec l’anticorps DYS1 contrastant avec un marquage normal avec l’anticorps DYS-2. D–F. Déficit
en cavéoline-3. D. Lésions myogènes (à expliciter). E–F. Déficit majeur en
cavéoline-3 chez le patient, expression normale chez un témoin. G–I. Déficit
en dysferline. Curieusement, l’histologie standard ne montre que de discrètes
lésions de rhabdomyolyse. H–I. Déficit complet en dysferline chez la patiente,
expression membranaire normale chez un sujet témoins. (A–D, G–I : × 200 ;
E–F : × 100).
second diagnostic en terme de fréquence dans les séries citées
précédemment, elles ne concernent au total que 8 % des patients
présentant une hyperCKémie asymptomatique ou paucisymptomatique [1,2,4–7]. Pourtant, elles sont la première crainte
du clinicien, lors de la demande de biopsie musculaire dans
un contexte d’hyperCKémie isolée, car leur diagnostic modifie considérablement le pronostic et la surveillance ultérieure
du patient. Ces dystrophinopathies asymptomatiques seraient
liées des altérations génétiques situées dans la partie centrale
du domaine rod de la dystrophine [9,10]. Le déficit en FKRP,
qui semble aussi avoir un spectre de gravité très large, allant
de la dystrophie musculaire congénitale à l’adulte asymptomatique, pourrait également être une cause assez fréquente
d’hyperCKémie apparemment isolée [11,12]. Ces dystrophinopathies, peuvent s’accompagner d’une atteinte cardiaque et/ou
Fig. 3. Polymyosite. A. Nombreux infiltrats inflammatoires endomysiaux.
B. Expression diffuse de l’antigène HLA de classe 1 à la surface des fibres
musculaires (A–B : × 100).
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respiratoire grave non corrélée à l’atteinte musculaire, voire isolée [12,13], d’où l’importance d’un diagnostic précoce. Tous les
cas de dysferlinopathies asymptomatiques rapportés [7,14,15]
ont eu une évolution identique, marquée par l’apparition à l’âge
adulte d’un déficit musculaire évolutif à prédominance distale ;
la majorité des dysferlinopathies asymptomatiques semblent
donc devenir secondairement déficitaires à plus ou moins long
terme. Les autres déficits protéiques apparaissent beaucoup plus
rare dans un contexte d’hyperCKémie isolée. Nous n’avons
identifié dans notre série qu’un seul cas de cavéolinopathie
[7]. Bien que le déficit en cavéoline-3 soit une cause bien
connue d’augmentation isolée des créatine kinases, son incidence semble faible, ce qui a été confirmé par une étude de 36
cas d’hyperCKémie idiopathique où aucun déficit en cavéoline-3
n’a été mis en évidence [16]. Nous avons également rapporté un
cas de déficit en calpaïne. De nombreuses myopathies peuvent
s’accompagner d’un déficit secondaire en calpaïne [17,18] et
seule l’analyse moléculaire du gène de la calpaïne pourra confirmer le diagnostic de calpaïnopathie primaire. Enfin, les formes
asymptomatiques de sarcoglycanopathies semblent exceptionnelles.
4. Conclusion
Il faut retenir que dans un contexte d’hyperCKémie chronique isolée mais avérée, la biopsie musculaire, dont l’analyse
morphologique sera dans la majorité des cas complétée d’une
étude immunohistochimique et biochimique, permet d’aboutir à
un diagnostic étiologique dans plus d’un tiers des cas. Concernant les patients pour lesquels aucun diagnostic de certitude n’a
pu être établi, les investigations devront être poursuivies au fur
et à mesure des avancées de la recherche et de la découverte de
nouvelles pathologies musculaires structurales ou métaboliques.
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