2 « Jamais la Nature ne se dévoile autant que lorsqu`elle s`éloigne

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« Jamais la Nature ne se dévoile autant que lorsqu’elle
s’éloigne des sentiers battus. De même, n’y a-t-il pas de
meilleur moyen de faire progresser la Médecine que d’étudier
les maladies les plus rares afin de percer à jour les lois de la
Nature. Car la signification des choses ne nous apparaît jamais
aussi bien que dans leur manque ou leur dérangement ».
William HARVEY (1653)
3
Maladie récente, rare, et peu étudiée jusqu’à peu, le syndrome de
DiGeorge est une affection mettant en jeu aussi bien le pronostic immédiat par
ses composantes létales
possibles, (cardiopathies, endocrinopathies), que le
devenir fonctionnel et psycho mental des enfants atteints.
L’étude de cette poly pathologie requiert la redéfinition des concepts
traditionnels de la Médecine classique, met à contribution des équipes et des
techniques nouvelles, se prend à rêver du futur tout en interrogeant notre passé,
si on admet que « l’ontogenèse récapitule la phylogenèse. »1
1
Selon Ernst HAEKEL, fervent admirateur de DARWIN, pour qui les stades du développement
d’un individu (ontogenèse) présentent de façon accélérée des formes semblables à celles qui sont
à l’origine du groupe auquel il appartient (phylogenèse) ; le développement embryonnaire est
donc une répétition abrégée de l’espèce, dont la mémoire a été conservée par l’hérédité (89).
4
I - LE SYNDROME DE DIGEORGE EST UNE MALADIE ORPHELINE :
Le concept de maladie rare est une entité vague et fluctuante, regroupant
des affections comptant moins d’une personne atteinte sur 2000, - soit moins de
30 000 personnes en France ; ces maladies, rares par le nombre de patients
affectés, sont en fait très nombreuses, les nouvelles publications en décrivant
cinq par semaine ! On dénombre plus de 7 000 maladies génétiques dites
« rares », décrites dans le catalogue ORPHANET (orphanet.org). Si cette liste
de maladies insiste sur le nombre relativement faible de malades touchés c’est
pour mieux mettre l’accent sur leur complexité liée :
- à leur probable sous-estimation,
- aux difficultés de la recherche médicale, faute d’études sur
de grandes séries, de techniques nouvelles et onéreuses, et de modèles animaux
(chez qui l’expression de la maladie n’est pas aisée à extrapoler à l’homme),
- au polymorphisme clinique foisonnant exigeant des
équipes pluridisciplinaires capables d’analyser des stigmates physiques souvent
déroutants aussi bien que des déficits sensoriels ou mentaux, et de ce fait
impliquant des prises en charge médicales, techniques et psycho sociales
complexes.
Ces moyens à mettre en œuvre ont pour but d’harmoniser les recherches
et les collaborations des équipes disséminées par le monde, avec pour corollaire
que («ce qui est rare est cher») des efforts financiers sont à mettre en place: Le
Programme Européen «Maladies Rares» (J.O. du 22 Juin 1999) définit pour cela
ces maladies dont la prévalence est si faible (< 5 p.10000) que leur approche
nécessite des efforts combinés particuliers : le budget alloué en 1999 était de 6,5
millions d’Euros pour cinq ans2,3. Le but étant d’en améliorer le diagnostic, de
2
Le budget alloué par le N.I.H. (National Institut of Health) à un seul hôpital américain (le
C.H.O.P. de Philadelphie) était de 1,5 millions de dollars pour 1 an : (il est vrai que le NIH a un
budget 52 fois plus élevé que celui de la Commission Européenne)
3
en 2003, la Commission Européenne a débloqué 2, 2 milliards d’Euros (Congrès Européen des
Maladies et handicaps Rares, Oct. 2003).
5
proposer des prises en charge adéquates des patients et de leur famille, de mieux
définir le Conseil Génétique, et d’œuvrer pour la mise au point de thérapeutiques
innovantes, bref, d’en faire des maladies « comme les autres », par la perte du
triste privilège d’être des maladies orphelines.
II - UN NOM POUR UN SYNDROME : L’historique
« Les généticiens sont plus enclins à partager leur brosse à dent que leur
terminologie » (145). Si l’histoire a retenu le nom de DIGEORGE (32) pour sa
description en 1965 d’un syndrome associant l’hypoplasie thymique,
l’hypoparathyroïdie et une dysmorphie faciale modérée, d’autres appellations
seront proposées au fur et à mesure que le spectre clinique s’enrichissait. Le
terme même de « syndrome » sera dénié à DiGeorge, certains arguant qu’il
n’aurait en fait décrit qu’une « séquence » : SHPRINTZEN (144) prétend
imposer son Velo-Cardio-Facial Syndrome (VCFS) pour lui plus large, incluant
la séquence DiGeorge comme il peut inclure une séquence Pierre-Robin, une
séquence Potter, CHARGE (109)… et pouvant satisfaire à des étiologies autres
que chromosomiques, tératogène en particulier. D’autres candidats mettront
l’accent sur un fait saillant à leurs yeux (Tableau I). Dans un souci
d’harmonisation fut mis en avant l’acronyme CATCH 22 (164) ; il sera vilipendé
pour sa connotation péjorative (en anglais, a CATCH 22 situation : une situation
sans issue), faisant référence à un roman noir et controversé des années 60 (66).
Dans le but de mettre fin à cette nébuleuse de dénominations, - qui
témoignait pourtant de la prééminence des descriptions cliniques – l’appellation
consensuelle de micro délétion 22q11 a été adoptée, mettant en valeur l’origine
commune de toutes ces anomalies, leur conférant une relative homogénéité
étiologique tranchant avec l’hétérogénéité phénotypique. Cependant, les termes
de Syndrome de DiGeorge et de VCFS sont encore largement utilisés.
6
7
Tableau I – Historique
8
III - DEFINITION
Rappels
Les délétions, perte d’un segment d’ADN, résultent de l’excision de
matériel avec rétablissement de la continuité, allant de grandes amputations
(visibles alors sur un caryotype traditionnel) jusqu’à un seuil de détectabilité
uniquement accessible par cytogénétique si 2 à 5 millions de paires de bases4.
(pb) sont emportées, ou par les cartes de restriction (Southern) si seulement
quelques dizaines de pb sont délétées.
La délétion est la conséquence d’une cassure unique quand elle se produit
à l’extrémité d’un chromosome (elle est dite télomérique), ou de deux cassures si
elle est interstitielle, sur un bras du chromosome (p pour le bras court, q sur le
bras long) ; la notation internationale rendra compte de la localisation de la
délétion en indiquant la bande et la sous-bande concernées (Nomenclature ISCN
1985) : ainsi, le syndrome de DiGeorge correspond à del (22)q 11.2, soit délétion
sur le bras long du chromosome 22, bande 11, sous-bande 2 (36).
Les délétions sont des accidents non rares en pathologie humaine :
- del (22)q11.2
= syndrome de DiGeorge/VCFS
- del(7)q11
= syndrome de Williams
- del(17)q11
= Neurofibromatose type I
- del(17)p
= syndrome de Smith-Magenis
- del(8p)
= syndrome de délétion 8 p distale etc…
Le chromosome 22, « premier chapitre du Livre de la Vie » pour avoir été
le premier séquencé en entier (147) est, malgré sa petite taille, riche de plus de
600 gènes, dont beaucoup sont impliqués dans des pathologies importantes
(Sarcome d’Ewing, L.L.C., Neurofibromatose, cancer colo-rectal,…) est
composé de 12 segments contigus couvrant 56 Mb séparés par des brèches
4
La distance physique du génome se mesure en nombre de nucléotides, soit en paires de bases
(pb, kb = 1000 pb., Mb = 1 Million de pb); elle s’exprime aussi en Morgan, nombre ou fréquence
des recombinaisons méiotiques : c’est alors la distance génétique, mesure plus «élastique»:
1 Morgan peut fluctuer de 5.105 à 1.107.
9
(ACTGU d’Oklahoma) ; sa région 22q11 est sujette à d’importants
remaniements chromatiniens et de brassages de gènes propices à l’émergence
d’aberrations chromosomiques.
Dans le SDG, on parle de micro délétion, puisqu’elle emporte dans 90 %
des cas 3 Mégabases, et dans 8 à 10 % des cas 1,5 mégabase, soit une trentaine
de gènes dans le premier cas et vingt-quatre gènes dans le deuxième cas.
Dans quelques situations rares mais fondamentales pour les recherches et
pour la compréhension du syndrome, on retrouve d’authentiques syndromes de
DiGeorge mais sans qu’aucune micro délétion si petite soit-elle ne soit détectée.
On a ainsi pu déterminer la région critique en cause, dénommée DGCR
(DiGeorge Critical Region)
[Driscoll et al.], plus petite région délétée
compatible avec un phénotype évocateur, abritant une trentaine de gènes et en
affiner les limites jusqu’à une MDGCR (minimum DGCR) ou SRO (Shortest
Region of Overlap) pour traquer les gènes résidents dont l’haplo-insuffisance
serait responsable de la maladie : les gènes ne seraient présents qu’à un seul
exemplaire et l’individu hemizygote à ces loci ; pour certains gènes, l’absence
d’une copie ne sera qu’une mutation sans conséquence phénotypique, d’où la
difficulté de prédire combien de gènes sont impliqués dans le phénotype et de
quel aspect malformatif est responsable chacun d’entre eux (119).
Dans d’autres délétions, on a pu démontrer qu’un seul gène était
responsable de tout le syndrome malformatif (syndrome d’ANGELMAN). Dans
le SDG, on parle encore de « syndrome de gènes contigus » faute de pouvoir
relier l’ensemble des signes à un gène-candidat qui cumulerait l’entière
responsabilité de la pathologie observée. (Tableau II).
10
Tableau II – Les syndromes
11
IV - L’EMBRYOLOGIE REVISITEE
Les premières observations de SDG ont d’emblée focalisé l’attention sur
les dysfonctionnements du thymus, des glandes parathyroïdes, puis du conotroncus cardiaque (3, 138, 79), orientant les travaux vers une perturbation
« régionale », localisée aux parties molles du cou, champ commun de
développement de structures éphémères, les arcs pharyngés et les poches
branchiales, héritées d’anciens ancêtres aquatiques. Cette démarche a, pour se
poursuivre, profité des avancées qui ont permis à l’embryologie classique de
cesser de considérer des organes, mais des mouvements morphogénétiques,
impliquant non seulement des gènes, des voies de signalisation, des contraintes
environnementales, stochastiques, et de véritables dialogues entre ces structures
(67), et dont toute perturbation sera à l’origine de malformations.
1 . L’embryologie classique
Le développement des principaux organes de ce champ morphogénétique
est lié à l’apparition de l’appareil branchial à la 4-5ème semaine de la vie
embryonnaire, dont l’aspect caractéristique rappelle les fentes branchiales des
Poissons et des Amphibiens ; il est constitué des arcs branchiaux et des poches
endoblastiques, la 3ème et la 4ème étant la cible du SDG. A la 5ème semaine,
l’épithélium de la 3ème poche se différencie en tissu parathyroïdien (recessus
dorsal), le recessus ventral évoluant vers l’ébauche thymique ; une évagination
de la 4ème poche (le corps ultimo-branchial) est à l’origine des cellules C de la
glande thyroïde.
Les arcs pharyngiens sont pour leur part à l’origine du modelage de la
crosse aortique (entre autres)… (Tableau III) (19).
12
Tableau III – Formation et évolution organique des arcs branchiaux chez l’Homme (Couly
G.,1991)
13
2. Les cellules de la Crête Neurale
L’un des premiers actes de l’embryologie moderne a été de rendre
compte d’un phénomène magistral, la migration des cellules de la crête neurale
(CCN), mis en lumière par les travaux expérimentaux de Nicole LE DOUARIN
sur les Chimères Caille-Poulet (90).
Les CCN dérivent du neuro-épithélium de la plaque neurale : elles sont
pourvues de capacités étonnantes de migration et de diversification
phénotypique, pouvant se diversifier en squelette cranio-facial, en cellules à
Calcitonine ou en neurones végétatifs. Cette différenciation, que l’on pensait préprogrammée, s’avère modulée par des facteurs et des signaux émis par les
structures auxquelles elles doivent parvenir. Leur cheminement depuis l’arrièrecerveau (le rhombencéphale) est balisé par des voies de signalisation orientant
leur migration ; un contingent de ces cellules migre en direction ventrale,
atteignant l’aire cardiaque en traversant les 4ème et 6ème arcs pharyngiens, pour
participer à la septation du Tronc et du Cône
artériels, nécessaires à
l’individualisation du cono-troncus en Aorte et en Artère Pulmonaire (Schéma 1
et Tableau IV).
3. De l’Embryologie à la génétique
Les malformations congénitales sont des anomalies morphologiques
résultant d’une erreur innée, présentes dès la naissance même si elles ne sont pas
décelables immédiatement (définition OMS) ; elles font suite à une aberration
lors des mouvements d’organisation qui s’opèrent au cours du développement
embryonnaire. Dans le cas le plus simple, une malformation repose sur la
mutation d’un gène ; si ce gène est nécessaire au développement de la cellule ou
de l’embryon, la mutation dans ce locus ne sera pas compatible avec la vie. De
nombreux
gènes
orientent,
organisent,
modèlent
le
développement
embryonnaire : ils sont dits « gènes-architectes » pour les uns, «gènes ouvriers»
pour d’autres et sont communs à tous les vertébrés et même à certains
invertébrés ; nous savons aussi qu’ils sont fortement conservés depuis l’origine
(travaux de Lewis, Nusslein-Volhardet et Wieshaus, Prix Nobel 1995). Parmi
eux, citons les gènes PAX (pour Paired Box), les gènes Hox ou gènes homéoti-
14
Schéma 1 –
15
ques, gènes régulateurs ainsi dénommés parce qu’ils déterminent des segments
identiques ; ils comportent une séquence consensus appelée Homeobox (dite
homéoboite en français) et codent pour des facteurs de transcription qui se lient à
l’ADN. Ils sont placés l’un derrière l’autre sur un chromosome, constituant un
groupe de gènes, ou cluster ; leur allumage séquentiel permet d’activer
l’ensemble des gènes de structure caractéristiques d’un type cellulaire : cette colinéarité spatiale est donc doublée d’une « co-linéarité temporelle », leur
intervention se faisant en cascade dans un ordre strictement pré-établi. L’activité
des facteurs de transcription ainsi activée est modulée par des hormones et des
facteurs d’induction spécifiques secondairement fournis par les cellules
voisines : il existe donc un double contrôle, à partir d’un « patron » préprogrammé, corrigé par des interactions loco régionales. Ce programme est
régulé de telle sorte que ce gène soit réprimé une fois sa fonction accomplie par
de multiples facteurs, dont :
- Les C.A.M. (Cell Adhesion Molécules),
- Les facteurs de croissance,
- Des hormones transmembranaires (par exemple, la testostérone induit
les organes génitaux mâles).
- L’Acide Rétinoïque (vitamine A) qui coopère avec les gènes Hox pour
déterminer la segmentation de l’axe corporel et la formation du patron dans les
extrémités : son rôle est bien connu chez la Souris, mais aussi en pathologie
humaine dans la genèse de certaines malformations
- L’Apoptose, ou mort cellulaire programmée d’une cellule, cellule dont
la survie serait au contraire source de perturbation de l’organogenèse,
- Récemment, d’autres facteurs autres que biochimiques ont été
découverts qui pourraient aussi moduler le développement : une contrainte
mécanique appliquée sur un embryon (de Drosophile) exprimerait un gène Twist
(torsion) normalement muet pouvant entraver le processus cellulaire et pouvant
mener à l’arrêt total du développement ; cette mécano sensibilité est étudiée à
l’Institut Curie.
16
Tableau IV – dérivés
17
Au total, le Syndrome de DiGeorge, principalement caractérisé par des
anomalies de développement des 2ème et 3ème arcs pharyngés et des 3 et 4ème
poches branchiales responsables des phénotypes cardiaque, endocrinien et
immunologique, a longtemps été cantonné sous l’étiquette de neurocristopathie,
tant la perturbation de la migration, de la différenciation ou de la maturation des
cellules de la crête neurale dites « cardiaque » semblait en être le primum
movens ; cette théorie pourtant étayée par de nombreuses expérimentations
consistant en l’ablation des CCN rhombencéphaliques et conduisant toujours à
une cardiopathie de type cono troncal est toujours valide, mais d’autres études
visent à la prendre en défaut (94).
18
LE GENOTYPE
19
Corollaire de l’implication génétique dans son étiologie, la confirmation
d’un syndrome de DiGeorge passe nécessairement par la mise en évidence de la
délétion emportant la région 22q 11, ce qui fut établi par de La Chapelle en 1981
(25), puis par Driscoll (36). En pratique, il s’agit d’établir un diagnostic de
« routine », de réalisation simple, rapide et fiable, et de coût modéré ; dans le
cadre de la recherche, des techniques plus sophistiquées, - donc plus chères –
sont menées pour affiner la résolution des outils traditionnels et disséquer les
fragments les plus étroits du génome (Tableau V).
I – LE DIAGNOSTIC DE ROUTINE
- Caryotype Standard :
L’étude des chromosomes selon les techniques classiques permettant leur
individualisation en culture cellulaire, après blocage en métaphase ou en
prophase, avec une résolution supérieure à 5 ou 10 Mb a certes permis bien des
avancées importantes (Trisomie 21, Cri du Chat, reconnaissance de la délétion
22q11 elle-même (25)). Même améliorées par le « banding » et la haute
résolution, elles montrent cependant leurs limites dès qu’il s’agit de microdélétions (3 Mb), ce qui est le cas dans les monosomies partielles : dès lors, le
caryotype standard n’est plus suffisant.
- F.I.S.H.
La cytogénétique fait désormais appel à l’Hybridation in Situ en
Fluorescence (FISH), qui permet d’affiner la résolution à quelques kilo bases :
l’hybridation in situ détermine le nombre et la localisation de séquences
spécifiques dans les cellules humaines ; elle est basée sur l’hybridation
moléculaire, c’est-à-dire sur la complémentarité entre deux séquences
nucléotides qui vont pouvoir s’apparier : une sonde connue (TUPLE1 ou N25) et
son ADN-cible : elle est donc très spécifique d’un fragment de chromosome,
voire d’un gène. D’abord réalisée à l’aide de sondes radioactives (Pardue et Gall,
20
1969), elle fait maintenant appel à des sondes « froides » (Pinkel, 1986)
marquées par un fluorochrome ; l’hybridation est observée au microscope à épi
fluorescence : grâce à des fluorochromes différents, on obtient des FISH multi
couleurs (24 couleurs) (129,132).
Chez le sujet indemne de toute délétion, les deux chromosomes sont
marqués ; en cas de délétion, un seul signal coloré sera visible sur le
chromosome intact.
La technique est de réalisation simple, sur une préparation de sang
hépariné, ou toute autre préparation de chromosomes, en particulier issus de
cellules amniotiques ou trophoblastiques ; c’est un examen fiable, positif dans
90 % des SDG (jusqu’à 100 % des VCFS), à condition que les critères cliniques
soient rigoureux (le meilleur score du caryotype n’est que de 25 %). Les faux
« négatifs » de DiGeorge sont dus à une délétion sur un autre chromosome (10p),
d’autres sont des phénocopies, imputables à d’autres causes (diabète maternel,
alcool fœtal, exposition à l’acide rétinoïque) ; enfin, et fait capital,
d’authentiques SDG ne présentent aucune délétion et font penser que la lésion
initiale ne concerne qu’un seul gène.
21
Tableau V – Stratégie
22
II – LA RECHERCHE
Le diagnostic assuré par la technique FISH, la cytogénétique va tenter de
déterminer la région minimum de délétion, puis de la cartographier grâce à des
techniques de clonage (dans des chromosomes artificiels, les YAC ou les BAC),
de champ pulsé, de Southern, de PCR et enfin de séquençage des gènes pour
arriver à une résolution de moins de 1000 paires de bases et parvenir à détecter
des mutations ponctuelles dans un seul gène (« puces » ADN, CGH-aray,
analyse du transcriptome… (129).
Apports des modèles animaux
- Les progrès de l’embryologie sont légitimement freinés par l’impossibilité
d’études expérimentales sur l’embryon humain,
- Le séquençage des génomes humains et animaux ont permis de constater la
synthénie (l’homologie) presque parfaite entre les chromosomes de certaines
espèces et ceux de l’homme (Schéma 2),
- Les modèles animaux sont d’observation privilégiée, (faible coût d’entretien,
temps de gestation court, portées nombreuses…),
- L’extrapolation à l’homme est naturellement difficile : de nombreuses
inconnues demeurent en ce qui concerne les différences de pénétrance et
d’expressivité, de sensibilité au dosage génique selon l’espèce (94,119), plus
encore quand il s’agit d’établir des correspondances avec des morphotypes
faciaux chez la Souris, ou de standardiser des réactions comportementales
(cependant, des études tentent d’observer ces manifestations chez l’animal, en
analysant les réactions de peur, de sursaut, d’inhibition de la pré pulsion (P.P.I.),
qui seraient des indicateurs de troubles de la mémoire, et du comportement
analogues à ceux constatés dans les syndromes schizophréniques chez l’homme)
(116).
23
Schéma 2 – Cartes comparatives entre le chromosome 22 humain et ses
Homologues
24
- Les espèces les plus volontiers sollicitées sont nombreuses, la Drosophile, les
Nématodes (C. elegans), le Poisson-zèbre (dont l’embryon transparent permet de
visualiser la migration des CCN), les Chimères Caille-Poulet (90) et surtout la
Souris, qui se prête aisément à la destruction de structures anatomiques, aux
délétions ciblées, à l’invalidation exclusive d’un gène (knock-out), à
l’hybridation avec suivi de lignées. Le meilleur exemple est la Souris Splotch
(invalidée pour le gène Pax3) qui reproduit fidèlement les malformations de la
voie cardiaque efférente impliquant les troubles de la migration des CCN (76).
25
III - RESULTATS
Cartographie de la région délétée : les faits
A. Nous l’avons vu, la première approche réalisée en 1992 grâce à des
marqueurs génétiques définit la zone délétée et en fixe les limites centro – et
télomérique : cette DGCR (DiGeorge Critical Region) s’étend dans 80 % des cas
environ sur 2 à 3 Mb, et dans 8 % sur 1,5 Mb ; plusieurs équipes (21, 26, 138)
arrivent à en rétrécir les frontières jusqu’à une SRO, plus petite région possible
compatible avec un phénotype évocateur ; elle ne compte plus que 250 kb pour
les chercheurs américains, 500 kb pour l’équipe anglaise et est estimée à 500-700
pour Aurias et ses collaborateurs en France.
B.
AUGUSSEAU (1986) observe chez un patient (d’initiales ADU)
et chez sa mère (VDU), tous deux porteurs de SDG, une translocation équilibrée
t(2,22) : d’où la conviction que cette cassure devait nécessairement interrompre
un gène précis qui sera tenu pour le responsable du phénotype (3). Cette
observation définissait donc les critères d’éligibilité du gène candidat :
- résider dans la DGCR, (DiGeorge Critical Region),
- être pléiotrope, c'
est-à-dire pouvoir rendre compte de la diversité
du phénotype,
- être interrompu par la translocation ADU.
Cette hypothèse sera invalidée, d’abord parce que le clonage du point
ADU n’a pas réussi à sélectionner de candidat sérieux, mais seulement des
transcrits non codants ou des pseudo gènes (92), ensuite lorsque LEVY (91) a
découvert un autre patient, le patient G porteur de SDG et de la même
translocation t(2,22) mais à distance du point ADU (Schéma 3).
C.
L’analyse de la région 22q11 a permis d’individualiser des
structures répétées, dites « duplicons » (LCR22 =
low copy repeats) qui
flanquent la région : il s’agit de 8 blocs de répétition, contenant 11 gènes (dont
DGCR-6 et PRODH), des pseudo gènes et des fragments de gènes ; ils ont la
particularité de partager une très forte homologie entre eux (> 99 %) leur
conférant la propension à s’apparier très facilement.
26
Schéma 3 – Cartographie des gènes de la région 22q11 communément
délétée
27
D.
Les gènes résidants
Le séquençage de la région, - et même du Génome Humain Entier – est
de
nos
jours
achevé
et
disponible
sur
les
bases
de
données
(www.ncbi.nlm.nih.gov.) ; une trentaine de gènes a été clonée, codant pour :
Des facteurs de transcription (HIRA, TBX1),
Des éléments de cycle cellulaire (PNUTL1, UFDL1),
Des molécules d’adhésion (DGCR-6, DGCR-2, Claudin-5)
Des facteurs métaboliques ou enzymatiques (CTP, COMT),
D’autres protéines (DVL 22, DGCR-1/DGCR-8), (Tableau VI)
Parmi tous ces gènes candidats, certains ont été récusés (134), d’autres
retenus pour leur intervention possible dans l’expression d’un phénotype
particulier : à ce jour, aucun n’a fait la preuve de sa responsabilité exclusive :
- HIRA (TUPLE1) code pour un orthologue mammifère de protéines de la
Levure (Hir 1p et Hirp2) co-répresseurs des gènes de la régulation des Histones
et exprimés dans les tissus dérivés des CCN : l’atténuation de Hira dans les CCN
du Poulet entraîne bien une incidence élevée de tronc Artériel persistant, mais
n’affecte pas l’alignement du cono-troncus ni l’architecture des arcs artériels
(50) ; il interagit cependant avec Pax3, un homéodomaine impliqué dans le
développement des CCN.
- UFDL1, seul gène délété chez un nourrisson porteur de SDG typique, possède
un profil d’expression recoupant celui de d-HAND (6) dont l’absence produit
une insuffisance cardiaque létale avec des défects cardio-vasculaires proches de
ceux du SDG et en rapport avec des anomalies des CCN. La protéine encodée est
nécessaire à la viabilité de la Levure pour son rôle dans la voie de dégradation
des protéines ubiquitynilées : plusieurs études chez des patients et chez l’animal
semblent la mettre hors de cause (161).
- DGCR-6, homologue de la chaîne Laminine a été présenté comme candidat
pour son rôle dans l’assemblage des tissus, la migration des cellules, leur
adhésion et leur différenciation (26).
28
Tableau VI Gènes
29
- COMT et PRODH pourraient avoir un rôle majeur dans la survenue des
troubles comportementaux et psychiatriques en altérant directement le
développement des circuits neuronaux au niveau synaptique, et/ou par effet
métabolique (104,38).
30
IV – CONCLUSION
A. MECANISME DE LA DELETION :
La région 2q11 est considérée comme un « hot spot », un point chaud
très instable, propice aux remaniements inter et intra chromosomiques se
produisant lors de la méiose, occasion d’un brassage de gènes – inéluctable et
sans doute souhaitable pour l’évolution des espèces, mais dont l’effet premier
délétère est la recombinaison illégitime entre deux duplicons. Profitant d’un
mauvais alignement, deux de ces blocs de répétition (homologues à plus de 99
%) vont se recombiner, et de ce fait entraîner l’excision du segment d’ADN les
séparant (Schéma 4). Ce même mécanisme aboutit aussi bien à une délétion, à
une duplication, ou à une inversion, fournissant une explication globale à
l’ensemble des syndromes dits d’aneusomie segmentaire (21) tels que :
- le syndrome des yeux de Chat (Cat Eye-Syndrome) ,
- le syndrome de dérivation 22,
- le syndrome de Williams,
- le syndrome de Smith-Magenis,
- le syndrome de Charcot-Marie-Tooth type I,
- le syndrome de Neuropathie Héréditaire à la Pression.
B. ORIGINE DE LA DELETION :
La confrontation des données cliniques, aux constations embryologiques
et aux résultats cytogénétiques met en opposition deux hypothèses :
1. La théorie du gène unique, obéissant aux critères de champ
morphogénétique commun, de pléiotropie et interrompu par une translocation
précise,
31
Schéma 4 – Les recombinaisons homologues conduisent aussi bien à :
32
2. Plusieurs gènes contigus pourraient rendre compte de la variabilité du
phénotype, en particulier de l’apparente discordance entre les signes de la série
« pharyngée » et les symptômes psycho-comportementaux. Cette hypothèse
admettrait que le phénotype sera d’autant plus riche que le nombre de gènes
emportés par la délétion serait important, ce qui n’est pas vérifié ; il est avéré que
la multiplicité ou la gravité des signes observés ne sont nullement corrélées à
l’étendue de la délétion, et que la même délétion (observée chez des vrais
jumeaux) exhibe des phénotypes différents (99,137). De nombreuses
observations font état de familles où le père et l’un de ses enfants, porteur d’une
délétion identique, arborent des phénotypes dissemblables, simple dysmorphie
faciale discrète chez le père et importantes anomalies cardiaques, cérébrales,
immunologiques et comportementales chez l’enfant, accréditant plutôt la thèse
du gène unique (155).
C. A LA RECHERCHE DU GENE PERDU :
Les gènes dits « d’intérêt », suspects potentiels sont recherchés
activement grâce à deux approches complémentaires :
•
La première par le clonage positionnel, en quête du gène coupable unique chez
les rares patients porteurs du SDG mais sans délétion reconnue par FISH,
•
La deuxième repose sur les modèles animaux, le chromosome 16 de la souris,
synthétique du chromosome 22 humain permettant le knock-out, c’est-à-dire
l’invalidation d’un ou plusieurs gènes, et la complémentation (restitution du gène
supprimé dans la lignée pour constater la restauration de son dosage).
C’est ainsi que chez la Souris, la création par ingénierie d’une délétion
(Dfl) emporte 18 des 24 gènes homologues de ceux perdus chez les patients
délétés : la souris Df1l – (hémizygote pour ces gènes) exhibe un phénotype
cardio-vasculaire évocateur ; la réintroduction du « set » de gènes invalidé
corrige les malformations dans la descendance : on conclue qu’un gène au moins
est responsable ; par des constructions de plus en plus étroites, un ultime gène a
été retenu, Tbxl le plus prometteur ; il s’agit d’un gène appartenant à la boîte T
33
(T-Box), famille très conservée de facteurs de transcription, identifié en 1920 et
nécessaire à la formation du mésoderme précoce ; la boîte T contient d’autres
gènes impliqués en pathologie humaine (166,113) :
- TBX 3
=
syndrome Radio Mammaire (Ulnar Mammary
Syndrome)
- TBX 5
= syndrome d’Holt-Oram,
- TBX 19
=
Déficit isolé en ACTH,
- TBX22
=
Responsable de certaines fentes palatines
- TBX2
=
carcinomes ovariens,
- etc…
Bon candidat, TBX1, semble rendre compte du phénotype cardiovasculaire et pharyngien du SDG : la Souris déficiente en Tbx1 présente des
anomalies évocatrices des arcs aortiques et une hypoplasie de la voie efférente
(95,105), mais, n’étant exprimé ni dans le Cerveau, ni dans le Rein, il ne peut
pas être tenu pour responsable des troubles psycho-comportementaux, ni des
anomalies rénales (30 % des SDG) (94).
Par ailleurs, aucune mutation de TBX1 n’avait jamais été retrouvée chez
les patients porteurs de SDG, mais sans délétion (60b). Or, une équipe japonaise
vient récemment de combler cette lacune en décrivant (Lancet 2003) 3 mutations
de TBX1 chez des patients méticuleusement sélectionnés pour leur phénotype
naso-facial qui aurait pu passer inaperçu ; sa conclusion est double, d’abord
s’appuyer sur un examen clinique rigoureux, ensuite proposer que l’étendue de la
mutation de TBX1 pourrait être corrélée à l’importance du phénotype (167).
Cependant, il est probable que TBX1 n’agit pas seul, mais dans le cadre
d’une « association de malfaiteurs » son activité étant modulée par d’autres
facteurs, dont FGF8 (Facteur de Croissance de Fibroblaste, dont la collaboration
avec TbX1 a été démontrée (55) et V.E.G.F. (facteur de croissance vasculaire
endothélial).
L’implication forte de TBX1 remet en cause le dogme admis de la
responsabilité des CCN dans la genèse du SDG parce qu’il est prouvé que le
développement initial des arcs branchiaux se met en place même en l’absence
34
des crêtes neurales, et que TBX1 n’est pas exprimé au niveau de ces cellules de
la crête neurale ; il pourrait malgré tout leur transmettre un signal à distance,
mais leur rôle est jugé secondaire par certains (94).
NB : On note TBX1 en majuscule les gènes humains, et Tbx1 les gènes des modèles animaux .
35
APPROCHE PHENOTYPIQUE
36
I – L’ETUDE ANALYTIQUE
A. LE PHENOTYPE « PHARYNGIEN »
1. La cardiogénétique moderne
Rappel embryologique
Si en 1978, l’ouvrage de LENEGRE et SOULE (90b) ne fait que
citer « un facteur héréditaire et génotypique », de nombreux travaux depuis ont
fait la preuve de l’implication des gènes dans la survenue des cardiopathies
congénitales ; dès 1980, il revenait à VAN PRAGH (157) d’imaginer que le
conus peut à lui seul jouer le rôle d’organisateur modulant toute la région du tube
cardiaque et de la « sortie » du cœur, focalisant les troubles de rotation, de
translation et de septation : une origine génétique commune agit sur le flux
migratoire des cellules de la crête neurale atteignant l’aire cardiaque à travers les
3 et 4ème poches branchiales, après avoir colonisé et modelé les 3,4 et 5ème arcs
aortiques (et entraîné la disparition des autres arcs) (19,114) (Schéma 5)
Le septum issu du cono troncus fusionne avec les septa
musculaires inférieurs pour assurer l’étanchéité de la cloison entre les deux
chambres, ce qui suppose un alignement parfait entre des deux structures ; les
bourrelets du cono troncus sont envahis par les CNN pré différenciées en ectomésenchyme pour constituer les tissus fibreux et le muscle strié des cloisons ;
l’absence de fusion des septa a pour résultat la persistance du canal atrioventriculaire, associé à une C.I.V ; à son émergence, le tronc artériel est divisé
par le septum spirale aortico-pulmonaire qui va individualiser l’aorte et l’artère
pulmonaire.
Ces mouvements morphogénétiques sont placés sous la dépendance de
facteurs complexes, impliquant les CCN, guidés par des voies de signalisation,
modulés par des facteurs de transcription, (par exemple, PAX3, un gène dont la
mutation reproduit les atteintes cardiaques du SDG), le tout dirigé par un code
Hox (19, 67), et bien d’autres facteurs, comme l’acide rétinoique, des mitogènes
(VEGF impliqué dans la vasculogenèse), et enfin un gène d’une boîte-T, TBX1,
37
Schéma 5 –Les arcs aortiques
38
logé dans la région délétée dans le SDG et fortement suspecté de la
responsabilité de la quasi-totalité du phénotype pharyngien (166,78).
La conviction que certaines malformations cardiaques possèdent une
origine embryologique commune est à la base d’une classification dite
« mécanistique » proposée par CLARCK (in 11) pour individualiser un groupe
de « cardiopathies cono-troncales » (Schéma 6, Tableau VII).
L’origine des cardiopathies cono-troncales ainsi définies répondrait à un
mécanisme unique : l’anomalie de développement du septum conal, dont le mal
alignement avec les septa musculaire et d’admission rendra compte de toutes les
malformations spécifiques du SDG, soit :
- La sténose pulmonaire et la CIV par bascule antérieure du septum conal,
c’est la Tétralogie de Fallot
- L’atrésie pulmonaire + CIV avec obstruction pulmonaire (« hyperFallot »),
- Le tronc Artériel Commun (et CIV), par absence de développement
conal du septum
- L’interruption de la crosse de l’aorte par bascule postérieure du septum,
- La transposition des gros Vaisseaux (exceptionnellement observé dans
le SDG° (15,133).
Les malformations cardiaques sont présentes chez 75 % des porteurs de
microdélétion (99,133) ; elles sont réunies sous le terme de cardiopathies conotroncales (Kinouchi 1976) (79), qui suggère que leur découverte est quasi
spécifique du SDG, si elles sont accompagnées d’autres signes évocateurs, la
plus pathognomonique étant l’interruption de l’arc aortique dans son type B.
39
Schéma 6
40
Tableau VII
41
Conséquences cliniques
Outre leur association aux autres éléments du SDG, les cardiopathies
cono-troncales sont subtilement différentes (12) par certains détails qui seraient
la signature de la microdélétion (Tableau VIII) Par ailleurs, il a été montré
qu’elles ne sont jamais isolées, ce qui suppose la recherche minutieuse d’autres
anomalies syndromiques (22).
Tableau VIII - Anomalies CV suggestives de micro délétion 22q11
Arc aortique haut ou à droite
Artère sous-clavière anormale
Collatérale aortopulmonaire de gros calibre
Fallot avec CIV infundibulaire
Atrésie pulmonaire, CIV en A Pulm non confluentes
Atrésie pulmonaire, CIV et absence de Canal Artériel
1.1. La tétralogie de Fallot (1888) :
La « maladie bleue » est la plus fréquente des cardiopathies
cyanogènes ; elle est constituée de quatre éléments : une communication inter
ventriculaire (CIV), - par mauvais alignement des septa, ce qui déplace l’aorte et
la positionne à cheval vers la droite ; une partie de la mitrale se voit alors
émerger du Ventricule Droit. On observe aussi une sténose de l’Artère
Pulmonaire. En résulte l’hypertrophie du V.D.
La cyanose est d’autant plus précoce que la sténose pulmonaire est serrée,
elle s’accroît avec les pleurs et à l’effort, plus tard, et en l’absence de réparation
chirurgicale, on verrait s’installer les classiques « squatting » qui obligent
l’enfant à s’accroupir à l’effort, l’hippocratisme digital, le souffle de sténose
infundibulaire (râpeux, haut situé), et le cœur en « sabot » sur la radio.
L’échographie confirme la C.I.V., la continuité mitro-aortique, la sténose
infundibulaire. La chirurgie s’envisage dès l’âge de six mois, pour fermer la
C.I.V., réséquer la sténose et élargir l’anneau et le tronc pulmonaire.
42
1.2. L’interruption de la Crosse Aortique :
Conséquence de l’oblitération anormale du 3ème arc aortique,
l’interruption de la crosse de l’aorte peut se produire à plusieurs étages que l’on
nomme :
Type A : après la naissance de la sous-clavière gauche,
Type B : entre la carotide gauche et la sous-clavière gauche, c’est la plus
spécifique du SDG (127),
Type C : entre les deux carotides.
Si le Canal Artériel assure la vascularisation du fœtus, sa fermeture est à
l’origine de la défaillance cardiaque grave après la naissance.
1.3. L’Atrésie Pulmonaire à Septum Ouvert est la forme
majorée de la Tétralogie de Fallot : il s’agit de la discontinuité entre le V.D., et
un arbre vasculaire pulmonaire hypoplasique perfusé par le shunt du canal
artériel ; le VD se vide dans le VG et dans l’Aorte ; la cyanose est plus
prononcée et précoce si le canal artériel est étroit ou s’est fermé rapidement.
1.4. Le Tronc Artériel Commun – ou Troncus arteriosus
consiste en un vaisseau unique par défaut de septation, naissant du cœur audessus d’une large C.I.V. avec une valve artérielle unique, qui donne naissance
aux coronaires, aux artères pulmonaires et à l’Aorte.
1.5. Les autres malformations rencontrées :
- La Transposition des gros vaisseaux est exceptionnellement rencontrée lors
du SDG : RYAN et al n’en retrouvent que 4 sur les 545 patients de l’étude
européenne (133). La TGV représente un syndrome de cyanose réfractaire, par
discordance ventriculo-artérielle, où l’aorte sort du VD, et l’artère pulmonaire du
VG, le foramen ovale et le canal artériel assurant la survie tant qu’ils restent
perméables.
- Coarctation de l’Aorte : elle n’a rien de spécifique, pas plus que les CIV, CIA
isolées. Il convient de rappeler que si une cardiopathie conotroncale doit faire
43
penser à un SDG, ces cardiopathies sont tout à fait exceptionnellement isolées
doivent conduire tout d’abord à rechercher d’autres éléments du syndrome.
Les cardiopathies liées à la micro délétion 22q11 ont pu être rapprochées
d’une entité plus large, appelée DNTC (Dysfonctionnement Néo-natal du Tronc
Cérébral) associant une dysoralité (mauvaise dynamique succion-dégluttition),
des anomalies motrices oesophagiennes (dysphagie (42), des troubles
ventilatoires et une hyperactivité vagale ; le DNTC aurait une étiologie commune
avec le SDG, le Tronc cérébral émanant lui aussi des mêmes rhombomères que
les CCN à destinée cardio-pharyngée (1).
2. Autres anomalies des structures extra-cardiaques
Rappel ontologique
Chaque arc branchial du fœtus est constitué d’un axe mésenchymateux
provenant des cellules de la crête neurale (CCN); l’épithélium du recessus dorsal
de la 3ème poche se différencie en tissu parathyroïdien, le recessus ventral se
destinant au futur thymus ; ces ébauches glandulaires migrent en direction
caudale et médiale, sous l’effet d’homéotiques (Hox 1-5) ; là encore, les
perturbations de la migration, de la différenciation ou de la survie des CCN, sont
sous la dépendance supposée de TBX1 dont la neutralisation chez l’animal
empêche la formation des poches pharyngées (alors que l’ablation de la crête
neurale n’a pas cet effet )(67,94).
2.1 . Les parathyroïdes
- Au plan physiologique, les glandes parathyroïdes sont
identifiables à la fin du 1er trimestre, et fonctionnelles dès le 2ème trimestre de la
gestation (124) en secrétant la parathormone (PTH) qui garantit le taux constant
de la calcémie (43), (alors que la Calcitonine, issue des Cellules C de la thyroïde,
- issues elles aussi des CCN – tend à l’abaisser). La sécrétion de PTH est
tributaire du taux circulant de Calcium ; elle agit par une triple action, rénale par
réabsorption accrue de Calcium, osseuse par libération de calcium fixé, et par
stimulation de sécrétion de Calcitrol par le Rein, facilitant une entrée digestive
supplémentaire de Calcium. Normalement, la réponse PTH à une hypocalcémie
44
est immédiate ; en quelques secondes, la restauration de PTH consommée est
rétablie, s’il le faut par accélération de la transcription du gène codant pour la
pré-pro-PTH (43).
- L’Hypoparathyroïdie : Jugée « anecdotique » il y a trente ans à peine
(10), l’hypoparathyroïdie est présentée comme l’un des composants essentiels
par DiGeorge dans son observation-princeps (32) ; elle est donc due à
l’insuffisance de production de PTH par des glandes hypoplasiques.
En dehors de toute pathologie, elle peut survenir en période néo-natale,
lorsqu’à la naissance le transport actif mère-enfant est interrompu ;
l’hypocalcémie qui en résulte est habituellement asymptomatique, avec des taux
de Calcémie jusqu’à 1,8 mmol (Nle : 2,35 -2,65), sans hyper phosphorémie, et
une PTH normale. Plus tard, (4-5ème jour), on peut assister à une
hypoparthyroïdie transitoire, liée à un pool vitaminique déficient chez le
nouveau-né nourri artificiellement.
Dans le syndrome de DiGeorge, l’hypocalcémie est précoce, néo-natale et
transitoire, PTH-dépendante, répondant bien à la supplémentation en Calcium et
Vitamine D. Sa fréquence est évaluée entre 49 et 60 % des cas, (17, 133) révélée
parfois par des signes classiques, trémulations, signe de Schvostek, voire
convulsions, ou plus discrets ou passer inaperçus ; sa survenue (sa récurrence)
tardive peut se faire chez l’enfant plus grand, ou chez l’adolescent, de façon
évocatrice ou non (crampes, convulsions (39 % chez RYAN) parfois confondues
avec des manifestations d’épilepsie), ou encore à l’occasion d’un examen de
routine : on parle d’hypoparathyroïdisme latent avec résolution transitoire et
récurrences d’hypocalcémie (GREG (65)).
2.2. Le Thymus
Le Thymus représente « l’école des Lymphocytes T » impliqués
dans les défenses de l’immunité spécifique : la différenciation des cellules
lymphocytaires T commence aux alentours de la 10ème semaine de la vie fœtale ;
les ébauches épithéliales du thymus apparaissent à la 7ème semaine et l’organe
prend sa place définitive à la 10ème semaine ; il est alors colonisé par les
45
précurseurs lymphoïdes T qui vont y subir leur maturation : les lymphocytes T
sont disponibles dès la 12ème semaine, matures, compétents, mais « naïfs ». Ils
devront d’abord se confronter aux diverses stimulations antigéniques et
bénéficier de la collaboration T/B dans les premières années (39,106).
Bien que mis en avant dans les premières publications, un déficit
immunitaire sévère a rarement été observé dans le SDG (l’étude européenne n’en
rapporte que 1 %), et de toutes façons, l’amélioration après l’âge de 1 an est la
règle (133) ; il se manifeste par une sensibilité accrue aux infections sévères et
récurrentes, associées à un taux de CD4 < 400/mm3, l’absence de réponse aux
mitogènes étant jugée la plus prédictive d’infections répétées, ORL (otites), ou
broncho-pulmonaires) (39,69) ; les candidoses sont souvent rapportées.
2.3. Anomalies de la sphère ORL
Dès 1955, il revenait à l’ORL-phoniatre tchèque Sedlackova (142)
de décrire un « syndrome du Palais Court Congénital », associant l’insuffisance
vélaire et une voix nasonnée, qui sera plus tard rattaché à la micro délétion
22q11. Plusieurs anomalies seront ainsi découvertes :
•
L’hypotonie
pharyngienne, pouvant résulter de l’insuffisance
musculaire, voire de l’absence d’un muscle de la luette, ou de l’atteinte du
glosso-pharyngien ou du Pneumogastrique (eux-mêmes dépendants des CCN) ;
• L’insuffisance
vélo-pharyngée est estimée de façon variable (12 à 70 %,
32 % dans l’étude de Ryan), indiquant les difficultés d’interprétation de ces
anomalies chez le tout-petit ; elle est due au dysfonctionnement du « clapet »
obtenu quand le voile du palais s’élève contre le mur postérieur du pharynx, d’où
une séparation incomplète des cavités orale et nasale : les conséquences se font
sentir sur la déglutition, la succion, le souffle, la parole. Les régurgitations
nasales sont fréquentes (jusqu’à 73 %), la coordination succion-dégluttition
inefficace provoque les fausses-routes et diminue l’endurance à la tétée.
La dysphagie peut être sévère, allant jusqu’à nécessiter un gavage par
sonde ou une gastrostomie (42)…
Plus tard, l’insuffisance vélaire se traduit volontiers par une voix
nasonnée ; l’altération du timbre (rhinolalie) rend la voix inintelligible, associée
46
à la dysphonie et aux troubles de l’articulation : seuls 1/3 des enfants sont
compris par les parents (130).
L’association du SDG avec les fentes palatines a été décrite par
Schprintzen et justifiait l’appellation de syndrome vélo-cardio facial (VCFS) ;
elle est reconnue chez 14,5 % des enfants atteints (Ryan) ; elle aggrave
l’insuffisance vélo-pharyngée et accentue les troubles de l’élocution. La fente se
développe aux dépends du palais osseux (11 %), du palais mou (fente ouverte),
ou peut n’être que sous-muqueuse, camouflée par une muqueuse intacte, ce qui
rend son diagnostic délicat (16 %) ; l’association à une fente labiale est rare (2
% : 99).
2.4 Autres anomalies :
Malformations de la trachée et du larynx
Otites moyennes à répétition,
Surdité par aplasie mineure, malformation des osselets, d’origine
sensorielle, ou cochléo-vestibulaire.
2.5. La dysmorphie cranio-faciale
Ces malformations ne sont pas l’apanage de la micro délétion
22q11 : on dénombre plus de 3000 phénotypes cranio-faciaux sur plus de 6 000
maladies génétiques ; cependant, la dysmorphie faciale observée dans le
SDG/CFS est présentée comme une manifestation-clef : c’est le meilleur
marqueur, le plus constant, et aussi discret soit-il, il devrait pouvoir être détecté
dans tous les cas, selon des critères anthropomorphiques précis, faisant de la
dysmorphologie une discipline à part entière (Lacombe 84 ).
Ces critères exigent avant tout l’interrogatoire et l’examen de la famille,
pour éliminer d’emblée les traits relevant d’aspects familiaux ou ethniques (Yagi
admet que les traits faciaux dans la population japonaise sont plus aisés à
distinguer quand ils relèvent d’anomalies (167), tandis qu’aux USA, Mc DonaldMc Ginn reconnaît des difficultés à les reconnaître chez les patients de race noire
(98). L’examen des patients détaille tous les étages du massif cranio-facial, note
47
les mimiques et doit relever des anomalies dans 98 % des cas (et non plus
seulement 85 % dans les anciennes études). Seront appréciés :
* les distances entre canthus interne et externe, entre les pupilles
(hypertélorisme), le strabisme,
* la rétraction, la protrusion, le philtrum, le menton (rétro-, pro-,
micrognathisme),
* l’aspect du nez : il est proéminent par hypertrophie des os propres et
hypoplasie des ailes, semblant divisé en deux parties supérieure et inférieure,
avec un aspect bulbeux, une base courte et anguleuse, la bouche est petite, ronde,
en « carpe, restant généralement ouverte, avec un philtrum long et étroit, la
rétrognathie est fréquente, les dents petites et pointues, avec des anomalies de
l’émail. Le syndrome de Cayler (intégré à la micro délétion 22q11 décrit une
asymétrie faciale aux pleurs, par hypoplasie du muscle triangulaire des lèvres
(23)).
* les oreilles sont bas implantées, en rotation postérieure, asymétrique,
décollées, dysplasiques, avec un hélix fin ou replié.
Dans une étude particulièrement minutieuse, l’équipe japonaise de YAGI
(167) a énoncé 9 critères qui à ses yeux devraient définir le « portrait-robot » du
phénotype caractéristique du syndrome de micro délétion 22q11 :
- hypertélorisme
- déplacement latéral des canthi internes
- fentes palpébrales étroites
- bouffissure des paupières
- dysmorphie nasale (nez en 2 parties)
- oreilles bas implantées et anomalies des lobes
- voix nasonnée
- insuffisance vélo pharyngée
- bouche petite, en « O ».
L’impression générale est celle « d’enfants agréables à regarder » (92).
Il faut noter que ces traits particuliers sont éphémères et ont tendance à
s’atténuer avec l’âge, d’où l’intérêt de conserver des photographies.
48
B. LE PHENOTYPE PSYCHO-COMPORTEMENTAL
Avertissement
Le
terme
de
phénotype
psycho-comportemental
suggère
un
comportement particulier présent chez la plupart des sujets atteints d’une même
affection génétique ; or, la rigueur clinique et méthodologique nécessaire pour
établir un tel lien n’est pas toujours suffisante. Le succès de cette notion de
phénotype est certes conforté par les découvertes en Génétique, mais est peutêtre en rapport avec les excès des explications analytiques qui ont pu entraîner la
culpabilisation injustifiée de certains parents… les généticiens mettent en garde
contre les simplifications abusives liées au « tout-génétique » en soulignant la
complexité et les limites actuelles de leur discipline ;
1. Troubles du développement moteur :
L’hypotonie axiale, bien que non spécifique, est retrouvée très tôt dans 76
à 85 % des cas (144) ; la tonicité, la coordination, l’organisation spatiale,
l’équilibre se développent plus lentement que chez les autres enfants ; la marche
ne sera le plus souvent acquise qu’entre 18 et 24 mois.
2. Le langage
Le retard de langage, auquel participent les difficultés à la parole, du fait
des malformations anatomiques (dents), de l’insuffisance vélaire, de l’hyper
nasalité, des hospitalisations répétées (donc de la scolarité perturbée), altère
l’intelligibilité de l’enfant, le privant du plaisir de s’exprimer ; il est rapporté
jusqu’à 90 % des cas dans certaines études (130) ; les premiers mots
n’apparaissent qu’à 18 mois en moyenne, et il faut parfois jusqu’à 7 ans pour les
premières phrases.
3. Développement intellectuel
Il est apprécié de façons diverses : l’étude européenne décrit 30 % des
patients comme « normaux, » 30 % avec un retard léger, et 18 % auraient un
retard «moyen » à « sévère » (133). Ce retard permet cependant une intégration
sociale satisfaisante. Il porte sur l’apprentissage, avec pauvreté de la perception
49
spatiale, faiblesse de l’abstraction et du développement des concepts numériques
(difficultés à s’organiser, à planifier, échecs en mathématiques). Bien que
restrictive, la notion de Q.I. montre des niveaux différents entre Q.I verbal qui
est normal et un bas Q.I de performance (qui teste l’intelligence « pratique »).
L’intelligence est globalement jugée « moyenne » (49). La dysharmonie entre le
retard à la parole et la bonne compréhension du langage met l’enfant en situation
difficile qui tend à l’amener au retrait : l’orthophonie doit donc être précoce,
ainsi que l’utilisation d’autres supports d’expression non oraux (jeux,
ordinateurs…) ; opportunément, ces enfants sont décrits comme joueurs, aimant
la musique, les langues, la micro-informatique (Génération 22, Association de
parents d’enfants malades).
4. Les troubles du comportement les plus souvent rapportés font état de
troubles de l’attention avec difficultés à se concentrer, de blocages devant une
situation inconnue, d’où la tendance au renfermement et à la timidité, mais avec
des épisodes d’impulsivité, voire d’agressivité (151). Plus globalement,
Nicklasson parle d’un manque « d’énergie mentale », faisant allusion aux
performances lentes, au déficit dans le maintien de l’attention, et à la difficulté à
initier une activité observée chez 75 % de ses patients (111). La plupart des
études retrouvent un nombre élevé de Syndromes d’Hyperactivité avec troubles
de l’Attention (ADHD des anglo-saxons).
Au total, le profil comportemental est marqué par le retrait renforcé par
les difficultés de communication, avec des risques potentiellement élevés de
développer un syndrome anxio-dépressif (151), et une évolution possible vers
des troubles psychiatriques plus systématisés.
5. Les troubles psychiatriques
Ils sont présents dans 10 % des cas environ, avec pour prémisses des
comportements d’allure psychotique chez l’adolescent (49, 51, 121) mais parfois
notés chez des enfants plus jeunes, où s’intriquent d’autres considérations peutêtre psychogènes elles-mêmes :
Interventions chirurgicales parfois lourdes (chirurgie cardiaque
avec des épisodes d’hypoxie cérébrale ?) (101)
50
Un environnement familial perturbant
Des causes biologiques non documentées.
Cependant les données épidémiologiques ont clairement montré l’implication de
facteurs génétiques – pressentis depuis fort longtemps5- transmettant une
« vulnérabilité » à la schizophrénie, grâce à des études de suivi de familles, de
jumeaux, d’enfants adoptés…
Rappel clinique :
La schizophrénie est une maladie qui touche environ 1 % de la
population générale, avec une installation dès l’adolescence par des
troubles de la série cognitive et des perturbations de la mémoire, de
l’attention et de l’apprentissage ; elle se caractérise par des symptômes
dits « ‘positifs » (vision, hallucinations, idées délirantes (persécutions,
idées mystiques), pensées ou discours décousu, comportement bizarre,
voire hostile, et des symptômes « négatifs » (retrait social, manque de
motivation, incapacité émotionnelle) ; les idées suicidaires sont souvent à
l’origine de passages à l’acte. On considère qu’il s‘agit d’un trouble
résultant d’interactions complexes entre une vulnérabilité biologique et
des facteurs de stress environnementaux.
Cependant, la plus grande prudence a présidé aux conclusions admettant
un phénotype psychiatrique dans la micro délétion : il fallait affirmer
a) :Que la fréquence de la schizophrénie est significativement élevée
chez les patients porteurs de la micro délétion, ce qui fut constaté par plusieurs
études, Schprintzen l’évaluait à plus de 10 % en 1992, Murphy retrouve 24 % de
syndromes schizophréniques, 64 % de maladies bipolaires et 10 à 24 % de
troubles psychotiques (110, 144).
b) Qu’à l’inverse, la fréquence de la délation était significativement
élevée chez les patients schizophrènes (7) bien que cette fréquence soit jugée sousdiagnostiquée (93), elle est estimée à 6 % ( 1 % dans la population générale) ,
5
KRAEPELIN (1896) cherchait déjà à introduire en Psychiatrie la rigueur des Sciences
Naturelles : il parlait de la coexistence avec la maladie mentale « d’autres signes de
dégénérescence », tels que la brièveté ou la déformation des membres, « les dents manquantes »,
les oreilles déformées » (141).
51
c) Disposer d’études génétiques moléculaires désignant un locus pour la
schizophrénie au sein de la région délétée : la cartographie de la DGCR a
focalisé l’attention sur deux gènes d’intérêt : COMT et PRODH.
Le gène COMT a été présenté comme candidat possible pour les troubles
schizophréniques et les Troubles Obsessionnels Compulsifs ; la Catéchol
O’Méthyl Transférase est une enzyme catabolisant les neurotransmetteurs
(dopamine, adrénaline, noradrénaline), dont la baisse d’activité serait liée à une
incidence élevée de troubles psycho-schizophréniques (10, 146). Le locus de son
gène est situé dans la DGCR.
Le gène PRODH2 également résidant dans la région 22q11 délétée code
pour la proline-deshydrogénase, dont le déficit conduit à l’hyperprolinémie, ce
qui entraînerait un effet toxique sur l’hippocampe. Il faut noter qu’une autre
maladie, l’hyperprolinémie de type 1 s’accompagne d’un retard mental sévère
(68).
d) Enfin, pouvoir extrapoler à partir de modèles animaux, ce que malgré
les difficultés d’interprétation certaines études tentent de réaliser en étudiant les
réactions comportementales de la Souris délétée par manipulation (Df1/-) qui
semblent manifester un phénotype similaire (déficits sensitivo-moteurs, troubles
de l’apprentissage et de mémorisation) (116).
e) Ces hypothèses ont pu être confortées par des résultats d’imagerie
cérébrale (IRM), montrant des anomalies identiques dans les schizophrénies et
dans les syndromes de micro délétion 22q11, soit : réduction de volume de
matière cérébrale, élargissement des ventricules, hypoplasie du vermix, lobes
temporaux et hippocampe plus réduits .
EN CONCLUSION
Le phénotype psycho-comportemental observé dans le SDG recrute des
partisans de la théorie du champ morphogénétique commun associant un
ensemble cranio-pharyngien, y compris les structures cérébrales, et tributaires de
la crête neurale et de TBX1. Or cette hypothèse du gène unique doit être
abandonnée, TBX1 n’ayant pas donné la preuve de sa présence durant le
développement du cerveau ni dans le cerveau adulte. Il est probable que ces faits
52
soient imputables à l’haploinsuffisance de plusieurs gènes (61) dont COMT,
PRODH2, et d’autres à découvrir qui agiraient de façon synergique en altérant le
développement ou la maturation des circuits neuronaux (104).
53
II – OBSERVATION
Fatiha O. a 10 ans quand un matin, à l’école, elle ressent une faiblesse des
doigts et des mains, jusqu’à ne plus pouvoir tenir son stylo pour écrire ; l’école
appelle les parents, un médecin constate la raideur des doigts en position écartée
et en flexion.
Elle est alors adressée au Service Pédiatrie de l’hôpital d’Argenteuil avec
de la fièvre à 38°5. Elle pèse 25,400 Kg pour 125 cm ; ses doigts sont toujours
enraidis, en hyper extension, tendant à se replier vers l’intérieur. On la trouve
« dysmorphique », avec un petit périmètre crânien, un nez large, une bouche
ovalaire ; elle a une camptodactylie des deux auriculaires. L’auscultation de son
cœur ne retrouve aucune anomalie : il n’y a pas de souffle.
Dans les antécédents de cette fillette qui a trois sœurs et un frère en bonne
santé, on ne retrouve rien de particulier ; née à 42 SA, elle pesait 3300 gr, avec
un PC à 33 cm et un Apgar noté 10.
Ses cinq premières années sont décrites sans problèmes par la famille,
avec bien sur des épisodes bénins, des « bronchites », du muguet à partir de 6
mois ; le même service de pédiatrie l’avait reçue à l’âge de deux ans et demi pour
une impotence fonctionnelle résolutive des membres inférieurs, étiquetée
« rhume de hanche » ; à cette occasion, un bilan biologique n’avait pas montré
d’anomalies de l’hémogramme, ni de la biochimie sanguine ; si ce n’est une
Calcémie un peu basse à 2,04 mmol/l.
Lors de cette deuxième hospitalisation, les résultats sont tout autres : la
Calcémie est maintenant à 1,27 mmol/l, pour une phosphorémie élevée (2,48
mmol), et une magnésie de 0,65 mmol/l. ;l’hypocalcémie reconnue, l’enfant est
perfusée et reçoit une dose de charge de à,0,4 ml/kg de Gluconate de calcium
dans du Glucose 10 %, sous surveillance de l’ECG et de la calcémie, qui se
corrige, passant de 1,61 à H 6 à 2,30 à H 36 ; relais est alors pris par alfacalcidol
(Unalfa, 2 microgrammes/jour) et carbonate de Calcium 3gr/j ; l’arrêt de la
perfusion entraîne une chute de la calcémie à 1,80 mmol/l, qui remontera à un
54
taux normal (2,40mmol) avec amélioration des signes cliniques et électriques,
bien qu’une certaine faiblesse des doigts persiste.
Le diagnostic d’hypoparathyroïdie sera posé dès lors que la parathormone
circulante sera retrouvée à un taux bas de 7 ng/l en hypocalcémie (la normale
étant de 10 à 65 ng) ; on aura aussi pris soin de doser
- Vitamine D2-D3
8,2 microg/l
(N= 10-40)
- 1,25 OHD
65 ng
(N=15-50)
- Cortisol plasmatique/ ACTH /FT 4 /TSH etc…
Après un examen ophtalmologique normal (qui ne retrouve pas de
cataracte), l’enfant rentre à la maison, avec toujours de la vitamine D et du
Calcium à raison de 3 gr/jour et sera suivie en Consultation.
Les consultations ultérieures vont voir fluctuer les chiffres de la
Calcémie, que l’on retrouvera à plusieurs reprises inférieurs à 2 mmol/l, avec une
PTH toujours abaissée, chez une enfant dont on sait qu’elle prend mal son
traitement, qu’elle grandit peu, et que ses résultats scolaires sont médiocres ; à 12
ans et demi, elle mesure 134,5 cm (-3,2 DS),
pèse 31,800 kg ; elle est
rapidement fatigable, se plaint de douleurs osseuses diffuses. A l’examen, ses
réflexes sont vifs, elle présente un discret signe de Chvostek ; la dysmorphie
faciale est maintenant manifeste.
A 13 ans, elle chute de sa hauteur, et est ramenée en Pédiatrie par les
Pompiers ; hospitalisée, on note que le signe de Chvostek est toujours présent,
elle présente une contracture en « main d‘accoucheur », et rapporte des
paresthésies des mains et des pieds, et des épisodes de somnambulisme : elle a
peur des « gens du voyage ».
On remarque mieux sa dysmorphie faciale, qui est discrète et non
disgracieuse, avec une petite tête, un nez large, une bouche ronde, de
« poisson ». Son retard intellectuel est manifeste, attesté par le retard scolaire.
On ne détecte aucune cardiopathie à l’examen clinique. La calcémie est encore
basse (1,28 mmol/l), pour un Phosphore à 2,73 mmol/l. Son ECG montre un
55
rythme sinusal régulier à 72 pulsations/min, (PR = 012 / QT = 0,44 QTC 0,50 /
Axe QRS +40 /onde T pointue, symétrique.
Une échographie Transthoracique sera faite ultérieurement et ne montrera
aucune anomalie cardiaque.
Devant l’hypocalcémie persistante et les éléments syndromiques
suggestifs, (dysmorphie, retard intellectuel), un caryotype et un FISH sont
réalisés :
46, XX, del (22)q11.2 (Tuple 1), soit caryotype féminin, avec délétion
d’un chromosome 22, mise en évidence par hybridation in situ, avec une sonde
pour le locus Tuple1, dans la région critique du syndrome de DiGeorge.
Commentaires
Diagnostic retardé d’une micro délétion 22q11, à symptomatologie peu
bruyante, en raison
•
De l’absence de décompensation majeure en période péri-natale ;
- pas de signe de cardiopathie, pas d’insuffisance cardiaque, de
cyanose…
- pas de signe dysmorphique frappant : pas de disgrâce faciale, ni de fente
palatine, pas de surdité.
•
Pas d’hospitalisation ultérieure qui aurait pu alerter : otites à répétition pouvant
témoigner de l’immaturité immunitaire, crises convulsives,…Il y a eu certes des
« bronchites » répétées, du « muguet » , épisodes trop banals pour déclencher à
eux seuls une véritable enquête,
•
Bien que présents, ni la petite taille, ni le retard scolaire n’ont été de nature à
inquiéter une famille, (ni les médecins qui ont pu la voir…).
56
III - ETUDE SYNTHETIQUE
La diversité et la multiplicité des symptômes de plus en plus rattachés au
syndrome de micro délétion 22q11 est impressionnante : plus de 180 signes
(listés en Annexe) ont été décrits, associés de façon aléatoire, aucun d’entre eux
n’étant ni prévisible, ni isolé, ce que reflètent les divergences parfois rencontrées
dans la littérature ; quant à la fréquence, mais non à la nature des traits les plus
caractéristiques :
Dysmorphie Faciale
Incompétence immunitaire
Insuf. Vélo-pharyngée
Hypocalcémie
Anomalies cardiaques
Malformations rénales
Retard mental
Diff. Apprentissage
Petite Taille
RYAN
(133)
CHOP
(98)
LEVY
(92)
100 %
1%
32 %
60 %
75 %
36 %
62 %
79 %
100 %
77 %
27 %
33 %
90 %
30-40 %
41 %
100 %
70 %
51 %
84 %
50 %
71 %
-
L’évolution de ces diverses manifestations est modulée en fonction de
l’âge et des possibilités thérapeutiques mises en œuvre : si les malformations les
plus dramatiques ont vu leur pronostic aujourd’hui transformé dans les domaines
cardiovasculaire, infectieux, métabolique, voire immunologique, et si les
difficultés d’apprentissage et de communication des enfants aboutissent malgré
tout à une insertion jugée globalement satisfaisante, l’émergence des troubles de
la série psychiatrique est l’aspect le plus préoccupant.
57
A. INCIDENCE
Notre patiente est l’un des rares enfants à avoir été suivi pour un
syndrome de DiGeorge dans un Service de Pédiatrie important, qui draine une
population de plus de 150 000 habitants, accueille 1500 enfants en
hospitalisation par an, et assure 15 000 consultations/an en moyenne (Rapport
d’activité du Service, 2002).
Il est vrai qu’il s’agit d’une pathologie récente : en 1986, LAGNIER dans
sa thèse ne colligeait que 188 observations dans la littérature mondiale (il
s’attribuait lui-même 11 cas personnels…) (85).
Bien que réputée rare, avec une incidence généralement admise de 1/4000
enfants nés vivants (163), le syndrome de DiGeorge n’est pas exceptionnel ;
c’est la deuxième cause de malformations congénitales après la Trisomie 21 (38)
et il est deux fois plus fréquent que la phénylcétonurie (13). BOTTO estime à
700 le nombre d’enfants naissant avec le SDG aux Etats-Unis chaque année.
D’autres sources avancent des chiffres plus élevés (jusqu’à 1/2000 pour une
Association de Parents de Malades : Génération 22).
AUTEURS
WILSON
(GB) 1994
GOODSHIP (GB) 1998
DU MONTCEL (Fce) 1996
DEVRIENDT (Belg) 1998
OSKARDOTTIR (Swed) 2004
BOTTO (USA) 2003
INCIDENCE
1/4000
1/7700
1/10000
1/6000
1/7000
1/5950
p.100000
Réf.
25
13
10,3
15,3
14,1
17
163
62
37
29
112
13
58
B. CIRCONSTANCES DE DIAGNOSTIC
1. Le diagnostic ante-natal
S’il n’est pas envisageable de se livrer à un “dépistage systématique” de
la micro délétion dans toute une population, -d’autant plus illusoire qu’une
seule échographie normale n’est nullement prédictive d’une évolution vers
des malformations ultérieures, (15), l’amélioration des techniques et de
l’habileté des échographistes a rendu le « screening » plus facile à concevoir,
en focalisant l’attention sur les situations à risque :
1.1. Un parent est porteur de la délétion, ou a déjà eu un enfant
atteint de SDG : le conseil génétique est indiqué, avec la lourde tache d’informer
les parents que la transmission dans ce cas se fait de façon mendélienne, et que le
fœtus a 50 % de risques d’être atteint, sans qu’il soit possible de prédire la
nature, la sévérité ou la diversité des anomalies encourues, hormis celles
accessibles à l’échographie. Cependant, 25 % des fœtus délétés n’auront pas de
malformations cardiaques : un parent porteur de délétion aura ainsi 62,5 % de
chances d’avoir un enfant indemne de toute anomalie cardiaque (cela n’excluant
pas les autres malformations, Bouvagnet in Orphanet 1997). Nous l’avons vu,
cette transmission héritée d’un parent (indifféremment le père ou la mère), est
estimée à 8 à 10 % des micro délétions 22q11.
1.2.
Il s’agit de la découverte fortuite d’anomalies à
l’échographie systématique de la surveillance de la grossesse, certaines de ces
anomalies, sans être spécifiques étant suffisamment évocatrices pour justifier une
consultation de Génétique.
- Le retard de croissance in utero (RCIU), d’étiologie certes multifactorielle,
mais pouvant témoigner d’une souffrance cardiaque fœtale (9 % des fœtus
délétés (158).
- L’épaisseur insolite de la nuque fœtale, visible dès l’écho de la 12ème SA serait
due à l’accumulation de liquide dans la région cervicale ; (131)
- Les hygromas, toute collection enkystée détectée, auraient la même
signification,
59
- Les variations de volume amniotique : oligoamnios concevable si une agénésie
rénale est présente, mais surtout polyhydramnios, sans autre explication plausible
que celle de troubles de la déglutition de liquide amniotique par un fœtus déjà
atteint d’incompétence vélo-pharyngienne ; le polyhydramnios est tenu par
DEVRIENDT comme un signe faisant partie du tableau de micro délétion 22q11
(30) :
- L’échographie peut également déceler d’autres malformations pouvant alerter
la famille : malformations squelettiques, rénales…
Ces anomalies ont pour effet d’indiquer un Conseil Génétique, suivi d’un
diagnostic anté-natal par hybridation in situ
(FISH) et par de nouvelles
échographies cardiaques, doppler, echo 3 D…
Le Conseil Génétique :
Le Conseil Génétique est donné par tout médecin, si possible généticien,
à toute personne qui s’interroge sur les risques de développer une maladie
héréditaire, pour lui-même ou sa descendance, dans le but de recevoir une
information sur la façon dont cette anomalie peut être prévenue, évitée ou
améliorée ; la consultation de conseil génétique est rendue obligatoire avant tout
acte diagnostique prénatal par la loi de Bioéthique du 29 juillet 1994, qui dispose
aussi que l’étude des caractéristiques génétiques d’une personne ne peut être
réalisée qu’après avoir recueilli son consentement « éclairé ». Reconnaître une
micro délétion, c’est faire le constat qu’il n’existe pas de thérapeutique
permettant une guérison complète, que l’affection peut conduire à un handicap
lourd, et qu’il est souvent impossible de prédire la survenue, la gravité le nombre
et l’évolution des malformations : l’annonce en est un moment difficile,
nécessitant une approche documentée, sincère et empathique, et un
accompagnement prolongé de la famille.
La consultation se déroule en plusieurs étapes, celle de l’interrogatoire et
de l’examen des parents, de la prescription des examens, puis de la remise des
résultats ; les examens pratiqués sont la recherche de la micro délétion par FISH,
et de nouvelles échographies par les cardiopédiatres ; l’échographie cardiaque
visualise la fameuse coupe « quatre-cavités », mais aussi les gros vaisseaux
jusqu’ici méconnus ; la plupart des malformations hémodynamiquement
60
significatives sont diagnostiquées avec une spécificité et une valeur prédictive
95 % ; la coarctation de l’aorte, les petites CIV ne sont pas faciles à mettre en
évidence.
L’Echographie peut également se montrer plus performance et déceler
des malformations d’autres organes, et même d’explorer le phénotype facial
(écho 3D, 4D) (84). Dans une étude sur 54 fœtus délétés, BOUDJEMLINE
retrouve en anté-natal des malformations :
Cardiaques :
Tetralogie de Fallot
25,9 %
Atrésie pulm. à septum ouvert
20,4 %
Tronc Artériel Commun
16,7 %
Interruption de l’Arc Aortique
18,5 %
Rénales :
Polykystose, hydronéphrose, uretères bifides,
Squelettiques :
Camptodactylie, pied-bot
Digestives – génitales :
Hypoplasie thymique
72 % (15)
A l’issue du Conseil Génétique, il revient à la famille, en fonction des
données objectives recueillies par le généticien et à la lumière de son vécu
(nombre d’enfants, niveau socio-économique, convictions propres, perception de
la maladie et du handicap), de prendre une décision sereine, en jugeant le risque
acceptable, auquel cas il faudra anticiper la prise en charge psychosociale,
obstétricale (programmation de l’accouchement en maternité III), et médicochirurgicale (les cardiopédiatres peuvent prévoir à l’avance le geste chirurgical à
faire dès la naissance). Longtemps perçu négativement parce qu’il semblait
mener à une I.T.G., le diagnostic prénatal permet en réalité de réduire la
mortalité en anticipant le traitement d’anomalies graves comme la coarctation de
l’aorte ou la transposition des gros vaisseaux. Chez les couples dont l’un des
parents est porteur connu de la micro délétion, il existe une possibilité de
diagnostic pré-implantatoire qui consiste, dans le cadre d’une fécondation in
vitro, à sélectionner et à implanter les embryons ne présentant pas l’anomalie
appréhendée ; en pratique, l’embryon conçu in vitro est testé au stade de huit
61
cellules : une ou deux cellules sont prélevées et les anomalies sont recherchées
par PCR et FISH. Les embryons indemnes sont alors implantés dans l’utérus de
la femme, les autres sont détruits. Environ 200 couples souhaitent ainsi chaque
année pouvoir bénéficier de cette technique, seul un quart des demandes sont
satisfaites ; le diagnostic pré-implantatoire est encadré par la loi et le nombre de
centres le pratiquant est volontairement limité, en raison du problème éthique
posé par la manipulation des embryons et des difficultés techniques.
Si le risque est jugé inacceptable, un accompagnement de la famille est
nécessaire pour préparer l’interruption thérapeutique de la grossesse (intervenue
dans 72,2 % des cas dans l’étude de Boudjemline (15). Il est probable que de
nombreux couples voudront solliciter un avis directif de la part du généticien, ce
qui n’est naturellement pas dans son rôle (54, 58, 97,107).
NB : L’information est également due aux enfants (à quel âge ?) et adolescents
porteurs de la micro délétion avant qu’ils n’aient le désir de procréation.
62
2. Présentation néo-natale
Dès la salle de travail, (maternité niveau III s’il s’agissait d’une grossesse
connue à risque), l’examen du nouveau-né doit permettre le repérage des
malformations évocatrices de micro délétion :
2.1. Les urgences à orienter rapidement en U.S.I.N.N. peuvent
bénéficier d’un geste immédiat permettant la survie (atrioseptostomie de
Raschkind par cathétérisme qui remplace la classique intervention de Blalock,
perfusion de Prostaglandine conservant le Canal Artériel ouvert, dans les
cardiopathies ducto-dépendantes, ventilation, chirurgie digestive pour sténose,
imperforation anale, ventilation, etc…
Les principales urgences cardiologiques suivantes sont de nature à faire
penser au SDG, même si elles ne sont pas spécifiques :
- l’Atrésie pulmonaire a Septum Intact
- le syndrome de Coarctation
- l’Interruption de l’Arc Aortique
- l’Hypoplasie du V.G.,
- le retour pulmonaire anormal total,
- la Sténose valvulaire aortique critique
- la T.G.V. Transposition des gros vaisseaux (rarement observée dans le
SDG).
Elles sont évoquées devant deux signes majeurs, la cyanose permanente
et généralisée, répondant mal à l’oxygénation (Fallot, Atrésie pulmonaire à septum
ouvert, T.G.V.), et la défaillance circulatoire (Coarctation, Persistance du C.A.).
2.2. La diversité du phénotype requiert un examen soigneux du
nouveau-né : il est étayé par le recueil des constantes habituelles (Apgar,
mensurations, tonicité, réflexes, etc…), mais recherche des anomalies évocatrices :
-Fentes palatines, spina bifida, malformations squelettiques (pied-bot,
doigts)°
-Anomalies de la face caractéristiques dès les premiers jours et qui vont
s’estomper
-Malformations digestives, génitales
63
L’examen sera complété par des éléments biologiques de principe (Bilan
phosphocalcique, PTH, bilan infectieux), radiologie, (ombre du thymus) ou
échographiques (Cœur, Rein).
L’insuffisance
vélo
palatine,
à
l’origine
de
l’incompétence
à
l’alimentation peut se trouver au premier plan, nécessitant des mesures de nutrition
artificielle (gavage par sonde, voire gastrostomie).
2.3. La première enfance
La petite enfance des patients atteints de SDG est marquée par de
multiples hospitalisations, peut être abusives en raison de l’angoisse de la famille :
dans son étude, Hopkin rapporte que 10 de ses 12 petits malades ont été
hospitalisés en moyenne 26 fois avant l’âge de 1 an pour :
- Troubles de l’alimentation, source de dénutrition accroissant le désarroi
de la famille,
- Des problèmes infectieux, liés à une malformation ORL, ou à un déficit
immunitaire : otites (séro-muqueuses), bronchites, mycoses.
- L’état cardio vasculaire : épisodes de dyspnée, de cyanose, insuffisance
cardiaque, chez des opérés ou non.
Par ailleurs, ces premières années seront dominées par
- Les troubles du tonus et du développement moteur : les enfants ne rampent pas,
feront leurs premiers pas tardivement
- Les troubles de l’élocution et du langage, aggravés par une surdité éventuelle, qui
après bilan audiométrique, peut être liée à la répétition des otites séro-muqueuses,
et être améliorée par les aérateurs tympaniques ; d’origine neurologique, le
pronostic en est naturellement différent.
Les fentes palatines doivent recevoir un traitement chirurgical qui va en assurer
la fermeture, ou pour allonger un voile trop court par pharyngoplastie : l’opération
donne des résultats satisfaisants, contribuant à améliorer l’alimentation,
l’élocution, et la confiance en soi ;
64
- Les infections récidivantes, sous-tendues par l’éventuelle immuno-incompétence,
confirmée non seulement par le nombre de Lymphocytes T (CD4+), avec un taux
de Lymphocytes B inchangé, mais aussi par les tests de prolifération des
lymphocytes après stimulation par phytohémagglutinine ; ces patients peuvent
faire une réaction du greffon contre l’hôte après transfusion, nécessitant la
transfusion de sang irradié, sans lymphocytes.
La transplantation de moelle osseuse HLA-identique ou de tissu thymique
est dans ce cas créditée d’une amélioration rapide et importante (102,103).
Un certain nombre de maladies auto immunes ont été décrites, sans qu’il
y ait de corrélation établie avec le déficit lymphocytaire (Purpura Thrombopénique
Idiopathique, Arthrite Juvénile rhumatismale (92), Diabète Insulinodépendant,
Anémie hémolytique, Maladie de Basedow…)
Rappelons la menace toujours possible d’une récurrence hypocalcémique,
d’où la nécessité d’un suivi biologique régulier, et de savoir l’évoquer devant une
crise qui pourrait se montrer d’allure comitiale ou « psychogène ».
Les vaccins viraux atténués théoriquement contre-indiqués, ne seront
administrés qu’après l’âge de 1 an et après vérification du statut immunitaire de
l’enfant, bien qu’une étude ait montré qu’il n’y avait pas plus d’effets indésirables
que chez les autres enfants (118).
Dans ce contexte, la scolarisation sera un cap crucial, qui verra émerger
les difficultés de socialisation et d’apprentissage, chez ces enfants plus réceptifs
que communicants, de par leur élocution déficiente, leur capacité faible à
conceptualiser, certains se réfugiant dans le retrait, la timidité, quand d’autres
développent une paradoxale logorrhée compensatrice (145). Passé le stade des
calculs simples, les mathématiques plus élaborées et abstraites seront un obstacle à
leur scolarité, et il faudra favoriser un enseignement basé sur d’autres méthodes
d’enseignements (jeux, informatique, musique, gestuelle…).
65
La petite taille des enfants est notée inférieure au 3ème percentile dans
39 % des cas par SHPRINTZEN (145), 36 % dans l’étude européenne ; bien que
l’origine multifactorielle en soit soulignée (difficultés alimentaires nécessitant une
prise en charge diététique, (mesures posturales, anti-kinétiques)(l’étude ne relève
pas de différence liée à l’existence d’une cardiopathie), il a été constaté quelques
cas corrélés à une déficience en hormone de croissance, nettement améliorés par
l’administration de G.H. (98).
2.4. Le grand enfant et l’adolescent
D’une façon globale, il est admis qu’un rattrapage se produit soit
spontanément, soit sous l’effet de la prise en charge tant sur le plan médicochirurgical, (correction des anomalies somatiques et sensorielles), psychosocial
(aide à l’enfant et à sa famille), éducatif (par aménagement de la scolarité, en
privilégiant des pistes moins contraignantes), orthophoniques, faisant de ces
enfants des individus bien intégrés socialement et agréables à vivre.
C’est à l’adolescence que les troubles du comportement et de l’affectivité
vont être à distinguer de la «crise dite d’adolescence » :
- des troubles de l’attention (dont le syndrome d’hyperactivité avec
déficit de l’attention)
- une timidité excessive,
- l’angoisse de séparation,
- des troubles obsessionnels compulsifs
Ces symptômes, pour banals qu’ils soient, pourraient être les préludes de
l’évolution vers des maladies de type schizophrénique ou bipolaire ; ils sont
comparables en tous points à ceux observés chez les patients non délétés (Bassett),
se voient aux mêmes âges (15-30 ans) et sont repérables sur les modifications de
l’humeur ou du comportement : tels que la désinhibition, la familiarité,
l’impulsivité, ou au contraire, le confinement, le syndrome anxio-dépressif. Ces
modes classiques d’entrée dans la schizophrénie vont conduire à la maladie ellemême avec retrait émotionnel et social, hallucination, pensées bizarres et perte de
la réalité. Leur repérage précoce est d’une importance capitale.
66
Prise en charge globale
La prise en charge est multidisciplinaire (641) de par la multiplicité des
fonctions et des organes concernés, convoquant des compétences si variées qu’une
coordination s’impose pour organiser des interventions :
Chirurgicales : - cardiovasculaires
- viscérales, digestives, uro-génitales
- ORL (fentes, pharyngoplasties)
- Orthopédiques
etc…
Médicales :
- Surveillance du développement psycho moteur (2,74).
- Evaluation de la croissance, de l’audition, de la vue,
- Vaccinations
- Surveillance biologique (calcium, immunité)
- Survenue d’infections préoccupantes, émergence de maladies
auto-immunes
Psychologiques : tests et correction par l’ergothérapie, la kinésithérapie,
l’orthophonie.
Sociales : apprentissage de la socialisation, de l’intégration, aides matérielles et
psychosociales à la famille.
Cette prise en charge nous semble naturellement dévolue au médecin de famille,
dont le rôle est subordonné à l’acquisition de compétences dans le domaine des
maladies génétiques. Son action est prépondérante : (45).
- En prénatal, lors du suivi des grossesses ;
- Lors des examens systématiques des enfants qu’il connaît bien et dont il
peut mesurer l’évolution aussi bien somatique que psycho comportementale,
s’alarmer de signes dits « mineurs », infections récurrentes, troubles du langage,
croissance freinée… lui seul peut voir « derrière la maladie, l’enfant » ;
- Lors du suivi d’un enfant atteint, avec la tâche de coordonner les
différentes consultations spécialisées, d’informer et de soutenir la famille ;
- Pour le Conseil Génétique qu’il faudra donner à ces enfants devenus
adultes.
67
CONCLUSION
« C’est en étant le plus particulier
qu’on devient le plus universel »
A. GIDE
De nos jours, la «séquence » décrite par DiGeorge en 1969 peut paraître
bien limitée en regard de l’élargissement du concept et l’étude des maladies rares,
si elle s’attache à l’observation de syndromes peu communs, débouche sur des
considérations plus universelles :
- Au plan théorique, le syndrome de micro délétion s’inscrit dans un champ plus
vaste de restructuration du génome ne se suffisant, plus de la recherche obstinée
d’un gène responsable : des processus méconnus sont mis en jeu, des effets de
position des gènes, des modifications de la chromatine, l’activité propre des
feuillets primitifs…
Cette dynamique, si elle est nécessaire à l’évolution des espèces est aussi
pourvoyeuse de pathologies diverses, délétions, duplications, mais aussi de
nombreux cancers.
- Au plan clinique, l’étendue des remaniements permet de distinguer :
Un phénotype « pharyngien », associé au défaut de développement de
l’appareil branchial (cardiopathie cono-troncale, anomalies du thymus et des
pararthyroides, dysmorphie faciale), ces anomalies, de mieux en mieux maîtrisées,
permettent à l’enfant une existence jugée « compatible avec une insertion
correcte »
-Et un phénotype psycho comportemental, marqué par une évolution
possible vers la pathologie schizophrénique qui pourrait ainsi voir confortés les
partisans de son origine génétique ; cette incertitude est d’évidence de nature à
rendre le Conseil génétique plus difficile.
68
-
Au plan thérapeutique, si la thérapie génique annoncée par des
progrès de plus en plus probants chez l’animal sera de plus en plus évoquée, de
nombreux succès sont déjà possibles grâce aux succès de la greffe, de thymus luimême (102,103), de moelle osseuse (128), de cellules-souche (53), et même de
facteurs tels VEGF, capables de « réparer » des malformations cardiaques.
-
En matière de prise en charge globale, le rôle du médecin
généraliste est appelé à s’accroître pour faire face à l’émergence de la médecine
génétique et à assurer un suivi multidisciplinaire dont il doit relever le challenge.
69
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81
GLOSSAIRE
A.D.U.:
Initiale d’un patient porteur d’une translocation équilibrée
t(22 ; 2)(q14 ; q11.1)°.
Allèle :
Versions alternatives d’un même gène différentes par leurs
séquences nucléotidique, situés sur le même locus.
Aneuploïdie :
Nombre anormal de chromosomes, en plus ou en moins
(exemple : monosomie), dans un jeu diploïde normal (2n).
Aneusomie :
Anomalie de structure d’un chromosome, avec perte ou
gain de matériel génétique : l’aneusomie par
recombinaison désigne la présence d’une duplication ou
d’une délétion résultant d’un crossing-over.
Angelman (syndrome d’) : Syndrome de microdélétion 15q11 associant retard
psychomoteur, hypotonie, épilepsie et dysmorphie faciale
(facies « hilare »).
Apoptose :
Mort cellulaire programmée.
Atténuation :
Régulation de l’expression d’un gène.
Autosome :
Tout chromosome non sexuel.
BAC:
Chromosome bactérien artificiel.
Banque (Library) :
Collection de clones cellulaires où chaque cellule
renferme un exemplaire différent d’ADN recombiné à un
vecteur.
Camptodactylie : (campto = recourbé) malformation consistant en une flexion
permanente et irréductible d’un ou plusieurs doigts.
Carte du génome : (map) : Localisation des gènes (loci) sur un chromosome
CATCH22 :
Cardiac defect, Abnormal facies, Thymic hypoplasia,
Cleft palate (fente palatine), Hypocalcemia, chromosome
22q11 deletion
Centromère :
Constriction des chromosomes séparant le bras court(p) du
bras long(q).
Champ pulsé :
Séparation électrophorétique de grands fragments d’ADN
82
Association CHARGE : Coloboma, Heart defect, choanal Atresia, Retarded
growth (retard de croissance), Genital hypoplasia, Ear
anomalies (anomalies des oreilles).
C.C.N. :
Cellules de la Crête Neurale.
Chimère :
Individu ou tissu constitué de deux populations cellulaires
de génotypes différents, provenant de deux zygotes
différents.
Chromatine :
Structure constitutive des chromosomes, associant ADN,
protéines basiques (histones et non-histone) et de petites
quantités d’ARN.
Chromosome painting (peinture chromosomique) : marquage spécifique d’un
chromosome entier ou remanié par la méthode FISH.
Ciblage génétique (gène targeting) ; Transfert de gènes par recombinaison
homologue ; procédé utilisé pour la création de modèles
animaux et la thérapie génique.
Clonage moléculaire : recombinaison in vitro d’un gène.
Consensus (séquence) : Courte séquence d’ADN retrouvée dans différents
gènes et différentes espèces.
Cosmide :
Vecteur plasmidique permettant le clonage de grands
fragments d’ADN (jusqu’à 45kb).
Crossing-over :
Echange réciproque d’information génétique entre deux
chromosomes homologues survenant au niveau des
chiasmas pendant la méiose et responsable d’une
recombinaison génétique entre deux loci voisins ; un
crossing-over inégal aboutit à une modification de
structure des segments d’ADN ou des chromosomes avec
duplication dans l’un des chromosomes, et délétion sur
l’autre ;
Délétion :
Perte d’un segment chromosomique d’ADN.
DGCR :
DiGeorge
délétée.
DSG :
DiGeorge Syndrome (SDG).
Critical
Region ;
Région
Communément
Empreinte parentale : Non-équivalence de certains gènes selon qu’ils sont
situés sur le chromosome d’origine paternelle ou sur le
chromosome d’origine maternelle.
83
Expressivité :
Degré d’intensité des manifestations morbides en rapport
avec un trait héréditaire.
FISH :
Fluorescent In situ Hybridization.
Hemizygotie :
Situation génotypique de tous les gènes portés par le
chromosome X dans le sexe masculine, ou d’un allèle
autosomique si le locus homologue est délété sur l’autre
chromosome de la même paire.
Hétérozygotie :
Situation génotypique où deux locus homologues d’une
même paire chromsomique portent chacun un allèle
différent (pour le chromosome X seules les femmes
peuvent être hétérozygotes).
Histone :
Protéines chromosomiques basiques présentes dans les
chromosomes des eucaryotes.
Homebox :
Motif très conservé de 180 nucléotides codant pour un
domaine
protéique
interagissant
avec
l’ADN,
l’homeodomaine. Découvert d’abord dans les gènes
homéotiques (transformant une partie du corps en une
autre), ils sont aussi retrouvés dans de nombreux gènes du
développement et dans certains facteurs de transcription.
Homozygotie :
Présence du même allèle sur les 2 chromosomes d’une
même paire de chromosomes ; par extension se dit aussi
du génotype des individus ayant hérité une double dose
d’un allèle pathologique.
Incidence :
Fréquence des nouveaux cas d’une maladie dans une
population (la prévalence est la fréquence de la maladie
dans une population).
M.I.M. :
(Mendelian Inheritance of Man) : Catalogue des maladies
à transmission mendélienne monogénique, mis à jour par
l’Université John-Hopkins, disponible en ligne (OMIM).
Mutation :
N’importe quel changement dans la séquence de l’ADN
(Mutation ponctuelle : ne concerne qu’une seule base).
Pénétrance :
Pourcentage des sujets porteurs d’un gène dominant et
exprimant la maladie.
Phénocopie :
Etat d’un sujet dont le phénotype évoque celui d’une
affection d’origine génétique, sans que celle-ci puisse être
mise en évidence et suggérant l’intervention d’autres
facteurs.
84
Pseudogène :
Séquence non exprimée d’ADN présentant une grande
homologie avec un gène actif, dont il dérive par
mutation/duplication ou par rétrotranscription ; sa nonexpression résulte de modifications structurales.
S.R.O. :
Shortest region of overlap : région minimale critique.
Stochastique :
Aléatoire, dont le déterminisme n’est pas absolu, et
pouvant être étudié par la statistique ;
Synthésie :
Localisation sur un même chromosome soit de plusieurs
locus différents d’une même espèce, soit d’un même locus
dans différentes espèces.
Tanscrit :
ARN produit par la transcription d’un gène, sans préjuger
de son degré de maturation.
Ubiquitine :
Protéine impliquée dans les mécanismes de catabolisme
protéique.
YAC :
(Yeast Artificial Chromosome), chromosome artificiel de
levure.
85
ANNEXE 1
Fréquence des signes cliniques (enquête vcfs. Org).
Immaturité sociale
Voix nasonnée
Problèmes alimentaires
Petite stature
Otites moyennes à répétition
Régurgitations nasales
Trouble sévère du langage
75 %
74 %
74 %
66 %
64 %
63 %
62 %
Anomalies cardiaques
71 %
Du septum interventriculaire 67 %
Sténose, atrésie pulm.
36 %
Tétralogie de Fallot
36 %
Arc aortique droit
25 %
Ductus arteriosus
20 %
Anomalies des valves aortiques 17 %
I.A.A. ou double arc aortique 13 %
Tronc Artériel Commun
4%
Hélix replié
59 %
Impulsivité
59 %
Oreilles protubérantes
50 %
Caries dentaires sévères
50 %
Constipation
50 %
Bouffissure sous-orbitaire
46 %
Infections respiratoires basses
46 %
Surdité de conduction
43 %
Douleurs des membres inférieurs
43 %
Facies asymétrique aux cris
40 %
Reflux gastro-oesophagien
40 %
Hernie ombilicale
38 %
Rétrognatie
35 %
Déficience lymphocytaire T
31 %
Hypertélorisme
31 %
ADHD (hyperactivité et tr. De l’attention) 30 %
Scoliose
30 %
Bébé irritable
29 %
Crises convulsives
28 %
Microcéphalie
26 %
Phénomène de Raynaud
Asthme
Hypocalcémie
Asymétrie faciale fonctionnelle
Apnées obstructives
Raucité de la voix
25 %
25 %
25 %
23 %
23 %
22 %
86
Anomalie rénale
Thrombocytopénie
2%
21 %
Tr. Obsessionnels Compulsifs
Asymétrie faciela structurelle
A. s/Clavière aberrante
Désaturation en O2(inexpliqué)
Cryptorchidie
Hernie inguinale
Oreilles asymétriques
20 %
19 %
19 %
18 %
18 %
17 %
15 %
Fente palatine ouverte
Fente sous muqueuse
Fossette au bout du nez
Absence congénitale de dents
Retard mental
Starbisme
Hypospadias
Anomalies anales
Reflux vésico-urétral
18 %
44 %
15 %
15 %
15 %
14 %
14 %
13 %
13 %
87
ANNEXE 2
MALADIE : Microdélétion 22q11 : fréquence des signes (selon Orphanet)
88
MALADIE : Micro délétion 22q11 : fréquence des signes (selon Orphanet)
89
SITES INTERNET D’INFORMATIONS SUR LA MALADIE
90
91
ADRESSES UTILES EN FRANCE
ANNEXE 3
ASSOCIATIONS DE PARENTS DE MALADES
France
Eragny
Valentin APAC – Association de Porteurs d’Anomalies Chromosomiques
Mme Isabelle MARCHETTI-WATERNAUX
Les Loges-en Josas
ANCC : Association Nationale des Cardiaques Congénitaux
Mme Marie-Paule MASSERON
Paris
Fédération Française de Cardiologie
M. Pr Daniel THOMAS
UNAPEI : Union Nationale des Associations de Parents et Amis de Personnes
Handicapées Mentales
M. Régis DEVOLDERE
Strasbourg
Génération 22 – Association des personnes atteintes d’une micro délétion 22q11
et leur famille
Mme Dominique PFEIFFER
Verdun
IRIS : Immuno-deficience héréditaire : Recherche, Information, Soutien
M. Francis REMBERT
92