Recommandations de l`EASL sur le traitement de l`hépatite C 2015

Transcription

Recommandations
Recommandations de l’EASL sur le traitement de l’hépatite C
2015
European Association for the Study of the Liver *
Introduction
L’hépatite C (VHC) est l’une des principales causes de la
maladie chronique du foie à travers le monde [1]. L’impact à
long-terme de l’infection par le VHC est très variable, allant
des modifications histologiques minimes à une fibrose
avancée ou à la cirrhose, avec ou sans carcinome
hépatocellulaire (CHC). Le nombre de personnes
chroniquement infectées dans le monde est estimé à environ
160 millions, mais la plupart de ces personnes ignorent tout
de leur infection. La mise en œuvre de critères étendus pour
le dépistage du VHC fait l’objet d’un grand débat parmi les
différents experts. La prise en charge des patients atteints de
maladie hépatique liée au VHC a considérablement progressé
au cours des deux dernières décennies, grâce à une meilleure
compréhension de la physiopathologie de la maladie, à
l’évolution des procédures de diagnostic et aux améliorations
dans le traitement et dans la prévention.
En décrivant la prise en charge optimale actuelle pour les
patients atteints d’infection aiguë ou chronique par le VHC,
ces recommandations de l’EASL sur le traitement de
l’hépatite C sont destinées à aider les médecins et les autres
professionnels de santé, ainsi que les patients et les autres
personnes intéressées, à prendre les décisions cliniques. Au
moment de leur publication, ces recommandations
s’appliquent aux traitements qui ont été autorisés dans
l’Union européenne (UE).
Les normes de soins jusqu’à 2014
Le principal objectif du traitement du VHC est la guérison de
l’infection. Une réponse virologique soutenue (RVS) est
définie par un ARN du VHC indétectable 12 semaines
(RVS12) ou 24 semaines (RVS 24) après la fin du traitement.
L’infection est définitivement guérie chez plus de 99 % des
patients qui obtiennent une RVS. La RVS est généralement
associée à une normalisation du foie chez les patients sans
cirrhose. Les patients cirrhotiques restent à risque de
complications potentiellement mortelles ; cependant la
fibrose hépatique peut régresser, et le risque de
complications telles que l’insuffisance hépatique ou
l’hypertension portale est réduit. Des données récentes
suggèrent que le risque de CHC et la mortalité toutes causes
confondues diminuent considérablement mais ne sont pas
éliminés chez les patients cirrhotiques qui éradiquent le
VHC, comparativement aux patients non traités et aux
répondeurs virologiques non soutenus [2,3]. Le VHC peut
aussi affecter les fonctions neurocognitives et l’obtention
d’une suppression virale efficace est associée à une réversion
des anomalies de la résonance magnétique cérébrale [4].
Jusqu’en 2011, l’association de l’interféron pégylé-α
(Peg-IFN-α) et de la ribavirine sur une durée de 24 ou 48
semaines a été le traitement de référence de l’hépatite
chronique C. Avec cette bithérapie, la proportion de
patients infectés par le VHC de génotype 1 obtenant une
RVS était d’environ 40 % en Amérique du Nord et de 50 %
en Europe de l’Ouest. Des taux plus élevés de RVS ont été
obtenus chez des patients infectés par le VHC de génotype
2, 3, 5 et 6 (jusqu’à environ 80 %, ce taux étant plus élevé
pour le génotype 2 que pour les génotypes 3, 5 et 6). Des
taux intermédiaires de RVS ont été obtenus chez des
patients infectés par le VHC de génotype 4 [6].
En 2011, le telaprevir et le boceprevir ont obtenu leur
AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) pour le
traitement du VHC de génotype 1. Ces deux médicaments
sont de la première vague d’antiviraux à action directe
(AAD) de première génération. Ils ont pour cible la sérine
protéase NS3-4A du VHC et sont donc appelés inhibiteurs
de la protéase. Le telaprevir comme le boceprevir doivent
être administrés en association avec le Peg-IFN-α et la
ribavirine. Dans la Phase III des essais sur le boceprevir et
le telaprevir pour le VHC de génotype 1 chez des patients
naïfs de traitement, les triples thérapies ont permis
d’atteindre des taux de RVS plus élevés - de l’ordre de 65
% à 75 % - que ceux obtenus avec la bithérapie associant le
Peg-IFN-α à la ribavirine, [7–10]. Cependant, le profil des
effets indésirables de ces trithérapies est si peu favorable et
leur coût par RVS chez les patients atteints de fibrose
hépatique avancée si élevé, qu’elles ne devraient
idéalement plus être utilisées chez des patients infectés par
le VHC de génotype 1, si d’autres options plus efficaces et
mieux tolérées sont disponibles.
Trois nouveaux AAD anti-VHC ont été autorisés dans
l’UE en 2014 pour être utilisés en association avec d’autres
médicaments dans le traitement de l’infection par le VHC.
Le sofosbuvir, un analogue de nucléotide inhibiteur
pangénotypique de l’ARN polymérase ARN-dépendante
NS5B du VHC a été autorisé en janvier 2014. Actif contre
les génotypes 1 et 4, le simeprevir, inclus dans une
deuxième vague de première génération d’inhibiteurs de la
protéase NS3-4A, a été autorisé en mai 2014. Le
daclatasvir, un inhibiteur pangénotypique du complexe
NS5A a été autorisé en août 2014.
Chacun de ces trois AAD peut être administré en
association avec le Peg-IFN-α et la ribavirine, cette
trithérapie permettant d’atteindre des taux de RVS de 60 %
à 100 % en fonction de l’AAD utilisé, du génotype du
VHC, de la présence de substitutions d’acides aminés
détectables induisant une résistance à l’AAD utilisé et de la
Journal of Hepatology 2015 vol. 63 |199-236
Recommandations
(EASL-Association européenne pour l’étude du foie)
Recommandatios
Recommandations
gravité de la maladie hépatique. Bien que ces associations
soient mieux tolérées que les trithérapies incluant le
telaprevir ou le boceprevir, le profil et la gestion de leurs
effets indésirables demeurent préoccupants, en raison de
l’utilisation du Peg-IFN-α et de la ribavirine.
Après l’autorisation de ces trois AAD anti-VHC, des
schémas thérapeutiques sans IFN ont largement été utilisés
à travers l’Europe en 2014, tout d’abord dans le cadre de
programmes d’accès compassionnel essentiellement
destinés à des patients atteints de maladie hépatique
avancée (score METAVIR F3 ou F4). L’association du
sofosbuvir et de la ribavirine est indiquée chez les patients
infectés par le VHC de génotype 2 (12 semaines) ou de
génotype 3 (24 semaines), avec pour résultats des taux de
RVS de l’ordre de 80 à 95 %. L’association du sofosbuvir
et du simeprevir, sans IFN et avec ou sans ribavirine, a été
utilisée sur la base des résultats de l’étude COSMOS, un
petit essai de phase II sur des patients infectés par le VHC
de génotype 1, dans lequel des taux de RVS de 93 à 100 %
ont été obtenus [11]. Récemment, des données
préliminaires en vie réelle provenant des États-Unis ont
montré des taux de RVS légèrement inférieurs à ceux de
l’étude COSMOS, chez les patients infectés par le VHC de
génotype 1 : 82 % de RVS12 dans l’étude TRIO, 89 % de
RVS4 dans l’étude TARGET [12,13]. L’association du
sofosbuvir et du daclatasvir, avec ou sans ribavirine, a elle
aussi été largement utilisée en Europe, chez les patients
présentant une maladie hépatique avancée, sur la base des
résultats d’une étude de phase II conduite chez des patients
infectés par le VHC de génotype 1, dans laquelle les taux
de RVS étaient de l’ordre de 95 % à 100 % [14]. Cette
association a été bien tolérée au cours du traitement dans le
cadre de l’essai et des données en vie réelle sont attendues.
Le
comité
d’experts
de
l’EASL
reconnaît
l’hétérogénéité des revenus par habitants et des systèmes
d’assurance maladie à travers l’Europe et dans d’autres
régions du monde, et par conséquent, l’éventualité d’une
poursuite de l’utilisation du traitement associant le PegIFN-α et la ribavirine, avec ou sans l’un ou l’autre des
inhibiteurs de protéase de première génération (telaprevir
ou boceprevir). L’arrivée des nouveaux AAD implique
cependant que ces traitements ne sont plus recommandés
en 2015. Il y a lieu d’espérer que la publication de la mise à
jour des recommandations orientera le remboursement des
médicaments (et l’actualisation de leur coût) pour
permettre une harmonisation des traitements du VHC à
travers différents pays et régions.
Méthodologie
Les présentes recommandations ont été élaborées par un
groupe d’experts désignés par le Conseil d’administration de
l’EASL. Elles ont été approuvées par le Conseil
d’administration de l’EASL. Les recommandations sont
fondées, dans la mesure du possible, sur les données
provenant de publications ou de présentations effectuées lors
de rencontres internationales, et si ces données ne sont pas
disponibles, sur l’expérience et l’avis personnel des experts.
Lorsque cela est possible, le niveau de la preuve et de la
recommandation est mentionné. La preuve et la gradation de
ces recommandations ont été hiérarchisées conformément au
système GRADE (Grading of Recommendations Assessment,
La
certitude
des
Development
and
Evaluation).
200
recommandations reflète ainsi la qualité des preuves
scientifiques sous-jacentes. Les principes du système
GRADE ont été énoncés [15]. La qualité de la preuve dans les
recommandations a été classée dans l’un des trois niveaux :
élevé (A), modéré (B) ou faible (C). Le système GRADE offre
deux catégories de recommandations : forte (1) ou faible (2)
(Tableau 1). Les recommandations prennent donc en compte la
qualité de la preuve : plus la preuve est de qualité, plus il y a de
chances que la recommandation soit fortement justifiée ; plus
grande est la variabilité dans les valeurs et les préférences, ou
plus il y a d’incertitude, plus il y a de chances que la
recommandation soit faiblement justifiée.
Ces recommandations sont nécessairement fondées sur le
moment à partir duquel les médicaments sont autorisés. Elles
seront mises à jour régulièrement, suite à l’autorisation de
nouveaux traitements par l’Agence européenne des
médicaments.
Recommandations
Diagnostic de l’hépatite aiguë et chronique C
Le diagnostic de l’infection aiguë et chronique par le VHC
repose sur la détection de l’ARN du VHC par une méthode
moléculaire sensible (limite inférieure de détection <15
unités internationales [UI]/ml). Les anticorps anti-VHC sont
détectables par un dosage immuno-enzymatique (EIA) chez
la très grande majorité des patients infectés par le VHC, mais
les résultats des EIA peuvent être négatifs au début de
l’hépatite aiguë C et chez les patients très immunodéprimés.
Après la clairance virale spontanée ou induite par le
traitement, des anticorps anti-VHC persistent en l’absence de
l’ARN du VHC mais peuvent diminuer et finalement
disparaître chez certaines personnes [16,17].
Le diagnostic de l’hépatite aiguë C ne peut être posé en
toute sécurité que si la séroconversion des anticorps antiVHC peut être décrite, étant donné qu’il n’existe pas de
marqueurs sérologiques prouvant que l’infection par le VHC
se trouve dans la phase aiguë de novo. Les patients atteints
d’hépatite aiguë C ne sont pas tous séropositifs aux anticorps
anti-VHC au moment du diagnostic. Mais l’hépatite aiguë C peut
être suspectée si les signes cliniques et les symptômes sont
compatibles avec une hépatite aiguë C (alanine aminotransférase
[ALAT] > 10 fois la limite supérieure de la normale ; jaunisse) en
l’absence d’antécédents de maladie hépatique chronique ou d’autres
causes d’hépatite aiguë, et/ou si une source récente susceptible de
transmission est identifiable. Dans tous les cas, l’ARN du VHC peut
être détecté dans la phase aiguë, bien que de brèves périodes
d’indétectabilité puissent se présenter.
Le diagnostic de l’hépatite chronique C est basé sur la détection à
la fois des anticorps anti-VHC et de l’ARN du VHC, en présence de
signes biologiques ou histologiques d’une hépatite chronique C. Dans
le cas d’une infection par le VHC nouvellement acquise, la clairance
virale spontanée étant très rare au-delà de quatre à six mois
d’infection, le diagnostic de l’hépatite chronique C peut être posé une
fois passée cette période.
Recommandations
.
•
Le dosage des anticorps anti-VHC est le test de diagnostic
de 1ère ligne pour l’infection par le VHC (A1)
•
En cas de suspicion d’hépatite aiguë C ou chez les
patients immunodéprimés, la quantification de l’ARN du
VHC doit faire partie de l’évaluation initiale (A1)
•
Si des anticorps anti-VHC sont détectés, l’ARN du VHC
doit être déterminé par une méthode de biologie
moléculaire sensible (A1)
•
Les patients avec un dosage d’anticorps anti-VHC positif et
un dosage de l’ARN négatif doivent bénéficier d’un
nouveau dosage de l’ARN trois mois plus tard pour
confirmer une vraie convalescence (A1)
Dépistage de l’hépatite chronique C
sont infectés par le VHC. En outre, des données précises de
prévalence et d’incidence sont nécessaires pour analyser l’ampleur
de l’épidémie dans différentes régions et élaborer des ripostes de
santé publique pertinentes. Le dépistage de l’hépatite C est donc
nécessaire pour l’identification des personnes infectées et leur entrée
dans les soins et les traitements ; et le dépistage des marqueurs du
VHC dans les populations ciblées doit être mis en place. Les groupes
les plus à risque pour l’infection par le VHC peuvent être identifiés
et devraient donc bénéficier du dépistage. La définition des
populations à risque devant être ciblées par les stratégies de
dépistage dépend de l’épidémiologie locale du VHC. En plus des
EIA, les tests rapides à orientation diagnostique (TROD) peuvent
être utilisés pour détecter les anticorps anti-VHC.
L’autorisation de nouveaux traitements très performants du VHC
appelle à un élargissement de l’accès à ces traitements. Un grand
nombre de patients atteints d’hépatite chronique C ignorent qu’ils
Tableau 1. Gradation de la preuve utilisée (adapté du système GRADE).
Qualité de la preuve Notes
Grade
Élevée
Modérée
A
B
Faible
Recommandation
Forte
Faible
D’autres recherches sont très peu susceptibles de modifier notre niveau de confiance en ces résultats
D’autres recherches sont susceptibles d’avoir un impact important sur notre niveau de confiance et B
pourraient changer cette estimation
D’autres recherches sont très susceptibles d’avoir un impact important sur notre niveau de confiance
en l’estimation de l’effet et de changer l’estimation. Tout changement dans l’estimation est incertain
Notes
Les facteurs qui influencent la force de la recommandation incluent la qualité de la preuve, les résultats
présumés liés au patient et le coût
Variabilité dans les préférences et dans les valeurs, ou plus d’incertitude. La recommandation est faite
avec moins de certitude, un coût plus élevé ou une consommation des ressources
Les TROD peuvent être réalisés sur différentes matrices, comme le
sérum, le plasma, mais aussi le sang total capillaire prélevé au bout
du doigt ou, pour certains d’entre eux, des fluides oraux (liquide
craviculaire), qui permettent de se passer du prélèvement veineux, de
la centrifugation des tubes, de la congélation et de l’expertise d’un
personnel qualifié. Les TROD sont simples à utiliser, à température
ambiante et sans instrumentation spécifique ou formation
particulièrement approfondie.
Grade
1
2
(RVS24) après la fin du traitement, suite à sa quantification par une
méthode biologique moléculaire sensible avec une limite inférieure
de détection de <15 UI/ml. La RVS12 comme la RVS24 ont été
validées en tant que critères d’évaluation du traitement par les
autorités de réglementation aux États-Unis et en Europe, étant donné
que leur concordance est de 99 % [18]. Des études sur le suivi à long
terme ont montré qu’une RVS correspond à une guérison définitive
de l’infection par le VHC dans plus de 99 % des cas [19].
Recommandations
Recommandations
•
Le dépistage de l’infection par le VHC doit être
recommandé pour certaines populations cibles, définies
selon l’épidémiologie locale de l’infection par le VHC,
idéalement dans le cadre des plans nationaux (A1)
•
•
•
C
•
Le dépistage de l’infection par le VHC doit être effectué sur
la base de la détection d’anticorps anti-VHC (A1)
L’objectif du traitement est d’éradiquer l’infection par le
VHC pour prévenir la cirrhose hépatique, la
décompensation
de
la
cirrhose,
le
carcinome
hépatocellulaire, les manifestations extra-hépatiques
sévères et la mort (A1)
•
Plutôt que les tests immunoenzymatiques classiques, les
tests rapides d’orientation diagnostique peuvent être
utilisés en vue de faciliter le dépistage des anticorps antiVHC et d’améliorer l’accès aux soins (B1)
Le critère d’évaluation du traitement est l’ARN du VHC
indétectable avec un test sensible (≤15 UI/ml) 12 semaines
(RVS12) et 24 semaines (RVS24) après la fin du
traitement (A1)
•
Chez les patients avec une fibrose avancée/une cirrhose,
l’éradication du VHC réduit le taux de décompensation et
permet de réduire, sans le supprimer, le risque de CHC.
Chez ces patients, la surveillance du CHC doit être
poursuivie (A1)
•
Chez les patients ayant une cirrhose décompensée,
l’éradication du VHC réduit la nécessité d’une
transplantation du foie. L’impact potentiel de l’éradication
du VHC sur la survie à moyen ou long-terme chez ces
patients n’est pas déterminé (B2)
Si des anticorps anti-VHC sont détectés, l’ARN du VHC
doit être quantifié par une méthode moléculaire sensible
afin d’identifier les patients atteints d’une infection
persistante (A1)
Objectifs et critères d’évaluation du traitement de l’infection par le
VHC
L’objectif du traitement est l’éradication de l’infection par le VHC
afin de prévenir les complications liées au VHC, hépatiques ou extrahépatiques, incluant les lésions nécro-inflammatoires du foie, la
fibrose, la cirrhose, la décompensation de la cirrhose, le carcinome
hépatocellulaire, les manifestations extra-hépatiques sévères et la
mort.
Le critère d’évaluation du traitement est une RVS, définie par un
ARN du VHC indétectable 12 semaines (RVS12) ou 24 semaines
Évaluation pré-thérapeutique
La relation de cause à effet entre l’infection par le VHC et la maladie
du foie doit être établie. La gravité de la maladie du foie doit être
évaluée et les paramètres virologiques initiaux, nécessaires à la
personnalisation du traitement, doivent être déterminés.
201
Recommandations
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Recommandatios
Recommandations
Recherche d’autres causes de la maladie du foie
Les autres causes de la maladie chronique du foie ou les facteurs
susceptibles d’affecter l’histoire naturelle ou la progression de la
maladie du foie doivent être systématiquement recherchés, et tous les
patients doivent être incités au dépistage d’autres virus hépatotropes,
en particulier le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH). La consommation d’alcool doit
être évaluée et quantifiée, et des conseils spécifiques doivent être
donnés pour inciter à l’arrêt de toute consommation d’alcool. Les
comorbidités doivent être évaluées, y compris l’alcoolisme, l’autoimmunité, les maladies du foie d’origine génétique ou métabolique
(par exemple l’hémochromatose génétique, le diabète ou l’obésité) et
la possibilité d’une origine médicamenteuse de l’hépatotoxicité.
Évaluation de la gravité de la maladie du foie
L’évaluation de la gravité de la maladie du foie est recommandée
préalablement au traitement. L’identification des patients atteints de
cirrhose ou de fibrose avancée (pont) est d’une importance
particulière, puisque le pronostic après le traitement dépend du stade
de la fibrose. L’absence de fibrose significative peut également avoir
des implications importantes pour la gradation de la maladie et, peutêtre, le moment du début du traitement. L’évaluation du stade de la
fibrose n’est pas nécessaire chez les patients présentant des signes
cliniques de cirrhose. Les patients atteints de cirrhose nécessitent une
surveillance pour le CHC. Une fibrose significative pouvant être
présente chez les patients présentant des ALAT normales de façon
répétée, l’évaluation de la gravité de la maladie doit être effectuée,
indépendamment des niveaux de transaminases.
Pendant de nombreuses années, la biopsie du foie a été la
méthode de référence pour le classement de l’activité et de
l’évolution histologique (stades) de la maladie. Dans le cas de
l’hépatite chronique C, de nombreuses études suggèrent que les
méthodes non invasives peuvent maintenant remplacer la biopsie
hépatique pour l’évaluation de la gravité de la maladie du foie avant
la mise sous traitement, avec un niveau de preuve très sûr. La mesure
de l’élasticité du foie (LSM) peut être effectuée pour évaluer la
fibrose hépatique chez les patients atteints d’hépatite chronique C, à
condition que les facteurs qui peuvent influencer ses résultats, tels
l’obésité, soient pris en compte. Une série de tests sanguins validés
pour l’évaluation de la fibrose peut aussi être utilisée. Ces deux
méthodes non invasives (LSM et tests sanguins) donnent de bons
résultats dans l’identification de la cirrhose ou de l’absence de
fibrose, mais ils sont moins précis dans l’identification des stades
intermédiaires de la fibrose.
La combinaison des marqueurs sanguins, ou de la LSM et d’un
test sanguin, affinent la précision et rendent moins nécessaire la
réalisation de la biopsie hépatique visant à lever les incertitudes
[20,21]. Ces examens s’ont d’un intérêt particulier chez les patients
présentant des troubles de la coagulation, bien que la biopsie
hépatique transjugulaire puisse être pratiquée en toute sécurité dans
cette situation et permette, en plus, la mesure de la tension portale.
En cas de résultats contradictoires obtenus avec ces méthodes non
invasives, la biopsie du foie peut être indiquée. L’histologie peut elle
aussi s’avérer nécessaire en cas d’étiologies mixtes connues ou
présumées (par exemple, infection par le VHC accompagnée d’une
infection par le VHB, syndrome métabolique, alcoolisme ou autoimmunité).
Détection/quantification de l’ARN du VHC et détermination du
génotype
La détection/quantification de l’ARN du VHC est indiquée pour les
patients qui nécessitent un traitement antiviral. La quantification de
l’ARN du VHC doit être effectuée avec un test sensible et fiable, et
les niveaux d’ARN s’expriment en UI/ml.
Le génotype du VHC, ainsi que le sous-type du génotype 1,
doivent aussi être identifiés avant l’initiation du traitement. Le
génotypage et le sous-typage doivent être effectués avec un test qui
différencie le sous-type 1a du sous-type 1b [22].
La recherche de résistance du VHC avant un traitement de
première ligne n’est pas nécessaire. En effet, la présence de variants
de résistance préexistants, détectés par séquençage des populations
202
virales, n’a pas un impact majeur sur la performance du traitement et
ne doit pas influencer la décision thérapeutique (à l’exception de
l’effet de la mutation Q80K chez les patients porteurs du sous-type
1a, traités avec l’association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et du
simeprevir – voir ci-dessous).
Détermination de la génétique de l’hôte
Le génotypage de l’IL28B a perdu de sa valeur prédictive avec les
nouveaux traitements plus efficaces sans IFN. Aussi, le génotypage
de l’IL28B n’est utile que dans les unités où le Peg-IFN-α et la
ribavirine sont les seuls traitements disponibles ou pour sélectionner
une option thérapeutique efficace en cas de restrictions budgétaires.
Recommandations
•
La relation causale entre l’infection par le VHC et la
maladie du foie doit être établie (A1)
•
L’importance des comorbidités dans la progression de la
maladie hépatique doit être évaluée et les mesures
correctives appropriées mises en œuvre (A1)
•
La gravité de la maladie hépatique doit être évaluée avant
le traitement. Identifier les patients atteints de cirrhose est
particulièrement important, car leur pronostic est différent
et leur traitement peut être adapté (A1)
•
Le stade de fibrose peut être initialement évalué par des
méthodes non-invasives, la biopsie du foie étant réservée
pour les cas incertains ou avec une autre étiologie possible
ou associée (A1)
•
La détection et la quantification de l’ARN doivent être
effectuées avec une méthode sensible (limite inférieure de
détection de ≤15 UI/ml (A1)
•
Le génotype du VHC et le sous-type 1 (1a/1b) doivent être
identifiés avant l’initiation du traitement, car ils
détermineront le choix du traitement (A1)
•
Le génotypage IL28B ne joue aucun rôle dans le choix du
traitement de l’hépatite C avec les nouveaux AAD (A1)
•
Il n’est pas nécessaire d’évaluer la résistance du VHC
avant le traitement, parce que les taux de RVS se sont
montrés très élevés chez les patients avec ou sans
variants de résistance détectables par séquençage des
populations virales à l’évaluation initiale (à l’exception des
patients infectés par le sous-type 1a qui reçoivent
l’association PegIFN-α, ribavirine et simeprevir) (A1)
Contre-indications au traitement
IFN-α et ribavirine
Le traitement de l’hépatite chronique C avec le Peg-IFN-α associé à
la ribavirine est totalement contre-indiqué pour les patients avec :
une dépression incontrôlée, une psychose ou une épilepsie ; femmes
enceintes ou couples ne souhaitant pas adopter des méthodes
efficaces de contraception ; des maladies graves concomitantes et des
comorbidités comprenant les maladies de la rétine, une thyroïdite
auto-immune ; une maladie du foie décompensée.
L’utilisation du Peg-IFN-α n’est pas recommandée chez les
patients dont le nombre de neutrophiles est de <1500/mm3 et/ou
celui des plaquettes de 690.000/mm3. Les patients avec une maladie
du foie avancée, dont les paramètres ne correspondent pas aux
indications des médicaments, peuvent être traités dans des centres
expérimentés, sous condition de consentement éclairé et d’une
surveillance attentive.
Les AAD autorisés
Sur la base des connaissances actuelles, il n’existe aucune contreindication absolue à l’utilisation des antiviraux à action directe dans
l’UE en 2015. La prudence est de mise avec l’utilisation du
sofosbuvir chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère,
l’effet de la fonction rénale altérée sur la clairance des métabolites
Indications du traitement : Qui doit être traité ?
Le traitement doit être envisagé pour tous les patients naïfs de
traitement ou prétraités, avec une maladie hépatique chronique C,
compensée ou décompensée, qui sont prêts à être traités et pour qui
le traitement n’est pas contre-indiqué. Dans la mesure où l’ensemble
des patients atteints d’hépatite C ne pourra accéder à un traitement
antiviral dans l’année à venir, il est nécessaire d’établir des priorités
(Tableau 2). Le groupe d’experts reconnaît que ces priorités doivent
être modulées en fonction des circonstances locales et/ou sociétales.
La priorité de l’accès au traitement antiviral doit se définir selon
la gravité de la fibrose, le risque de progression vers une maladie
plus évoluée, la présence de manifestations extra-hépatiques et le
risque de transmission du VHC. Le traitement doit être une priorité
chez les patients ayant une fibrose avancée (score METAVIR F3 à
F4), y compris ceux qui ont une cirrhose décompensée et pour qui
l’IFN-α est contre-indiqué, mais qui peuvent recevoir des traitements
sans IFN en toute sécurité. En effet, des données d’essais cliniques
ou de cohortes en vie réelle indiquent que ces patients pourraient
bénéficier davantage, à court terme, de la guérison de l’infection par
le VHC, étant donné que celle-ci améliore considérablement les
scores de Child-Pugh et de MELD et diminue l’incidence des
complications cliniques. Cependant, les données sur l’amélioration
clinique et biologique chez les patients ayant des scores de ChildPugh supérieurs à 12 et des scores de MELD supérieurs à 20 restent
limitées. Le traitement sans IFN chez les patients ayant une maladie
décompensée ne doit être tenté que dans des centres expérimentés
jusqu’à ce que des données supplémentaires d’innocuité et
d’efficacité soient disponibles.
Les groupes de patients hautement prioritaires comprennent aussi
les patients co-infectés par le VIH ou le VHB, les patients en attente
de transplantation ou transplantés, les patients avec des
manifestations extra-hépatiques cliniquement significatives (par
exemple,
vascularité
symptomatique
associée
à
une
cryoglobulinémie mixte, néphropathie à complexes immuns et
lymphome non-hodgkinien B) et les patients présentant une asthénie
invalidante, indépendamment de leur stade de fibrose.
Indépendamment du stade de fibrose ou des manifestations extrahépatiques, le traitement doit également être une priorité chez les
patients à risque élevé de transmettre le VHC, parmi lesquels les
usagers actifs de drogues par voie intraveineuse, les homo/bisexuels
masculins qui ont des pratiques sexuelles à risque élevé, les femmes
qui souhaitent avoir un enfant, les patients hémodialysés et les
personnes incarcérées. Les usagers de drogues injectables et les
homo/bisexuels masculins qui ont des pratiques sexuelles à risque
élevé doivent être informés des risques de réinfection par le VHC et
adopter des mesures préventives après la guérison de leur infection
par le VHC.
Le traitement est justifié chez les patients atteints de fibrose
modérée (score METAVIR F2). Pour les patients avec peu ou pas de
fibrose (score METAVIR F0-F1), le moment et la nature du
traitement sont discutés, le traitement peut être différé. La décision
de différer le traitement pour un patient particulier devrait
s’envisager suivant les désirs et les priorités de ce patient, l’histoire
naturelle et le risque de progression de la maladie, la présence des
comorbidités et l’âge du patient. Les patients dont le traitement est
différé doivent être évalués régulièrement, l’objectif étant de
rechercher des signes de progression, afin de rediscuter l’indication
du traitement et les nouveaux traitements, à mesure qu’ils émergent
ou deviennent disponibles et abordables.
Le traitement n’est pas recommandé chez les patients dont
l’espérance de vie est limitée en raison de comorbidités sans rapport
avec une maladie du foie.
Recommandations
•
Le traitement doit être envisagé pour tous les patients
naïfs de traitement ou prétraités, avec une maladie
hépatique chronique C, compensée ou décompensée (A1)
•
Le traitement doit être une priorité chez les patients atteints de
fibrose avancée ou de cirrhose (score METAVIR F3 à F4) (A1)
•
Les patients présentant une cirrhose décompensée (ChildPugh B et C) doivent être traités rapidement avec un
traitement sans IFN (A1)
•
Le traitement doit être une priorité, indépendamment du
stade de fibrose, chez les patients co-infectés par le VIH
ou le VHB, les patients en attente de transplantation du
foie ou transplantés, les patients ayant des manifestations
extra-hépatiques cliniquement significatives (par ex.
vascularité symptomatique associée à la cryoglobulinémie
mixte liée au VHC, néphropathie à complexe immun dû au
VHC et lymphome non-hodgkinien B), et les patients
atteints d’asthénie invalidante (A1)
•
Indépendamment du stade de fibrose, le traitement doit
être une priorité chez les personnes à risque de
transmettre le VHC, tels les usagers actifs de drogues par
voie intraveineuse, les homo/bisexuels masculins qui ont
des pratiques à risque élevé, les femmes qui souhaitent
avoir un enfant, les patients hémodialysés et les personnes
incarcérées (B1)
•
Le traitement est justifié chez les patients atteints de
fibrose modérée (score METAVIR F2) (A2)
•
Chez les patients avec peu ou pas de fibrose (score
METAVIR F0-F1) et aucune des manifestations extrahépatiques mentionnées ci-dessus, l’indication et le
moment du traitement peuvent être individualisés (B1)
•
Le traitement n’est pas recommandé chez les patients dont
l’espérance de vie est limitée en raison de comorbidités
sans rapport avec une maladie du foie (B1)
Les médicaments disponibles dans l’Union européenne en 2015
Les médicaments de l’hépatite C disponibles dans l’Union
européenne sont énumérés dans ce paragraphe et figurent au Tableau
3. Leurs interactions avec d’autres médicaments, connues à ce jour,
sont également présentées. Pour une liste plus complète des
interactions médicamenteuses, consulter les tableaux 4A-F et
www.hep-druginteractions.org
Peg-IFN-α. Le Peg-IFN-α-2a doit être utilisé à la dose de 180
µg/semaine ; le Peg-IFN-α-2b doit être utilisé en fonction du poids
corporel, à la dose de 1,5 mg/kg/semaine.
203
Recommandations
dérivés du sofosbuvir étant toujours en cours d’évaluation.
L’association du paritepravir boosté par le ritonavir, de l’ombistavir
et du dasabuvir est en cours d’évaluation chez les patients qui
présentent une cirrhose décompensée classée Child-Pugh B et est
contre-indiquée chez les patients atteints de cirrhose décompensée
classée Child-Pugh C. Des études sont en cours pour évaluer la
pharmacocinétique et la tolérance du simeprevir dans le cas de la
cirrhose décompensée.
Recommandatios
Tableau 2. Indications du traitement de l’hépatite C chronique en 2015 : Qui doit être traité et quand ?
Degré de priorité du traitement
Le traitement est indiqué
Le traitement doit être une priorité
Recommandations
Groupes de patients
• Tous les patients naïfs de traitement ou prétraités, avec une maladie hépatique compensée ou
décompensée
• Patients avec une fibrose avancée (F3) ou une cirrhose (F4), y compris une cirrhose décompensée
• Patients co-infectés VIH
• Patients co-infectés VHB
• Patients avec une indication de transplantation du foie
• Patients avec une rechute du VHC après une transplantation du foie
• Patients avec des manifestations extra-hépatiques cliniquement significatives
• Patients avec une asthénie invalidante
• Personnes à risque de transmettre le VHC (usagers actifs de drogues injectables, homo/bisexuels
masculins qui ont des pratiques sexuelles à risque élevé, femmes en âge de procréer, patients
hémodialysés, personnes incarcérées)
• Patients avec une fibrose modérée (F2)
• Patients avec peu ou pas de fibrose (F0-F1) et aucune des hépatiques mentionnées ci-dessus
Le traitement est justifié
Le traitement peut être différé
manifestations extraLe traitement n’est pas
•
recommandé avec une maladie du
foie
Patients dont l’espérance de vie est limitée en raison de comorbidités sans rapport
Tableau 3. Médicaments de l’hépatite C autorisés dans l’Union européenne en 2015.
Produit
PegIFN-α2a
Peg-IFN-α2b
Ribavirine
Présentation
Solution pour injection contenant 180, 135 ou 90 µg de
Solution pour injection contenant 50 µg par 0.5 ml de PegIFN-α2b
Capsules contenant 200 mg de ribavirine
Sofosbuvir
Simeprevir
Daclatasvir
Sofosbuvir/ledipasvir
Comprimés contenant 400 mg de sofosbuvir
Comprimés contenant 400 mg de sofosbuvir
Comprimés contenant 30 ou 60 mg de daclatasvir
Comprimés contenant 400 mg de sofosbuvir et 90 mg de
ledipasvir
Paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir Comprimés contenant 75 mg de paritaprevir, 12.5 mg de
ombitasvir et 50 mg de ritonavir
Dasabuvir
Comprimés contenant 250 mg de dasabuvir
Ribavirine. La dose de ribavirine doit être de 1000 ou de 1200
mg/jour, en fonction du poids corporel (<75 kg ou >75 kg,
respectivement).
Le sofosbuvir doit être administré à la dose de 400 mg (un
comprimé) une fois par jour. Il a une élimination rénale d’environ 80
% et fécale de 15 %. La majorité du sofosbuvir urinaire est son
métabolite nucléoside GS-331007 dérivé de la déphosphorylation (78
%), tandis que 3.5 % du médicament sont retrouvés en tant que
sofosbuvir. Cela signifie que la clairance rénale est la voie principale
d’élimination du sofosbuvir GS-331007, dont une large part est
activement sécrétée. Actuellement, aucune recommandation
posologique ne peut être émise pour les patients atteints
d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé
[DFGe] <30 ml/min/1.73 m2) ou en phase terminale de maladie
rénale due à des expositions plus élevées (jusqu’à 20 fois) de GS331007. L’AUC du sofosbuvir n’est pas significativement modifiée
chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, mais
elle est augmentée de 2,3 fois chez les personnes atteintes
d’insuffisance hépatique modérée.
Le sofosbuvir est bien toléré au cours des 12 à 24 semaines
d’administration. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %)
du sofosbuvir, observés lorsqu’il est associé à la ribavirine, sont la
fatigue et les céphalées. Les effets indésirables les plus fréquents (≥
20 %), observés lorsqu’il est associé au Peg-IFN-α et à la ribavirine,
sont la fatigue, les céphalées, les nausées, l’insomnie et l’anémie. De
légères élévations des taux de créatine kinase, d’amylase et de lipase
ont également été observées sans pour autant qu’elles aient un impact
clinique.
Le sofosbuvir n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 mais
est transporté par la P-glycoprotéine (P-gp). Les médicaments qui
sont des inducteurs puissants de la P-gp diminuent significativement
204
Posologie
Une injection sous-cutanée par semaine de 180 µg
Une injection sous-cutanée par semaine de 1.5 µg/ kg
(ou moins si une réduction de dose est nécessaire)
Deux capsules le matin et 3 le soir si le
poids corporel <75 kg
ou
Trois capsules le matin et 3 le soir si le poids corporel
≥75 kg
Un comprimé une fois par jour (matin)
Une capsule une fois par jour (matin)
Deux comprimés une fois par jour (matin)
Un comprimé deux fois par jour (matin et soir)
les concentrations plasmatiques du sofosbuvir et peuvent induire une
diminution de l’effet thérapeutique. De ce fait, le sofosbuvir ne doit
pas être administré avec d’autres inducteurs de la P-gp, tels que la
rifampicine, la carbamazepine, la phenytoïne ou le millepertuis. Il
existe aussi des interactions potentielles avec la rifabutine, la
rifapentine et le modafinil. Aucune autre interaction médicamenteuse
importante n’a été rapportée, en particulier avec l’ensemble des
agents antirétroviraux testés, comprenant l’emtricitabine, le
tenofovir, la rilpivirine, l’efavirenz, le darunavir/ritonavir et le
raltegravir, et il n’existe pas d’interactions médicamenteuses
potentielles avec les autres antirétroviraux. L’administration de
l’amiodarone (et possiblement aussi la drodedanone) avec le
sofosbuvir, associé au daclatasvir, au simeprevir ou au ledipasvir est
contre-indiquée en raison du risque de bradycardie symptomatique
sévère (un cas mortel a été rapporté). Le mécanisme de cette
interaction et le rôle joué par les autres médicaments ne sont pas
connus et des recherches supplémentaires sont nécessaires. La
bradycardie a été observée dans les heures ou dans les jours qui ont
suivi les premières prises des AAD, mais certains cas ont été
observés jusqu’à 2 semaines après le début du traitement.
Inhibiteurs
d’entrée/d’intégrase
Inhibiteurs de protéase
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Abacavir
•
•
•
•
•
Didanosine
•
•
•
•
•
Emtricitabine
•
•
•
•
•
Lamivudine
•
•
•
•
•
Stavudine
•
•
•
•
•
Tenofovir
•
•
•
•
•
Zidovudine
•
•
•
•
•
Efavirenz
•
•
•
•
Etravirine
•
•
•
•*
•
•
•
Nevirapine
•
•
•
•
Rilpivirine
Atazanavir
atazanavir/ritonavir
Darunavir/ritonavir;
darunavir/cobicistat
Fosamprenavir
•
•
•
•*
•
•
•
•
•*
•
•
•
•
•*
•
•
•
•
•*
•
Lopinavir
•
•
•
•*
•
Saquinavir
•
•
•
•*
•
Dolutegravir
•
•
•
•
•
Elvitegravir/cobicistat
•
•
•
•*
•
Maraviroc
•
•
•
•
•
Raltegravir
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir ; DCV, daclatasvir ; SOF, sofosbuvir ; SOF/LDV, sofosbuvir
plus ledipasvir ; 3D, paritaprevir boosté par ritonavir, plus ombitasvir et
dasabuvir.
*Augmentation connue ou anticipée des concentrations de tenofovir avec
les traitements boostés et avec l’efavirenz et la rilpivirine en présence du
sofosbuvir et du ledipasvir : prudence et suivi rénal fréquents nécessaires.
Légende des couleurs. Vert : pas d’interaction cliniquement significative
attendue. Orange : interaction potentielle qui peut rendre nécessaire un
ajustement des doses, une modification du schéma d’administration ou une
évaluation additionnelle. Rouge : ces médicaments ne doivent pas être coadministrés.
•
Des modifications des doses de certains médicaments, déterminées par la
fonction hépatique, peuvent être nécessaires. Pour un avis sur les dosages,
consultez la notice de chaque médicament spécifique.
•
L’utilisation des couleurs (vert, orange, rouge) pour hiérarchiser
l’importance clinique de l’interaction médicamenteuse est inspirée du site web
www.hep-druginteractions.org (Université de Liverpool). Pour des
informations sur d’autres interactions médicamenteuses et une plus large
gamme de médicaments, des données détaillées de la pharmacocinétique des
interactions et des ajustements de doses, consultez le site web mentionné cidessus.
Le sofosbuvir et le ledipasvir sont disponibles dans une association
fixe contenant 400 mg de sofosbuvir et 90 mg de ledipasvir en un
comprimé unique. La posologie recommandée pour cette association
est de un comprimé une fois par jour, avec ou sans nourriture.
L’élimination du ledipasvir est principalement biliaire sous sa forme
inchangée, l’élimination rénale étant mineure (environ 1 %), tandis
que le sofosbuvir est principalement éliminé par les reins, comme
indiqué ci-dessus. Les demi-vies médianes du sofosbuvir et de son
métabolite prédominant (GS-331007) après l’administration de
sofosbuvir/ledipasvir sont respectivement de 0.5 et 27 heures. Ni le
sofosbuvir ni le ledipasvir ne sont des substrats des transporteurs
hépatiques ; le GS-331007 n’est pas un substrat des transporteurs
rénaux.
Tableau 4B. Interactions entre AAD VHC et substances
récréatives illicites.
SOF/
3D
LDV
Amphetamine
•
•
•
•
•
Cannabis
•
•
•
•
•
Cocaïne
•
•
•
•
•
Diamorphine
•
•
•
•
•
Diazepam
•
•
•
•
•
Gamma-hydroxybutyrate
•
•
•
•
•
Ketamine
•
•
•
•
•
MDMA (ecstasy)
•
•
•
•
•
Methamphetamine
•
•
•
•
•
Phencyclidine (PCP)
•
•
•
•
•
Тemazepam
•
•
•
•
•
plus ledispavir ; 3D, paritaprevir boosté par ritonavir, plus ombitasvir et
dasabuvir.
• Des modifications des doses de certains médicaments, déterminées par la
•
SIM
DCV
SOF
Tableau 4C. Interactions entre AAD VHC et médicaments
hypolipidémiants
SOF/
3D
LDV
Atorvastatine
•
•
•
•
•
Bezafibrate
•
•
•
•
•
Ezetimibe
•
•
•
•
•
Fenofibrate
•
•
•
•
•
Fluvastatine
•
•
•
•
•
Gemfibrozil
•
•
•
•
•
Lovastatine
•
•
•
•
•
Pitavastatine
•
•
•
•
•
Pravastatine
•
•
•
•
•
Rosuvastatine
•
•
•
•
•
Simvastatine
•
•
•
•
•
plus ledipasvir ; 3D, paritaprevir boosté par ritonavir, plus ombitasvir et
dasabuvir.
•
•
SIM
DCV
SOF
L’AUC du ledipasvir (AUC) est identique chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère et chez les patients dont l’infection
est contrôlée et qui ont une fonction hépatique normale. L’analyse de
la pharmacocinétique en population chez les personnes infectées par
le VHC indique que la cirrhose (y compris décompensée) n’a pas
d’effet clinique significatif sur l’exposition au ledipasvir. Si aucun
ajustement de dose du sofosbuvir ou du ledipasvir n’est nécessaire
205
Recommandations
INNTIs
INTI
Tableau 4A. Interactions entre AAD VHC et antirétroviraux
VIH.
Recommandatios
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Amitriptyline
•
•
•
•
•
Citalopram
•
•
•
•
•
Duloxetine
•
•
•
•
•
Escitalopram
•
•
•
•
•
Fluoxetine
•
•
•
•
•
Paroxetine
•
•
•
•
•
Sertraline
•
•
•
•
•
Trazodone
•
•
•
•
•
Trimipramine
•
•
•
•
•
Venlafaxine
•
•
•
•
•
Amisulpiride
•
•
•
•
•
Aripiprazole
•
•
•
•
•
Chlorpromazine
•
•
•
•
•
Clozapine
•
•
•
•
•
Flupentixol
•
•
•
•
•
Haloperidol
•
•
•
•
•
Olanzapine
•
•
•
•
•
Quetiapine
•
•
•
•
•
Risperidone
•
•
•
•
•
SIM, simeprevir ; DCV, daclatasvir ; SOF, sofosbuvir ; SOF/LDV, sofosbuvir plus
ledipasvir ; 3D, paritaprevir boosté par ritonavir, plus ombitasvir et dasabuvir.
Légende des couleurs. Vert : pas d’interaction cliniquement significative attendue.
Orange : interaction potentielle qui peut rendre nécessaires un ajustement des doses,
une modification du schéma d’administration ou une évaluation additionnelle.
Rouge : ces médicaments ne doivent pas être administrés.
•
Des modifications de doses des médicaments, déterminées par la fonction
hépatique, peuvent être nécessaires. Pour un avis sur les dosages, consultez la notice
de chaque médicament spécifique.
•
L’utilisation des couleurs (vert, orange, rouge) pour hiérarchiser l’importance
clinique des interactions médicamenteuses est inspirée du site web www.hepdruginteractions.org (Université de Liverpool). Pour des informations sur d’autres
interactions médicamenteuses et une plus large gamme de médicaments, des
données détaillées de la pharmacocinétique des interactions et des ajustements de
doses, consultez le site web mentionné ci-dessus.
chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée,
l’innocuité de l’association sofosbuvir-ledipasvir n’a pas été évaluée
chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe <30
ml/min/1.73 m2) ou en phase terminale de maladie rénale exigeant
une hémodialyse. Par rapport à une fonction rénale normale (DFGe >
80 ml/min/1.73 m2), l’AUC du sofosbuvir est de 61 %, 107 % et 171
% plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère,
modérée ou sévère, respectivement, tandis que l’AUC du GS-331007
est de 55 %, 88 %, et 451 % plus élevée, respectivement. De ce fait,
aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients atteints
d’insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, aucune
recommandation de dose ne peut être émise actuellement pour les
patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DGFe < 30
ml/min/1.73 m2) ou en phase terminale de maladie rénale.
Les effets indésirables les plus fréquents de cette association sont la
fatigue et les céphalées.
Le ledipasvir et le sofosbuvir étant les composés de cette association,
toute description d’interaction avec l’un d’eux, prise en compte
individuellement, s’applique aussi lorsqu’ils sont combinés.
206
Tableau 4E. Interactions entre AAD VHC et médicaments
cardiovasculaires.
Agents contre
Inhibiteurs
Anti-plaquettes
l’hypertension et
Beta bloquants
Antiarythmiques
calciques
et anticoagulants
l’insuffisance cardiaque
Antipsychotiques
Recommandations
Antidépresseurs
Tableau 4D. Interactions entre AAD VHC et médicaments pour
le système nerveux central.
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Amiodarone
•
•
•
•
•
Digoxine
•
•
•
•
•
Flecainide
•
•
•
•
•
Vernakalant
•
•
•
•
•
Clopidogrel
•
•
•
•
•
Dabigatran
•
•
•
•
•
Warfarine
•
•
•
•
•
Atenolol
•
•
•
•
•
Bisoprolol
•
•
•
•
•
Propranolol
•
•
•
•
•
Amlodipine
•
•
•
•
•
Diltiazem
•
•
•
•
•
Nifedipine
•
•
•
•
•
Aliskiren
•
•
•
•
•
Candesartan
•
•
•
•
•
Doxazosine
•
•
•
•
•
Enalapril
•
•
•
•
•
Légende des couleurs Vert : pas d’interaction cliniquement significative attendue.
Orange : interaction potentielle qui peut rendre nécessaire un ajustement des doses,
Rouge : ces médicaments ne doivent pas être co-administrés.
•
fonction hépatique, peuvent être nécessaires. Pour un avis sur les dosages, consultez
la notice de chaque médicament spécifique.
•
L’utilisation des couleurs pour (vert, orange, rouge) pour hiérarchiser
l’importance clinique de l’interaction est inspirée du site web www.hepdruginteractions.org (Université de Liverpool). Pour des informations sur d’autres
interactions médicamenteuses et une plus large gamme de médicaments, des
données détaillées de la pharmacocinétique des interactions et des ajustements de
doses, consultez le site web mentionné ci-dessus.
Étant donné que le ledipasvir et le sofosbuvir sont transportés par la Pgp et la BCRP (Breast Cancer Resistant Protein), la co-administration
de médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp diminue
les concentrations plasmatiques non seulement du sofosbuvir mais
aussi du ledipasvir, avec pour conséquence une réduction de l’effet
thérapeutique. Bien que la co-administration des médicaments
inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP puisse augmenter l’AUC du
sofosbuvir et du ledipasvir, les conséquences cliniques sont peu
probables. Un aspect important des interactions médicamenteuses avec
le ledipasvir est l’inhibition de la P-gp et/ou de la BCRP par laquelle le
ledipasvir peut augmenter l’absorption intestinale des médicaments coadministrés. De ce fait, la prudence est de mise avec les substrats de Pgp comme la digoxine et le dabigatran, mais aussi potentiellement avec
d’autres médicaments transportés par ces protéines (par exemple,
aliskreine, amlodipine, buprenorphine, carvedilol, cyclosporine). La
co-administration d’amiodarone (et peut-être de la dronedarone) avec
l’association sofosbuvir/ledipasvir est contre-indiquée en raison du
risque sérieux de bradycardie symptomatique (voir ci-dessus,
mécanisme d’interaction inconnu).
Tableau
4F.
Interactions
immunosuppresseurs.
entre
AAD
VHC
et
SIM
DCV
SOF
SOF/
LDV
3D
Azathiopine
•
•
•
•
•
Cyclosporine
•
•
•
•
•
Etanercept
•
•
•
•
•
Everolimus
•
•
•
•
•
Mycophenolate
•
•
•
•
•
Sirolimus
•
•
•
•
•
Tacrolimus
•
•
•
•
•
Légende des couleurs Vert : pas d’interaction cliniquement significative attendue.
Orange : Interaction potentielle qui peut rendre nécessaire un ajustement des doses,
Rouge : ces médicaments ne doivent pas être co-administrés.
•
‘Des modifications des doses de certains médicaments, déterminées par la
fonction hépatique, peuvent être nécessaires. Pour un avis sur les dosages, consultez
la notice de chaque médicament spécifique.
•
‘L’utilisation des couleurs (vert, orange, rouge) pour hiérarchiser l’importance
clinique des interactions est inspirée du site web www.hep-druginteractions.org
(Université de Liverpool). Pour des informations sur d’autres interactions et sur une
plus large gamme de médicaments, des données détaillées de la pharmacocinétique
des interactions et des ajustements de doses, consultez le site web mentionné cidessus.
L’utilisation de la rosuvastatine n’est pas recommandée (suspicion
d’une inhibition des OATP par le ledipasvir) et les interactions avec
d’autres statines ne peuvent être exclues. Il est important d’évaluer
attentivement les effets indésirables des statines. La solubilité du
ledipasvir diminuant lorsque le pH augmente, il est probable que les
médicaments qui augmentent le pH gastrique (antiacides,
antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons)
diminuent les concentrations du ledipasvir. Peuvent donc être pris en
même temps que le ledipasvir ou 12 heures après le ledipasvir, les
anti-H2, à une dose ne dépassant pas a famotidine à 40 mg ; ou les
inhibiteurs de la pompe à protons, à une dose comparable à 20 mg
d’omeprazole.
Le ledipasvir/sofosbuvir peut être administré avec tous les
antirétroviraux. Cependant, en raison d’une augmentation des
concentrations de tenofovir lorsque le traitement antirétroviral contient
un médicament qui en potentialise la pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat), ces associations (par exemple, atazanavir/ritonavir,
darunavir/ritonavir,
lopinavir/ritonavir,
elvitegravir/cobicistat,
darunavir/cobicistat,
tous
en
association
avec
le
tenofovir/emtricitabine) doivent être utilisées avec précaution et des
évaluations rénales fréquentes réalisées si d’autres choix ne sont pas
disponibles. Aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité de
l’association du sofosbuvir et du ledipasvir, administrés avec des
traitements du VIH contenant un inhibiteur de protéase boosté par le
ritonavir, n’est actuellement disponible. Par ailleurs, l’interaction n’est
pas atténuée par un échelonnement de la dose quotidienne toutes les
douze heures. Les concentrations de tenofovir augmentent également
dans les traitements contenant de l’efavirenz et il est recommandé
d’utiliser ces associations avec prudence.
Le simeprevir doit être administré à la dose de 150 mg (une
capsule) une fois par jour. Le simeprevir est fortement lié aux
protéines plasmatiques (> 99.9 %), principalement à l’albumine. Il
est essentiellement métabolisé par le CYP3A hépatique. Son
élimination est principalement biliaire, l’excrétion rénale est minime.
L’AUC moyenne et stable du simeprevir est 2.4 fois plus élevée
chez les patients non-infectés par le VHC atteints d’insuffisance
hépatique modérée (Child-Pugh B). Elle est 5.2 fois plus élevée chez
les patients non-infectés par le VHC atteints d’insuffisance hépatique
sévère (Child-Pugh C). Le simeprevir n’a pas été étudié de façon
exhaustive chez ce type de patients, mais il a été utilisé en vie réelle.
Cependant, puisque l’on sait que l’AUC du simeprevir augmente de
façon considérable chez ces patients, ce médicament ne leur est pas
recommandé.
Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les patients
avec une insuffisance rénale, qu’elle soit faible, modérée ou sévère.
L’innocuité et l’efficacité du simeprevir n’ont pas été étudiées chez
les patients avec une clairance de la créatinine inferieure à 30 ml/mn
ou en phase terminale de maladie rénale, y compris les patients
dialysés. Cependant, le simeprevir étant fortement lié aux protéines,
il est fort peu probable que la dialyse élimine le simeprevir de façon
significative.
Les effets indésirables associés ayant une fréquence plus élevée
d’au moins 3 % chez les patients recevant le simeprevir, en
association avec le Peg-IFN-α et la ribavirine, sont les éruptions
cutanées (y compris la photosensibilité), un prurit et des nausées. Le
simeprevir étant un inhibiteur des transporteurs OATP1B1 et MRP2
[23], des hyperbilirubinémies modérées, transitoires et non
accompagnées d’autres modifications des paramètres hépatiques ont
été observées dans environ 10 % des cas.
Puisque l’enzyme principale du métabolisme du simeprevir est le
CYP3A4, la co-administration du médicament avec des substances
qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs, modérés ou puissants, du
CYP3A4, n’est pas recommandée car elle peut conduire à une
exposition du simeprevir significativement inférieure ou
significativement supérieure, respectivement. Un certain nombre de
composés sont contre-indiqués chez les patients recevant du
simeprevir,
parmi
lesquels
certains
anticonvulsivants
(carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoïne), certains
antibiotiques (erythromycine, clarythromycine, telithromycine),
certains antimycobactériens (rifampicine, rifabutine, rifapentine), les
antifongiques
systémiques
(itraconazole,
ketoconazole,
posaconazole, fluconazole, voriconazole), la dexamethasone
systémique, le cisapride, les produits à base de plantes (chardonmarie, millepertuis) et un certain nombre de médicaments
antirétroviraux tels que ceux qui sont boostés par le cobicistat,
l’efavirenz, l’etravirine, la nevirapine, le ritonavir et tout inhibiteur
de la protéase, boosté ou non par le ritonavir. Le raltegravir, le
maraviroc et l’abacavir n’ont pas d’interactions avec le simeprevir et
peuvent donc être utilisés en toute sécurité chez les patients qui
reçoivent celui-ci. L’ajustement de la dose est nécessaire en présence
de certains antiarythmiques, la warfarine, les inhibiteurs calciques,
les inhibiteurs de réductase HMG Co-A et les sédatifs/anxyolitiques.
Aucune modification de dose n’est nécessaire lorsque
l’utilisation
du
simeprevir
est
concomitante
à
celle
d’immunosuppresseurs, tels le tacrolimus et le sirolimus, bien qu’une
mesure des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs
soit recommandée en routine. En revanche, l’administration du
simeprevir avec la cyclosporine entraîne une augmentation
importante des concentrations plasmatiques du simeprevir (due à
l’inhibition du transporteur hépatique), de sorte que la coadministration de ces médicaments n’est pas recommandée.
Le daclatasvir doit être administré à la dose de 60 mg (un
comprimé) une fois par jour, ou de 30 mg (un comprimé) une fois
par jour lorsqu’il est nécessaire de réduire la dose de référence (60
mg). Environ 90 % du daclatasvir est éliminé dans les selles (la
moitié de la dose n’est pas modifiée) et moins de 10 % dans les
urines (principalement sous forme de médicament non modifié).
Les données de pharmacocinétique du daclatasvir chez les
patients non-infectés par le VHC avec une insuffisance hépatique
légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) ou sévère (ChildPugh C) indiquent que l’AUC du daclatasvir total (libre et lié aux
protéines) est diminuée chez ces patients. Cependant, l’insuffisance
hépatique n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la fraction
pharmacologique libre du daclatasvir. De ce fait, l’ajustement de la
dose du daclatasvir n’est pas nécessaire chez les patients présentant
une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (ChildPugh B) ou sévère (Child-Pugh C).
La pharmacocinétique du daclatasvir après une seule dose de 60
mg par voie orale a été étudiée chez des personnes non-infectées par
le VHC atteintes d’insuffisance rénale. Comparativement aux
personnes ayant une fonction rénale normale, l’AUC libre du
daclatasvir était plus élevée de 18 %, 39 % et 51 % chez les
personnes avec une clairance de la créatinine respectivement de 60,
30 et 15 ml/mn. Chez les patients hémodialysés, l’AUC du
207
Recommandations
Recommandatios
Recommandations
daclatasvir était augmentée de 27 % et celle du daclatasvir libre était
augmentée de 20 %, comparativement aux patients ayant une
fonction rénale normale. Ainsi, aucun ajustement de dose n’est
nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale, quel qu’en
soit le stade.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le
daclatasvir sont la fatigue, les céphalées et les nausées.
Le daclatasvir est un substrat du CYP3A4 et un substrat et
inhibiteur de la P-gp. C’est aussi un inhibiteur des OATP1B1 et
BCRP. La co-administration du daclatasvir et de médicaments
induisant fortement le CYP3A4 et la P-gp – et ainsi, diminuant la
concentration du daclatasvir – est donc contre-indiquée. Ces
médicaments
comprennent
certains
anticonvulsivants
(carmabazepine, phenytoïne,
oxcarbazepine, phenobarbital),
antimycobactériens (rifampicine, rifabutine, rifapentine), la
dexamethasone systémique et le millepertuis. Les inhibiteurs
puissants du CYP3A4 augmentent la concentration plasmatique du
daclatasvir ; par conséquent, une adaptation de dose pour le
daclatasvir est recommandée. Chez les patients infectés par le VIH
recevant de l’atazanavir/ritonavir ou tout autre traitement
antirétroviral contenant du cobicistat, la dose du daclatasvir doit être
réduite à 30 mg une fois par jour. En revanche, des données récentes
indiquent qu’aucune adaptation de dose n’est nécessaire avec le
darunavir/ritonavir ou avec le lopinavir/ritonavir. Dans l’essai
clinique ALLY-2 qui a porté sur des patients co-infectés par le VIH
recevant du sofosbuvir et du daclatasvir, un plus faible taux de
RVS12 a été observé chez les patients sous traitement antirétroviral
contenant du darunavir, pour qui la dose de daclatasvir avait été
réduite à 30 mg (conformément aux premières données sur
l’atazanavir/ritonavir), en particulier chez ceux qui avaient été traités
pendant 8 semaines. Ce résultat a mis l’accent sur la nécessité
d’administrer la dose de référence du daclatasvir aux patients
recevant le darunavir boosté. En présence de l’efavirenz (un
inducteur d’enzyme), il est recommandé d’augmenter la dose du
daclatasvir à 90 mg. Cette recommandation ne peut être émise
concernant l’etravirine et la nevirapine (deux inducteurs d’enzyme)
car les données sont encore trop limitées. Il n’existe pas
d’interactions entre le daclatasvir et le tenofovir, l’emtricitabine,
l’abacavir, la lamivudine, la zidovudine, la stavudine, la rilpivirine,
le raltegravir, le dolutegravir ou le maraviroc.
La dose du daclatasvir doit être réduite à 30 mg également en
présence de certains antibactériens (clarithromycine, telithromycine,
erythromycine) et antifongiques (ketoconazole, itraconazole,
posaconazole et voriconazole). Des études conduites sur des agents
antiacides (famotidine, omeprazole), l’escitalopram et un
contraceptif oral, ont montré qu’il n’est pas nécessaire d’adapter les
doses du daclatasvir ou de ces produits. Mais étant donné que le
daclatasvir inhibe certains transporteurs, la prudence est de mise avec
la co-administration du dabigatran, de la digoxine et d’autres
substrats de P-gp.
Paritaprevir boosté par ritonavir, ombitasvir et dasabuvir. Le
paritaprevir est un inhibiteur de la protéase NS3-4A qui est
principalement métabolisé par le CYP3A4 et administré avec une
faible dose de ritonavir, inhibiteur du CYP34A, en tant que booster
pharmacocinétique. Ainsi, le paritaprevir peut être administré une fois
par jour et à une dose plus faible qui ne pourrait être prescrite sans le
ritonavir. L’ombitasvir est un inhibiteur de la protéine NS5A qui est
administré dans une association fixe avec le paritepravir/ritonavir. La
dose recommandée pour cette association est de deux comprimés de
ritonavir/paritaprevir/ombitasvir (50 mg/75 mg/12.2 mg par comprimé)
par voie orale une fois par jour avec de la nourriture. Le dasabuvir est
un inhibiteur non-nucléosidique de l’ARN polymérase ARN
dépendante, présenté sous la forme de comprimés à 250 mg à prendre
deux fois par jour, en association avec l’association fixe
ritonavir/paritaprevir/ombitasvir. Le dasabuvir est indiqué chez les
patients infectés par le génotype 1.
Le paritaprevir est principalement éliminé dans les selles.
L’ombitasvir montre une cinétique linéaire et est principalement
éliminé dans les selles. Le dasabuvir est métabolisé dans le foie et son
principal métabolite est éliminé par voie biliaire et fécale, avec une
clairance rénale minimale.
208
Dans les études sur l’insuffisance hépatique, les données de
pharmacocinétique ont montré que chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l’AUC du paritaprevir
était augmentée de 9.5 fois, celle de l’ombitasvir réduite de 54 % et
celle du dasabuvir augmentée de 3.3 fois. Par conséquent, aucun
ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et ne le sera
probablement pas chez les patients atteints de cirrhose modérée (ChildPugh B). En revanche, cette association est contre-indiquée chez les
patients atteints de cirrhose sévère (Child-Pugh C).
L’AUC du paritepravir est augmentée de 45 % ches les patients
atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29
ml/mn), celle du ritonavir de 114 % et celle du dasabuvir de 50 %.
Actuellement, aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les
patients atteints d’insuffisance rénale, quel qu’en soit le stade. À ce
jour, la question d’une élimination partielle du paritaprevir, de
l’ombitasvir et/ou du dasabuvir par l’hémodialyse est sans réponse.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés concernant
l’association du paritaprevir boosté par le ritonavir, de l’ombitasvir et
du dasabuvir sont la fatigue et les nausées.
Le paritaprevir est principalement métabolisé par le CYP3A4,
tandis que le dasabuvir l’est principalement par le CYP2C8 et que
l’ombitasvir l’est par hydrolyse. Cependant, l’ombitasvir comme le
dasabuvir peuvent être métabolisés par le CYP3A4. Les transporteurs
semblent jouer un rôle important dans la répartition de ces
médicaments. Le paritaprevir inhibe les OATP1B1/B3, la P-gp et la
BCRP. Le dasabuvir et le ritonavir pourraient eux aussi inhiber la P-gp
et la BCRP. Étant donné le profil métabolique des médicaments et la
présence du ritonavir, de nombreuses interactions médicamenteuses
sont possibles. Un vaste programme de recherche sur les interactions
médicamenteuses, prenant en considération les orientations
réglementaires de l’Agence européenne du médicament et de la Food
and Drug Administration américaine a été lancé. Il est important de
tenir compte du profil d’interactions de chacun des composés associés
(avec ou sans le dasabuvir) parce qu’ils ont un effet les uns sur les
autres.
Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 ; de ce fait, sa
co-administration avec des médicaments métabolisés par cette enzyme
pourrait
considérablement
augmenter
leurs
concentrations
plasmatiques. Certains médicaments sont contre-indiqués parce qu’une
augmentation de leur AUC pourrait entraîner des effets indésirables
graves : alfuzosine, aiodarone, astemizole, terfenadine, cisapride,
dérivés des ergots, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, midazolam
par voie orale, triazolam, quetiapine, quinidine, salmeterol, sildenafil
dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Les
inducteurs d’enzyme qui pourraient compromettre l’efficacité
virologique sont eux aussi contre-indiqués, par exemple, la
carbamazepine, la phenytoïne, le phenonarbital, la rifampicine, le
millepertuis, l’enzalutamide et les inhibiteurs d’enzyme qui pourraient
augmenter l’AUC du paritaprevir, comme les antifongiques azolés,
certains macrolides.
En plus de ces contre-indications, de nombreux autres
médicaments doivent être utilisés avec prudence, et un ajustement de
dose, une modification du schéma d’administration ou une évaluation
additionnelle peuvent s’avérer nécessaires. Les interactions
médicamenteuses doivent faire l’objet d’une attention particulière dans
le cadre de la co-infection par le VIH. L’atazanavir et le darunavir
doivent être administrés sans le ritonavir et d’autres inhibiteurs de
protéase sont contre-indiqués. L’efavirenz, l’etravirine et la nevirapine
sont contre-indiqués, et la rilpivirine doit être utilisée avec prudence
(ECG répétés). L’AUC du raltegravir et celle du dolutegravir peuvent
augmenter, mais cette augmentation n’est pas associée à des problèmes
de tolérance. L’elvitegravir/cobicistat ne doit pas être utilisé en raison
de l’effet stimulant additionnel.
Recommandations
•
•
Des interactions médicamenteuses, nombreuses et
complexes, entre certains médicaments et les AAD ont été
décrites, en particulier lorsque ces derniers sont compris
dans des associations sans IFN. Aussi, leur gestion doit
être stricte. Des informations sur les contre-indications et
les ajustements de dose sont disponibles dans les
tableaux 4A à 4F de ces recommandations et sur le site
web www.hep-druginteractions.org avec des mises à jour
régulières (B1)
L’utilisation de traitements contenant du cobicistat, de
l’efavirenz, de l’etravirine, de la nevirapine, du ritonavir et
tout inhibiteur de protéase du VIH, boosté ou non par le
ritonavir, n’est pas recommandée chez les patients coinfectés par le VIH recevant le simeprevir (A1)
La dose quotidienne du daclatasvir doit être ajustée à 30
mg par jour chez les patients co-infectés par le VIH qui
reçoivent l’atazanavir/ritonavir et à 90 mg par jour chez
ceux qui reçoivent l’efavirenz (B2)
•
Aucune interaction médicamenteuse entre le sofosbuvir et les
antirétroviraux n’a été rapportée (A2)
•
L’association fixe du sofosbuvir et du ledipasvir peut être
utilisée avec tous les antirétroviraux. Cependant, elle ne
devrait
pas
être
utilisée
avec
l’association
tenofovir/emtricitabine
plus
atazanavir/ritonavir,
darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir ou elvitegravir/
cobicistat lorsque cela est possible ; dans le cas contraire,
elle doit être utilisée avec prudence (surveillance rénale
fréquente) (B1)
•
L’association du paritaprevir boosté par le ritonavir, de
l’ombitasvir et du dasabuvir ne doit pas être utilisée avec
l’efavirenz, l’etravirine ou la nevirapine, et la rilpivirine doit
être utilisée avec prudence, c’est-à-dire accompagnée
d’une surveillance répétée par ECG. L’atazanavir et le
darunavir doivent être pris sans le ritonavir, et d’autres
inhibiteurs de protéase sont contre-indiqués avec cette
association. L’association elvitegravir/cobicistat ne doit pas
être utilisée avec ce traitement en raison de l’effet booster
additionnel (B1)
Traitement de l’hépatite chronique C, y compris pour les patients
non-cirrhotiques et les patients atteints de cirrhose compensée
(Child-Pugh A)
À partir de 2015, la prise en charge thérapeutique des patients naïfs
et prétraités, présentant une maladie du foie compensée ou
décompensée, bénéficiera d’un large choix d’associations de
médicaments. Les indications dépendent du génotype/sous-type du
VHC, de la gravité de la maladie du foie, et/ou des résultats des
traitements antérieurs. Indépendamment des coûts respectifs de ces
options, les traitements sans IFN sont les plus efficaces lorsqu’ils
sont disponibles, en raison de leur efficacité virologique, de leur
facilité d’utilisation et de leur bon profil de tolérance. Les indications
sont identiques pour les patients mono-infectés par le VHC et coinfectés par le VIH. Cependant, des modifications de traitement ou
des ajustements de doses peuvent être nécessaires dans ce dernier cas
en raison des interactions médicamenteuses (voir ci-dessus, les
interactions médicamenteuses).
•
Les indications sont identiques pour le traitement du VHC
chez les patients co-infectés VHC/VIH et mono-infectés
VHC (A1)
•
Indépendamment des coûts respectifs de ces options, les
traitements sans IFN sont les plus efficaces chez les
patients mono-infectés VHC et co-infectés par le VIH, sans
cirrhose ou avec cirrhose compensée (Child-Pugh A) ou
décompensée (Child-Pugh B ou C) lorsqu’ils sont
disponibles, en raison de leur efficacité virologique, leur
facilité d’utilisation et leur profil de tolérance. (A1)
•
Les mêmes traitements sans IFN peuvent être utilisés chez
les patients co-infectés par le VIH et chez les patients noninfectés par le VIH, les résultats virologiques étant
identiques dans ces deux populations (A1)
Les traitements disponibles sont décrits ci-dessous, relativement à
chacun des génotypes,. Ces descriptions sont suivies d’un
récapitulatif des données disponibles concernant chacune de ces
options, résumées par la suite dans les tableaux 5 et 6.
Traitement du VHC de génotype 1
En 2015, six options de traitement sont disponibles pour les patients
infectés par le VHC de génotype 1, deux avec IFN et quatre sans
IFN. L’association du sofosbuvir et de la ribavirine ne doit pas être
utilisée chez les patients infectés par le génotype 1. Dans les régions
où aucun des traitements proposés ci-dessous n’est disponible, la
double association du Peg-IFN-α et de la ribavirine, ou la triple
association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et du telaprevir ou du
boceprevir restent acceptables pour les patients les plus susceptibles
de répondre à ces traitements, jusqu’à ce que les nouveaux AAD y
soient disponibles et abordables ; voir les précédentes
recommandations de pratiques cliniques de l’EASL [5,24].
Options avec IFN
Génotype 1, Option 1 avec IFN
•
Les patients infectés par le VHC de génotype 1 peuvent
être traités avec l’association du Peg-IFN-α hebdomadaire,
de la ribavirine en fonction du poids (1000 ou 1200 mg/jour
chez les patients <75 kg ou ≥75 kg, respectivement) et du
sofosbuvir (400 mg/jour) pendant 12 semaines (A1)
Commentaires: Cette association a été étudiée dans l’essai de phase III
NEUTRINO chez des patients naïfs de traitement [25]. Le taux global de
RVS était de 89 % (259/291), de 92 % (207/225) pour le sous-type 1a et
de 82 % (54/66) pour le sous-type 1b. Les patients atteints de cirrhose ont
obtenu un taux de RVS inférieur à celui obtenu chez les patients noncirrhotiques (respectivement, 80 % vs. 92 %). Les patients qui n’ont pas
répondu à ce traitement n’ont pas sélectionné de variants de résistance au
sofosbuvir. Aucune donnée de phase II sur ce schéma de traitement n’a
été publiée concernant les patients prétraités par le Peg-IFN-α et la
ribavirine. Cependant, en se basant sur les taux de RVS obtenus dans les
études historiques et l’essai NEUTRINO, la FDA a prédit que 78 % des
patients qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur par Peg-IFN-α et
ribavirine atteindront une RVS s’ils sont retraités avec la triple
association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et du sofosbuvir (bien que des
modèles différents prédisent d’autres résultats) [26]. De même, il n’existe
pas de données sur ce traitement administré à des patients qui n’ont pas
répondu à un traitement antérieur par Peg-IFN-α, ribavirine et soit
telaprevir, soit boceprevir. Le taux de RVS12 obtenu avec la triple
association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et du sofosbuvir a été de 74 %
chez les patients qui n’avaient pas obtenu une RVS après un traitement
par Peg-IFN-α, ribavirine et un inhibiteur de protéase en cours d’étude,
seul ou avec un inhibiteur non-nucléosidique de l’ARN polymérase ARN
dépendante, ou le ledipasvir. Aucune donnée sur ce schéma de traitement
n’a été publiée concernant les patients co-infectés par le VIH, et le
nombre de patients atteints de cirrhose a en avoir bénéficié a été
relativement faible. La durée nécessaire de traitement dans la population
la plus difficile à traiter est inconnue.
209
Recommandations
•
Recommandations
Recommandatios
Recommandations
Les résultats préliminaires de deux essais américains de grande
ampleur et en vie réelle ont été communiqués. Dans l’essai HCVTARGET2.0 [13], le taux global de RVS4 obtenu avec la triple
association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et du sofosbuvir a été de 85 %
(140/164 ; 55 % des patients étaient naïfs de traitement et 45 % étaient
prétraités). La RVS4 a été obtenue chez 90 % (114/127) des patients nonatteints de cirrhose et chez 70 % (26/37) des patients atteints de cirrhose.
Dans l’étude en vie réelle TRIO qui a inclus 58 % de patients naïfs et 42
% de patients prétraités, la RVS12 a été atteinte chez 81 % (112/138) des
patients naïfs non-cirrhotiques ; chez 81 % (25/31) des patients naïfs
cirrhotiques ; chez 77 % (30/39) des patients prétraités et sans cirrhose, et
chez 62 % (53/85) des patients prétraités et atteints de cirrhose (intention
de traiter) recevant du Peg-IFN-α, de la ribavirine et du sofosbuvir [28].
Génotype 1, Option 2 avec IFN,
•
être traités avec l’association du Peg-IFN-α en prise
hebdomadaire et, en prise quotidienne, de la ribavirine en
fonction du poids (1000 ou 1200 mg chez les patients <75
kg ou ≥75 kg, respectivement), et du simeprevir (A1)
•
Cette association n’est pas recommandée chez les patients
infectés par le sous-type 1a qui ont une mutation Q80K
détectable dans la séquence de la protéase NS3 avant le
traitement, évaluée par séquençage de l’ensemble de la
population virale (analyse par séquençage direct) (A1)
•
•
simeprevir doit être administré pendant 12 semaines, en
association avec le Peg-IFN-α et la ribavirine. Le Peg-IFNα et la ribavirine doivent ensuite être administrés sans le
simeprevir pendant 12 semaines supplémentaires (durée
totale du traitement 24 semaines) chez les patients naïfs et
les patients précédemment rechuteurs, y compris les
patients cirrhotiques, et pour une durée supplémentaire de
36 semaines (durée totale du traitement 48 semaines)
chez les patients précédemment répondeurs partiels et
nuls, y compris cirrhotiques (B1)
Options sans IFN
Génotype 1, Option 1 sans IFN
•
être traités, sans IFN, avec l’association fixe du sofosbuvir
(400 mg) et du ledipasvir (90 mg) en un seul comprimé
administré une fois par jour (A1)
•
Les patients qui ne sont pas atteints de cirrhose, y compris
naïfs ou prétraités, doivent être traités avec cette
association fixe pendant 12 semaines, sans la ribavirine
(A1)
•
La durée du traitement peut être réduite à 8 semaines chez les
patients naïfs de traitement et sans cirrhose si leur ARN du
VHC est inférieur à 6 millions (6.8 Log) d’UI/ml à l’évaluation
initiale. Ce schéma doit être utilisé avec prudence, en
particulier chez les patients ayant une fibrose F3, en attendant
que la détermination de l’ARN du VHC dans cette fourchette
de valeurs soit validée comme étant fiable et la confirmation
que 8 semaines de traitement sont suffisantes pour obtenir
des taux élevés de RVS (B1)
•
Les patients atteints de cirrhose compensée, naïfs de
traitement ou prétraités, doivent être traités avec cette
association fixe pendant12 semaines, avec de la ribavirine en
fonction du poids (1000 ou 1200 mg/jour chez les patients <75
kg ou ≥75 kg, respectivement) (A1)
•
Les patients atteints de cirrhose compensée, avec des
contre-indications à l’utilisation de la ribavirine, ou montrant
une faible tolérance au traitement par ribavirine, doivent
recevoir l’association fixe du sofosbuvir et du ledipasvir
pendant 24 semaines, sans la ribavirine (B1)
•
Le traitement par l’association fixe du sofosbuviret du
ledipasvir, avec la ribavirine, peut être prolongé jusqu’à 24
semaines chez les patients prétraités atteints de cirrhose
compensée et présentant des facteurs prédictifs négatifs
de réponse, tels un taux de plaquettes <75 x 103/μl (B2)
Les niveaux d’ARN du VHC doivent être surveillés pendant
le traitement. Celui-ci doit être stoppé si le niveau de l’ARN
du VHC est ≥25 UI/ml aux semaines de traitement 4,12 ou
24 (A2)
Commentaires: Cette association a été évaluée dans les essais
cliniques de phase III QUEST-1 et QUEST-2 chez les patients naïfs de
traitement [29,30]. Les taux globaux de RVS étaient de 80 % (210/264)
et de 81 % (209/257), respectivement. Dans une analyse regroupée des
deux essais, les patients infectés par le sous-type 1b ont obtenu une
RVS dans 84 % des cas (228/267). Les patients infectés par le soustype 1a ont obtenu une RVS dans 84 % des cas (138/165) en l’absence
de détection de la mutation Q80K dans la séquence de la protéase NS3
avant l’instauration du traitement. Le taux de RVS était de seulement
58 % (49/84) en cas de détection, par séquençage de la population
virale, de la mutation Q80K à l’évaluation initiale. La RVS a été
atteinte avec ce traitement chez 84 % (317/378) des patients ayant un
score METAVIR F0-F2, chez 73 % (60/82) des patients ayant un score
F3, et chez 60 % (29/48) des patients ayant un score F4 (cirrhose).
Cependant, pour les patients qui ont reçu 24 semaines de traite ment et
qui avaient un ARN du VHC < 25 UI/ml à la semaine 4, le taux de
RVS a été plus faible que chez ceux dont l’ARN du VHC était
210
indétectable à la semaine 4 (respectivement 69 % vs. 93 %) [29,30].
Chez les patients co-infectés par le VIH et naïfs de traitement recevant
ce traitement, le taux de RVS obtenu a été de 79 % (42/53) [31].
Chez les patients mono-infectés ayant déjà rechuté suite à un
traitement par IFN et ribavirine, la RVS24 a été obtenue dans 86 %
(128/149) des cas pour les patients infectés par le sous-type 1b et dans
70 % (78/111) des cas pour les patients infectés par le sous-type 1a.
Parmi ces derniers, la RVS24 a été obtenue chez 78 % de ceux qui, à
l’évaluation initiale, n’avaient pas de mutation Q80K détectable et chez
47 % de ceux qui avaient cette mutation [32]. Dans une autre étude, le
taux de RVS obtenu chez des patients co-infectés par le VIH et
rechuteurs a été de 87 % (13/15) [31].
Dans l’étude de phase II ATTAIN, la RVS12 a été obtenue avec la
triple association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et du simeprevir dans
70 % (101/145) des cas chez les répondeurs partiels et dans 44 %
(102/234) des cas chez les répondeurs nuls au traitement par IFN-α et
ribavirine, contre 68 % (100/146) et 46 % (110/238) dans les mêmes
groupes qui ont reçu du telaprevir, respectivement [33]. Dans une autre
étude conduite chez des patients co-infectés par le VIH, 70 % (7/10)
des répondeurs partiels et 54 % (15/28) des répondeurs nuls ont obtenu
une RVS24 [31].
Patients
Peg-IFN-α,
RBV et
sofosbuvir
Génotype 1а
12 S.
Génotype 1b
Génotype 2
Génotype 3
12 S.
12 S.
Génotype 4
12 S.
Génotype 5
ou 6
12 S.
Peg-IFN-α, RBV
et simeprevir
12 S, puis Peg-IFN-α
et RBV 12 S
(naïfs ou rechuteurs)
ou 36 S (répondeurs
partiels ou nuls)
Sofosbuvir
et RBV
Sofosbuvir et
ledipasvir
Non
8-12 S,
sans RBV
Paritaprevir
boosté par
ritonavir ;
ombitasvir et
dasabuvir
Paritaprevir
boosté par
ritonavir ; et
ombitasvir
Sofosbuvir et
simeprevir
Sofosbovir et
daclatasvir
Non
12 S sans RBV
12 S sans RBV
12 S avec RBV
12 S sans RBV
Non
Non
12 S, puis Peg-IFN-α
et RBV 12 S
(naïfs ou rechuteurs)
ou 36 S (répondeurs
partiels ou nuls)
12 S
24 S
Non
Non
Non
Non
Non
Non
Non
Non
12 S sans RBV
12 S sans RBV
Non
12 S sans
RBV
Non
12 S avec RBV
12 S sans RBV
12 S sans RBV
Non
Non
12 S sans
RBV
Non
Non
Non
12 S sans RBV
Tableau 6. Recommandations sur le traitement du VHC chez les patients mono-infectés ou les patients co-infectés VHC/VIH atteints
d’une hépatite chronique C avec une cirrhose compensée (Child-Pugh A), y compris les patients naïfs de traitement et les patients qui
n’ont pas répondu à un traitement à base de Peg-IFN-α et de ribavirine (RBV).
Patients
Peg-IFN-α,
RBV et
sofosbuvir
Génotype 1а
12 S.
Génotype 1b
Peg-IFN-α, RBV
et simeprevir
Sofosbuvir et
RBV
Sofosbuvir et
ledipasvir
12 S (naïfs ou
rechuteurs) ou 24 S
(répondeurs partiels
ou nuls)
Non
12 S avec
RBV, ou 24
S sans RBV, ou 24
S avec RBV si
prédicteurs négatifs
de réponse
Génotype 2
12 S.
Non
16-20 S
Génotype 3
12 S.
Non
Non
Génotype 4
12 S.
12 S (naïfs ou
rechuteurs) ou 24 S
(répondeurs partiels
ou nuls)
Non
Génotype 5
ou 6
12 S.
Non
Non
Paritaprevir
boosté par
ritonavir ;
ombitasvir et
dasabuvir
Paritaprevir
boosté par
ritonavir ; et
ombitasvir
Sofosbuvir et
simeprevir
Sofosbuvir et
daclatasvir
Non
12 S avec RBV, ou
24 S sans RBV
12 S avec RBV, ou
24 S sans RBV
24 S avec RBV
24 S avec RBV
Non
Non
Non
Non
12 S sans RBV
Non
Non
Non
Non
24 S sans RBV
Non
24 S avec RBV
12 S avec RBV, ou
24 S sans RBV
12 S avec RBV, ou
24 S sans RBV
Non
Non
Non
12 S avec RBV, ou
24 S sans RBV
12 S avec
RBV, ou 24
S sans RBV, ou 24
S avec RBV si
de réponse
12 S avec
RBV, ou 24
S sans RBV, ou 24
S avec RBV si
de réponse
211
Recommandations
Tableau 5. Recommandations sur le traitement du VHC chez les patients mono-infectés ou co-infectés VHC/VIH atteints d’une hépatite
chronique C sans cirrhose, y compris les patients naïfs de traitement et les patients n’ayant pas répondu à un traitement à base de PegIFN-α et de ribavirine (RBV).
Recommandatios
Recommandations
Commentaires: Cette recommandation se base sur les résultats de
trois essais de phase III, ION-1, ION-2 et ION-3 [34–36]. Dans ION1, les patients naïfs de traitement, dont 16 % avec une cirrhose
compensée, ont obtenu une RVS12 dans 99 % (211/214) et 97 %
(211/217) des cas après 12 semaines de traitement par l’association
fixe du sofosbuvir et du ledipasvir, respectivement, sans ou avec la
ribavirine. Les taux de RVS12 étaient, respectivement, de 98 %
(212/217) et de 99 % (215/217) après 24 semaines de traitement par
la même association, sans ou avec la ribavirine, respectivement [34].
Dans ION-3, chez des patients naïfs de traitement ne présentant pas
de cirrhose (F3 chez seulement 13 % de ceux qui ont subi une
biopsie hépatique), les taux de RVS12 étaient de 94 % (202/215) (8
semaines sans ribavirine), de 93 % (201/216) (8 semaines avec
ribavirine) et de 95 % (205/215) (12 semaines sans ribavirine). Le
nombre absolu de rechutes post-traitement a toutefois été plus élevé
chez les patients traités 8 semaines : 11/215, 9/216 et 3/216,
respectivement. L’analyse post-hoc montre que seuls les patients
ayant eu un ARN du VHC < 6 millions (6.8 Log) d’UI/ml à
l’évaluation initiale pouvaient être traités pendant 8 semaines [36].
Cependant, avec les tests de détection actuellement disponibles, la
mesure des niveaux d’ARN peut être imprécise dans cette fourchette
de valeurs, et une confirmation de leur intérêt en vie réelle est
nécessaire afin de déterminer si 8 semaines de traitement avec cette
association sont suffisantes. On relèvera que les taux de rechute
étaient de 1 % (1/84) et de 1% (1/96) chez les patients de sexe
féminin traités pendant 8 semaines avec le sofosbuvir et le ledipasvir,
sans et avec la ribavirine, respectivement ; et 8 % (10/129) et 7 %
(8/114) chez ceux de sexe masculin, respectivement, dans l’étude
ION-3 [36]. Dans une autre étude de phase II, l’association du
sofosbuvir et du ledipasvir a été administrée pendant 12 semaines,
sans la ribavirine, à des patients infectés par le VHC de génotype 1,
co-infectés par le VIH, dont 37 étaient traités pour le VIH et 13 ne
l’étaient pas. À l’exception d’un seul d’entre eux, tous les patients
ont obtenu une RVS12 (98 %) [37].
Dans ION-2, chez des patients prétraités (traitement antérieur par
Peg-IFN-α et ribavirine, ou Peg-IFN-α, ribavirine et telaprevir ou
boceprevir), dont 20 % atteints de cirrhose, les taux de RVS étaient
de 94 % (102/109 et de 96 % (107/111), respectivement, sans ou
avec la ribavirine. Après 24 semaines de traitement, les taux de RVS
étaient de 99 % (108/109) et de 99 % (110/111), respectivement [37].
Une analyse intégrée portant sur 513 patients infectés par le
génotype 1 et atteints de cirrhose compensée, traités par l’association
fixe du sofosbuvir et du ledipasvir, avec ou sans ribavirine, dans
différents essais de phase II et III, a montré des taux globaux de
RVS12 de 95 % (305/322) après 12 semaines de traitement et de 98
% (188/191) après 24 semaines de traitement [38]. Ni la durée du
traitement ni la ribavirine n’ont eu un impact sur la RVS12 chez les
patients naïfs de traitement (taux de RVS12 entre 96 % et 100 %). En
revanche, chez les patients prétraités, les taux de RVS12 sont de 90
% après 12 semaines de traitement, sans la ribavirine, de 96 % après
12 semaines avec la ribavirine, de 98 % après 24 semaines sans la
ribavirine et de 100 % après 24 semaines avec la ribavirine. Un
nombre de plaquettes <75 x 103/ll s’est révélé comme étant associé à
un plus faible taux de RVS parmi les patients prétraités (basé sur un
nombre de 28 patients) [38].
Dans l’étude SIRIUS, 12 semaines de traitement par l’association
fixe du sofosbuvir et du ledipasvir, avec la ribavirine, ou 24 semaines
de cette même association sans la ribavirine, chez des patients
atteints de cirrhose compensée qui n’avaient pas obtenu de RVS
après un traitement par Peg-IFN-α, ribavirine et telaprevir ou
boceprevir, ont permis d’atteindre des taux de RVS12 de 96 %
(74/77) et de 97 %, respectivement [39].
212
•
Les patients infectés par le VHC de génotype 1 peuvent être
traités sans IFN, avec l’association fixe de l’ombitasvir (12.5
mg), du paritaprevir (75 mg) et du ritonavir (50 mg) en un
comprimé unique (deux comprimés une fois par jour avec de
la nourriture), et du dasabuvir (250 mg) (un comprimé deux
fois par jour) (A1)
•
Les patients infectés par le sous-type1b et ne présentant
pas de cirrhose doivent recevoir cette association pendant
12 semaines, sans ribavirine (A1)
•
Les patients infectés par le sous-type 1b et atteints de
cirrhose doivent recevoir cette association pendant 12
semaines, avec la ribavirine en fonction du poids (1000 ou
1200 mg/jour chez les patients <75 kg ou >75 kg,
respectivement) (A1)
•
Les patients infectés par le sous-type 1a et ne présentant
12 semaines, avec la ribavirine en fonction du poids (1000
ou 1200 mg/jour chez les patients <75 kg ou ≥75 kg,
•
Les patients infectés par le sous-type 1a et ne présentant
12 semaines, avec la ribavirine en fonction du poids (1000
Commentaires: Cette recommandation est basée sur les résultats de
sept essais de phase III. Dans l’étude SAPPHIRE-I, parmi des
patients naïfs de traitements et non cirrhotiques traités avec cette
association plus la ribavirine pendant 12 semaines, les taux de
RVS12 étaient de 95 % (307/322) chez ceux qui étaient infectés par
le sous-type 1a et de 98 % (148/151) chez ceux qui l’étaient par le
sous-type 1b [40]. Dans l’étude PEARL-IV, les taux de RVS12
étaient de 90 % (185/205) et de 97 % (97/100) sans ou avec la
ribavirine, respectivement, chez des patients naïfs de traitement et
non-cirrhotiques, infectés par le sous-type 1a. Dans l’étude PEARLIII, les taux de RVS12 étaient de 99 % (207/209) et de 99 %
(209/210) sans ou avec la ribavirine, respectivement, chez les
patients naïfs de traitement et non-cirrhotiques, infectés par le soustype 1b [41]. Dans l’essai TURQUOISE-I qui portait sur des patients
naïfs de traitement, non-cirrhotiques, co-infectés par le VIH-1 et
stables sous un traitement antirétroviral contenant de l’atazanavir ou
du raltegravir, les taux de RVS12 étaient de 93 % (29/31) et de 91 %
(29/32) après 12 ou 24 semaines de traitement, respectivement ; la
RVS12 a été obtenue chez 91 % (51/56) des patients infectés par le
sous-type 1a et chez 100 % (7/7) de ceux qui l’étaient par le soustype 1b [42].
Chez les patients non-cirrhotiques prétraités (échecs au Peg-IFNα associé à la ribavirine) ayant reçu cette association, plus la
ribavirine, pendant 12 semaines dans l’essai SAPPHIRE-II, les taux
de RVS12 étaient de 96 % (166/173) chez les patients infectés par le
sous-type 1a et de 97 % (119/123) chez les patients infectés par le
sous-type 1b. Dans l’ensemble, les taux de RVS12 ont été de 95 %
(82/86) chez les rechuteurs antérieurs, de 100 % (65/65) chez les
répondeurs partiels antérieurs et de 95 % (139/146) chez les
répondeurs nuls antérieurs [43]. La RVS12 a été obtenue dans 100 %
(91/91) des cas sans la ribavirine et dans 97 % (85/88) des cas avec
la ribavirine, chez les patients infectés par le sous-type 1b recevant
cette association dans l’étude PEARL-II [44].
Chez les patients naïfs de traitement et prétraités, atteints de
cirrhose compensée, les taux de RVS étaient de 92 % (191/208)
après 12 semaines de traitement et de 96 % (165/172) après 24
semaines de traitement par l’association du paritaprevir boosté par le
ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir plus la ribavirine dans
l’essai TURQUOISE-II. La RVS12 a été obtenue dans 92 %
(239/261) des cas chez les patients infectés par le génotype 1a et
dans 99 % (118/119) des cas chez les patients infectés par le
génotype 1b [45]. Chez les patients qui avaient une α-fétoprotéine
•
être traités, sans IFN, par l’association du sofosbuvir (400
mg) et du daclatasvir (60 mg) pendant 12 semaines, en
prises quotidiennes (A1)
•
Des données sur d’autres associations sans IFN
conduisent à recommander l’adjonction de la ribavirine en
fonction du poids (1000 ou 1200 mg/jour chez les patients
<75 kg ou ≥75 kg, respectivement) chez les patients
atteints de cirrhose (B1)
•
Pour les patients atteints de cirrhose, avec des contreindications à la ribavirine, la prolongation de la durée du
traitement jusqu’à 24 semaines doit être envisagée (B1)
•
être traités, sans IFN, avec l’association du sofosbuvir (400
mg) et du simeprevir (150 mg) pendant 12 semaines, en
prises quotidiennes (A1)
•
Les données d’études sur d’autres associations sans IFN
ont conduit à la recommandation d’ajouter la ribavirine en
<75 kg ou ≥75 kg, respectivement) pour les patients
cirrhotiques (B1)
•
Pour les patients cirrhotiques ayant des contre-indications
à la ribavirine, une prolongation de la durée du traitement
jusqu’à 24 semaines doit être envisagée (B1)
l’étude de phase IIb COSMOS [11]. Dans la première cohorte, 80
répondeurs nuls antérieurs au traitement par Peg-IFN-α et ribavirine, avec
un score METAVIR de F0 à F2 ont été traités pendant 12 ou 24
semaines, avec ou sans la ribavirine. Les taux de RVS12 obtenus étaient
de 93 % (13/14) et de 96 % (26/27) après 12 semaines de thérapie, sans
ou avec la ribavirine, respectivement, et de 93 % (14/15) et 79 % (19/24)
après 24 semaines de thérapie, sans ou avec la ribavirine, respectivement.
Dans la deuxième cohorte, 87 patients naïfs de traitement et répondeurs
nuls antérieurs avec un score METAVIR de F3–F4 ont été traités pendant
12 ou 24 semaines, sans ou avec la ribavirine. Les taux de RVS12
obtenus étaient de 93 % (13/14) et de 93 % (25/27) après 12 semaines de
thérapie, sans ou avec la ribavirine, respectivement, et de 100 % (16/16)
et 93 % (28/30) après 24 semaines de thérapie, sans ou avec la ribavirine,
respectivement. Tous les échecs virologiques ont eu pour cause des
rechutes post-thérapeutiques [11].
Les résultats préliminaires de deux essais américains de grande
ampleur conduits en vie réelle avec du sofosbuvir et du simeprevir
indiquent que cette association est bien tolérée et permet d’obtenir des
taux élevés de RVS. Cependant, ces taux sont plus faibles que ceux qui
ont été rapportés dans l’essai COSMOS, en particulier chez les patients
atteints de maladie hépatique avancée [13,28]. Ces études ne sont pas
concluantes en ce qui concerne l’adjonction de la ribavirine à
l’association sofosbuvir-simeprevir (dans ces études, elle a été décidée
par les seuls médecins et cette décision peut avoir été influencée par
différents paramètres pré-thérapeutiques). Dans l’étude HCV TARGET
2.0 [13], le taux global de la RVS4 était de 89 % (269/303). La RVS4 a
été obtenue chez 92 % (113/123) des patients non-cirrhotiques, 87 %
(156/180) des patients cirrhotiques et 75 % (61/81) des patients
cirrhotiques avec une décompensation antérieure. La RVS4 a été plus
fréquente chez les patients infectés par le sous-type 1b que chez les
patients qui étaient infectés par le sous-type 1a : 95 % (88/93) et 89 %
(47/53), respectivement. La RVS4 a été obtenue chez 81 % (44/54) des
patients en échec d’un traitement antérieur par Peg-IFN-α, ribavirine et
telaprevir ou boceprevir, y compris chez 85 % (17/20) des patients noncirrhotiques et 79 % (27/34) des patients cirrhotiques.
Les données préliminaires de l’étude en vie réelle TRIO ont montré
qu’une RVS12 a été obtenue chez 88 % (68/88) des patients naïfs de
traitement et non-cirrhotiques, et chez 75 % (41/55) de patients naïfs de
traitement et cirrhotiques ; les taux de RVS étaient de 87 % (64/74) et de
76 % (53/70) chez les patients prétraités, non-cirrhotiques ou
cirrhotiques, respectivement (intention de traiter) [28].
Commentaires: Des données de phase IIb sur cette association chez des
patients non-cirrhotiques ont été publiées. [14]. Après 24 semaines de
thérapie, les taux de RVS étaient de 100 % (14/14 et 15/15, sans ou avec
la ribavirine, respectivement) chez des patients naïfs de traitement, et de
100 % (21/21) et 95 % (19/21) sans et avec la ribavirine, respectivement,
chez des patients qui n’avaient pas répondu à l’association du Peg-IFN-α,
de la ribavirine et du telaprevir ou du boceprevir. Après 12 semaines de
thérapie, la RVS a été obtenue chez 98 % (40/41) des patients naïfs de
traitement, sans ribavirine (le 41ème patient a été perdu de vue) [14].
Des données en vie réelle à large échelle des programmes européens
d’accès précoce seront présentées en 2015.
Traitement de l’infection par le VHC de génotype 2
La meilleure option de traitement de première ligne pour les patients
infectés par le VHC de génotype 2 est l’association sans IFN du
sofosbuvir et de la ribavirine. D’autres options sont possibles pour
les quelques patients qui ne répondent pas à ce traitement. Dans les
régions où ces options ne sont pas disponibles, l’association du PegIFN-α et de la ribavirine reste acceptable, conformément aux
précédentes recommandations de pratique clinique de l’EASL [5].
Génotype 2, Option 1
•
Les patients infectés par le VHC de génotype 2 doivent
être traités avec la ribavirine en fonction du poids (1000 ou
1200 mg/jour chez les patients <75 kg ou ≥75 kg,
respectivement), et le sofosbuvir (400 mg/jour) pendant 12
semaines (A1)
•
Le traitement doit être prolongé jusqu’à 16 ou 20 semaines
chez les patients atteints de cirrhose, en particulier s’ils
sont prétraités (B1)
Commentaires: Les résultats de quatre essais de phase III ont été
publiés. Dans l’étude FISSION qui a porté sur des patients naïfs de
traitement traités pendant 12 semaines [25], le taux de RVS obtenu était
de 95 % (69/73). Le taux de réponse était plus élevé chez les patients ne
présentant pas de cirrhose (97 % vs. 83 % chez les patients présentant
une cirrhose). L’essai POSITRON avait inclus des patients considérés
comme étant inéligibles ou intolérants à l’IFN, qui ont été traités pendant
12 semaines avec le sofosbuvir et la ribavirine [46]. La RVS a été
obtenue dans 93 % (101/109) des cas. La comparaison des 12 et des 16
semaines de thérapie dans l’essai FUSION [46] a révélé que la RVS a été
atteinte dans 82 % (32/39) et dans 89 % (31/35) des cas, respectivement ;
dans 60 % (6/10) et 78 % (7/9) des cas, respectivement, chez les patients
atteints de cirrhose. Ces résultats indiquent que les patients atteints de
cirrhose peuvent bénéficier d’un traitement d’une durée supérieure à 12
semaines. Dans l’essai VALENCE [47], les taux de RVS après 12
semaines de traitement étaient de 97 % (29/30) chez les patients naïfs de
traitement et non-cirrhotiques, de 100 % (2/2) chez les patients naïfs de
traitement et cirrhotiques, de 91 % (30/33) chez les patients noncirrhotiques prétraités et de 88 % (7/8) chez les patients cirrhotiques
prétraités. Dans une autre étude, 1 sur 2 patients qui avaient rechuté après
le traitement par le sofosbuvir et la ribavirine, qui ont de nouveau été
213
Recommandations
<20 ng/ml, un nombre de plaquettes de P90 x 109/L et un niveau
d’albumine à P35 g/L à l’évaluation initiale, les taux de rechute ont
été de 1 % (1/87) et de 0 % (0/68) après 12 ou 24 semaines de
traitement, respectivement ; chez les patients dont l’α-fétoprotéine
était de P20 ng/ml et/ou un nombre de plaquettes <90 x 109/L et/ou
un taux d’albumine <35 g/L à l’évaluation initiale, les taux de
rechute ont été de 21 % (10/48) et de 2 % (1/45) après 12 ou 24
semaines de traitement, respectivement [45].
Recommandatios
traités pendant 24 semaines avec le sofosbuvir et la ribavirine, et obtenu
une RVS [48]. L’association du sofosbuvir et de la ribavirine a été bien
tolérée dans toutes ces études. Aucun échappement virologique n’a été
observé chez les patients observants, et les rechutes n’ont pas été
associées à la sélection de variants de résistance du VHC.
Recommandations
•
être traités avec l’association du Peg-IFN-α en prises
hebdomadaires, et en prises quotidiennes, de la ribavirine
en fonction du poids (1000 ou 1200 mg chez patients <75
kg ou ≥75 kg, respectivement) et du sofosbuvir (400 mg)
pendant 12 semaines (B1)
•
Cette association est une option intéressante pour les
patients qui n’ont pas obtenu une RVS après un traitement
par sofosbuvir et ribavirine (B1)
•
Les patients cirrhotiques et/ou prétraités peuvent être traités
avec une dose de Peg-IFN-α hebdomadaire, de la ribavirine
en fonction du poids (1000 ou 1200 mg/jour chez les patients
<75 kg ou ≥75 kg, respectivement) et du sofosbuvir (400
mg/jour) pendant 12 semaines (B1)
Commentaires: Dans l’étude de phase IIb LONESTAR-2 [49], une
étude unicentrique avec 23 patients infectés par le VHC de génotype
2 et prétraités, dont 14 avaient une cirrhose, qui ont reçu du Peg-IFNα, de la ribavirine et du sofosbuvir pendant 12 semaines, le taux de
RVS obtenu a été de 96 %. Dans une autre étude, 4/4 patients qui
avaient rechuté après un traitement par sofosbuvir et ribavirine ont de
nouveau été traités pendant 12 semaines avec la triple association du
Peg-IFN-α, de la ribavirine et du sofosbuvir, et ont obtenu une RVS
[48].
•
Les patients cirrhotiques et/ou prétraités peuvent être
traités avec l’association sans IFN du sofosbuvir (400
mg/jour) et du daclatasvir (60 mg/jour) pendant 12
semaines (B1)
Commentaires: Le daclatasvir a une activité contre le génotype 2 in
vitro. Dans un essai de phase II, 92 % (24/26) des patients infectés
par le génotype 2 ont obtenu une RVS12 après 24 semaines de
traitement par sofosbuvir et daclatasvir. Les données disponibles
concernant d’autres génotypes du VHC, plus difficiles à traiter,
amènent à considérer qu’une durée de 12 semaines avec ce
traitement est probablement suffisante, mais aussi que ce traitement
devrait être réservé aux patients n’ayant pas répondu à d’autres
options.
Trois options de traitement sont disponibles pour les patients infectés
par le VHC de génotype 3. L’association du sofosbuvir et de la
ribavirine est sous-optimale, en particulier chez les patients qui ont
une cirrhose et qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur par
IFN et ribavirine. Les données disponibles pour d’autres génotypes
et les résultats obtenus dans un petit groupe de patients infectés par le
génotype 3, amènent à considérer que la triple association du PegIFN-α, de la ribavirine et du sofosbuvir serait appropriée dans ce cas.
L’association sans IFN du sofosbuvir et du daclatasvir, avec ou sans
ribavirine, est une autre option intéressante pour les patients infectés
par le VHC de génotype 3.
In vitro, le ledipasvir est significativement moins puissant que le
daclatasvir contre le génotype 3 ; dans les essais cliniques sur le
ledipasvir, les rôles respectifs de ce produit et de la ribavirine en
association avec le sofosbuvir ne peuvent être déterminés en
l’absence de bras de contrôle constitué de seulement du sofosbuvir et
de la ribavirine. De ce fait, bien que cette association ait été utilisée,
en attendant que d’autres études soient conduites dans des
populations plus importantes avec les bras de contrôle appropriés,
l’association du sofosbuvir et du ledipasvir n’est pas recommandée
chez les patients infectés par le VHC de génotype 3.
Dans les régions où aucune de ces options n’est disponible,
l’association du Peg-IFN-α et de la ribavirine reste acceptable ; voir
les précédentes recommandations de pratique clinique de l’EASL [5].
214
Commentaires: Cette association a été évaluée chez 10 patients naïfs
de traitement et non-cirrhotiques, infectés par le génotype 3. Neuf
d’entre eux ont obtenu une RVS, le dixième a été perdu de vue [50]. En
outre, des données sur cette association chez des patients infectés par le
VHC de génotype 3 – essai LONESTAR-2 de phase IIb chez des
patients prétraités [49] – montrent que la RVS a été obtenue dans 83 %
(20/24) des cas, y compris chez 10/12 patients atteints de cirrhose.
Cependant, l’activité pangénotypique du sofosbuvir ainsi que les taux
élevés de RVS obtenus pour d’autres génotypes (89% (259/291) dans
l’ensemble, pour les génotypes 1 et 4 à 6) indiquent que cette
association peut être utilisée en toute sécurité chez les patients infectés
par le VHC de génotype 3. Dans une autre étude, les patients infectés
par le génotype 3 qui ont rechuté après le traitement par sofosbuvir et
ribavirine, et ont été retraités avec la triple association du Peg-IFN-α,
de la ribavirine et du sofosbuvir pendant 12 semaines ont obtenu une
RVS dans 91 % (20/22) des cas [48].
•
être traités par la ribavirine en fonction du poids (1000 ou
respectivement) et le sofosbuvir (400 mg/jour) pendant 24
semaines (A1)
•
Ce traitement est sous-optimal chez les patients prétraités
et cirrhotiques et chez les patients qui n’ont pas obtenu
une RVS après un traitement par sofosbuvir plus ribavirine,
et qui devraient recevoir un autre traitement (B1)
Commentaires:Les résultats de quatre études de phase III ont été
publiés. Dans l’étude FISSION conduite chez des patients naïfs de
traitement et traités pendant 12 semaines [25], le taux de RVS était de 56
% (102/183). Le taux de réponse a été plus élevé chez les patients noncirrhotiques (61 % et 34 % chez les patients sans et avec cirrhose,
respectivement). L’étude POSITRON a inclus des patients inéligibles ou
intolérants à la thérapie basée sur l’IFN qui ont été traités pendant 12
semaines avec le sofosbuvir et la ribavirine [46] ; la RVS a été obtenue
dans 61 % (60/98) des cas. La comparaison des 12 et des 16 semaines de
traitement dans l’essai FUSION [46] a révélé que la RVS avait été
obtenue dans 30 % (19/64) et 62 % (39/63) des cas, respectivement, 19 %
(5/26) et 61 % (14/23) chez les patients atteints de cirrhose,
respectivement. Dans l’étude VALENCE [51], les taux de RVS après 24
semaines de traitement étaient de 94 % (86/92) chez les patients naïfs de
traitement et non-cirrhotiques, de 92 % (12/13) chez les patients naïfs de
traitement et cirrhotiques, de 87 % (87/100) chez les patients prétraités et
non-cirrhotiques, et de 60 % (27/45) chez les patients prétraités et
cirrhotiques.. Ces résultats indiquent que la durée appropriée de
traitement par ces médicaments chez les patients infectés par le VHC de
génotype 3 est de 24 semaines , et que ce traitement est sous-optimal
chez les patients prétraités atteints de cirrhose. Dans une autre étude, les
patients infectés par le VHC de génotype 3 qui avaient rechuté après un
traitement par le sofosbuvir et la ribavirine, et qui ont été retraités par ces
médicaments pendant 24 semaines, n’ont obtenu une RVS que dans 63
% (24/38) des cas, ce qui indique que ce traitement est sous-optimal chez
ce type de patients [48].
L’association du sofosbuvir et de la ribavirine a été bien tolérée et très
peu de patients ont arrêté le traitement. Aucun échappement virologique
n’a été relevé chez les patients observants et les rechutes n’ont pas été
associées à la sélection de mutations de résistance du VHC.
•
Le simeprevir doit être administré pendant 12 semaines en
association avec le PegIFN-α et la ribavirine. Le Peg-IFN-α
et la ribavirine doivent ensuite être administrés seuls
pendant 12 semaines de plus (la durée totale du traitement
est donc de 24 semaines) chez les patients naïfs de
traitement et les patients précédemment rechuteurs, y
compris les patients cirrhotiques, et 36 semaines de plus
(la durée totale du traitement est donc de 48 semaines)
chez les patients précédemment répondeurs partiels et
nuls, y compris cirrhotiques (B1)
•
Les niveaux d’ARN du VHC doivent être surveillés pendant
le traitement. Celui-ci doit être arrêté si le niveau d’ARN du
VHC est ≥25 UI/ml aux semaines 4,12 ou 24 (A2)
•
Les patients infectés par le VHC de génotype 3 et noncirrhotiques peuvent être traités par l’association sans IFN de
sofosbuvir (400 mg/jour) et de daclatasvir quotidien (60
mg/jour) pendant 12 semaines (A1)
•
Les patients naïfs de traitement et prétraités infectés par le
VHC de génotype 3 et atteints de cirrhose doivent recevoir
cette association avec la ribavirine en fonction du poids
(1000 ou 1200 mg/jour chez les patients <75 kg ou ≥75 kg,
respectivement) pendant 24 semaines, en attendant la
publication d’autres données de comparaison d’un
traitement de 12 semaines avec la ribavirine et d’un
traitement de 24 semaines avec et sans ribavirine dans
cette population (B1)
Commentaires: Dans une étude de phase II sur cette association
administrée pendant 24 semaines [14], le taux de RVS a été de 89 %
(16/18) chez des patients naïfs de traitement et non-cirrhotiques infectés par
le VHC de génotype 3. Dans l’essai de phase III ALLY-3, les patients ont
été traités pendant 12 semaines avec l’association du sofosbuvir et du
daclatasvir, sans ribavirine. Les taux de RVS ont été de 97 % (73/75) et de
58 % (11/19) chez les patients naïfs de traitement, non-cirrhotiques et
cirrhotiques, respectivement ; ils ont été de 94 % (32/34) et de 69 % (9/13)
chez les patients prétraités, non-cirrhotiques et cirrhotiques, respectivement
[52]. Ce traitement a été bien toléré. Rares ont été les effets indésirables,
dont aucun n’a conduit à l’arrêt du traitement. L’impact des mutations
préexistantes dans la séquence de la protéine NS5A - connues pour
entraîner une résistance au daclatasvir en début de traitement - sur la
réponse n’est pas connu pour ce génotype.
En 2015, six options de traitement sont disponibles pour les patients
infectés par le VHC de génotype 4, soit deux traitements contenant
de l’IFN et quatre autres sans IFN. Dans les régions où aucune de ces
options n’est disponible, l’association du Peg-IFN-α et de la
ribavirine reste acceptable ; voir les précédentes recommandations de
pratique clinique de l’EASL [5].
Commentaires: Le simeprevir est actif contre le génotype 4 in vitro. Des
données de phase III sur 107 patients infectés par le génotype 4 indiquent
que l’association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et du simeprevir est
efficace chez les patients naïfs de traitement et les rechuteurs antérieurs
ayant reçu un traitement contenant de l’IFN, mais sous-optimal chez les
répondeurs partiels et les répondeurs nuls antérieurs [53]. En effet, la
RVS12 a été obtenue chez 83 % (29/35) des patients naïfs de traitement,
86 % (19/22) des rechuteurs antérieurs, 60 % (6/10) des répondeurs
partiels antérieurs et 40 % (16/40) des répondeurs nuls antérieurs. La
mutation Q80K dans la séquence de la protéase NS3 n’a été détectée
chez aucun de ces patients à l’évaluation initiale.
Options sans IFN
•
être traités, sans IFN, par l’association fixe du sofosbuvir
(400 mg) et du ledipasvir (90 mg) en un seul comprimé
administré une fois par jour (A1)
•
Les patients ne présentant pas de cirrhose, naïfs de
association fixe pendant 12 semaines, sans ribavirine (A1)
•
Des données sur des patients infectés par le VHC de
génotype 1 indiquent que les patients atteints de cirrhose
compensée, naïfs de traitement et prétraités, doivent être
traités avec cette association fixe pendant 12 semaines,
avec la ribavirine en fonction du poids (1000 ou 1200
mg/jour chez les patients <75 kg ou ≥75 kg,
respectivement) (B1)
•
Les patients atteints de cirrhose compensée avec des
contre-indications à la ribavirine ou montrant une faible
tolérance à la ribavirine alors qu’ils sont sous traitement
doivent recevoir l’association fixe du sofosbuvir et du
ledipasvir pendant 24 semaines sans la ribavirine (B1)
•
Des données sur des patients infectés par le VHC de
génotype 1 indiquent que le traitement avec l’association
fixe du sofosbuvir et du ledipasvir, avec la ribavirine, peut
être prolongé jusqu’à 24 semaines chez les patients
prétraités présentant une cirrhose compensée et des
facteurs négatifs de réponse, tels un nombre de plaquettes
<75 x 103/μl (B1)
Options avec IFN
Génotype 4, Option 1 avec IFN
•
être traités avec l’association du Peg-IFN-α en prise
hebdomadaire, de la ribavirine en fonction du poids (1000
respectivement) et du sofosbuvir (400 mg/jour) pendant12
semaines (B1)
Commentaires: Cette association a été évaluée dans l’essai de phase III
NEUTRINO chez des patients naïfs de traitement [25]. Le taux de RVS
parmi les patients infectés par le génotype 4 a été de 96 % (27/28). Le
patient qui n’a pas répondu au traitement n’a pas sélectionné de variants
de résistance du VHC au sofosbuvir. Aucune donnée n’est disponible sur
ce traitement chez les patients prétraités ou les patients co-infectés par le
VIH. On ne sait pas si une plus longue durée de traitement est nécessaire
pour les patients les plus difficiles à traiter.
Génotype 4, option 2 avec IFN
•
être traités avec l’association du Peg-IFN-α hebdomadaire,
de la ribavirine en fonction du poids (1000 ou 1200 mg/jour
chez les patients <75 kg ou ≥75 kg, respectivement) et du
simeprevir (150 mg/jour) (B1)
Commentaires: L’essai SYNERGY a évalué l’efficacité et
l’innocuité de l’association du sofosbuvir et du ledipasvir sans la
ribavirine chez des patients infectés par le génotype 4. Après 12
semaines de thérapie, 95 % (20/21) de ces patients avaient obtenu
une RVS (un patient a arrêté sa participation à l’étude à la semaine 4)
[54]. En l’absence de données sur le génotype 4, on ne sait pas
précisément si la durée du traitement peut être réduite à 8 semaines
(comme le montrent les résultats de l’étude ION-3 pour certains
patients infectés par le génotype 1).
215
Recommandations
Recommandatios
•
Recommandations
•
•
Les patients infectés par le VHC de génotype 4 ne
présentant pas de cirrhose peuvent être traités sans IFN
avec un traitement comprenant l’association fixe de
l’ombitasvir (12.5 mg), du paritaprevir (75 mg) et du
ritonavir (50 mg) en un seul comprimé (deux comprimés
une fois par jour avec de la nourriture) pendant 12
semaines, avec la ribavirine en fonction du poids (1000 ou
respectivement), et sans le dasabuvir (A1)
Les patients infectés par le VHC de génotype 4 présentant
une cirrhose peuvent être traités sans IFN avec un
traitement comprenant l’association fixe de l’ombitasvir
(12.5 mg), du paritaprevir (75 mg) et du ritonavir (50 mg)
en un seul comprimé (deux comprimés une fois par jour
avec de la nourriture) pendant 24 semaines, avec la
ribavirine en fonction du poids (1000 ou 1200 mg/jour chez
les patients <75 kg ou ≥75 kg, respectivement), et sans le
dasabuvir, en attendant la publication de nouvelles
données (B1)
l’essai PEARL-I, dans lequel des patients naïfs de traitement et des
patients prétraités, infectés par le génotype 4, traités pendant 12
semaines avec le paritepravir boosté par du ritonavir, et de
l’ombitasvir (sans le dasabuvir), plus de la ribavirine, ont obtenu une
RVS12 dans 100 % (42/42) et dans 100 % (49/49) des cas,
respectivement [55]. Il est toutefois important de se rappeler que
cette étude n’a inclus que des patients non-cirrhotiques. Une étude
actuellement en cours apportera des précisions concernant la durée
de traitement nécessaire pour cette association chez les patients
infectés par le génotype 4 atteints de cirrhose.
•
être traités avec l’association quotidienne, sans IFN, du
sofosbuvir (400 mg) et du simeprevir (150 mg) pendant 12
semaines (B2)
•
En l’absence de données, par analogie avec d’autres
associations, l’adjonction de la ribavirine en fonction du
poids (1000 ou 1200 mg/jour chez les patients <75 kg ou
≥75 kg, respectivement) chez les patients atteints de
cirrhose est recommandée (B2)
•
Chez les patients ayant une cirrhose et des contreindications à l’utilisation de la ribavirine, la prolongation de
la durée du traitement jusqu’à 24 semaines doit être
envisagée (B2)
Commentaires: Il n’existe pas de données sur cette association chez
les patients infectés par le VHC de génotype 4. Néanmoins, étant
donné l’efficacité antivirale à la fois du sofosbuvir et du simeprevir
envers ce génotype, il est probable que les résultats de l’étude
COSMOS chez des patients infectés par le génotype 1 soient
extrapolables au traitement du VHC de génotype 4 [11].
Commentaires: Il n’existe pas de données sur cette association chez
les patients infectés par le VHC de génotype 4. Néanmoins, étant
donné l’efficacité antivirale à la fois du sofosbuvir et du daclatasvir
envers ce génotype, il est probable que les résultats de l’étude
COSMOS chez des patients infectés par le génotype 1 soient
extrapolables au traitement du VHC de génotype 4 [11].
Traitement de l’infection par le VHC de génotype 5 ou de génotype
6
Les trois options de traitement pour les patients infectés par le VHC
de génotype 5 ou de génotype 6 sont la triple association du PegIFN-α, de la ribavirine et du sofosbuvir ; l’association sans IFN du
sofosbuvir et du ledipasvir ; et l’association sans IFN du sofosbuvir
et du daclatasvir. Dans les régions où aucune de ces options n’est
disponible, le traitement associant le Peg-IFN-α à la ribavirine reste
acceptable [5].
Génotype 5 ou 6, Option 1
•
être traités avec l’association quotidienne, sans IFN, du
sofosbuvir (400 mg) et du daclatasvir (60 mg) pendant 12
semaines (B2)
•
cirrhose est recommandée (B2)
216
Les patients infectés par les génotypes 5 ou 6 du VHC
peuvent être traités avec l’association du Peg-IFN-α
hebdomadaire, de la ribavirine en fonction du poids (1000
ou 1200 mg/jour chez les patients <75 kg or ≥75 kg,
respectivement) et du sofosbuvir (400 mg/jour) pendant 12
semaines (B1)
Commentaires: Cette association a été évaluée dans l’essai de phase
III NEUTRINO chez des patients naïfs de traitement [25]. Le seul
patient infecté par le génotype 5 et tous les 6 autres patients infectés
par le génotype 6 ont obtenu une RVS. Aucune donnée sur ce
traitement chez les patients prétraités n’est disponible. On ne sait pas
si une plus longue durée de traitement est nécessaire pour les patients
les plus difficiles à traiter.
•
peuvent être traités, sans IFN, avec l’association fixe du
sofosbuvir (400 mg) et du ledipasvir (90 mg) en un
comprimé unique administré une fois par jour (A1)
•
Les patients non-cirrhotiques, naïfs ou prétraités, doivent
être traités avec cette association fixe pendant 12
semaines, sans ribavirine (B1)
•
En l’absence de données, par analogie avec le génotype 1,
les patients ayant une cirrhose compensée, naïfs de
association fixe pendant 12 semaines, plus la ribavirine en
<75 kg or ≥75 kg, respectivement) (B1)
•
Les patients présentant une cirrhose compensée et des
contre-indications ou une faible tolérance à la ribavirine
doivent recevoir l’association fixe du sofosbuvir et du
ledipasvir pendant 24 semaines, sans la ribavirine (B1)
•
En l’absence de données, par analogie avec le génotype1,
le traitement avec l’association fixe sofosbuvir + ledipasvir,
plus la ribavirine, peut être prolongé chez les patients
prétraités ayant une cirrhose compensée et des facteurs
prédictifs de réponse négatifs, tels un nombre de
plaquettes <75 x 103/μl (B1)
•
Chez les patients présentant une cirrhose et des contreindications à la ribavirine, la prolongation du traitement
jusqu’à 24 semaines doit être envisagée (B2)
traitement précédent), et aux semaines 12 ou 24 après la
fin du traitement (A2)
•
•
•
•
peuvent être traités avec l’association sans IFN du
sofosbuvir (400 mg/jour) et du daclatasvir (60 mg/jour)
pendant 12 semaines (B1)
cirrhose (B2)
Règles d’arrêt
Les règles d’arrêt ont été définies uniquement avec la triple
association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et du simeprevir.
Recommandations
•
Avec la triple association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et
du simeprevir, le traitement doit être arrêté si le niveau de
l’ARN du VHC est ≥25 UI/ml à la semaine 4 de traitement,
semaine12 ou semaine 24 (A2)
•
Le remplacement immédiat du traitement par un traitement
composé d’IFN et d’AAD ; ou sans IFN - mais sans
inhibiteur de protéase pour ces deux options, doit être
envisagé (B1)
•
Aucune règle d’arrêt n’a été définie avec les autres
traitements (A1)
Chez les patients présentant une cirrhose et des contreindications à la ribavirine, la prolongation de la durée du
traitement jusqu’à 24 semaines doit être envisagée (B1)
Commentaires: Le daclatasvir a une activité in vitro contre les
génotypes 5 et 6. Aucune donnée n’est disponible sur cette
association dans le traitement de ces génotypes rares.
Chez les patients traités sans IFN, l’ARN du VHC doit être
mesuré à l’évaluation initiale, aux semaines 2 (évaluation
de l’observance), 4, 12 ou 24 (fin du traitement chez les
patients traités pendant 12 ou 24 semaines,
respectivement), et aux semaines 12 ou 24, après la fin du
traitement (A2)
Suivi du traitement
Le suivi du traitement comprend la surveillance de son efficacité, de
son innocuité et de ses effets indésirables.
Suivi de l’efficacité du traitement
Suivi des effets indésirables
Le suivi de l’efficacité du traitement est basé sur des mesures
répétées des niveaux d’ARN du VHC. Un dosage précis et sensible
doit être utilisé avec une large gamme dynamique de quantification.
Le même test, de préférence à partir du même laboratoire, doit être
utilisé pour mesurer l’ARN du VHC à différents moments, afin
d’assurer la cohérence des résultats [57–59].
Afin de surveiller l’efficacité du traitement, les mesures des
niveaux d’ARN du VHC devraient être réalisées à des moments
spécifiques. Les mesures doivent être réalisées pour évaluer
l’observance des patients. Pour certains schémas thérapeutiques, les
résultats de ces mesures peuvent déterminer si un traitement doit être
abandonné (règles d’arrêt) ou abrégé (traitement guidé par la
réponse). Dans tous les cas, le suivi des niveaux de l’ARN indiquent
si le traitement a atteint son objectif (évaluation en fin du traitement
et de la RVS après le traitement). On connaît peu l’impact de la
sensibilité de l’analyse et des limites inférieures de détection ou de
quantification des dosages d’ARN du VHC pour l’évaluation des
règles d’arrêt et la durée du traitement.
Traitements contenant du Peg-IFN-a
Des symptômes pseudo-grippaux sont souvent présents après les
injections de Peg-IFN-α. Ils sont facilement contrôlés par le
paracetamol et ils tendent à s’atténuer après 4 à 6 semaines de
traitement. Lors de chaque visite, les patients devraient être évalués
pour les les effets indésirables cliniques tels que l’asthénie sévère, la
dépression, l’irritabilité, des troubles du sommeil, des réactions
cutanées et la dyspnée. La thyroxine et la thyroïd stimulating
hormone (TSH) doivent être mesurées toutes les 12 semaines
pendant le traitement [60].
Les effets indésirables hématologiques du Peg-IFN-α et de la
ribavirine sont la neutropénie, l’anémie, la thrombocytopénie et une
lymphopénie. Ces paramètres doivent être évalués aux semaines 1, 2,
et 4 du traitement, et à des intervalles de 4 à 8 semaines par la suite.
Recommandations
•
Des tests basés sur la PCR en temps réel ayant une limite
inférieure de détection de ≤15 UI/ml doivent être utilisés
pour surveiller les niveaux d’ARN du VHC pendant et
après le traitement (A1)
•
Chez les patients traités avec la triple association du PegIFN-α, de la ribavirine et du sofosbuvir pendant 12
semaines, l’ARN du VHC doit être mesuré à l’évaluation
initiale et aux semaines 4 et 12 (fin du traitement), puis 12
ou 24 après la fin du traitement (A2)
•
Chez les patients traités avec la triple association du PegIFN-α, de la ribavirine et du simeprevir (12 semaines plus
12 ou 36 semaines de Peg-IFN-α et de ribavirine seuls),
l’ARN du VHC doit être mesuré à l’évaluation initiale, aux
semaines 4, 12, 24 (fin du traitement des patients naïfs de
traitement et rechuteurs à un traitement précédent), 48 (fin
du traitement chez les répondeurs partiels et nuls à un
Traitements comprenant de la ribavirine
Les traitements par AAD sans IFN et avec la ribavirine peuvent
entraîner une légère anémie ; en effet, une diminution de
l’hémoglobine est plus importante et plus fréquente avec les AAD
lorsqu’ils sont associés à la ribavirine plutôt qu’en l’absence de
ribavirine.
Chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine, des
effets secondaires tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été
constatés. Les femmes en âge de procréer et/ou leurs partenaires
masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace
pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Recommandations
•
Les femmes en âge de procréer et/ou leurs partenaires
masculins doivent utiliser une méthode contraceptive
efficace pendant le traitement comprenant de la ribavirine
et pendant 6 mois après la fin du traitement (A1)
217
Recommandations
Commentaires: Le ledipasvir a une activité in vitro envers les
génotype 5 et 6. Aucune donnée n’est disponible sur cette association
pour le génotype 5. L’association du sofosbuvir et du ledipasvir,
administrée pendant 12 semaines sans la ribavirine chez les patients
naïfs de traitement et prétraités, infectés par le génotype 6, a permis
d’obtenir un taux de RVS de 96 % (24/25) [56].
Recommandatios
Recommandations
Traitements comprenant des AAD
Les nouveaux traitements comprenant des AAD sont généralement
bien tolérés. La fréquence des événements indésirables très graves ou
graves nécessitant l’arrêt des traitements sans IFN est faible. Il ne
faut toutefois pas perdre de vue que les données sur les patients ayant
une cirrhose décompensée ou ayant eu une greffe du foie sont rares.
L’efficacité et la toxicité de médicaments concomitants administrés
pour les comorbidités, avec leurs interactions potentielles, doivent
être surveillées pendant le traitement.
Simeprevir. Les patients recevant du simeprevir peuvent
présenter des éruptions cutanées modérées et une photosensibilité ;
des mesures de protection solaire et une moindre exposition au soleil
sont nécessaires. Une hyperbilirubinémie indirecte peut se produire,
mais la concentration augmente moins chez les patients qui ne
reçoivent pas de ribavirine. Chez les patients ayant une ascendance
en Asie de l’Est, l’AUC du simeprevir est plus élevée. Dans les
essais cliniques, ces concentrations élevées du simeprevir ont été
associées à une fréquence plus importante des effets indésirables,
parmi lesquels des éruptions cutanées et une photosensibilité.
Dans l’étude COSMOS [11], les effets indésirables les plus
fréquemment rapportés (>10 %) pendant 12 semaines de traitement
avec le simeprevir associé au sofosbuvir sans la ribavirine sont la
fatigue (25 %), les céphalées (21 %), les nausées (21 %), l’insomnie
(14 %) et le prurit (11 %). Des éruptions cutanées et une
photosensibilité ont été rapportées concernant 11 % et 7 % des
patients, respectivement. Au cours du traitement de 24 semaines avec
le simeprevir associé au sofosbuvir, les vertiges (16 %) et la diarrhée
(16 %) ont également été fréquemment rapportés.
L’innocuité et l’efficacité du simeprevir n’ont pas été évaluées
chez les patients infectés par le VHC avec une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ou en phase
terminale d’une maladie rénale, y compris ceux nécessitant une
dialyse.
Daclatasvir. Le profil général de tolérance du daclatasvir, soit
en association avec le sofosbuvir, avec ou sans la ribavirine, soit en
association avec le Peg-IFN-α et la ribavirine, suggère que les effets
indésirables en rapport avec ce médicament le plus fréquemment
rapportés sont la fatigue, les céphalées et les nausées.
Sofosbuvir et ledipasvir. La proportion de patients ayant arrêté
leur traitement de manière définitive en raison des effets indésirables
pendant ce traitement était de 0 %, de <1 % et de 1 % pour les
patients ayant reçu le sofosbuvir et le ledipasvir pendant 8, 12, et 24
semaines, respectivement ; et de <1 %, 0 % et 2 % pour les patients
ayant reçu l’association du sofosbuvir et du ledipasvir, plus la
ribavirine, pendant 8, 12, et 24 semaines, respectivement.
Dans les études cliniques, la fatigue et les céphalées étaient plus
fréquentes chez les patients traités avec le sofosbuvir et le ledipasvir
que chez les patients recevant un placebo. Lorsque le sofosbuvir et le
ledipasvir ont été administrés avec la ribavirine, les effets
indésirables les pus fréquents ont été conformes au profil de
tolérance connu de la ribavirine. La fonction rénale doit être
contrôlée régulièrement chez les patients recevant du sofosbuvir.
Paritaprevir boosté par le ritonavir, ombitasvir et dasabuvir.
Une analyse intégrée de la tolérance a révélé que le prurit, la fatigue,
les nausées, la fatigue et l’insomnie étaient les effets indésirables les
plus fréquents rencontrés dans les études cliniques ayant évalué cette
association. Si les effets indésirables les plus fréquents ont été
considérés comme étant liés à la ribavirine, le prurit a été considéré
comme lié aux trois traitements par AAD. Des effets indésirables
graves se sont produits dans <2.5 % des cas. Les arrêts de traitement
pout cause d’effets indésirables sont de 1 à 2 % par étude. La
diminution des taux d’hémoglobine a été proportionnelle à
l’hémolyse entraînée par la ribavirine et s’est largement résolue 4
semaines après la fin du traitement. La diminution des taux
d’hémoglobine peut rendre nécessaire la réduction des doses de
ribavirine.
Des augmentations asymptomatiques des ALAT sériques se sont
produites, d’une manière générale, au cours des 4 premières
semaines de traitement, mais elles se sont résolues sans aucune
intervention et avec les traitements continus par AAD, aucune
d’entre elles n’ayant été simultanée à des augmentations de la
218
bilirubine. Des augmentations transitoires de la bilirubine sérique
indirecte ont été observées chez des patients recevant de la ribavirine
; elles étaient provoquées par l’inhibition des transporteurs de
bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par le paritaprevir et par
l’hémolyse associée. Une plus grande fréquence des augmentations
de la bilirubine totale a été observée chez les patients atteints de
cirrhose. L’utilisation de médicaments contenant des œstrogènes a
été associée à un plus grand risque d’augmentation des ALAT.
Recommandations
•
Les patients recevant du Peg-IFN-α et de la ribavirine
doivent être évalués pour les effets indésirables cliniques
lors de chaque visite, tandis que les effets indésirables
hématologiques doivent l’être aux semaines 2 et 4 du
traitement et à des intervalles de 4 à 8 semaines par la
suite (A1)
•
La fonction rénale doit être contrôlée régulièrement chez
les patients recevant du sofosbuvir (B1)
•
Des éruptions cutanées et des augmentations de la
bilirubine indirecte sans augmentation des ALAT peuvent
se produire avec le simeprevir (A1)
•
Les augmentations de la bilirubine indirecte sont
rarement observées avec l’association du paritaprevir
boosté par le ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir
(A1)
•
L’ajustement des doses du simeprevir, du sofosbuvir et du
ledispavir ou du daclatasvir n’est pas nécessaire chez les
patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée
ou sévère. La dose appropriée de sofosbuvir pour les
patients ayant un DFGe <30 ml/min/1.73 m2 n’est pas
encore définie (B2)
•
L’ajustement des doses du sofosbuvir associé au
ledipasvir ou au daclatasvir n’est pas nécessaire pour les
patients atteints d’une insuffisance hépatique légère,
modérée ou sévère (Child-Pugh C) (B2)
•
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère, des AUC plus importantes ont été observées
pour l’association du paritaprevir boosté par le ritonavir,
l’ombitasvir et le dasabuvir. L’innocuité de ces produits
doit être étudiée plus largement dans cette population
(B2)
Gestion des interactions médicamenteuses
Il est important de passer en revue tous les médicaments pris par le
patient, y compris ceux qui sont en vente libre et les drogues
récréatives. Les questions suivantes doivent aussi être posées : (i)
tous les médicaments co-administrés sont-ils nécessaires pendant la
durée du traitement du VHC(il peut être possible d’arrêter la prise
d’un médicament, par exemple une statine, pendant 8 à 10 jours) ?
(ii) Si tel est le cas, peuvent-ils être remplacés par d’autres
médicaments dans les mêmes classes thérapeutiques sans qu’ils
entraînent des interactions ? Enfin,(iii) les interactions
médicamenteuses peuvent-elles être gérées avec un ajustement des
doses ou un plan précis de gestion des interactions ? Voir ci-dessus
pour les interactions médicamenteuses et les ajustements de dose
spécifiques.
Recommandations
•
L’efficacité et la toxicité des médicaments concomitants
administrés pour les comorbidités, ainsi que les potentielles
interactions médicamenteuses doivent être surveillées
pendant le traitement (A1)
•
Lorsque cela est possible, un médicament concomitant
pouvant interagir doit être arrêté pendant la durée du
traitement ou remplacé par un autre qui présente moins de
risques d’interaction (B1)
Réduction de la dose de traitement
La dose de Peg-IFN-α doit être réduite en case d’effets indésirables
graves, tels que les symptômes cliniques de dépression sévère, de baisse
du nombre absolu de neutrophiles en-dessous des 750/mm3, ou de baisse
du nombre de plaquettes en-dessous des 50 000/mm3. Lors de
l’utilisation du Peg-IFN-α-2a, la dose peut être réduite à partir de 180
μg/semaine à 135 μg/semaine, puis à 90 μg/semaine. Lors de l’utilisation
du Peg-IFN-α-2b, la dose peut être réduite à partir de 1.5 μg/kg/semaine à
1.0 μg/kg/semaine puis à 0.5 lg/kg/semaine. Le Peg-IFN-α doit être arrêté
en cas de dépression profonde, si le nombre de neutrophiles est inférieur
à 500/mm3 ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 25.000/mm3.
Quand les neutrophiles ou les plaquettes augmentent à partir de ces
valeurs de nadir, le traitement peut être repris, mais à dose réduite. Les
interruptions de traitement par interféron doivent être aussi brèves que
possible. Les options thérapeutiques sans IFN doivent être envisagées
chez les patients qui nécessitent l’arrêt de l’IFN.
Si une anémie importante apparaît (hémoglobine <10 g/dl), la dose de
ribavirine doit être ajustée par paliers de 200 mg. Une réduction plus
rapide de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une
baisse rapide de l’hémoglobine, en particulier si le taux d’hémoglobine
initial était faible. L’administration de la ribavirine doit être interrompue
si le taux d’hémoglobine descend en-dessous de 8.5 g/dl [60–68]. Le
traitement doit être arrêté rapidement en cas de poussée de l’hépatite
(taux d’ALAT supérieurs à 10 fois la normale, si ce taux n’est pas présent
au début du traitement) ou si une infection bactérienne grave se présente,
quels que soient le site et le nombre de neutrophiles. Tous les symptômes
visuels doivent être évalués et un fond d’œil devra être réalisé pendant le
traitement.
Aucun ajustement de dose n’est recommandé pour le sofosbuvir, le
simeprevir, le daclatasvir, le sofosbuvir-ledipasvir ou le paritaprevir
boosté par le ritonavir/ombitasvir/dasabuvir. Le traitement doit être arrêté
en cas d’effets indésirables graves, tels que la septicémie chez les patients
ayant une cirrhose décompensée. Les effets sur l’efficacité du traitement,
le nombre de jours acceptables sans traitement et la durée du retraitement
chez les patients qui redémarrent une thérapie ne comprenant pas d’IFN
ne sont pas déterminés.
Mesures d’amélioration de l’observance
La pleine adhésion à tous les médicaments est associée à des taux de
RVS élevés. À l’inverse, l’exposition sous-optimale au traitement est
associée à des échappements virologiques ou à des rechutes posttraitement avec l’émergence de variants associés à une résistance, en
particulier dans la phase de début du traitement. Des mesures simples
pour améliorer l’observance du traitement doivent donc être mises en
œuvre.
Avant de commencer un traitement antiviral, les patients doivent être
informés du schéma thérapeutique quotidien et des éventuels effets
indésirables (aussi bien des traitements avec IFN et ribavirine que des
traitements sans IFN) auxquels s’attendre. Les patients doivent également
être informés sur les mesures préventives et thérapeutiques pouvant
atténuer ces effets indésirables, par exemple l’utilisation des
antipyrétiques, des analgésiques ou des antidépresseurs s’ils reçoivent de
l’IFN. Un suivi régulier avec des visites régulières doit être planifié afin
d’évaluer l’évolution du traitement et les effets indésirables. Des
procédures de rappel des patients, en cas de rendez-vous manqués,
doivent être mises en place.
L’élément clé de la gestion clinique efficace du VHC est l’accès à une
équipe multidisciplinaire, comprenant généralement des cliniciens et des
infirmiers pour les soins, l’évaluation clinique et la surveillance, des
virologues, des services de suivi de la toxicomanie et de l’alcoolisme, des
services pour l’infection à VIH, des services de soutien psychiatriques
dans certains cas précis, une pharmacie, des travailleurs sociaux et
d’autres services de soutien social (y compris le soutien par les pairs, le
cas échéant). Les mesures visant à accroître l’observance sont
interdisciplinaires. Elles comprennent l’éducation et les services
d’évaluation, et en particulier l’aide d’une infirmière dédiée [69,70]. Pour
les patients étrangers, les difficultés de langage et de compréhension
devraient être réglées avant le début du traitement.
Afin d’optimiser la probabilité d’efficacité pour les patients qui
commencent un nouveau traitement du VHC, les ressources devraient
être consacrées à l’évaluation pré-thérapeutique, à la préparation au
traitement, à l’observance et au soutien, ce qui est de plus en plus facile
avec les nouveaux schémas thérapeutiques.
La consommation d’alcool a un impact sur l’observance du traitement
[71]. Les patients doivent donc être incités à cesser ou à réduire leur
consommation d’alcool avant le début du traitement. Pour les patients qui
ne peuvent s’abstenir de consommer de l’alcool, le traitement devrait être
individualisé, avec une observation sur leur capacité à adhérer au
traitement et aux rendez-vous. Les patients atteints d’hépatite C qui
maintiennent leur consommation d’alcool pendant le traitement devraient
bénéficier de mesures de soutien supplémentaires au cours du traitement
antiviral [71–74]. Les pharmaciens devraient fournir des informations sur
les interactions médicamenteuses potentielles.
Recommandations
•
Le traitement du VHC doit être effectué au sein d’une
équipe multidisciplinaire ayant une expérience de
l’évaluation et du traitement du VHC (A1)
•
Les patients infectés par le VHC doivent être informés de
l’importance de l’observance pour atteindre la RVS (A1)
•
Pour les patients confrontés à des difficultés socioéconomiques et pour les migrants, les services d’aide
sociale doivent être intégrés à la prise en charge clinique
du VHC (B2)
•
Pour les personnes qui s’injectent des drogues, l’accès à
un programme de réduction des risques est obligatoire
(A1)
•
Le soutien par les pairs doit être envisagé comme un
moyen d’améliorer la prise en charge clinique du VHC (B2)
•
Les patients devraient être conseillés sur l’importance de
l’abstinence alcoolique au cours du traitement antiviral. Les
patients poursuivant leur consommation d’alcool pendant
le traitement antiviral devraient recevoir plus de soutien
(A1)
•
Le traitement du VHC peut également être discuté pour les
patients utilisant activement des drogues, à condition qu’ils
souhaitent être traités et soient capables et désireux de
maintenir des rendez-vous réguliers. En outre, le potentiel
d’interactions
médicamenteuses
impliquant
des
médicaments/ substances prescrits ou non, doit être pris
en compte (A1)
Suivi des patients traités qui obtiennent une RVS
Les patients non-cirrhotiques qui obtiennent une RVS doivent être
testés pour l’ARN du VHC 48 semaines après le traitement. Si
l’ARN du VHC n’est alors toujours pas détecté, l’infection peut être
considérée comme définitivement éliminée et il n’est pas nécessaire
de réaliser une autre recherche de l’ARN du VHC. L’hypothyroïdie
pouvant survenir après l’arrêt du traitement, la thyroxine et le niveau
de la TSH doivent être évalués 1 et 2 ans après le traitement si le
patient a reçu de l’IFN. Les patients avec des cofacteurs préexistants
de maladie du foie (notamment une histoire d’alcoolisme et/ou de
diabète de type 2) doivent être soigneusement et régulièrement
soumis à un examen clinique complet si nécessaire.
Les patients cirrhotiques qui obtiennent une RVS devraient rester
sous surveillance échographique pour le CHC tous les 6 mois et pour
la recherche de varices œsophagiennes par endoscopie si celles-ci
étaient présentes à l’endoscopie pré-thérapeutique (bien que la
première rupture de varices œsophagiennes soit rarement observée
après une RVS). La présence de cofacteurs de la maladie du foie,
tels que des antécédents d’alcoolisme et/ou de diabète de type 2 peut
indiquer la nécessité d’examens supplémentaires. La durée exacte de
la surveillance du CHC chez les patients ayant une fibrose avancée
ou une cirrhose qui obtiennent une RVS n’est pas déterminée en
219
Recommandations
Recommandatios
Recommandations
l’état actuel des connaissances, mais il est probable qu’elle soit
illimitée. En effet, des études sur les suivi post-RVS à long terme
montrent que le risque de développer un CHC persiste chez les
patients atteints de cirrhose qui ont éliminé le VHC, malgré la
réduction plus importante de ce risque, comparativement aux patients
non traités ou à ceux qui n’ont pas obtenu une RVS [2,3]. Le niveau
du risque de CHC sera déterminé par des études prospectives.
Une certaine incertitude persiste sur la réinfection possible en
raison de comportements à risque récurrents et persistants qui
peuvent rendre nul le bénéfice potentiel du traitement. Les taux
déclarés de réinfection après un traitement anti-VHC réussi chez des
patients à risque élevé, comme les personnes qui s’injectent des
drogues ou les hommes qui ont des rapports avec les hommes (HSH)
sont faibles, avec des estimations de 1 à 5 % de risque par an [75–
79]. Cependant, il se pourrait que le confort associé au traitement
sans IFN augmente la probabilité de la réinfection. Afin d’optimiser
le bénéfice du traitement, les patients à risque doivent être informés
du risque de réinfection et l’incitation à la modification des
comportements doit être positivement renforcée.
Recommandations
•
Chez les patients non-cirrhotiques avec une RVS, les
ALAT et l’ARN du VHC doivent être à nouveau mesurés
48 semaines après le traitement, et si les ALAT sont
normales et l’ARN du VHC négatif, la surveillance de ces
patients n’est plus nécessaire (B1)
•
Les patients cirrhotiques, et probablement les patients
avec une fibrose avancée (F3), ayant obtenu une RVS
devraient faire l’objet d’une surveillance par échographies
tous les 6 mois pour le dépistage du CHC (B1)
•
Les recommandations sur la gestion de l’hypertension
portale et des varices œsophagiennes doivent être mises
en application, même si une rupture de varice
œsophagienne est rarement observée chez les patients à
faible risque après l’obtention d’une RVS (sauf si d’autres
lésions du foie sont présentes et persistent) (A2)
•
Les patients qui utilisent des drogues ne doivent pas être
exclus du traitement du VHC sur la base des perceptions
sur leur risque de réinfection (B1)
•
Le risque de réinfection doit être expliqué aux personnes
chez qui les comportements à risque sont récurrents, afin
qu’elles modifient ces comportements (B1)
•
Après la RVS, le suivi pour la réinfection par le VHC doit
être réalisé annuellement par le dosage de l’ARN du VHC
pour les usagers de drogues et les hommes qui ont des
rapports avec des hommes continuant d’avoir des
comportements à risque (B2)
Retraitement des patients n’ayant pas obtenu de RVS
Retraitement des patients qui n’ont pas répondu à la double
association Peg-IFN-α et ribavirine
Plusieurs études indiquent que les patients n’étant pas parvenus à obtenir
une RVS après le traitement par Peg-IFN-α et ribavirine seuls, obtiennent
les mêmes réponses que celles obtenues par les patients naïfs de
traitement. C’est pourquoi ces patients doivent bénéficier d’un nouveau
traitement sans IFN, conformément aux recommandations ci-dessus
(Tableaux 5 et 6).
Retraitement des patients infectés par le génotype 1 n’ayant pas
répondu à l’association Peg-IFN-α et ribavirine, associée soit au
telaprevir soit au boceprevir (Tableau 7)
Les schémas thérapeutiques sans IFN ont été évalués chez des
patients infectés par le VHC de génotype 1 qui n’ont pas obtenu de
RVS après le traitement associant le Peg-IFN-α et la ribavirine, soit
au telaprevir, soit au boceprevir. L’expérience du retraitement chez
ces patients avec l’association du sofosbuvir et du simeprevir, avec
ou sans ribavirine, pendant 12 semaines, est limitée à des cohortes
220
observationnelles en vie réelle qui se poursuivent. Dans l’étude de
cohorte TARGET 2.0, l’échec antérieur de la triple association était
un facteur prédictif significativement négatif de la RVS4 [13].
L’impact de la présence, au début du retraitement, de mutations du
VHC associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase n’est pas
connu. Dans l’étude en vie réelle du Réseau TRIO [28], les taux de
RVS12 obtenus avec le sofosbuvir et le simeprevir étaient de 82 %
(27/33) chez les patients qui n’avaient pas répondu à une triple
association, donc peu différents de ceux obtenus chez les patients
n’ayant pas répondu à l’association du Peg-IFN-α et de la ribavirine
seuls (80 % [60/80]). Le retraitement avec l’association du Peg-IFNα, de la ribavirine et du sofosbuvir chez ce type de patients a donné
des taux de RVS de 73 % (29/40) et de 67 % (24/36),
respectivement [28].
Chez des patients non-cirrhotiques qui n’ont pas répondu à une
triple thérapie, après 24 semaines de traitement par l’association du
sofosbuvir et du daclatasvir, les taux de RVS étaient de 95 % (19/21)
et de 100 % (21/21) sans et avec la ribavirine, respectivement [14].
Dans l’essai ION-2, les taux de RVS chez les patients noncirrhotiques retraités avec du sofosbuvir et du ledipasvir pendant 12
semaines, sans ou avec la ribavirine, étaient de 96 % (50/52) et de
100 % (50/51), respectivement ; ils étaient de 97 % (35/36) et de 100
% (38/38) après 24 semaines de thérapie sans ou avec la ribavirine,
respectivement [35]. Il convient de souligner que dans l’essai ION-2,
les taux de RVS obtenus chez les patients cirrhotiques retraités avec
du sofosbuvir et du ledipasvir pendant 12 semaines, sans ou avec la
ribavirine, étaient de 86 % (12/14) et de 85 % (11/13),
respectivement ; ces taux sont passés à 100 % (14/14) et à 100 %
(13/13) après 24 semaines de thérapie sans ou avec la ribavirine,
respectivement [35]. Dans l’étude SIRIUS, les taux de RVS obtenus
avec le sofosbuvir et le ledipasvir soit pendant 12 semaines avec la
ribavirine, soit pendant 24 semaines sans la ribavirine, étaient de 96
% (74/77) et de 97 % (75/77), respectivement [39].
Retraitement des patients n’ayant pas répondu à un traitement
comprenant un agent ou plus de la deuxième vague des AAD
(Tableau 7)
Le sofosbuvir a une barrière de résistance élevée. La sélection de
variants du VHC résistant au sofosbuvir et cliniquement significatifs
a été exceptionnellement rapportée et ces variants disparaissent après
l’arrêt du traitement. C’est pourquoi les stratégies de retraitement
doivent inclure le sofosbuvir. En revanche, les patients exposés à un
inhibiteur de protéase (simeprevir, paritaprevir), un inhibiteur du
NS5A (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir) ou un inhibiteur nonnucléosidique de la polymérase du VHC (dasabuvir) qui n’obtiennent
pas une RVS sélectionnent des virus porteurs de substitutions
d’acides aminés dans la protéase NS3, les régions NS5A et
polymérase, respectivement, qui confèrent une résistance à ces
médicaments. Les virus résistants aux inhibiteurs de protéase et,
probablement (mais plus lentement), les virus résistants aux
inhibiteurs non-nucléosidiques de la polymérase, diminuent
progressivement et proportionnellement pour devenir indétectables
par des moyens de séquençage en population (analyse de séquence
directe) en un délai de quelques mois à 2 ans après l’arrêt du
traitement. En revanche, les virus résistants aux inhibiteurs de NS5A
ont une fitness importante et restent dominants pendant de
nombreuses années, peut-être pour toujours, après avoir été
sélectionnés par un traitement incluant un inhibiteur de NS5A [80–
86].
Actuellement, les données ne sont pas suffisantes pour étayer
solidement ces recommandations de retraitement, qui sont émises sur
la base de données indirectes et sur la prise en compte du génotype
du VHC, des profils connus des médicaments antérieurement
administrés, du nombre de médicaments utilisés, de l’utilisation de la
ribavirine et de la durée du traitement. L’intérêt de l’évaluation de la
séquence des gènes cibles du VHC (tests de résistance du VHC) pour
prendre une décision de retraitement, ainsi que la décision
thérapeutique sur la base de ce résultat, reste inconnu.
Intuitivement, les patients en échec d’un traitement contenant un
AAD doivent être re-traités avec un nouveau traitement sans IFN et
contenant un médicament avec une barrière de résistance élevée
(actuellement, le sofosbuvir), plus un ou deux autres médicaments,
idéalement sans résistances croisées avec les médicaments
antérieurement administrés. Sur la base des résultats obtenus dans les
populations difficiles à traiter, le retraitement doit être réalisé
pendant 12 semaines avec la ribavirine, ou prolongé jusqu’à 24
semaines avec ou sans ribavirine (aucune donnée de comparaison de
ces deux approches n’est disponible).
Traitement antérieur
Génotype
Peg-IFN-α, RBV et
soit telaprevir soit
boceprevir
Génotype 1
Sofosbuvir seul, en
association avec
RBV ou avec
combinaPeg-IFN-α et RBV
Peg-IFN-α, RBV et
daclatasvir
Sofosbuvir et
simeprevir
Sofosbuvir et
daclatasvir
ou
Sofosbuvir et
ledipasvir
12 S avec RBV
Paritaprevir/ritonavir
ombitasvir et
dasabuvir
ombitasvir et
dasabuvir
Sofosbuvir et
simeprevir
Non
Non
Non
Génotype 1
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Non
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Génotype 2
ou 3
Non
Non
Non
Non
Non
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Non
Non
Non
Non
Non
Non
Génotype 4
Génotype 5
ou 6
Peg-IFN-α, RBV et
simeprevir
Sofosbuvir et
ledipasvir
Génotype 1
ou 4
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou
24 S avec RBV si
F3 ou cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Sofosbuvir et
daclatasvir
12 S avec RBV
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Génotype 1
Non
Non
Non
12 S avec RBV
ou 24 S avec RBV si
F3
ou cirrhose
Non
Génotype 2
ou 3
Non
Non
Non
Non
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Génotype 4
Non
Non
Non
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Non
Génotype 5
ou 6
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Non
Non
Non
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Génotype 1
ou 4
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Non
Non
Non
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Génotype 1
Non
Non
Non
12 S avec RBV
ou 24 S avec RBV si
F3
ou cirrhose
Non
Génotype 2
ou 3
Non
Non
Non
Non
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Génotype 4
Non
Non
Non
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Non
Non
Non
Non
Non
Non
Non
Non
Génotype 5
ou 6
Paritaprevir/ritonavir,
ombitasvir et
dasabuvir
Génotype 1
et ombitasvir
Génotype 4
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
12 S avec RBV ou 24
S avec RBV si F3 ou
cirrhose
Actuellement, les données ne sont pas suffisantes pour étayer solidement ces recommandations de retraitement, qui sont émises sur la base de données
indirectes et sur la prise en compte du génotype du VHC, des profils connus des médicaments antérieurement administrés, du nombre de médicaments
utilisés, de l’utilisation de la ribavirine et de la durée du traitement. De ce fait, ces recommandations sont susceptibles d’être modifiées lorsque de
nouvelles données seront disponibles.
Les patients en échec d’un traitement par le sofosbuvir seul, ou le
sofosbuvir plus la ribavirine, ou le sofosbuvir plus le Peg-IFN-α et la
ribavirine peuvent être retraités avec le sofosbuvir plus le
simeprevir(génotypes 1 ou 4), le sofosbuvir plus le daclatasvir (tous
génotypes) ou le sofosbuvir plus le ledipasvir (génotypes 1, 4, 5 ou
6), avec le paritaprevir boosté par le ritonavir, l’ombitasvir et le
dasabuvir (génotype 1), ou avec le paritaprevir boosté par le ritonavir
et l’ombitasvir (génotype 4). Une étude a montré que le retraitement
pendant 12 semaines avec le sofosbuvir plus le ledipasvir, avec la
ribavirine, permettait d’obtenir une RVS chez 98 % (50/51) des
patients infectés par le génotype 1 qui étaient en échec d’un
traitement antérieur avec le sofosbuvir plus un placebo, ou le
sofosbuvir plus la ribavirine, ou le sofosbuvir plus le Peg-IFN-α et la
ribavirine [87].
Les patients infectés par les génotypes 1 et 4 et en échec d’un
traitement associant le Peg-IFN-α, la ribavirine et le simeprevir
221
Recommandations
Tableau 7. Recommandations thérapeutiques pour le retraitement du VHC chez les patients mono-infectés ou co-infectés VHC/VIH
patients ayant une hépatite chronique C qui n’ont pas obtenu une RVS avec un traitement antiviral antérieur contenant un ou plusieurs
AAD. RBV : ribavirine.
Recommandatios
Recommandations
doivent être retraités avec l’association du sofosbuvir et du
daclatasvir ou du ledipasvir. Les patients en échec d’un traitement
associant le Peg-IFN-α, la ribavirine et le daclatasvir, doivent être
retraités avec l’association du sofosbuvir et du simeprevir (génotypes
1 et 4).
Les patients infectés par les génotypes 1 ou 4 et en échec d’un
traitement contenant le sofosbuvir et le simeprevir doivent être
retraités avec l’association du sofosbuvir et du daclatasvir, ou du
ledipasvir, tandis que les patients en échec d’un traitement contenant
le sofosbuvir et le daclatasvir, ou le ledipasvir, doivent être retraités
avec l’association du sofosbuvir et du simeprevir (génotypes 1 et 4).
Les stratégies de retraitement ne sont pas clairement définies pour les
patients infectés par les génotypes 2, 3, 5 ou 6 en échec d’un
•
Les patients en échec avec l’association du Peg-IFN-α et
de la ribavirine doivent être retraités comme des patients
naïfs de traitement et en fonction du génotype du VHC par
lequel
ils
sont
infectés,
conformément
aux
recommandations ci-dessus (A1)
•
Les patients infectés par le génotype 1 du VHC, en échec à la
triple association du Peg-IFN-α, de la ribavirine et soit du
telaprevir soit du boceprevir, doivent être retraités avec
l’association sans IFN du sofosbuvir et du ledipasvir, ou du
sofosbuvir et du daclatasvir, avec la ribavirine pendant 12
semaines (A1)
•
Les recommandations sur le retraitement après un échec
avec une thérapie basée sur des AAD anti-VHC de la
deuxième vague se basent sur des données indirectes et
sont susceptibles d’être modifiées lorsque de nouvelles
données seront disponibles (A1)
•
•
Les patients en échec à une thérapie contenant des AAD
de la deuxième vague, avec ou sans le Peg-IFN-α, avec
ou sans la ribavirine, doivent être retraités avec un schéma
thérapeutique sans IFN pendant12 semaines, avec de la
ribavirine administrée en fonction du poids. La prolongation
de la durée du traitement jusqu’à 24 semaines peut être
envisagée, en particulier pour les patients ayant une
maladie hépatique avancée, y compris une fibrose
extensive (F3) et une cirrhose (F4) (B2)
Les patients en échec avec le sofosbuvir seul, ou le
sofosbuvir associé à la ribavirine, ou le sofosbuvir associé
au Peg-IFN-α et à la ribavirine, peuvent être retraités avec
l’association du sofosbuvir et du simeprevir (génotype 1 ou
4) ; du sofosbuvir et du daclatasvir (tous génotypes) ; du
sofosbuvir et du ledipasvir (génotypes 1, 4, 5 ou 6) ; ou avec
du paritaprevir boosté par le ritonavir, de l’ombitasvir et du
dasabuvir (génotype 1) ; ou avec du paritaprevir boosté par
le ritonavir et de l’ombitasvir (génotype 4) (B2)
•
Les patients infectés par le VHC de génotype 1 ou 4 en
échec d’un traitement associant le Peg-IFN-α, la ribavirine
et le simeprevir, doivent être retraités avec l’association du
sofosbuvir et du daclatasvir, ou du ledipasvir (B2)
•
Les patients en échec de l’association du Peg-IFN-α, de la
ribavirine et du daclatasvir doivent être retraités avec
l’association du sofosbuvir et du simeprevir (s’ils sont
infectés par les génotypes 1 ou 4). Les patients infectés
par d’autres génotypes doivent être retraités avec
l’association du sofosbuvir et du daclatasvir (génotypes 2,
3, 5 et 6) ou avec celle du sofosbuvir et du ledipasvir
(génotypes 5 et 6) (B2)
Traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère
Patients atteints de cirrhose décompensée sans indication de
transplantation hépatique
L’objectif principal du traitement du VHC chez les patients ayant
une cirrhose décompensée qui ne sont pas enregistrés sur une liste
d’attente pour une transplantation du foie est d’améliorer la fonction
222
traitement contenant le sofosbuvir et le daclatasvir ou le ledipasvir ;
le retraitement avec la même option peut leur être proposé, à
condition qu’il soit administré avec la ribavirine et/ou que la durée
du traitement soit prolongée jusqu’à 24 semaines.
Les patients en échec de la triple association du paritaprevir
boosté par le ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir doivent être
retraités avec un traitement à base de sofosbuvir. L’intérêt et
l’innocuité des stratégies de retraitement associant trois
médicaments, incluant le sofosbuvir, un inhibiteur de protéase et un
inhibiteur de NS5A ne sont pas connus.
Les patients n’ayant pas un besoin urgent d’être traités peuvent
attendre que plus de données et/ou de nouvelles options
thérapeutiques soient disponibles.
•
Les patients infectés par les génotypes 1 ou 4 en échec
d’un traitement contenant du sofosbuvir du simeprevir
doivent être retraités avec l’association du sofosbuvir et du
daclatasvir, ou du ledipasvir (B2)
•
Les patients en échec d’un traitement contenant du
sofosbuvir et du daclatasvir ou du sofosbuvir et du
ledipasvir doivent être retraités avec l’association du
sofosbuvir et du simeprevir (génotypes 1 et 4). Les
patients infectés par d’autres génotypes doivent être
retraités avec l’association du sofosbuvir et du daclatasvir
(génotypes 2, 3, 5 et 6) ou avec celle du sofosbuvir et du
ledipasvir (génotypes 5 et 6) pendant 24 semaines (B2)
•
Les patients infectés par le génotype 1 en échec de la
triple association du paritaprevir boosté par ritonavir, de
l’ombitasvir et du dasabuvir, doivent être retraités avec une
thérapie à base de sofosbuvir, par exemple, l’association
du sofosbuvir et du simeprevir, celle du sofosbuvir et du
daclatasvir ou celle du sofosbuvir et du ledipasvir (B2)
•
Les patients infectés par le génotype 4 en échec de la
double association du paritaprevir boosté par le ritonavir et
de l’ombitasvir, doivent être retraités avec une thérapie à
base de sofosbuvir, par exemple, l’association du
sofosbuvir et du simeprevir, celle du sofosbuvir et du
daclatasvir ou celle du sofosbuvir et du ledipasvir (B2)
•
Par ailleurs, les patients n’ayant pas un besoin urgent
d’être traités peuvent attendre que plus de données et/ou
de nouvelles options thérapeutiques soient disponibles
(A1)
•
L’efficacité et l’innocuité d’une triple association contenant
du sofosbuvir, un inhibiteur de la protéase NS3 et un
inhibiteur de la protéase NS5A chez les patients en échec
d’un traitement contenant des AAD ne sont pas connues
(B2)
•
L’utilité des tests de résistance du VHC (c’est-à-dire la
détermination de la séquence des régions cibles des AAD)
réalisés préalablement au retraitement des patients en
échec de tout traitement contenant des AAD n’est pas
démontrée (B2)
hépatique et la survie. Un traitement de 48 semaines associant le
sofosbuvir et la ribavirine est en cours d’évaluation chez des patients
atteints de cirrhose et d’hypertension portale [88]. Les résultats
préliminaires ont démontré des réponses excellentes au traitement et
une légère amélioration de la fonction hépatique. Les bénéfices
cliniques et l’effet sur l’hypertension portale de ce traitement sur le
long terme n’ont pas été rapportés.
Recommandations
•
Les patients atteints de cirrhose décompensée (Child-Pugh
B et Child-Pugh C, jusqu’à 12 points) qui ne sont pas sur
liste d’attente pour une transplantation hépatique et qui
n’ont pas de comorbidités concomitantes pouvant avoir un
impact sur leur survie peuvent être traités avec
l’association du sofosbuvir et de la ribavirine pendant 16 à
20 semaines (génotype 2), l’association fixe du sofosbuvir
et du ledipasvir (génotypes 1, 4, 5 et 6), ou l’association du
sofosbuvir et du daclatasvir (tous génotypes), avec la
ribavirine en fonction du poids, pendant 12 semaines (B1)
•
Les patients atteints de cirrhose décompensée avec des
contre-indications à la ribavirine ou une faible tolérance à
la ribavirine doivent recevoir l’association fixe du sofosbuvir
et du ledipasvir (génotypes1, 4, 5 ou 6), ou l’association du
sofosbuvir et du daclatasvir (tous génotypes) pendant 24
semaines sans la ribavirine (B1)
Patients ayant un CHC sans indication de transplantation hépatique
Le VHC est une cause majeure du CHC à travers le monde et la
morbidité et la mortalité dues au CHC associé au VHC sont en
augmentation, en particulier dans les régions à revenus élevés. Le
taux annuel du CHC varie de 1 à 7 % chez les patients atteints de
cirrhose. Le risque de CHC est associé à la gravité de la fibrose, entre
autres facteurs. Il a été démontré que la RVS est associée à la
réduction de la mortalité de toutes causes, de la mortalité due à une
maladie hépatique et du risque de CHC. Plusieurs méta-analyses
ayant examiné le lien entre l’obtention d’une RVS et la réduction du
risque de CHC suggèrent que la RVS est associée à une réduction du
risque de CHC [90,91]. Cependant, la plupart de ces études sont
observationnelles, rétrospectives et basées sur l’obtention d’une RVS
avec un traitement contenant de l’IFN.
Il a été démontré que l’IFN a un impact positif sur les suites
d’une ablation ou d’une résection du CHC. Il est donc possible que
les taux élevés de RVS obtenus avec les nouveaux traitements sans
IFN diminuent les risques de récidive suite à une ablation ou à une
résection du CHC [92]. S’il est possible de réduire l’incidence des
récidives du CHC grâce à cette stratégie, il se pourrait que des taux
plus élevés de résection ou d’ablation, ainsi que de RVS obtenues
grâce aux traitements antiviraux, réduisent le nombre de cas où une
transplantation ultérieure, conséquente à un CHC associé au VHC,
est nécessaire. De plus amples données sont nécessaires sur
l’évaluation de l’impact des AAD (sans IFN) très performants sur le
risque de récidive du CHC suite à une résection ou à une ablation.
Recommandations
•
Bien que l’effet à long-terme de la thérapie antivirale
concernant le risque de CHC chez les patients soumis à
une résection ou une ablation en raison d’un CHC associé
au VHC soit inconnu, ces patients ont souvent une fibrose
avancée et doivent par conséquent recevoir un traitement
antiviral approprié pour leur maladie hépatique,
conformément aux recommandations détaillées ci-dessus
(B2)
Patients ayant un CHC avec une indication de transplantation
hépatique
La transplantation hépatique est le traitement de choix pour les
patients au stade terminal de la maladie du foie. Cependant, en
l’absence de prévention, la récidive de l’hépatite C due à une
infection du greffon est systématique après la transplantation [93], et
la durée de vie du greffon est réduite chez les patients présentant une
récidive d’hépatite C.
Le traitement de l’infection par le VHC chez les patients en
attente d’une transplantation du foie a deux objectifs
complémentaires : prévenir l’infection du greffon après la
transplantation (dans tous les cas) et améliorer la fonction hépatique
en pré-transplantation (chez les patients avec une maladie
décompensée du foie). On pourrait soutenir que puisque le traitement
de l’infection par le VHC peut être réalisé en post-transplantation
chez la grande majorité des patients, il n’est pas nécessaire de traiter
l’infection en pré-transplantation, notamment parce que la durée de
la thérapie antivirale ne peut être prévisible avec certitude pour un
patient sur une liste d’attente. Néanmoins, la prévention de
l’infection du greffon facilite considérablement la prise en charge
post-transplantation. De plus, l’amélioration de la fonction hépatique
a pour implication le retrait de certains patients des listes d’attente
[94], cette stratégie ayant toute sa pertinence dans le contexte actuel
de pénurie d’organes [89]. Par ailleurs, le risque de récidive du CHC
pourrait théoriquement être réduit par la thérapie antivirale après la
résection ; et de ce fait, le nombre de patients pouvant accéder à la
résection serait plus important.
Dans une étude récente [95], 61 patients infectés par le génotype
1 ou le génotype 4 atteints de cirrhose Child-Pugh A ont été traités
avec du sofosbuvir et de la ribavirine jusqu’à 48 semaines,
préalablement à la transplantation ; parmi ces patients, 46 ont
bénéficié d’une transplantation. La population pour l’analyse de
l’efficacité per protocole a été de 43 patients ayant un niveau d’ARN
du VHC <25 UI/ml au moment de la transplantation. Parmi ces 43
patients, 30 (70 %) ont obtenu une RVS12 persistante après la greffe,
c’est-à-dire sans récidive de l’infection. Dans cette étude, la durée de
l’indétectabilité de l’ARN du VHC avant la greffe a été le meilleur
facteur prédictif de réponse au traitement (ARN du VHC indétectable
depuis plus de 30 jours consécutifs). Cette étude de preuve de
concept a démontré qu’un traitement sans IFN administré pendant
quelques semaines avant la transplantation a empêché l’infection du
greffon chez une majorité des patients traités. Chez les patients
infectés par le génotype 2, l’association du sofosbuvir et de la
ribavirine est le traitement de choix qui permet d’obtenir des taux
très élevés de RVS. Pour les autres génotypes, cette association doit
être administrée en pré-transplantation, seulement dans les cas où
aucune autre option thérapeutique n’est pas disponible. Les données
d’une étude sur 164 patients infectés par le génotype 1, dont la
moitié étaient prétraités et un tiers avaient une cirrhose, et chez qui
une RVS4 a été obtenue dans 85 % des cas [13], permettent
d’avancer que le traitement avec le Peg-IFN-α, la ribavirine et le
sofosbuvir pendant 12 semaines est acceptable chez les patients
atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A) en attente de greffe
du foie, lorsque les associations de médicaments ne contenant pas
d’IFN ne sont pas disponibles.
L’association du sofosbuvir et du ledipasvir plus la ribavirine
pendant 12 ou 24 semaines a été étudiée chez des patients infectés
223
Recommandations
Une étude a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’association fixe
du sofosbuvir et du ledipasvir avec la ribavirine pendant 12 ou 24
semaines chez des patients atteints de cirrhose décompensée (score
de Child-Pugh jusqu’à 12), infectés par les génotypes 1 ou 4 du VHC
[89]. Les taux de RVS obtenus étaient de 87 % (45/52) et de 89 %
(42/47) après 12 et 24 semaines de traitement, respectivement ; le
traitement a été équivalent en efficacité chez les patients ayant une
cirrhose Child-Pugh B et Child-Pugh C. L’effet de la clairance virale
sur la fonction hépatique a été évident, avec une amélioration
significative des valeurs de la bilirubine, de l’albumine et de l’INR
et, par conséquent, des scores de MELD et de Child-Pugh.
L’amélioration de la fonction hépatique a été rapportée 4 semaines
après l’interruption du traitement. De ce fait, il sera important
d’évaluer le bénéfice de l’élimination du VHC sur la fonction
hépatique et la survie qui en découle à des moments ultérieurs. Ces
résultats préliminaires suggèrent que les patients atteints de cirrhose
décompensée bénéficient de ce traitement. L’indication du traitement
doit prendre en compte la présence de comorbidités qui peuvent
avoir un impact sur la survie. Les données sur les patients ayant une
maladie du foie plus avancée (Child-Pugh >12) sont limitées.
Recommandatios
Recommandations
par le génotype 1 ou le génotype 4 atteints de cirrhose compensée
(Child-Pugh A) ou décompensée (Child-Pugh B et C, jusqu’à 12
points) [89]. Dans cette étude comme dans d’autres, les taux de
RVS12 obtenus sont supérieurs à 95 % aussi bien pour les patients
naïfs de traitement que pour les patients prétraités, indépendamment
de la durée du traitement. Dans le cas de la cirrhose décompensée,
une analyse préliminaire a montré que des taux de RVS12 de 88 %
(50/57) et de 88 % (37/42) étaient obtenus chez les patients de stade
Child-Pugh B et Child-Pugh C, respectivement, indépendamment de
la durée du traitement [89]. À la quatrième semaine après la fin du
traitement, les scores MELD étaient améliorés de 1 à 8 points chez
64 % (34/53) des patients de stade Child-Pugh B et chez 70 % des
patients (28/40) des patients de stade Child-Pugh C. Les scores de
Child-Pugh étaient améliorés de 1 à 3 points chez environ deux tiers
des patients. Cette association a été bien tolérée et les effets
indésirables les plus graves, y compris la mort, n’ont pas été associés
avec les médicaments évalués. Bien que cette étude n’ait pas été
conçue spécifiquement pour évaluer l’impact de la thérapie antivirale
chez les patients en attente de greffe du foie, les données indiquent
que cette association peut être utilisée chez les patients atteints de
cirrhose compensée ou décompensée qui sont sur liste d’attente.
Les données d’efficacité et de tolérance de l’association du
paritaprevir boosté par le ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir
avec la ribavirine chez des patients infectés par le génotype 1 et
atteints de cirrhose compensée ont été publiées [45]. Généralement,
la fréquence de la maladie du foie plus avancée et de l’hypertension
portale est plus importante chez les patients atteints de cirrhose
compensée en attente de transplantation hépatique que chez les
participants à l’étude ; cependant, des patients ayant de faibles taux
d’albumine (<35 g/dl, 43 patients) et un faible nombre de plaquettes
(<100,000/ml, 78 patients) ont été inclus dans l’étude. Chez les
patients dont le nombre de plaquettes était <100.000/ml, les taux de
RVS12 obtenus ont été de 89 % et de 97 % pour les durées de
traitement de 12 et 24 semaines, respectivement. Les taux de RVS
chez les patients ayant un taux d’albumine <35 g/dl étaient de 84 %
et de 89 %, respectivement. De ce fait, cette association peut être
envisagée pour les personnes ayant une cirrhose compensée et un
CHC, en attente de transplantation.
L’association du sofosbuvir et du simeprevir, avec ou sans
ribavirine, a été évaluée dans de vastes cohortes en vie réelle incluant
un nombre important de patients atteints de cirrhose [13]. Chez les
patients infectés par le génotype 1 du VHC et atteints de cirrhose
compensée, les taux de RVS4 étaient de l’ordre de 90 %. Des
données préliminaires pour 81 patients infectés par le VHC de
génotype 1 atteints de cirrhose décompensée montrent que les taux
de RVS4 sont de 75 % et que l’association a été bien tolérée.
Cependant, le simeprevir n’est pas indiqué chez les patients atteints
de cirrhose, en raison des fortes concentrations de médicaments
observées.
224
Recommandations
•
Chez les patients en attente d’une transplantation
hépatique, le traitement antiviral est indiqué car il empêche
l’infection du greffon (A1)
•
Le traitement doit débuter le plus tôt possible afin qu’il
puisse être suivi jusqu’au bout, avant la transplantation, et
que l’impact de la clairance virale sur la fonction hépatique
soit évalué, étant donné qu’une amélioration significative
de la fonction hépatique peut conduire au retrait des
patients des listes d’attente (B1)
•
Les patients en attente d’une transplantation hépatique
doivent être traités avec une thérapie sans IFN, en principe
pendant 12 ou 24 semaines, pratiquement jusqu’à la
transplantation, avec la ribavirine (A1)
•
Les patients ayant une fonction hépatique conservée
(Child-Pugh A) pour qui l’indication de transplantation est
un CHC peuvent être traités avec l’association du
sofosbuvir et de la ribavirine pendant 16 à 20 semaines
(génotype 2) ; avec l’association fixe du sofosbuvir et du
ledipasvir plus la ribavirine pendant 12 semaines
(génotypes 1, 4, 5 ou 6) ; avec l’association du paritaprevir
boosté par le ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir plus
la ribavirine pendant 12 semaines (génotype 1b) ou 24
semaines (génotype 1a) ; avec l’association du paritaprevir
boosté par le ritonavir et de l’ombitasvir plus la ribavirine
pendant 12 semaines (génotype 4) ; avec l’association du
sofosbuvir et du simeprevir plus la ribavirine pendant 12
semaines (génotypes 1 et 4) ; ou avec l’association du
sofosbuvir et du daclatasvir plus la ribavirine pendant 12
semaines (tous génotypes) (B1)
•
Le traitement avec le Peg-IFN-α, la ribavirine et le
sofosbuvir pendant 12 semaines est acceptable pour les
patients ayant une cirrhose compensée (Child-Pugh A) en
attente de transplantation hépatique si les associations
sans IFN ne sont pas disponibles (B2)
•
Les patients atteints de cirrhose décompensée (Child-Pugh
B ou C) en attente de transplantation du foie peuvent être
traités avec l’association du sofosbuvir et de la ribavirine
pandant 16 à 20 semaines (génotype 2), avec l’association
fixe du sofosbuvir et du ledipasvir avec la ribavirine
pendant 12 semaines (génotypes 1, 4, 5 ou 6), ou avec
l’association du sofosbuvir du daclatasvir avec la ribavirine
pendant 12 semaines (tous génotypes) ; les données sont
toutefois limitées concernant les patients ayant une
cirrhose de Child-Pugh C >12 points ou avec un score
MELD >20 (A1)
•
La définition du moment le plus approprié pour démarrer le
traitement (c-à-d en pré-transplantation ou en posttransplantation) afin d’optimiser la survie est encore
débattue et, pour l’instant, doit se baser sur l’évaluation
individuelle des patients (B2)
•
Les données de tolérance étant limitées concernant les
patients atteints de cirrhose décompensée en attente de
transplantation hépatique, il est recommandé de procéder
fréquemment à une évaluation clinique et biologique de
ces patients (B2)
Récidive post-transplantation hépatique
La récidive de l’infection par le VHC est systématique chez les
patients avec un ARN du VHC détectable au moment de la
transplantation du foie [93]. L’évolution de la maladie du foie liée au
VHC est accélérée après la transplantation du foie et environ un tiers
des patients développent une cirrhose dans les 5 ans suivant la
transplantation [96,97]. La présence d’une hépatite cholestatique
aiguë, d’une fibrose significative ou d’une hypertension portale, un
an après la transplantation, est un facteur prédictif de la perte du
greffon et indique un traitement antiviral en urgence [98,99].
Le traitement par Peg-IFN-α et ribavirine ne permet d’obtenir
que de faibles taux de RVS et est mal toléré chez les patients ayant
bénéficié d’une transplantation. L’adjonction du telaprevir ou du
boceprevir augmente les taux de RVS à 60-70 % chez les patients
infectés par le VHC de génotype 1, mais au prix d’effets indésirables
sévères et fréquents. De plus, des ajustements de dose des inhibiteurs
de la calcineurine sont nécessaires pour éviter les toxicités résultant
des interactions médicamenteuses. Néanmoins, il a été démontré que
la clairance du VHC a un impact positif à la fois sur le greffon et sur
la survie des patients [100,101].
La première étude à avoir évalué l’innocuité et l’efficacité d’un
traitement sans IFN chez les patients infectés par le VHC et
bénéficiaires d’une greffe du foie a utilisé l’association du sofosbuvir
et de la ribavirine pendant 24 semaines [102]. La cohorte incluait 40
patients dont 40 % étaient atteints de cirrhose et 88 % étaient des
non-répondeurs à un traitement basé sur l’IFN. Cette association a
permis d’obtenir un taux de RVS12 de 70 % et le profil de tolérance
s’est montré excellent (effets indésirables graves chez 15 % des
patients, anémie chez 20 % des patients et arrêts du traitement chez 5
% des patients). En raison de l’absence d’interactions significatives
entre le sofosbuvir et la tacrolimus ou la cyclosporine, l’ajustement
des doses des inhibiteurs de la calcieurine n’a pas été nécessaire.
L’impact bénéfique de la clairance du VHC sur la fonction hépatique
et la survie des patients en post-transplantation est confirmé par des
données du programme d’accès compassionnel au sofosbuvir qui
avaient inclus des patients atteints d’hépatite C récidivante grave et
une espérance de vie de moins de 12 mois sans traitement antiviral
[103]. Ces patients ont reçu jusqu’à 48 semaines de sofosbuvir et de
ribavirine, avec ou sans Peg-IFN-α. Le taux de RVS12 obtenu a été
de 59 %. Cinquante-sept pour cent des patients ont montré une
amélioration clinique significative à la dernière visite de l’étude, ce
qui n’a pas été le cas pour 22 % des patients. Chez 3 % des patients,
l’état clinique s’est aggravé, et 13 % des patients sont décédés. Ces
résultats suggèrent que la clairance virologique a un impact
bénéfique sur la survie de ces patients très malades, en particulier
ceux qui présentent une récidive grave et précoce du VHC. En vie
réelle, dans l’étude TARGET, l’association du sofosbuvir et de la
ribavirine administrée en post-transplantation a permis d’obtenir un
taux de RVS très élevé parmi des patients infectés par le VHC de
génotype 2 [13].
Des données préliminaires d’un essai clinique en cours qui
évalue l’efficacité et l’innocuité de l’association fixe du sofosbuvir et
du ledipasvir avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines ont été
présentées [104]. Les patients inclus sont naïfs de traitement ou, pour
la plupart, prétraités ; infectés par le VHC de génotype 1 ou 4 ;
atteints de fibrose de tous stades (F0 à F4), y compris de cirrhose
décompensée de Child-Pugh B et C. Les taux de RVS obtenus sont
de 97 % (108/111) chez les patients ayant une fibrose de stade F0F3, de 96 % (49/51) chez les patients atteints de cirrhose Child-Pugh
A, et de 84 % (37/44) chez les patients avec une cirrhose de ChildPugh B. Les données n’étaient disponibles que pour 8 patients avec
une cirrhose de Child-Pugh C, dont 5 (62 %) ont obtenu une RVS.
Les traitements de 12 et de 24 semaines ont été équivalents en
efficacité et le profil de tolérance de l’association s’est révélé
excellent. De même que les patients immunocompétents, les scores
de MELD étaient améliorés chez la plupart des patients atteints de
cirrhose de Child-Pugh A et B qui ont obtenu une clairance
virologique [104].
L’efficacité antivirale et l’innocuité de l’association du
paritaprevir boosté par le ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir
avec la ribavirine pendant 24 semaines a été évaluée chez 34
bénéficiaires d’une greffe du foie infectés par le VHC de génotype 1
[105]. Tous ces patients étaient naïfs de traitement en posttransplantation et avaient une fibrose de stade F0 à F2. À l’exception
d’un seul, ils ont tous obtenu une RVS12, tandis que seulement 6 %
d’entre eux ont rapporté des effets indésirables sévères et 17 % une
anémie. Un patient a arrêté le traitement. En raison des interactions
médicamenteuses avec le ritonavir et le paritaprevir, des ajustements
de dose du tacrolimus et de la cyclosporine ont été nécessaires
pendant la période du traitement. Pour les patients présentant une
maladie hépatique plus avancée, les données de ceux qui ne
présentent pas de récidive en post-transplantation doivent être
extrapolées.
Les données de cohortes en vie réelle avec des patients recevant
l’association du sofosbuvir et du simeprevir avec ou sans ribavirine
ont été rapportées. La RVS12 a été obtenue chez 91 % (60/66)
patients infectés par le VHC de génotype 1, dont la plupart étaient
des patients prétraités, un tiers d’entre eux présentant une fibrose
avancée ou une cirrhose compensée. Chez les patients infectés par le
génotype 1a et atteints de fibrose avancée, le taux de RVS a été
légèrement plus faible [28]. Dans l’étude de cohorte en vie réelle
TARGET, avec une majorité de patients prétraités et plus de la
moitié d’entre eux présentant une cirrhose, l’association du
sofosbuvir et du daclatasvir a permis d’obtenir un taux de RVS4 de
90 % (61/68) [106].
Les quelques données disponibles sur l’association du sofosbuvir
et du daclatasvir en post-transplantation sont pour la plupart issues de
petites cohortes en vie réelle. D’une manière générale, la RVS est
obtenue dans plus de 90 % des cas, y compris chez des patients
atteints d’hépatite fibrosante cholestatique [107], avec ce traitement
bien toléré.
225
Recommandations
Recommandatios
Recommandations
Recommandations
•
Le traitement doit être envisagé pour tous les patients
présentant une récidive de l’infection par le VHC en posttransplantation (A1)
•
L’hépatite cholestatique aiguë, la présence d’une fibrose
modérée à extensive ou d’une hypertension portale un an
après la transplantation prédisent une évolution rapide de
la maladie et la perte du greffon, indiquant ainsi la
nécessité encore plus urgente d’un traitement antiviral (A1)
•
Les patients présentant une récidive en posttransplantation doivent être traités avec un traitement sans
IFN, pendant 12 ou 24 semaines, avec la ribavirine (A1)
•
•
Les patients sans cirrhose ou atteints de cirrhose
compensée (Child-Pugh A) en post-transplantation
peuvent être traités avec l’association du sofosbuvir et de
la ribavirine pendant 12 semaines (génotype 2) ; avec
l’association fixe du sofosbuvir et du ledipasvir, plus la
ribavirine, pendant 12 semaines (génotypes 1, 4, 5 ou 6) ;
ou avec l’association du sofosbuvir et du daclatasvir plus la
ribavirine pendant 12 semaines (tous génotypes), sans
qu’il soit nécessaire d’ajuster les doses des
immunosuppresseurs (A1)
Les patients non cirrhotiques ou atteints de cirrhose
compensée (Child-Pugh A) en post-transplantation
peuvent être traités avec l’association du paritaprevir
boosté par le ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir plus
la ribavirine pendant 12 semaines (génotype 1b) ou 24
semaines (génotype 1a avec cirrhose) ; avec l’association
du paritaprevir boosté par le ritonavir et de l’ombitasvir
pendant 12 ou 24 semaines, avec la ribavirine (génotype 4
sans ou avec cirrhose, respectivement) ; ou avec
l’association du sofosbuvir et du simeprevir plus la
ribavirine pendant 12 semaines (génotypes 1 et 4),
conditionnée à la nécessité d’ajuster les doses des
immunosuppresseurs ou, dans le cas de l’association du
sofosbuvir et du simeprevir, celle d’éviter la cyclosporine A
(B1)
Les patients atteints de cirrhose décompensée (ChildPugh B ou C) peuvent être traités avec l’association du
sofosbuvir et de la ribavirine pendant 12 semaines
(génotype 2) ; avec l’association fixe du sofosbuvir et du
ledipasvir plus la ribavirine pendant 12 semaines
(génotypes 1, 4, 5 ou 6) ; ou avec l’association du
sofosbuvir et du daclatasvir plus la ribavirine pendant 12
semaines (tous génotypes). Chez ces patients, la ribavirine
peut être démarrée à la dose de 600 mg par jour qui, selon
la tolérance, peut être ajustée par la suite (B1)
•
Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour le tacrolimus
ou la cyclosporine en présence des : sofosbuvir-ribavirine,
sofosbuvir-ledipasvir ou sofosbuvir-daclatasvir (A2)
•
En raison de l’augmentation significative des
concentrations plasmatiques du simeprevir, l’utilisation
concomitante du simeprevir et de la cyclosporine A n’est
pas recommandée chez les bénéficiaires d’une greffe du
foie. Aucune modification de la dose du simeprevir n’est
nécessaire en présence du tacrolimus et du sirolimus,
mais une surveillance régulière des concentrations
plasmatiques de ces médicaments doit être réalisée (A2)
•
En présence de l’association du paritaprevir boosté par le
ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir, la dose du
tacrolimus doit être ajustée à 0.5 mg une fois par semaine
ou à 0.2 mg tous les 3 jours, tandis que celle de la
cyclosporine A doit être ajustée à un cinquième de la dose
quotidienne donnée préalablement à la dose de traitement
du VHC une fois par jour ; l’utilisation de la prednisone à
des doses ≤5 mg/jour est permise, mais celle des
inhibiteurs de mTOR n’est pas recommandée (A2)
Recommandations
Traitement des populations particulières
Co-infection par le VHB
Chez les patients co-infectés par le VHB, le niveau d’ADN du VHB
est souvent faible ou indétectable, même si la charge virale peut
fluctuer considérablement, et le VHC est généralement le principal
moteur de l’activité de l’hépatite chronique. Les patients devraient
être évalués attentivement selon l’état de la réplication du VHB et du
VHC, et l’infection par le virus de l’hépatite delta doit être
recherchée. En cas de réplication du VHC à l’origine de la maladie
du foie, le patient doit être traité selon les mêmes règles que celles
appliquées aux patients mono-infectés par le VHC. Il existe un risque
potentiel de réactivation du VHB pendant ou après la clairance du
VHC [108]. Dans ce cas, ou si la réplication du VHB est détectable à
un niveau significatif, un traitement contre le VHB avec des
analogues nucléosidiques/nucléotidiques est indiqué simultanément.
Le simeprevir augmente l’exposition au tenofovir. Ainsi, chez les
patients recevant du tenofovir dans le traitement du VHB, le DFGe et
la fonction tubulaire doivent être contrôlés fréquemment et les doses
de tenofovir ajustées en conséquence.
226
•
•
Les patients doivent être traités avec les mêmes schémas
thérapeutiques, en suivant les mêmes règles que celles
appliquées aux patients mono-infectés par le VHC (B1)
•
Si le VHB se réplique à des niveaux significatifs avant,
pendant ou après la clairance du VHC, le traitement du
VHB est indiqué concomitamment par l’administration
d’analogues de nucléoside/nucléotide (B1)
Manifestations auto-immunes au cours de l’hépatite chronique C
Plusieurs manifestations auto-immunes de l’infection chronique C ont
été décrites. La cryoglobulinémie mixte sous-tendue par l’expansion
des lymphocytes B peut entraîner une vascularite systémique
impliquant plusieurs organes, à cause des dépôts vasculaires de
complexes immuns. Le traitement de la cryoglobulinémie mixte repose
sur le traitement causal (antiviral) et/ou le traitement
immunosuppresseur. Le rituximab, un anticorps monoclonal antiCD20, a été utilisé aussi bien pour les atteintes de la peau que des
organes.
Il existe une association significative entre l’hépatite C et le
lymphome non-hodgkinien (LNH) à cellules B. Le lymphome diffus à
grandes cellules B est le plus courant des LNH. La maladie est traitée
avec les schémas R-CHOP standards ; les résultats obtenus avec le
rituximab semblent renforcés même s’il se peut que le médicament
relance la réplication virale. Le rituximab a été associé à la possibilité
Recommandations
•
Le traitement du lymphome associé au VHC doit
comprendre des nouveaux agents antiviraux sans IFN,
mais l’effet de la RVS sur le pronostic général est encore
inconnu. Les connaissances sur l’effet des nouvelles
thérapies antivirales concomitantes à la thérapie de
déplétion cellulaire B doivent être approfondies. Une
approche interdisciplinaire avec une surveillance
rapprochée de la fonction hépatique est nécessaire (B1)
•
Une thérapie antivirale appropriée doit être envisagée
pour le traitement de la cryoglobulinémie mixte et de la
maladie rénale associées à l’infection chronique par le
VHC. Le rôle du rituximab dans le traitement de la maladie
rénale associée au VHC nécessite d’être évalué.
L’inhibition plus rapide de la réplication du VHC et les taux
élevés de RVS devront être corrélés avec la réponse au
traitement de la maladie rénale et de la cryoglublinémie. La
surveillance attentive des effets indésirables est obligatoire
(B1)
Patients présentant des comorbidités
Patients hémodialysés
L’infection par le VHC est très répandue dans la population de
personnes hémodialysées et est associée à un risque accru de
mortalité de toutes causes et liées au foie. Les maladies
cardiovasculaires demeurent cependant la principale cause de décès
chez les patients dialysés, quelle que soit la situation vis-à-vis du
VHC. Comme dans tous les cas, la décision de traitement antiviral
d’un patient dialysé exige une attention particulière vis-à-vis des
comorbidités, dans la mesure où la maladie du foie peut avoir peu
d’impact sur la prédiction de la morbidité et de la mortalité de ce
patient. Les lésions hépatiques associées au VHC peuvent être
accélérées par l’immunosuppression. Pour cette raison, le traitement
antiviral doit être envisagé pour tous les patients hémodialysés qui
seront candidats à une greffe rénale.
L’utilisation de la ribavirine est problématique dans ce cadre. La
dose de ribavirine de 200 mg/jour ou de 200 mg/tous les deux jours
ou de 200 mg tous les trois jours doit être individualisée après
l’hémodialyse. L’utilisation de facteurs hématopoïétiques est
indispensable. Il n’existe pas de donnée publiée sur les patients
hémodialysés décrivant la pharmacocinétique, le dosage, l’innocuité
et l’efficacité des traitements actuels du VHC sans IFN. Il est urgent
que des études se penchent sur ces questions.
Recommandations
•
Les patients hémodialysés, en particulier ceux qui sont
candidats pour une transplantation rénale, doivent recevoir
un traitement antiviral (B1)
•
Les patients hémodialysés doivent recevoir un traitement
sans IFN, si possible sans ribavirine, pendant 12 semaines
s’ils sont non-cirrhotiques, ou 24 semaines s’ils sont
atteints de cirrhose (B1)
•
Le simeprevir, le daclatasvir et l’association du paritaprevir
boosté par le ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir sont
éliminés par le métabolisme hépatique et peuvent être utilisés
chez les patients atteints de maladies rénales graves (A1)
•
Le sofosbuvir ne doit pas être administré aux patients
ayant un DFGe <30 ml/min/1.73 m2
ou en phase
terminale d’une maladie rénale, en attendant que plus de
données soient disponibles (B2)
•
La nécessité des ajustements de dose pour les nouveaux
AAD chez les patients dialysés n’est pas connue. Aucune
donnée sur l’innocuité et l’efficacité des traitements n’est
disponible pour cette population. Ces médicaments doivent
donc être utilisés avec une grande prudence chez les
patients atteints de maladies rénales graves, et seulement
dans des situations où la vie est menacée pour les patients
dialysés (B1)
Receveurs de greffe d’organe solide non hépatique
Chez les bénéficiaires de transplantation rénale, l’infection par le
VHC peut être associée à une accélération de la progression de la
fibrose hépatique. La plupart des études sur les cohortes de greffe du
rein montrent que la séropositivité pour le VHC est associée à la
baisse de la survie du greffon rénal et du patient. La faible viabilité
du greffon reflète en partie l’augmentation de la mortalité des
patients. En outre, les causes spécifiques liées au VHC telles que la
glomérulonéphrite et un risque accru de diabète affecteront les
résultats de la greffe. La positivité du VHC est associée à une
augmentation des taux de mortalité de toutes causes et liée au foie,
bien que les maladies cardiovasculaires restent la principale cause de
décès des patients [109]. La cirrhose étant un important prédicteur de
faible taux de survie post-greffe après la transplantation rénale, il est
conseillé d’évaluer le stade de la fibrose hépatique chez tout patient
infecté par le VHC candidat à une transplantation rénale [94]. Pour
les patients atteints de cirrhose et d’hypertension portale qui ne sont
pas guéris (ou qui ne peuvent être traités) par un traitement antiviral
du VHC, la transplantation rénale isolée peut être contre-indiquée et
il faudrait envisager une transplantation du foie combinée avec une
transplantation rénale [110]. Le traitement à base d’IFN pouvant
conduire à un rejet de la greffe, il est urgent de proposer à ces
patients des traitements sans IFN. Il reste à déterminer si les patients
atteints d’hépatite chronique C et n’ayant pas de cirrhose devraient
idéalement subir la transplantation rénale, en espérant que leur
hépatite C pourra être guérie après la greffe pour en améliorer les
résultats.
Les données sur l’infection par le VHC après la transplantation
cardiaque sont rares et controversées, les études montrant une
équivalence ou une diminution des taux de survie chez les patients
infectés par le VHC. Aucune étude sur les avantages et les risques de
la thérapie antivirale n’est disponible pour ces patients et le risque de
rejet de greffe avec le traitement par IFN-α reste incertain. Dans ce
contexte, le traitement de l’infection chronique par le VHC chez les
receveurs de transplantation cardiaque doit être basé sur des schémas
de traitement sans IFN pour lesquels l’indication doit être évaluée au
cas par cas, si l’infection par le VHC met la vie du patient en danger.
Les recommandations internationales contre-indiquent la
transplantation pulmonaire chez les patients chroniquement infectés
par le VHC [111]. Le traitement du VHC avant la transplantation
pulmonaire a été recommandé par certains auteurs, mais l’expérience
de cette approche reste limitée. Aucune donnée n’est disponible sur
227
Recommandations
de toxicités hépatiques et d’augmentation des transaminases, bien que
ce risque soit faible.
L’association de l’infection chronique par le VHC et de la maladie
rénale est bien établie. Un ensemble de lésions histopathologiques a été
rapporté mais la plus fréquente est la glomérulonéphrite
membranoproliférative de type I, habituellement présente dans un
contexte de cryoglobulinémie mixte de type II. La glomérulosclérose
segmentaire et focale, les manifestations vasculitiques et la néphrite
interstitielle peuvent aussi survenir. Les approches thérapeutiques pour
la maladie rénale associée au VHC incluent la thérapie antivirale, les
corticoïdes et la cyclophosphamide, la thérapie de déplétion cellulaire
B pour prévenir la formation de complexes immuns ou les échanges de
plasma. Il est possible, sans que cela soit encore prouvé, que la réponse
antivirale plus efficace et rapide observée avec les nouveaux AAD sans
interféron améliorera les résultats. Il existe quelques données sur
l’efficacité du rituximab dans la prise en charge de la maladie rénale
associée au VHC. Cependant, son innocuité et son utilisation optimale,
concomitamment à celle des AAD à action rapide doivent encore être
discutées. Une approche interdisciplinaire est recommandée.
Recommandatios
l’impact de l’infection par le VHC et son traitement après la
transplantation du pancréas ou la transplantation de l’intestin.
Recommandations
•
Recommandations
•
Le traitement du VHC avant une transplantation rénale
peut permettre d’éviter la mortalité liée au foie chez le
patient en post-transplantation, et peut prévenir les causes
spécifiquement liées au VHC d’une dysfonction de la
greffe rénale. Lorsque cela est possible, le traitement
antiviral doit être donné aux bénéficiaires potentiels d’une
greffe avant leur inscription pour la transplantation rénale.
Ces patients doivent recevoir un traitement sans IFN, si
possible sans ribavirine, pendant 12 semaines pour ceux
qui n’ont pas de cirrhose, et 24 semaines pour ceux qui ont
une cirrhose compensée (Child-Pugh A), conformément
aux recommandations ci-dessus. Cependant, aucune
donnée d’innocuité et d’efficacité n’est disponible pour
cette population, et la nécessité d’ajuster les doses pour
les nouveaux AAD est inconnue. Ces médicaments doivent
donc être utilisés avec une extrême prudence et le
sofosbuvir ne doit pas être administré aux patients
présentant un DFGe <30 ml/min/1.73 m2 ou une maladie
rénale en stade terminal jusqu’à ce que plus de données
soient disponibles (B1)
Pour les bénéficiaires de greffes d’organes solides non
hépatiques, les patients avec une indication pour le
traitement anti-VHC doivent bénéficier d’un traitement sans
IFN, conformément aux recommandations sur les schémas
thérapeutiques et de la gestion des interactions
médicamenteuses avec la cyclosporine et le tacrolimus
lorsque ceux-ci s’avèrent nécessaires (B2)
Usagers de drogues actifs et patients stables sous traitement de
substitution
Les cohortes anciennes des usagers de drogues par voie injectable
(UDIV) atteints de l’infection chronique par le VHC et peu traités
correspondent à une partie importante de la population des patients
présentant une maladie du foie avancée et une forte mortalité liée au
foie [112,113]. La prévalence du VHC chez les UDIV est d’environ
65 % [114–116] et de 80 % chez les UDIV à long terme [114].
Le traitement anti-VHC doit être envisagé pour les UDIV, à
condition qu’ils souhaitent recevoir un traitement et soient capables
et désireux de maintenir régulièrement les rendez-vous médicaux.
Les recommandations sur l’évaluation pré-thérapeutique pour les
personnes infectées par le VHC sont équivalentes [5,117]. Des
études de modélisation suggèrent que le traitement du VHC chez les
UDIV peut réduire la transmission du virus [118,119]. La décision de
traiter doit se prendre au cas par cas. Les UDIV ayant des problèmes
sociaux persistants et/ou une histoire de maladie psychiatrique, ou
une consommation de drogues plus fréquente au cours du traitement,
sont à risque d’une faible observance et d’une probabilité réduite
d’atteindre une RVS. Ils doivent donc être étroitement suivis pendant
le traitement et bénéficier de la mise en place de mesures de soutien.
Le traitement du VHC a été un succès chez les usagers de
drogues à travers différents modèles cliniques, y compris dans les
services spécialisés dans les maladies du foie et les hépatites virales
des hôpitaux généraux, les services de désintoxication, les services
de traitement de substitution des opiacés, les prisons et les centres de
soins à assise communautaire. Les stratégies visant à améliorer
l’observance du traitement ont été présentées ci-dessus.
Les programmes de développement clinique des AAD ont exclu
les usagers de drogues actifs, mais de nombreux essais ont inclus des
patients recevant un traitement de substitution aux opioïdes. Les
données sur l’efficacité et la tolérance des AAD n’ont pas été
présentées, relativement aux sous-populations de personnes sous
traitement de substitution aux opioïdes ayant participé aux essais
cliniques. Des essais sur les interactions médicamenteuses ont été
entrepris avec le sofosbuvir et le simeprevir d’une part, la méthadone
[120] et la buprenorphine [121] d’autre part, sans que des
interactions cliniquement importantes aient été observées. Des études
228
sur les interactions avec le daclatasvir et la méthadone/buprenorphine
sont en cours.
En plus du traitement de substitution aux opiacés, les
antidépresseurs, les antipsychotiques et les sédatifs sont
fréquemment prescrits aux/utilisés par les patients ayant des
problèmes d’addiction. Aucune interaction médicamenteuse
significative n’a été rapportée avec le sofosbuvir. Le simeprevir
augmente la concentration sanguine du midazolam administré par
voie orale et potentiellement celle du triazolam. La prudence est donc
recommandée lors de l’utilisation de ces médicaments à marge
thérapeutique étroite par voie orale. Peu de données sont disponibles
sur le daclatasvir. Aucune étude de pharmacocinétique avec les
drogues illicites et récréatives n’a été réalisée.
Recommandations
•
Les UDIV devraient être testés en routine et de façon
volontaire pour les anticorps anti-VHC, et en cas de
négativité, tous les 6-12 mois (B1)
•
Du matériel stérile pour injection devrait être fourni aux
UDIV et l’accès aux traitements de substitution devrait être
organisé dans le cadre de programmes complets de
réduction des risques, y compris dans les prisons (B1)
•
Une formation avant le traitement doit inclure des
discussions sur la transmission du VHC, les facteurs de
risque pour la progression de la fibrose, les stratégies de
traitement, le risque de réinfection et la réduction des
risques (B1)
•
Les UDIV devraient être incités à modérer leur
consommation d’alcool, ou à s’abstenir, s’il existe des
preuves d’une maladie du foie avancée (A1)
•
Les UDIV devraient être incités à modérer leur
consommation de cannabis, ou à s’abstenir s’il existe des
preuves d’une maladie du foie avancée (B2)
•
Le traitement du VHC doit être individualisé et délivré dans le
cadre d’une équipe pluridisciplinaire (A1)
•
L’évaluation pré-thérapeutique doit inclure une évaluation
du logement, du niveau d’éducation, de la culture du
patient, des interactions sociales du patient et de la
possibilité de soutien social, des moyens financiers, de la
nutrition, de la consommation de drogues et d’alcool. Les
UDIV devraient être mis en relation avec un service de
soutien social et de soutien par des pairs, si ceux-ci sont
disponibles (A1)
•
Une histoire de consommation de drogues injectables et
l’utilisation récente de drogues à l’initiation d’un traitement
ne sont pas associées à une réduction de la RVS et la
décision de traiter doit être prise au cas par cas (B1)
•
Les consommateurs de drogues et d’alcool, ou tout autre
patient présentant des problèmes sociaux continus et/ou des
antécédents de maladie psychiatrique, et ceux qui utilisent
plus souvent de la drogue au cours du traitement, sont à
risque de faible observance du traitement et d’une réduction
de la probabilité d’obtenir une RVS. Ils doivent donc être suivis
de plus près au cours du traitement et bénéficier d’un soutien
plus conséquent dans le cadre d’une équipe multidisciplinaire
(B1)
•
L’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité des nouveaux
traitements avec ou sans IFN chez les UDVI est
nécessaire (C1)
•
Les UDVI sous traitement de substitution aux opioïdes doivent
recevoir un traitement sans IFN (B1)
•
Les schémas thérapeutiques anti-VHC pouvant être
utilisés chez les UDVI sont les mêmes que pour les
patients qui ne consomment pas de drogues. Ils n’exigent
pas des ajustements de dose spécifiques pour la
méthadone ou la buprénorphine, mais la surveillance de
signes d’une toxicité des opioïdes ou de retrait doit être
mise en place. Il est nécessaire d’obtenir plus de données
sur le daclatasvir (B1))
•
Les patients avec une histoire de consommation de
drogues par voie intraveineuse doivent être informés de
l’option thérapeutique que représente la greffe du foie (B1)
•
La thérapie de substitution aux opioïdes n’est pas une
contre-indication pour la transplantation du foie et les
personnes sous traitement de substitution ne doivent pas
être incitées à réduire ou arrêter leur traitement (B1)
Hémoglobinopathies
L’hémoglobinopathie la plus fréquente à être associée à l’hépatite
chronique C est la thalassémie majeure, qui nécessite des
transfusions sanguines itératives et qui est prédominante dans les
pays où le screening des dons de sang peut être, ou a été, sousoptimal. L’infection chronique par le VHC est également fréquente
chez les personnes atteintes de drépanocytose.
Le traitement a souvent été différé chez ces patients parce que les
deux Peg-IFN-α et la ribavirine peuvent entraîner une anémie.
Aucune donnée sur un traitement antiviral utilisé dans cette
population n’a été publiée, mais des essais sont en cours. En
l’absence de publications sur l’innocuité des traitements sans IFN
chez des patients atteints d’hémoglobinopathie, il n’y a aucune raison
de considérer que ces médicaments doivent être formellement contreindiqués. Ainsi, les traitements sans IFN et sans ribavirine doivent
être utilisés chez ces patients, étant donné qu’ils ont l’avantage de ne
pas aggraver l’anémie.
non-hémophile. Les nouveaux traitements du VHC sont applicables
aux patients atteints d’hémophilie.
Plus de 100 greffes de foie ont été réalisées dans le monde pour
des patients hémophiles. Le concentré de facteur VIII/IX est
administré immédiatement avant l’acte chirurgical, soit par injection
en bolus, soit par perfusion continue, et pendant 12 à 48 heures lors
de la période post-opératoire immédiate, après laquelle aucun autre
concentré n’est nécessaire. La co-infection VIH/VHC n’est pas une
contre-indication à la transplantation hépatique dans l’hémophilie.
Les indications de la transplantation hépatique chez les personnes
atteintes d’hémophilie sont les mêmes que pour les personnes nonhémophiles, mais la procédure a l’avantage majeur de produire un
traitement phénotypique de l’hémophilie, le foie transplanté
produisant du facteur VIII.
Recommandations
•
Les indications pour le traitement du VHC sont les mêmes
chez les patients avec ou sans troubles de la coagulation
(A1)
•
Les interactions potentielles entre les médicaments des
patients co-infectés VHC/VIH recevant des antirétroviraux
exigent une attention particulière dans le choix des
traitements (A1)
Suivi des patients non traités et des patients en échec de traitement
Recommandations
•
L’indication du traitement du VHC est la même pour
patients avec ou sans hémoglobinopathie (A1)
•
Les patients atteints d’hémoglobinopathie doivent être
traités avec un traitement sans IFN, sans ribavirine (B1)
•
Les traitements anti-VHC pouvant être utilisés chez les
patients qui ont une hémoglobinopathie sont les mêmes
que ceux qui sont utilisés chez les patients qui n’ont pas
une hémoglobinopathie (B1)
•
les
Lorsque l’utilisation de la ribavirine est nécessaire, un suivi
rapproché est recommandé, et des transfusions sanguines
peuvent être nécessaires (B2)
Troubles de la coagulation
L'hémophilie est un trouble héréditaire de la coagulation causé
par une déficience de facteur VIII ou IX dans l’hémophilie A ou B,
respectivement. Les patients souffrent de saignements spontanés et
traumatiques. Le traitement est basé sur le remplacement
intraveineux de ces facteurs qui, jusqu’à récemment, étaient préparés
à partir de dons de plasma. Les concentrés des facteurs de
coagulation sont préparés à partir de pools de plasma contenant
jusqu’à 30.000 dons et qui, avant 1985, ont été perfusés sans
inactivation virale aux receveurs. Les hémophiles exposés à des
concentrés non inactivés avant 1985 avaient un risque de près de 100
% d’être infectés par le VHC dès leur première exposition.
D’autres troubles de la coagulation sont traités avec des concentrés, y
compris la maladie de Von Willebrand, les déficits en fibrinogène et
en facteurs II, VII, X, XI et XIII.
La progression de la maladie du foie en phase terminale chez les
patients atteints d’hémophilie est similaire à celle qui est connue
chez les personnes infectées par le VHC dans la population générale.
La recherche de la maladie chronique du foie chez les hémophiles est
la même que pour les personnes non-hémophiles. Les biopsies du
foie par voie transjugulaire ont amélioré la sécurité de la procédure.
Les méthodes non-invasives peuvent être utilisées pour surveiller la
progression de la maladie. L’insuffisance hépatique chez les
personnes infectées par le VHC figure parmi les causes les plus
fréquentes de décès chez les patients atteints de troubles héréditaires
de la coagulation. À l’exception de la difficulté d’obtention de
l’histologie hépatique, la prise en charge de l’hépatite chronique C
chez les hémophiles est similaire à celle dont bénéficie la population
Les patients non traités atteints d’hépatite chronique C et ceux qui
n’ont pas répondu à un traitement antérieur doivent être suivis
régulièrement. Les motifs de non-traitement et les raisons de l’échec
du traitement doivent être clairement documentés. Les patients nontraités devraient être évalués tous les 1 à 2 ans avec une méthode non
invasive. Les patients atteints de cirrhose devraient faire l’objet
d’une surveillance spécifique pour le CHC tous les 6 mois.
Recommandations
•
Les patients non traités atteints d’hépatite chronique C et
ceux qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur
doivent être suivis régulièrement (A1)
•
L’évaluation de la fibrose dans le suivi par des méthodes
non invasives sera plus adaptée (A1)
•
La surveillance du CHC doit être poursuivie indéfiniment
chez les patients atteints de cirrhose (A1)
Traitement de l’hépatite aigüe C
La plupart des patients atteints d’hépatite aiguë C sont
asymptomatiques, mais en l’absence de traitement, le taux de
chronicité parmi eux est élevé (50-90 %). Une maladie
symptomatique avec une jaunisse, le sexe féminin, un jeune âge et
des polymorphismes génétiques en amont du gène de l’IL28B sont
associés à une clairance virale spontanée, bien qu’aucun de ces
paramètres ne permettent de prédire précisément la résolution
spontanée au niveau individuel. Les patients atteints d’hépatite aiguë
C doivent être traités afin de prévenir l’évolution vers une hépatite
chronique C. Des taux élevés de RVS (> 90 %) ont été rapportés
avec le Peg-IFN-α en monothérapie, quel que soit le génotype du
VHC. De plus faibles taux de RVS ont été rapportés avec ce
traitement chez les patients co-infectés VHC/VIH. L’association de
ce traitement à la ribavirine n’augmente pas les taux de RVS chez les
personnes mono-infectées par le VHC, mais son utilisation pouvait
être envisagée chez les patients présentant une réponse lente, une coinfection par le VIH et d’autres facteurs négatifs de la réponse au
traitement [122–130]. Une étude a rapporté des taux plus élevés de
RVS après l’adjonction du telaprevir au Peg-IFN-α et à la ribavirine
chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 et co-infectés
229
Recommandations
Recommandatios
Recommandations
par le VIH [131]. Aucune donnée n’est disponible sur les traitements
sans IFN utilisés chez les patients atteints d’hépatite aiguë C.
Le moment idéal pour commencer le traitement n’a pas été
clairement établi. Certains estiment que l’apparition d’une élévation
des ALAT avec ou sans symptômes cliniques, peut être le moment
idéal pour traiter [132–135]. Il a également été suggéré que les
patients devraient être suivis avec la quantification de l’ARN du
VHC toutes les 4 semaines et que seuls les patients qui ont un ARN
positif 12 semaines après le début de l’hépatite devraient être traités
[136].
Les recommandations pour le traitement des patients atteints
d’hépatite aiguë C ne peuvent être que basées sur des déductions
faites à partir des résultats obtenus pour les patients a priori plus
difficiles à traiter infectés de manière chronique. Il n’existe
actuellement aucune indication pour l’administration d’IFN-α en tant
que prophylaxie post-exposition, en l’absence de transmission du
VHC documentée.
Recommandations
•
Sur la base des données disponibles, le Peg-IFN-α en
monothérapie (Peg-IFN-α2a, 180 µg/semaine ou Peg-IFNα2b 1,5 µg/kg/semaine) pendant 12 semaines peut être
utilisé chez les patients atteints d’hépatite aiguë C, ce qui
permet d’atteindre la RVS dans 90 % des cas (A1)
•
Le Peg-IFN-α (Peg-IFN-α2a, 180 µg/semaine ou Peg-IFNα2b, 1.5 µg/kg/semaine) doit être associé à la ribavirine en
<75 kg ou≥75 kg, respectivement) pendant 24 semaines
chez les patients atteints d’hépatite C aiguë qui sont coinfectés par le VIH (B1)
•
•
Bien qu’aucune donnée ne soit encore disponible, les
traitements sans IFN peuvent être utilisés chez ces
patients puisqu’ils permettent d’atteindre des taux élevés
de RVS. Les mêmes doses et les mêmes durées que pour
les patients atteints d’hépatite chronique C doivent être
utilisées, sans ribavirine, jusqu’à ce que de nouvelles
données indiquent si un traitement plus court et/ou moins
intensif est suffisant pour atteindre un taux important de
guérison (B1)
Il n’existe actuellement aucune indication pour
l’administration d’IFN-α en tant que prophylaxie postexposition en l’absence de transmission du VHC
documentée (B1)
Alessio Aghemo : Comités consultatifs : Abbvie, Gilead, Janssen et
Merck. Présentations et cours : Abbvie, Bristol-Myers Squibb,
Gilead, Janssen, Merck et Roche.
David Back : subvention et soutien à la recherche : Abbvie, BristolMyers Squibb, Gilead, Janssen, Merck et Viiv. Comités consultatifs :
Abbvie, Gilead, Janssen et Merck. Présentations et cours : Abbvie,
Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen et Merck.
Geoffrey Dusheiko : subvention et soutien à la recherche : Abbvie,
Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen et Merck.
Comités consultatifs : Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead,
GlaxoSmithKline, Janssen et Merck. Présentations et cours : Abbvie,
Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen et Merck.
Xavier Forns : subvention et soutien à la recherche : Janssen.
Comités consultatifs : Abbvie, Gilead et Janssen. Présentations et
cours : Gilead et Janssen.
Massimo Puoti : subvention et soutien à la recherche : Gilead.
Comités consultatifs : Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead,
Janssen et Merck. Présentations et cours : Bristol-Myers Squibb,
Gilead, Janssen et Merck.
Christoph Sarrazin : subvention et soutien à la recherche : Abbott
Molecular, Abbvie, Gilead, Janssen, Qiagen, Roche et Siemens.
Comités consultatifs : Abbott Molecular, Abbvie, Achillion, BristolMyers Squibb, Gilead, Janssen et Merck. Présentations et cours :
Abbott Molecular, Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen,
Merck, Qiagen et Siemens.
Bibliographie
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
Perspective des nouveaux traitements
[7]
D’autres traitements contre le VHC sont en phase de développement
clinique et pourraient être mis sur le marché dans les quelques années
à venir. Ils comprennent les traitements à base d’analogues
nucléosidiques ; des triples associations de médicaments sans
nucléotidiques, dont chacun a une faible barrière de résistance, mais
qui en commun permettent d’obtenir une barrière plus élevée de
résistance ; et des associations de deux médicaments sans
nucléotidiques qui incluent au moins un médicament de « deuxième
génération » avec une haute barrière de résistance [137,138]. On
attendra des nouveaux agents pangénotypiques plus puissants et
ayant une barrière de résistance plus élevée qu’ils contrebalancent les
résistances aux médicaments associées aux échecs thérapeutiques,
alors que l’accès aux traitements s’élargit. Ainsi, ces
recommandations seront mises à jour régulièrement, à la suite de
l’autorisation des nouveaux schémas thérapeutiques par l’Agence
européenne des médicaments.
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
Liens d’intérêt
Jean-Michel Pawlotsky : subvention et soutien à la recherche
Gilead. Comités consultatifs : Abbvie, Achillion, Bristol-Myers
Squibb, Gilead, Janssen, Merck. Présentations et cours : Abbvie,
Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck et Roche.
230
[13]
Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin
Microbiol Infect 2011;17:107-115.
Arase Y, Kobayashi M, Suzuki F, Suzuki Y, Kawamura Y, Akuta N,
et al. Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes
hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Hepatology
2013;57:964-973.
van der Meer AJ, Veldt BJ, FeldJJ, Wedemeyer H, DufourJF,
Lammert F, et al. Association between sustained virological response
and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and
advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584-2593.
Alsop D, Younossi Z, Stepanova M, Afdhal NH. Cerebral MR
spectroscopy and patient-reported mental health outcomes in
hepatitis C genotype 1 naive patients treated with ledipasvir and
sofosbuvir. Hepatology 2014;60:221A.
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J
Hepatol 2011;55:245-264.
Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar
S, et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an
international consensus report. Liver Int 2010;30:342-355.
Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem
S, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1
infection. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.
Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM,
Reddy KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated
chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:24052416.
Poordad F, McCone Jr J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski
MS, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1
Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al.
Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med
2011;364:2417-2428.
Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi
ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without
ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1
in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and
treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet
2014;384:1756-1765.
Doab A, Treloar C, Dore GJ. Knowledge and attitudes about
treatment for hepatitis C virus infection and barriers to treatment
among current injection drug users in Australia. Clin Infect Dis
2005;40:S313-S320.
Jensen DM, O'LearyJG, Pockros PJ, Sherman KE, Kwo PY,
Mailliard ME, etal. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing
regimens for hepatitis C: real-world experience in a diverse,
longitudinal observational cohort. Hepatology 2014;60:219A.
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR,
Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for
previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med
2014;370:211-221.
Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter
Y, et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to
recommendations: the significance and presentation of
recommendations. J Clin Epidemiol 2013;66:719-725.
Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic
viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract
Res Clin Gastroenterol 2008;22:1031-1048.
Kamili S, Drobeniuc J, Araujo AC, Hayden TM. Laboratory
diagnostics for hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis
2012;55:S43-S48.
Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S, Ripault MP, Boyer N,
Leclere L, et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant
as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients
with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin.
Hepatology 2010;51:1122-1126.
Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, Cooksley WG, Zeuzem S,
Dieterich DT, et al. A sustained virologic response is durable in
patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a
and ribavirin. Gastroenterology 2010;139:1593-1601.
Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Ledinghen V, Couzigou P,
Alberti A. Prospective comparison of two algorithms combining
non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C.
J Hepatol 2010;52:191-198.
Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser
M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest,
APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic
hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343-350.
Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Hepatitis C
virus (HCV) genotype 1 subtype identification in new HCV drug
development and future clinical practice. PLoS One 2009;4:e8209.
Huisman MT, Snoeys J, Monbaliu J, Martens MA, Sekar VJ, Raoof
A. In vitro studies investigating the mechanism of interaction
between TMC435 and hepatic transporters. Hepatology
2010;52:461A.
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J
Hepatol 2014;60:392-420.
Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T,
Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic
hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878-1887.
Mishra P, Florian J, Qi K, Zeng W, Naeger LK, Donaldson E, et al.
FDA perspective on sofosbuvir therapy for patients with chronic
hepatitis C virus genotype 1 infection who did not respond to
treatment with pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology
2014;147:1196-1200.
Pol S, Sulkowski M, Hassanein T, Gane E, Liyun N, Ho H, et al.
Successful retreatment with sofosbuvir of HCV genotype 1-infected
patients who failed prior therapy with peginterferon plus ribavirin
plus one or two additional direct-acting antiviral agents. J Hepatol
2014;60:S23.
Dieterich D, Bacon BR, Flamm SL, Kowdley KV, Milligan S, Tsai
N, et al. Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in
the TRIO network: academic and community treatment of a realworld, heterogeneous population. Hepatology 2014;60:220A
Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR Fried MW, Radu M, Rafalsky
VV, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin
in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1
infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2014;384:403-413.
Manns M, Marcellin P, Poordad F, de Araujo ES, Buti M, Horsmans
Y, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus
ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus
genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind,
placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384:414-426.
Dieterich D, Rockstroh JK, Orkin C, Gutierrez F, Klein MB, Reynes
J, et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/ribavirin in
patients coinfected with HCV genotype 1 and HIV-1: a phase 3
study. Clin Infect Dis 2014;59:1579-1587.
Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, Gane E, Bronowicki JP, Andreone P, et
al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of
SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous
therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology 2014;146:1669-1679.
Reddy KR, Zeuzem S, Zoulim F, Weiland O, Horban A, Stanciu C,
et al. Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in
previous null or partial responders with chronic hepatitis C virus
genotype 1 infection (ATTAIN): a randomised, double-blind, noninferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2015;15:27-35.
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
[46]
[47]
[48]
[49]
[50]
[51]
[52]
[53]
[54]
Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al.
Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection.
N Engl J Med 2014;370:1889-1898.
Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et
al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1
Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE,
Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for
chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1879-1888.
Townsend KS, Osinusi A, Nelson AK, Kohli A, Gross C, Polis MA,
et al. High efficacy of sofosbuvir/ledipasvir for the treatment of
HCV genotype 1 in patients coinfected with HIV on and off
antiretroviral therapy: results from the NIAID ERADICATE trial.
Hepatology 2014;60:240A
Bourliere M, Sulkowski MS, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, Lawitz
E, et al. An integrated safety and efficacy analysis of >500 patients
with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or
without ribavirin. Hepatology 2014;60:239A.
Bourliere M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F,
Mathurin P, et al. Ledipasvir/sofosbuvir fixed dose combination is
safe and efficacious in cirrhotic patients who have previously failed
protease-inhibitor based triple therapy. Hepatology 2014;60:1271A.
Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D,
et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir
with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594-1603.
Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al.
ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for
HCV. N Engl J Med 2014;370:1983-1992.
Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ, Trinh R, Lalezari J, Slim J, et al.
TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coinfected patients
treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin.
Hepatology 2014;60:1136A.
Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F,
Bourliere M, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir
and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1604-1614.
Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P,
Maieron A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir
achieves 97% and 100% sustained virologic response with or
without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV
genotype 1b infection. Gastroenterology 2014;147:359-365.
Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal
K, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for
hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973-1982.
Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, RodriguezTorres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype
2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med
2013;368:1867-1877.
Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland
RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N
Engl J Med 2014;370:1993-2001.
Esteban R, Nyberg L, Lalezari J, Ni L, Doehle B, Kanwar B, et al.
Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for
HCV genotype 2 or 3 infected patients who failed prior sofosbuvir
plus ribavirin therapy. J Hepatol 2014;60:S4.
Lawitz E, Poordad F, Brainard DM, Hyland RH, An D, Symonds
WT, et al. Sofosbuvir in combination with PegIFN and ribavirin for
12 weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3
treatment-experienced patients with and without compensated
cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study. Hepatology
2013;58:1380A.
Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF,
Sheikh AM, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naive patients with
genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, doubleblind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013;13:401-408.
Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland
RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3.
Gastroenterology 2014;370:1993-2001.
Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N,
et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in
patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase 3
study. Hepatology 2015;61:1127-1135.
Moreno C, Hezode C, Marcellin P, Bourgeois S, Francque S, Samuel
D, et al. Efficacy and safety of simeprevir with PegIFN/ribavirin in
naive or experienced patients infected with chronic HCV genotype 4.
J Hepatol 2015;62:1047-1055.
Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, Sims Z, Petersen TL, Osinusi A, et
al. All-oral treatment for genotype 4 chronic hepatitis C infection
with sofosbuvir and ledipasvir: interim results from the NIAID
SYNERGY trial. Hepatology 2014;60:321A.
231
Recommandations
Recommandatios
[55]
[56]
[57]
Recommandations
[58]
[59]
[60]
[61]
[62]
[63]
[64]
[65]
[66]
[67]
[68]
[69]
[70]
[71]
[72]
[73]
[74]
[75]
[76]
232
Pol S, Reddy KR, Baykal T, Hezode C, Hassanein T, Marcellin P, et
al. Interferon-free regimens of ombitasvir and ABT-450/r with or
without ribavirin in patients with HCV genotype 4 infection:
PEARL-I study results. Hepatology 2014;60:1129A
Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pang PS, Symonds
WT, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for
patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Hepatology
2014;60:1274A
Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM.
Overestimation and underestimation of hepatitis C virus RNA levels
in a widely used real-time polymerase chain reaction-based method.
Hepatology 2007;46:22-31.
Sarrazin C, Shiffman ML, Hadziyannis SJ, Lin A, Colucci G, Ishida
H, et al. Definition of rapid virologic response with a highly
sensitive real-time PCR-based HCV RNA assay in peginterferon
alfa-2a plus ribavirin response-guided therapy. J Hepatol
2010;52:832-838.
Vermehren J, Kau A, Gartner BC, Gobel R, Zeuzem S, Sarrazin C.
Differences between two real-time PCR-based hepatitis C virus
(HCV) assays (RealTime HCV and Cobas AmpliPrep/Cobas
TaqMan) and one signal amplification assay (Versant HCV RNA
3.0) for RNA detection and quantification. J Clin Microbiol
2008;46:3880-3891.
Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their
management. Hepatology 2002;36:S237-S244.
Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales
Jr FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis
C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982.
Hadziyannis SJ, Sette Jr H, Morgan TR, Balan V, Diago M,
Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination
therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment
duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-355.
Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M,
Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared
with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic
hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-965.
Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, Price A, Sterling RK, Stravitz RT,
et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with
peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology 2007;46:371-379.
Soza A, Everhart JE, Ghany MG, Doo E, Heller T, Promrat K, et al.
Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and
ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:1273-1279.
Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML,
Sulkowski MS, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCVinfected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled
study. Gastroenterology 2004;126:1302-1311.
Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, Sulkowski MS, Younossi Z,
Dieterich DT, et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic
HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology
2004;40: 1450-1458.
Sulkowski MS, Poordad F, Manns MP, Bronowicki JP, Reddy RK,
Harrison SA, et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa2b/ribavirin and boceprevir: analysis from the serine protease
inhibitor therapy 2 (SPRINT-2) trial. Hepatology 2013;57:974-984.
Alavian SM, Aalaei-Andabili SH. Education by a nurse increases the
adherence to therapy in chronic hepatitis C patients. Clin
Gastroenterol Hepatol 2012;10:203.
Rodis JL, Kibbe P. Evaluation of medication adherence and quality
of life in patients with hepatitis C virus receiving combination
therapy. Gastroenterol Nurs 2010;33:368-373.
Anand BS, Currie S, Dieperink E, Bini EJ, Shen H, Ho SB, et al.
Alcohol use and treatment of hepatitis C virus: results of a national
multicenter study. Gastroenterology 2006;130:1607-1616.
Bruggmann P, Dampz M, Gerlach T, Kravecz L, Falcato L.
Treatment outcome in relation to alcohol consumption during
hepatitis C therapy: an analysis of the Swiss Hepatitis C Cohort
Study. Drug Alcohol Depend 2010;110:167-171.
Le Lan C, Guillygomarc'h A, Danielou H, Le Dreau G, Laine F,
Vedeilhie C, et al. A multi-disciplinary approach to treating hepatitis
C with interferon and ribavirin in alcohol-dependent patients with
ongoing abuse. J Hepatol 2012;56:334-340.
Siu L, Foont J, Wands JR. Hepatitis C virus and alcohol. Semin
Liver Dis 2009;29:188-199.
Backmund M, Meyer K, Edlin BR. Infrequent reinfection after
successful treatment for hepatitis C virus infection in injection drug
users. Clin Infect Dis 2004;39:1540-1543.
Currie SL, Ryan JC, Tracy D, Wright TL, George S, McQuaid R, et
al. A prospective study to examine persistent HCV reinfection in
injection drug users who have previously cleared the virus. Drug
Alcohol Depend 2008;93:148-154.
[77]
[78]
[79]
[80]
[81]
[82]
[83]
[84]
[85]
[86]
[87]
[88]
[89]
[90]
[91]
[92]
[93]
[94]
[95]
[96]
[97]
[98]
Dalgard O. Follow-up studies of treatment for hepatitis C virus infection
among injection drug users. Clin Infect Dis 2005;40:S336-S338.
Grebely J, Knight E, Ngai T, Genoway KA, Raffa JD, Storms M, et
al. Reinfection with hepatitis C virus following sustained virological
response in injection drug users. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:
1281-1284.
Grebely J, Pham ST, Matthews GV, Petoumenos K, Bull RA, Yeung
B, et al. Hepatitis C virus reinfection and superinfection among
treated and untreated participants with recent infection. Hepatology
2012;55:1058-1069.
Barnard RJ, Howe JA, Ogert RA, Zeuzem S, Poordad F, Gordon SC,
et al. Analysis of boceprevir resistance associated amino acid
variants (RAVs) in two phase 3 boceprevir clinical studies. Virology
2013;444:329-336.
McPhee F, Hernandez D, Yu F, Ueland J, Monikowski A, Carifa A,
et al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior
treatment null responders receiving daclatasvir and asunaprevir.
Hepatology 2013;58:902-911.
Sullivan JC, De Meyer S, Bartels DJ, Dierynck I, Zhang EZ, Spanks
J, et al. Evolution of treatment-emergent resistant variants in
telaprevir phase 3 clinical trials. Clin Infect Dis 2013;57:221-229.
Wang C, Sun JH, O'Boyle 2nd DR, Nower P, Valera L, Roberts S, et
al. Persistence of resistant variants in hepatitis C virus-infected
patients treated with the NS5A replication complex inhibitor
daclatasvir. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:2054-2065.
Lenz O, Verbinnen T, Fevery B, Tambuyzer L, Vijgen L, Peeters M,
et al. Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected
patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase
IIb/III studies. J Hepatol 2015;62:1008-1014.
Krishnan P, Tripathi R, Schnell G, Reisch T, Beyer J, Irvin M, et al.
Pooled analysis of resistance in patients treated with
ombitasvir/ABT-450/r and dasabuvir with or without ribavirin in
Phase 2 and Phase 3 clinical trials. Hepatology 2014;60:1134A
Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia ES, Doehle B, McCarville
JF, Pang PS, et al. Baseline and post-baseline resistance analyses of
Phase 2/3 studies of ledipasvir/sofosbuvir ± RBV. Hepatology
2014;60:1128A
Wyles DL, Pockros PJ, Yang JC, Zhu Y, Pang PS, McHutchison JG,
et al. Retreatment of patients who failed prior sofosbuvir-based
regimens with all-oral fixed-dose combination ledipasvir/sofosbuvir
plus ribavirin for 12 weeks. Hepatology 2014;60:317A.
Afdhal N, Everson G, Calleja JL, McCaughan G, Symonds WT,
Denning J, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of
chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and
without decompensation: early virologic response and safety. J
Hepatol 2014;60:S28.
Flamm SL, Everson GT, Charlton M, Denning JM, Arterburn S,
Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the
treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis:
preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology
2014;60:320A.
Moon C, Jung KS, Kim DY, Baatarkhuu O, Park JY, Kim BK, et al.
Lower incidence of hepatocellular carcinoma and cirrhosis in
hepatitis C patients with sustained virological response by pegylated
interferon and ribavirin. Dig Dis Sci 2015;60:573-581.
Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y.
Eradication of hepatitis C virus infection and the development of
hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies.
Ann Intern Med 2013;158:329-337.
Singal AK, Freeman Jr DH, Anand BS. Meta-analysis: interferon
improves outcomes following ablation or resection of hepatocellular
carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:851-858.
Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa
M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver
transplantation. Hepatology 2002;35:680-687.
Gane E, Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before
and after renal transplantation. Transplantation 2002;74:427-437.
Curry MP, Forns X, Chung RT, Terrault NA, Brown Jr R, Fenkel
JM, et al. Sofosbuvir and ribavirin prevent recurrence of HCV
infection after liver transplantation: an open-label study.
Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The
association between hepatitis C infection and survival after
orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002;122:889-896.
Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco
D, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus
genotype 1b infection following transplantation: relationship with
rejection episodes.
Hepatology 1999;29:250-256. [98] Blasco A, Forns X, Carrion
JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, et al. Hepatic venous
[99]
[100]
[101]
[102]
[103]
[104]
[105]
[106]
[107]
[108]
[109]
[110]
[111]
[112]
[113]
[114]
[115]
[116]
[117]
[118]
[119]
pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C
recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43:492-499.
Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus
R, et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients
with recurrent hepatitis C.J Hepatol 2004;41:830-836.
Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M.
Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent
hepatitis C following liver transplantation. Am J Transplant
2008;8:679-687.
Gambato M, Lens S, Navasa M, Forns X. Treatment options in
patients with decompensated cirrhosis, pre- and post-transplantation.
J Hepatol 2014;61:S120-S131.
Charlton M, Gane E, Manns MP, Brown Jr RS, Curry MP, Kwo PY,
et al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated
recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation.
Forns X, Charlton M, Denning J, McHutchison JG, Symonds WT,
Brainard D, et al. Sofosbuvir compassionate use program for patients
with severe recurrent hepatitis C following liver transplantation.
Hepatology 2015, in press.
Reddy RK, Everson GT, Flamm SL, Denning JM, Arterburn S,
Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the
treatment of HCV in patients with post-transplant recurrence:
preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology
2014;60:200A-201A.
Mantry PS, Kwo PY, Coakley E, Te HS, Vargas HE, Brown RS, et
al. High sustained virologic response rates in liver transplant
recipients with recurrent HCV genotype 1 infection receiving ABT450/r/ombitasvir plus dasabuvir plus ribavirin. Hepatology
2014;60:298A.
Brown RS, Reddy KRJ, O'Leary JG, Kuo A, Morelli G, Stravitz RT,
et al. Safety and efficacy of new DAA-based therapy for hepatitis C
post-transplant: interval results from the HCV-TARGET
longitudinal, observational study. Hepatology 2014;60:1269A
Leroy V, Dumortier J, Coilly A, Sebagh M, Fougerou-Leurent C,
Radenne S, et al. High rates of virological response and major
clinical improvement during sofosbuvir and daclatasvir-based
regimens for the treatment of fibrosing cholestatic HCV recurrence
after liver transplantation: the ANRS CO23 CUPILT study.
Hepatology 2014;60:207A.
Potthoff A, Berg T, Wedemeyer H. Late hepatitis B virus relapse in
patients co-infected with hepatitis B virus and hepatitis C virus after
antiviral treatment with pegylated interferon-a2b and ribavirin.
Scand J Gastroenterol 2009;44:1487-1490.
Scott DR, Wong JK, Spicer TS, Dent H, Mensah FK, McDonald S,
et al. Adverse impact of hepatitis C virus infection on renal
replacement therapy and renal transplant patients in Australia and
New Zealand. Transplantation 2010;90:1165-1171.
Van Wagner LB, Baker T, Ahya SN, Norvell JP, Wang E, Levitsky
J. Outcomes of patients with hepatitis C undergoing simultaneous
liver-kidney transplantation. J Hepatol 2009;51:874-880.
Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, et al.
International guidelines for the selection of lung transplant
candidates: 2006 update-a consensus report from the Pulmonary
Scientific Council of the International Society for Heart and Lung
Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006;25:745-755.
Darke S, Kaye S, Duflou J. Comparative cardiac pathology among
deaths due to cocaine toxicity, opioid toxicity and non-drug-related
causes. Addiction 2006;101:1771-1777.
Grebely J, Raffa JD, Lai C, Kerr T, Fischer B, Krajden M, et al.
Impact of hepatitis C virus infection on all-cause and liver-related
mortality in a large community-based cohort of inner city residents. J
Viral Hepat 2011;18:32-41.
Hagan H, Pouget ER, Des Jarlais DC, Lelutiu-Weinberger C. Metaregression of hepatitis C virus infection in relation to time since
onset of illicit drug injection: the influence of time and place. Am J
Epidemiol 2008;168:1099-1109.
Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D,
Horyniak D, et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis
C in people who inject drugs: results of systematic reviews. Lancet
2011;378: 571-583.
Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis
C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5:558-567.
Grebely J, Dore GJ. What is killing people with hepatitis C virus
infection? Semin Liver Dis 2011;31:331-339.
Martin NK, Vickerman P, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ,
Hickman M. Can antiviral therapy for hepatitis C reduce the prevalence
of HCV among injecting drug user populations? A modeling analysis
of its prevention utility. J Hepatol 2011;54:1137-1144.
Martin NK, Vickerman P, Miners A, Foster GR, Hutchinson SJ,
Goldberg DJ, et al. Cost-effectiveness of hepatitis C virus antiviral
[120]
[121]
[122]
[123]
[124]
[125]
[126]
[127]
[128]
[129]
[130]
[131]
[132]
[133]
[134]
[135]
[136]
[137]
[138]
treatment for injection drug user populations. Hepatology
2012;55:49-57.
van Heeswijk R, Vandevoorde A, Verboven P, Boogaerts G, De
Paepe E, van Solingen-Ristea R, et al. The pharmacokinetic
interaction between methadone and the investigational HCV protease
inhibitor telaprevir. J Hepatol 2011;54:S491.
Luo X, Trevejo J, Van Heeswijk R, Garg V. No significant effect of
the HCV protease inhibitor telaprevir on pharmacokinetics and
pharmacodynamics of buprenorphine in HCV-negative volunteers.
Global Antivir J 2011;7:116-117.
Deterding K, Gruner N, Buggisch P, Wiegand J, Galle PR, Spengler
U, et al. Delayed versus immediate treatment for patients with acute
hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet
Infect Dis 2013;13:497-506.
Kamal SM. Acute hepatitis C: a systematic review. Am J
Gastroenterol 2008;103:1283-1297.
Mondelli MU, Cerino A, Cividini A. Acute hepatitis C: diagnosis
and management. J Hepatol 2005;42:S108-S114.
Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current
status and remaining challenges. J Hepatol 2008;49:625-633.
Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis,
management, and treatment of hepatitis C. Hepatology
2004;39:1147-1171.
Wiegand J, Jackel E, Cornberg M, Hinrichsen H, Dietrich M,
Kroeger J, et al. Long-term follow-up after successful interferon
therapy of acute hepatitis C. Hepatology 2004;40:98-107.
European ATNAHCICP. Acute hepatitis C in HIV-infected
individuals: recommendations from the European AIDS Treatment
Network (NEAT) consensus conference. AIDS 2011;25:399-409.
Santantonio T, Fasano M, Sagnelli E, Tundo P, Babudieri S, Fabris
P, et al. Acute hepatitis C: a 24-week course of pegylated interferon
alpha-2b versus a 12-week course of pegylated interferon alpha-2b
alone or with ribavirin. Hepatology 2014;59:2101-2109.
Mangia A, Santoro R, Copetti M, Massari M, Piazzolla V, Spada E,
et al. Treatment optimization and prediction of HCV clearance in
patients with acute HCV infection. J Hepatol 2013;59:221-228.
Fierer DS, Dieterich DT, Mullen MP, Branch AD, Uriel AJ, Carriero
DC, et al. Telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus
infection in HIV-infected men. Clin Infect Dis 2014;58:873-879.
Camma C, Almasio P, Craxi A. Interferon as treatment for acute
hepatitis C. A meta-analysis. Dig Dis Sci 1996;41:1248-1255.
Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC,
Ulsenheimer A, et al. Acute hepatitis C: high rate of both
spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology
2003;125:80-88.
Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance
following acute hepatitis C infection: a systematic review of
longitudinal studies. J Viral Hepat 2006;13:34-41.
Poynard T, Regimbeau C, Myers RP, Thevenot T, Leroy V,
Mathurin P, et al. Interferon for acute hepatitis C. Cochrane
Database Syst Rev 2002;1:CD000369.
Hofer H, Watkins-Riedel T, Janata O, Penner E, Holzmann H,
Steindl-Munda P, et al. Spontaneous viral clearance in patients with
acute hepatitis C can be predicted by repeated measurements of
serum viral load. Hepatology 2003;37:60-64.
Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and
challenges. Gastroenterology 2014;146:1176-1192.
Pawlotsky JM. Hepatitis C treatment: the data flood goes on: an
update from the Liver Meeting 2014. Gastroenterology
2015;148:468-479.
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