Sofosbuvir (Solvadi®, Harvoni®) en cas d`hépatite C - im@il

Sofosbuvir (Solvadi®, Harvoni®) en cas d‘hépatite C chronique
n° 6 / 31.03.2015
Introduction
Le virus de l’hépatite C a été découvert en 1989.
Aujourd’hui, environ 170 millions de personnes à travers
le monde sont infectées de façon chronique par le virus
de l’hépatite C (VHC).1 En Europe, entre 0,4% (Suède,
Hollande) et 5,2% (Italie) de la population est touchée.
En Suisse, environ 0,6%1 de la population est infectée
par le virus de l’hépatite C, au total environ 70 000 à
80 000 personnes. Le VHC est, à l’échelle mondiale,
la principale cause d’atteinte hépatique avancée. La
cirrhose hépatique et le carcinome hépatocellulaire font
partie des conséquences à long terme de l’hépatite C
chronique.2 En 2006, la mortalité due au VHC a dépassé
celle due à l’infection au VIH aux USA.3 Il existe six
génotypes différents du VHC, qui sont plus ou moins
fréquents selon les régions. Les génotypes 1, 2 et 3
apparaissent partout dans le monde, mais le génotype
1 est prédominant.2
Anciennes options de traitement
Le but primaire du traitement est l’élimination durable
du virus (en anglais «sustained virological response»,
SVR), définie comme la charge virale indécelable d’ARN
du VHC 12 ou 24 semaines après la fin du traitement.
Initialement, l’hépatite C chronique était traitée par une
monothérapie parentérale d’interféron alpha (IFN), un
stimulant immunitaire, avec cependant peu de succès
(taux de SVR <20%). Le traitement Virus
combiné
IFN
de l‘hépatite
C +
ribavirine (Rebetol®, un antiviral non spécifique au
mécanisme d’action non élucidé) a augmenté les taux
de SVR à 40-45%. Grâce à la combinaison interféron
pégylé (avec une meilleure pharmacocinétique et
donc une meilleure efficacité) + ribavirine, un taux de
Virus vu de
SRV d’environ 50% a pu être atteint dans
lesl‘intérieur
études
avec génome (ARN)
cliniques.4 Dès 2011, des trithérapies composées d’IFN
pégylé + ribavirine + un des premiers inhibiteurs de la
protéase du VHC [bocéprévir (Victreis®) ou télaprévir
(Invico®)] ont été introduites et des taux de SVR de plus
de 70% ont été atteints. Toutefois, des effets indésirables significatifs accompagnaient ces trithérapies:
symptômes grippaux et humeur dépressive en lien avec
l’IFN; cytopénies en lien avec la ribavirine, le bocéprévir
et le télaprévir; parfois éruptions cutanées sévères en
lien avec le télaprévir. Le schéma posologique était par
ailleurs compliqué (administration orale et subcutanée).
Sofosbuvir (SOF)
5
Le sofosbuvir appartient à la classe des «direct-acting
antiviral agents» (DAA); il s’agit d’une prodrogue,
analogue nucléotidique. Le sofosbuvir est rapidement
absorbé dans l’intestin et résorbé par les hépatocytes
dans le foie. Après un métabolisme intracellulaire, il est
intégré en tant que faux substrat dans la chaîne d’ARN
croissante. Il se lie sur le centre actif NS5B du VHC,
ce qui conduit à une interruption de la chaîne d’ARN
et empêche ainsi la réplication du virus (cf. figure). Le
métabolite actif n’inhibe ni les ADN- et ARN-polymérases
humaines ni l’ARN-polymérase mitochondriale. Le
sofosbuvir est bien toléré. Il n’est pas métabolisé par
les CYP et ne montre par conséquent pas d’interaction
avec les nombreuses substances actives dégradées par
les enzymes CYP. Toutefois, les inducteurs puissants
de la glycoprotéine P dans l’intestin (rifampicine,
millepertuis) conduisent à une réduction significative
de la concentration plasmatique et à un effet réduit du
sofosbuvir. Le sofosbuvir est compatible avec d’autres
substances antivirales.
Solvadi® figure depuis le 01.08.2014 sur la liste
des spécialités avec des limitations concernant les
indications et de la durée de la thérapie ainsi que des
restrictions à quelques spécialistes sélectionnés (gastroentérologie avec formation approfondie en hépatologie,
infectiologie) et quelques médecins choisis pour leur
expérience en médecine de l’addiction (liste disponible
sous: www.bag.admin.ch/sl-ref). Un emballage de 28
comprimés à 400mg coûte 19’208.50 CHF, une thérapie
de 12 semaines coûte 57’625.50 CHF (cf. tableau page
suivante). Depuis mars 2015, les principales limitations
cliniques sont les suivantes pour tous les DAA :
• fibrose de degré F3 ou F4 en biopsie hépatique ou
• fibroscan anormal (>9,5 kPa lors d’au moins 2 mesures
à un intervalle d’au moins 3 mois),
• manifestations symptomatiques extrahépatiques de
l’hépatite C.
1. Infection
3.
ARN
Cellule
hépatique
2. Libération du
filament d‘ARN
Polymérase
Noyau de
la cellule
Protéase
4.
5.
6.
Virus de l‘hépatite
C
Figure: Le sofosbuvir (éclair jaune)
se lie au centre actif de la polymérase
virale, ce qui interrompt la chaîne d’ARN
et empêche la réplication du virus
(d’après www.hepatits.de).
3. L’ARN contient le code des protéines
virales.
Intérieur du virus
avec brins d‘ARN
Editeur: Pharmaceutical Care Research Group, Universität Basel
Auteur: Dr. Isabelle Arnet
Review: Dr. med. Philip Tarr, Infektiologie und Spitalhygiene, KSBL Bruderholz
Données scrupuleusement contrôlées, toutefois sans garantie
© Pharmaceutical Care Research Group www.imail-offizin.ch
4. L’ARN est dupliqué à l’aide de la polymérase.
5. La protéase scinde les nouvelles protéines virales.
6. Les nouveaux composants du virus
sont complétés, expulsés de la cellule et
infectent d’autres cellules.
Sofosbuvir (Solvadi®, Harvoni®) en cas d‘hépatite C chronique
n° 6 / 31.03.2015
Etudes cliniques
L’efficacité du sofosbuvir a été examinée dans des
études de phase II et III avec environ 3000 patients
atteints d’hépatite C chronique de génotypes 1-6.
Sous sofosbuvir, les taux de SVR se situent entre 68%
(patients avec HCV de génotype 3 avec cirrhose traités
par SOF + ribavirine pendant 24 semaines, après échec
du traitement par la combinaison PEG-IFN + ribavirine)
et 100% (patients avec HCV de génotype 2 sans cirrhose
traités par SOF + ribavirine pendant 16 semaines, sans
échec après la combinaison PEG-IFN + ribavirine).6,7
Nouvelles options de traitement
Depuis quelques semaines, il existe des options
thérapeutiques encore meilleures. La préparation
combinée Harvoni® (sofosbuvir 400mg + lédipasvir
90mg, un inhibiteur de la NS5A du VHC) a été autorisée
le 16.12.2014 par Swissmedic et est prise en charge
par les caisses maladie depuis le 01.02.2015. Grâce
à la prise d’un seul comprimé une fois par jour durant
12 semaines, il est possible d’atteindre, sans injection
d’interféron + ribavirine, une SVR chez 94-99% des
patients avec hépatite C chronique de génotype 1 et
4 (sans cirrhose hépatique)10. La combinaison avec la
ribavirine est indiquée pour les patients avec cirrhose
hépatique.
L’administration concomitante de rosuvastatine est
contre-indiquée, celle de millepertuis, de rifampicine, de
carbamazépine et de phénytoïne (substances induisant
la glycoprotéine P) est déconseillée.10
Conclusion
En Suisse, environ 70’000-80’000 personnes sont
infectées de façon chronique par le virus de l’hépatite
C, souvent sans le savoir. Le but du traitement de
l’hépatite C chronique est l’élimination durable
du virus (SVR). Ainsi, les complications dues à
l’infection, telles que la cirrhose hépatique et le
carcinome hépatocellulaire, peuvent être diminuées
et le taux de mortalité réduit. Le traitement classique
utilisé jusqu’ici, composé de PEG-IFN + RBV durant
48 semaines, n’est aujourd’hui plus utilisé. Le
bocéprévir et le télaprévir, premiers inhibiteurs de
la protéase du VHC, sont aujourd’hui tout aussi
peu utilisés. Le sofosbuvir, premier inhibiteur
nucléotidique de la polymérase du VHC autorisé,
permet d’atteindre une suppression virale complète
après 12 semaines. La toute nouvelle préparation
combinée, Harvoni®, représente depuis janvier 2015
un autre traitement efficace pour de nombreux
patients. La combinaison avec la ribavirine (et dans
certains cas avec PEG-IFN) semble nécessaire
seulement pour les patients avec cirrhose ou en cas
d’échec antérieur du traitement par PEG-IFN + RBV.
Les coûts élevés d’un traitement par sofosbuvir
et lédipasvir ne peuvent pas être considérés de
façon isolée, mais doivent être mis en balance avec
la courte durée du traitement (12 semaines sans
Tableau: Informations de base concernant Sovaldi® et
Harvoni® (d’après 9,10)
Sovaldi®
Harvoni®
Principe(s)
actif(s)
Sofosbuvir 400mg
Sofosbuvir 400mg +
lédipasvir (LED) 90mg
Dose
journalière
1x par jour
avec les repas
1x par jour, indépendamment des repas
Fonction rénale
limitée
Pas d’adaptation nécessaire de la dose jusqu’à
DFG <30 ml/min/1,73m2
Fonction hépatique limitée
Pas d’adaptation nécessaire de la dose
LED: jusqu’à 86%
d’élimination biliaire
avec les selles
Elimination
Jusqu’à 80% d’élimination rénale
Grossesse /
allaitement
Par mesure de précaution, ne doit pas être utilisé lors de grossesse ou d’allaitement
Interactions*
Les puissants inducteurs de la glycoprotéine
P (rifampicine, millepertuis, carbamazépine,
phénytoïne) conduisent à une diminution de la
concentration plasmatique et à un effet atténué
de la substance active. Ils ne devraient pas être
pris en même temps.
*les deux substances actives
sont des substrats du transporteur glycoprotéique P (P-gp)
Prix
L’utilisation concomitante de rosuvastatine
est contre-indiquée
(inhibition du transporteur OATP)
28 cpr. CHF 19‘208.50
28 cpr. CHF 20‘787.75
cirrhose, 24 semaines avec cirrhose ou en cas
d’échec antérieur de traitement par PEG-IFN + RBV),
les taux élevés de guérison (jusqu’à 100%), la bonne
tolérance, le faible nombre de séquelles graves ainsi
que les possibilités de traitement pour des patients
qui n’avaient jusqu’ici que de très faibles chances de
guérison. Les données les plus récentes montrent
même des taux de SVR >95% après 6 semaines de
traitement par Harvoni® en combinaison avec des
inhibiteurs de la NS5A11.
Références
1. Hope VD et al. Prevalence and estimation of hepatitis B and C
infections in the WHO European Region: a review of data focusing
on the countries outside the European Union and the European Free
Trade Association. Epidemiol Infect 2014;142(2):270-86
2. Stölting P. Neue orale Kombination bei Hepatitis C hoch wirksam.
Ars medici 2014;9: 496-7
3. Ly K et al. The increasing burden of mortality from viral hepatitis in the United States between 1999 and 2007. Ann Inter Med
2012;156(4):271-8
4. Kamal SM et al. Peginterferon alfa-2b therapy in acute hepatitis C:
impact of onset of therapy on sustained virologic response. Gastroenterology 2006;130:632-8
5. Kayali Z et al. Finally sofosbuvir: an oral anti-HCV drug with wider
performance capability. Pharmgenomics Pers Med 2014;7:387-98
6. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878–87
7. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, al. Sofosbuvir for hepatitis
C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med
2013;368:1867–77
8. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, et al. Sofosbuvir and
ribavirin in patients with HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med
2014;370:1993–2001
9. Fachinformation Sovaldi. Abgerufen unter www.swissmedicinfo.ch
am 20.1.2015
10. Fachinformation Harvoni. Abgerufen unter www.swissmedicinfo.
ch am 20.1.2015
11. Kohli A, Osinusi A, Sims Z et al. Virological response after 6 week
triple-drug regimens for hepatitis C: a proof-of-concept phase 2A cohort study. Lancet 2015 Jan 12. [Epub ahead of print]
Editeur: Pharmaceutical Care Research Group, Universität Basel
Auteur: Dr. Isabelle Arnet
Review: Dr. med. Philip Tarr, Infektiologie und Spitalhygiene, KSBL Bruderholz
Données scrupuleusement contrôlées, toutefois sans garantie
© Pharmaceutical Care Research Group www.imail-offizin.ch