Tocolytiques et menace d`accouchement prématuré

Transcription

D o s s i e r
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Revue d’évaluation sur le médicament
2002,XXIII,3
Publication bimestrielle
Mai 2002, XXIII, 4
Évaluation
thérapeutique
Tocolytiques
et
menace
d’accouchement
prématuré
Évaluation clinique
Évaluation pharmaco-économique
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Sommaire
Dossier du
CNHIM
Échos du CNHIM
2002 Tome XXIII, 3
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du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,
Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de
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dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance
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Georges Hazebroucq
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Jean-Marie Thoulon
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Tocolytiques
et menace d’accouchement prématuré
Éditorial
1. La prématurité
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
Définition
Épidémiologie
Niveaux de gravité
Différents types de prématurité
Pronostic et conséquences médicales
2. Les menaces d’accouchement prématuré
6
7
7
8
8
2.1. Définition
2.2. Étiologies
2.3. Facteurs de risque
10
10
11
3.1. Schéma général
3.2. Régulation hormonale
11
13
4.1. Conduite à tenir
4.2. Stratégie thérapeutique
4.3. Rappels méthodologiques concernant
les études cliniques des tocolytiques
16
17
19
5.1.
5.2.
5.3.
5.4.
20
22
26
32
3. Physiologie des contractions utérines
4. Prise en charge de la menace
d’accouchement prématuré
5. Traitement par les bêta-2 mimétiques
Généralités
Traitement par le salbutamol
Traitement par la ritodrine
Traitement par la terbutaline
6. Traitement par l’atosiban
7. Traitement par les inhibiteurs calciques
7.1. Généralités
7.2. Traitement par la nifédipine
7.3. Traitement par la nicardipine
8. Traitement par les AINS (indométacine)
9. Conclusion
37
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45
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53
60
Glossaire
63
64
BULLETIN D’ABONNEMENT
Dossier du CNHIM
participe à l’ISDB,
réseau international
de revues indépendantes de formation
thérapeutique.
Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans
ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41
du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du
CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.
Échos
du
CNHIM
É c h o s
d u
C N H I M
UNE INFORMATION HONNETE EST UN LUXE DE NANTIS
Ceux qui se déplacent dans des pays en développement le savent : la publicité pour le tabac reprend
tous les vieux clichés interdits chez nous. La mention "nuisible pour la santé" est omise et tout le monde fume…
Les pays musulmans sont seuls à l'abri de publicités tapageuses pour les boissons alcooliques non par
la vertu des annonceurs mais parce qu'ils y perdraient leur argent.
La publicité pour les médicaments dans les pays du tiers monde, est épinglée régulièrement par la
"Revue Prescrire". Les céphalosporines de troisième génération sont régulièrement utilisées contre les
angines comme me l'affirmait un fonctionnaire français au Viet Nam.
Tout ceci vient du jeu logique des acteurs économiques qui se trouvent souvent entraînés dans la surenchère… tout comme les candidats aux élections, dans tous les pays.
C'est aux pouvoirs publics d'énoncer des règles du jeu mais il leur faut une volonté sans faille et des
moyens. Les lobbies veillent et il suffit, par exemple, de peu de choses pour déclencher les foudres de
ceux qui vivent de patamédecines. J'en ai fait personnellement l'expérience avec droit de réponse et
tout le tremblement pour avoir osé parler de "certitudes molles" dans une revue pourtant à diffusion
confidentielle.
Pour ne pas entraîner d'ennuis à ceux qui hébergent ma prose, je ne vais pas attaquer les médicaments
à base du son des cloches de Saint Pierre de Rome ou de monastères tibétains. Je vais revenir à la
défense des économistes de la santé, trop peu écoutés. Le rapprochement des deux termes "économie"
et "santé" fait grincer des dents aux vieux praticiens pour qui la santé n'a pas de prix. Et pourtant, ce
n'est pas le progrès scientifique qui limite le plus les chances de guérison. Sans revenir sur la question
du prix des antirétroviraux dans le tiers monde, il est évident que le rapport bénéfice/risque cher à la
commission d'AMM doit être plus souvent complété par les rapports coût/efficacité et coût/utilité qui
intègrent la qualité de vie.
Les études disponibles sont le plus souvent réalisées hors de France avec une structure des prix très
différente, ce qui les invalide pour notre pays.
Mais elles sont indispensables et devraient, comme le prix de traitement journalier, figurer au RCP dés
la réévaluation quinquennale des spécialités. Rêvé-je ? A partir de là, il devrait être possible de fixer le
tarif de remboursement. Les malades pourraient choisir d'autres solutions mais en payant le surplus
comme ils payent les médicaments vétérinaires quand ils décident d'avoir des animaux domestiques.
Ceci devrait s'appliquer à ceux qui refusent les génériques. Rêvé-je encore?
Car ce qui est en jeu est le gaspillage qui fait éroder les prestations sociales pour tous d'où, en conséquence, une médecine à deux vitesses. Pour s'en convaincre, il suffit par exemple de regarder les dentures ou les problèmes orthopédiques dans les classes défavorisées de France ou d'ailleurs.
Nous avons la chance de vivre dans un pays très riche avec une "médecine" de qualité. L'avenir est
moins rose avec le vieillissement de la population, le coût des nouvelles thérapeutiques et un besoin
croissant de sécurité sanitaire. Celle-ci s'affiche tous les jours sous l'imbécile "principe de précaution",
une invention de journaleux et de politiciens alors qu'il ne peut s'agir que d'une politique volontariste
de gestion des risques. Cette notion, très utilisée dans l'industrie et le transport, reste inconnue ou
presque dans le monde de la santé.
Pour en revenir à une information honnête qui nous aide à éviter le gaspillage, il faut un engagement
total pour une information claire et éthique, le budget ne pouvant venir que des pouvoirs publics.
Telle est la raison d’être du CNHIM.
Professeur Georges Hazebroucq
Administrateur du CNHIM
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l‘impression de
Dossier du CNHIM en 2002.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 3
Janssen-Cilag, Pharmacia, Schwarz Pharma
Aventis, Pfizer
GlaxoSmithKline, Lipha, Sanofi
2
Tocolytiques
Éditorial
Résumé.
La tocolyse est un traitement visant à diminuer ou arrêter les contractions utérines lors des menaces
d’accouchement prématuré. Cette thérapeutique a pour objectif de prolonger la grossesse afin de limiter les conséquences en terme de mortalité et de morbidité liées à la prématurité. Elle permet de retarder l’accouchement d’environ 48 heures, rarement de plus de 7 jours. Une naissance d’un enfant vivant
est dite prématurée lorsqu’elle intervient entre 22 et 37 semaines d’aménorrhée. Le taux d’accouchement prématuré se situe entre 5 et 10 %. En France, après une diminution régulière durant les années
70-80, il est noté une ré-augmentation en raison de l’augmentation du nombre de grossesses multiples
et de la prématurité d’indication médicale. Les accouchements prématurés sont le plus souvent spontanés et parfois provoqués. La mortalité encore importante est bien évidemment liée au terme gestationnel, et donc à l’immaturité des fonctions vitales. La menace d’accouchement prématuré peut avoir
des causes maternelle, ovulaire et fœtale ou être d’étiologie inconnue. Il existe certains facteurs de
risque, d’ordre physiologique ou sociologique. Son diagnostic repose sur la présence de contractions
utérines douloureuses et régulières, une modification du col en terme de longueur, consistance et dilatation, une rupture des membranes et des métrorragies.
La physiologie des contractions utérines dépend de l’activité du muscle utérin, muscle lisse unitaire
constitué de filaments de myosine et d’actine, caractérisé par un niveau d’activité électrique et contractile spontanée. Canaux calciques et potassiques, neurotransmetteurs du système nerveux autonome
ainsi que de certaines hormones et de métabolites locaux (ocytocine, prostaglandines, progestérone,
catécholamines - agonistes bêta notamment, AMPc) régulent la force et la fréquence des contractions
spontanées de l’utérus.
Avant de pratiquer une tocolyse, il faut éliminer toute contre-indication à ce traitement, confirmer le
diagnostic de menace d’accouchement prématuré, en évaluer la gravité et d'en préciser l’origine (échographie, examens biologiques). La stratégie thérapeutique à mettre en œuvre fait appel au repos, indispensable, et à la tocolyse.
Les bêta-2 mimétiques (salbutamol, ritodrine et terbutaline, cette dernière étant peu utilisée) montrent
une efficacité à court terme et une réduction des taux d’accouchements prématurés. Toutefois, leurs
effets indésirables maternels graves, essentiellement cardiaques, pulmonaires et métaboliques pouvant
conduire à la mort maternelle et le respect de leurs contre-indications, précautions d’emploi et interactions médicamenteuses, ainsi que la nécessité d’une surveillance clinique limitent leur utilisation.
L’atosiban, antagoniste compétitif de l’ocytocine, semble être aussi efficace que les autres agents tocolytiques, avec un meilleur profil de tolérance. Il est considéré comme un traitement de première intention (ASMR de niveau III).
Les inhibiteurs calciques (nifédipine, nicardipine) ne possèdent pas d’AMM dans la menace d'accouchement prématuré. Ils présentent une efficacité comparable voire supérieure aux bêta-2 mimétiques. Ils
ne sont pas considérés comme des tocolytiques de première intention.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens n’ont pas d'AMM en obstétrique. Ils peuvent entraîner des effets
indésirables fœtaux graves (fermeture prématurée du canal artériel, altération de la fonction rénale).
En pratique, ils sont déconseillés dans cette indication.
La tocolyse est indispensable dans la prise en charge de la menace d'accouchement prématuré, permettant l’administration de corticoïdes et le transport in utero vers une maternité de niveau 3.
Il n’est pas possible aujourd’hui de procéder à une évaluation sur un plan pharmaco-économique des
traitements tocolytiques dans les menaces d’accouchement prématuré.
Mots clés : accouchement, atosiban, grossesse, indométacine, menace d’accouchement prématuré,
nifédipine, nicardipine, ocytocine, prématurité, ritodrine, salbutamol, terbutaline, tocolyse.
3
Évaluation thérapeutique
Tocolytiques
Tocolytiques
Tocolytiques
Éditorial
Tocolyse : quel traitement choisir ?
Y-a-t-il une place pour un traitement au long cours ?
L’accouchement prématuré c’est grave, l’accouchement prématuré ça tue , même en 2002, mais ceci
est surtout vrai avant 34 semaines d’aménorrhée.
S’il est facile de compter les morts, en revanche, il est plus difficile d’évaluer la morbidité néonatale et
ses répercussions à court et à long terme. Les opinions des accoucheurs et des néonatologistes diffèrent parfois, mais il est logique de penser (la logique traditionnelle a-t-elle cependant encore cours ?)
que l’enfant sain s’adapte mieux à terme qu’avant terme.
En terme de santé publique l’utilisation massive des tocolytiques n’a pas été aussi efficace sur la diminution du taux de prématurité qu’on ne le pensait au moment de leur introduction en 1972.
Sur le plan individuel leur efficacité a été aussi remise en cause.
D’après une sorte de consensus de la littérature, les tocolytiques sont efficaces pour prolonger la grossesse de 48 heures (1). Ils permettent ainsi de préparer l’enfant à la naissance (corticothérapie par
bétaméthasone, prise en charge dans des lieux adaptés avant 34 semaines d’aménorrhée).
Parmi les médicaments combinant efficacité et effets indésirables faibles, celui actuellement le plus intéressant semble être l’atosiban du fait de l’absence d’effet indésirables sévères (2,3). Mais son prix est
encore très élevé, ce qui restreint ses indications aux menaces très sévères et aux cas où les bêtamimétiques sont contre-indiqués.
En deuxième position viennent les inhibiteurs des canaux calciques dérivés des dihydropyridines (nicardipine , nifédipine). Bien qu’ils n’aient pas d’AMM en France pour l’indication " traitement de la menace d’accouchement prématuré ", ils sont de plus en plus utilisés en première intention (4), en concurrence avec les bêtamimétiques. On peut les employer per os et aussi par voie intraveineuse ce qui permet un traitement d’attaque rapide.
Si le traitement d’attaque de la menace d'accouchement prématuré semble bien validé, en revanche il
reste encore un doute sur l’efficacité, et donc l’intérêt, d’un traitement d’entretien dans les vraies
menaces dont la définition reste à clarifier.
Mon opinion (basée sur l’utilisation clinique des tocolytiques depuis 1972, niveau de preuve 5) est la
suivante : un traitement d’entretien poursuivi longtemps est réellement efficace pour prolonger la grossesse dans les cas de menace d'accouchement prématuré dont la cause essentielle est une hyperactivité utérine (contractions utérines persistantes avec connotation douloureuse et modification du col).
Si la cause de la menace d’accouchement prématuré est un " lâchage du col " ou une distension utérine, un tel traitement n’apporte pas d’avantage supplémentaire par rapport au repos au lit toujours indiqué. La difficulté est de faire le diagnostic de la réalité de l’hyperactivité utérine, car il n’y a pas de
méthode paraclinique pour la définir (en dehors de l’électromyographie dans le domaine de la
recherche).
4
Tocolytiques
A l’inverse il n’y a pas de preuve de niveau 1 que les tocolytiques en traitement d’entretien soient inefficaces. Les études prospectives qui dénient leur efficacité ont une méthodologie qui ne permet pas de
vérifier leurs dires (arrêt systématique au bout de 48 h, ou traitement pendant 7 jours seulement).
Il n’y a pas eu en France d’étude correcte concernant les traitements prolongés des bêtamimétiques
contre placebo pour les traitements per os après traitement d’attaque, et pas d’étude non plus pour les
inhibiteurs des canaux calciques. Le choix des critères de jugement pour effectuer de telles études est
difficile : on ne peut montrer de différence sur la mortalité périnatale, car il faudrait des séries trop
importantes pour démontrer un abaissement significatif. Prendre le critère accouchement après 37
semaines d’aménorrhée est peu logique car il n’y a pas d’intérêt majeur à continuer un traitement au
delà de 36 semaines d’aménorrhée.
La morbidité néonatale est difficile à définir. Cependant elle est d’autant plus importante que l’accouchement est plus prématuré. On pourrait prendre le critère durée de séjour en soins intensifs ou en service de néonatologie, mais les critères d’admission et de sortie des nouveau-nés sont variables d’un
service à l’autre et ne dépendent pas toujours d’éléments strictement médicaux.
Le critère le plus satisfaisant serait le gain de prolongation de la grossesse évalué en jours après traitement.
Il y a beaucoup d’obstacles à mener de telles études, qui ne posent pas de problèmes éthiques majeurs.
Seule une étude multicentrique pourrait avoir le poids nécessaire. L’on se heurte alors à des problèmes
de financement difficiles à résoudre sans sponsorisation. Cette sponsorisation aurait déjà été acquise,
à mon avis, si les laboratoires pharmaceutiques avaient un intérêt réel pour une telle étude. Cela ne
semble pas être le cas.
Il faut donc se contenter de niveau de preuve 5 (peu satisfaisant en 2002) pour dire que dans certains
cas la poursuite du traitement tocolytique est intéressante au moins sur le plan individuel.
Mais soigner l’individu n’est-ce pas quand même le but des médecins ?
Professeur Jean-Marie Thoulon
Service de gynécologie-obstétrique
Hôpital Edouard Herriot, Lyon
1. Rozenberg P. La tocolyse : Utilisation des ß-mimétiques dans la menace d'accouchement prématuré :
revue critique. J Gynécol Obstét Biol Reprod 2001 ; 30 : 221-30.
2. Moutquin J, et al. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus ß-adrenergic
agonists in the treatment of preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 2001 ; 108 : 133-42.
3. The European Atosiban Study Group. Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban: a double blind randomized controled comparizon with salbutamol. Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol 2001 ; 98 : 177-85.
5
Nous ne nions pas que les études rétrospectives ont de nombreux biais, que leur puissance est faible,
mais écrire qu’il n’ y a aucun bénéfice maternel ou fœtal à un traitement prolongé est exagéré (1).
Tocolytiques
Tocolytiques
Isabelle Borget1, Nathalie Morin2, Stéphanie Weber3
et la participation du comité de rédaction
Les auteurs sont cités par ordre alphabétique, leur participation à cet article est la même.
1. Pharmacie de l’hôpital Robert Debré (Paris)
2 et 3. Pharmacie de l’hôpital Tenon (Paris)
Remerciements : Dominique Cabrol (Paris), Michel Tournaire (Paris), Virginie Rigourd (Paris),
Marcel Voyer (Paris), Pierre Seffert (Saint-Étienne)
1. La prématurité
L
1.1. Définition
a tocolyse est un traitement visant à diminuer ou arrêter les contractions utérines lors des menaces d’acD’après l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS),
couchement prématuré (MAP) entre la 22ème et la 37ème semaine d’aménorrhée. Cette thérapeutique a pour
une naissance d’un enfant vivant (respirant ou maniobjectif de prolonger la grossesse afin de limiter les conséquences en terme de mortalité et de morbidité liées à la
festant tout signe de vie) est dite prématurée :
prématurité.
- lorsqu’elle
intervientdeavant
377 jours.
semaines
révolues
En pratique, la tocolyse retarde l’accouchement de 48 heures
environ, rarement
plus de
Ce délai
perd’aménorrhée
(soitenavant
259 jours d’aménorrhée)
met ainsi de prendre deux mesures visant à améliorer le pronostic
néonatal
cas d’accouchement
prématuréet:
au moins après 22 semaines,
- le transfert du fœtus in utero dans une maternité possédant un service de néonatalogie et/ou de réanimation
- quel que soit le poids de l’enfant, à condition qu’il
néonatale,
soit d’au moins 500 grammes.
- l’administration de corticoïdes (bétaméthasone ou dexaméthasone) permettant d’accélérer la maturation pulmonaire fœtale et de diminuer la fréquence de la maladie des membranes hyalines et la mortalité périnatale
Les morts fœtales in utero et les interruptions médichez les nouveau-nés prématurés.
cales de grossesse pour malformations fœtales graves
A l’heure actuelle, les tocolytiques de référence sont les bêta-2 mimétiques (indication AMM) mais en raison de
sont donc exclues de cette définition (16).
leurs nombreux effets indésirables et contre-indications, d’autres médicaments tendent à s’imposer, notamment
un anti-ocytocine, l’atosiban (AMM) et les inhibiteurs calciques (hors AMM). Certains anti-inflammatoires non
stéroïdiens (indométacine notamment) ont également été utilisés mais leurs effets indésirables sévères pour le
fœtus font que la plupart des auteurs les déconseille.
1.2. Épidémiologie
1.2.1. Dans le monde
En bref
Une naissance d’un enfant vivant est dite prématurée lorsqu’elle intervient entre 22 et 37 semaines
d’aménorrhée.
Le taux d’accouchement prématuré se situe entre 5
et 10 %. En France, après une diminution régulière
durant les années 70-80, il est noté une ré-augmentation en raison de l’augmentation du nombre
de grossesses multiples et de la prématurité d’indication médicale.
Les accouchements prématurés sont le plus souvent spontanés (avec ou sans rupture des membranes, échecs de la tocolyse) et parfois provoqués
(secondaires à certaines pathologies gravidiques).
La mortalité encore importante est bien évidemment liée au terme gestationnel, et donc à l’immaturité des fonctions vitales. Les détresses respiratoires, les infections, les séquelles neurologiques,
l’ictère, l’hypothermie, et l’anémie sont les principales conséquences de la prématurité.
Le taux d’accouchement prématuré se situe entre 5 et
10 % dans la majorité des pays développés.
Il existe de nombreuses disparités selon les pays.
Ces chiffres demeurent stables depuis 20 ans malgré
l’apport de nombreux médicaments tocolytiques (61).
Pour exemple, aux Etats-Unis, il était de 10,7 % en
1989 et il a peu évolué depuis.
Certains pays, notamment la France, présentent des
chiffres plus bas.
1.2.2. En France
1.2.2.1. Généralités
Il n’existe pas en France de registre national recensant la
totalité des informations se rapportant à la grossesse
(durée, terme à la naissance, poids de naissance...).
Jusqu’en 1993, la déclaration légale, et donc obliga6
Tocolytiques
toire, de la naissance était fixée à 28 SA. Depuis, en
raison des progrès thérapeutiques, la loi n°93-22 de
janvier 1993 rend obligatoire la déclaration de tous les
enfants nés vivants ou viables à partir de 22 semaines
d’aménorrhée ou pesant au moins 500 grammes,
même s’ils décèdent précocement.
Année
La France, depuis 1970 a mené une politique très
déterminée contre la prématurité intitulée "programme périnatalité", qui semble avoir porté ses fruits
puisque la diminution de la prématurité y a été plus
importante que dans les autres pays. Cette réduction
résulte à la fois de :
- l’amélioration des soins dans les services de gynécologie- obstétrique et de périnatalité,
Pourcentage de
naissances prématurées
(< 37 semaines)
1972
1981
1989
7,9 %
5,8 %
4,1 %
≤ 32 semaines
33 - 34 semaines
1,6 %
0,5 %
35 semaines
1,7 %
0,7 %
2,0 %
1,5 %
0,9 %
36 semaines
- et d’une politique de santé publique de lutte contre
la prématurité instaurée en 1972 ; celle-ci se traduit
par un suivi plus précoce et régulier des femmes
enceintes par des spécialistes (gynécologues ou
sages-femmes), une augmentation des arrêts de travail au cours des deuxième et troisième trimestres de
la grossesse, une information sur l’accouchement prématuré et sa prévention.
Toutefois, en l’absence d’essais cliniques contrôlés et
randomisés, la diminution du taux de naissances prématurées ne peut être attribuée avec certitude à l’efficacité de cette politique, d’autant que de nombreuses modifications de l’état de la population ont
été observées pendant cette période : progrès médicaux concernant le diagnostic, le terme et le suivi de
la grossesse, grossesses plus tardives, meilleur
niveau socio-professionnel des femmes... (5, 76).
2,6 %
1,1 %
2,5 %
0,8 %
1,9 %
nombre de grossesses multiples durant cette période.
En effet, ces grossesses multiples s’accompagnent
d’un risque d’accouchement prématuré avant 33
semaines 5 à 15 fois plus élevé que pour les grossesses uniques. Ainsi, le taux de prématurité des
naissances gémellaires vivantes est de 46,8 % contre
4,7 % pour les naissances uniques vivantes (1).
Elle s’explique également par l’augmentation de la prématurité d’indication médicale.
Cette évolution est retrouvée dans tous les pays industrialisés.
1.3. Niveaux de gravité
La principale cause de mortalité néonatale reste les
anomalies congénitales (34 %) (16).
Depuis 1980, 3 niveaux de gravité existent (Tableau 2) :
- la prématurité moyenne,
1.2.2.2. Données chiffrées
- la grande prématurité,
* Les années 1970-1980 (12, 74)
- la très grande prématurité.
Les résultats d’une enquête épidémiologique réalisée
sur des échantillons représentatifs de l’ensemble des
grossesses en 1972, 1981 et 1989 (16), sont rapportés dans le tableau 1. Cette étude montre une diminution régulière du taux de prématurité en France
pendant ces 17 années. Cette réduction concerne
toutes les catégories de naissances prématurées,
avec une importante baisse des naissances avant 32
semaines de gestation (de 1,6 % des naissances en
1972 à 0,5 % en 1988-89) (61).
* Les années 1990 (13, 74)
1.4. Différents types de prématurité
1.4.1. La prématurité spontanée
Les accouchements prématurés spontanés (63 %) sont
les plus fréquents des accouchements prématurés.
Ils comprennent :
- les menaces d’accouchement prématuré trop évoluées, avec ou sans rupture prématurée des membranes (RPM), l’accouchement étant inéluctable;
Les enquêtes nationales périnatales menées en 1995
et 1998 montrent une augmentation du taux de prématurité pendant cette période, portant aussi bien sur
les naissances totales que sur les naissances vivantes
(de 5,9 % en 1995 à 6,8 % en 1998 pour l’ensemble
des naissances, et de 5,4 à 6,2 % pour les naissances
vivantes). Cette ré-augmentation concerne particulièrement les naissances les plus prématurées.
Ainsi, le taux de prématurité calculé sur le total des
naissances (vivants et mort-nés) avant 28 semaines
est passé de 0,039 % en 1981 à 0,477 % en 1995 et
0,564 % en 1998 ; entre 28 et 31 semaines il est
passé de 0,522 % en 1981 à 0,56 % en 1995 et 0,674 %
en 1998.
- et les échecs de la tocolyse.
Indépendamment du terme, ces accouchements prématurés surviennent dans 20 à 45 % des cas après
une RPM. Dans ce cas, la mise en œuvre d’une tocolyse n’empêche pas la survenue d’un accouchement
prématuré dans 20 à 50 % des cas (14, 52).
Les facteurs de risque ont parfaitement été identifiés
(voir ci-après). Certaines pathologies sont associées à
un haut risque de prématurité (placenta praevia,
hydramnios, malformations utérines, béance du col).
La prévention passe par la surveillance de la grossesse
et la mise en place de mesures sociales et médicales.
Cette croissance s’explique par une augmentation du
7
Tableau 1 : Taux d’accouchement prématuré en
France en 1972, 1981 et 1989. D’après (16)
Tocolytiques
Tableau 2 : Niveau de prématurité. Enquête nationale périnatale (1).
Niveau de prématurité
Définition
Prématurité moyenne
32 à 36 semaines d’aménorrhée + 6 jours
Grande prématurité
Très grande prématurité
% de naissances prématurées
vivantes rapporté à l’ensemble
des naissances vivantes (1998)
28 à 31 semaines d’aménorrhée + 6 jours
< 27 semaines d’aménorrhée + 6 jours
5,2
1
0,6
1.4.2. La prématurité provoquée
afin d’inclure tous les décès retardés par les procédures thérapeutiques (Tableau 4).
Le taux de ce type de naissances a quasiment doublé
en 10 ans en raison des progrès de la réanimation
néonatale, de l’appréciation du bien-être fœtal et de
la collaboration des services obstétrico-pédiatriques.
Dans ces conditions, la césarienne est le mode d’accouchement le plus répandu (60 à 70 % des cas).
Une étude française, Epipage, concernant le taux de
mortalité et de handicap est en cours d’évaluation (6,
11, 34, 40, 51).
Le taux de survie est très faible lorsque l'âge gestationnel à la naissance est inférieur à 26 semaines. Par
rapport aux naissances vivantes (ce qui exclut les
enfants mort-nés avant ou pendant le travail) il n'y a
pas de survivants à 22 et 23 semaines, tandis qu'à 24
et 25 semaines respectivement 31 % et 50 % sortent
vivants de l'hôpital.
Les complications de la prématurité sont pour l’essentiel liées à l’immaturité de certains organes, quelle que
soit la cause de la naissance prématurée (Tableau 5).
La prématurité provoquée représente 37 % des
accouchements prématurés en 1998 (1).
Elle est secondaire à certaines pathologies gravidiques, telles que la toxémie gravidique, les retards
de croissance intra-utérins, les RPM, les hémorragies
(placenta praevia), ou, plus rarement, le diabète. La
décision d’arrêter la grossesse se fait dans l’intérêt de
l’enfant et/ou de la mère (10).
Le pronostic néonatal de la prématurité provoquée est
souvent meilleur que celui de la prématurité spontanée (mortalité néonatale de 6 % pour la prématurité
induite contre 13 % pour la prématurité spontanée),
en raison d’une meilleure organisation périnatale et
d’une coordination obstétrico-pédiatrique (14).
Les auteurs de l'étude prévoient de suivre les enfants
survivants jusqu'à 5 ans pour avoir des éléments sur
les taux de survie sans séquelles.
1.5.2. Conséquences de la prématurité
1.5.2.1. Pathologies respiratoires
1.5. Pronostic et conséquences
médicales
Les détresses respiratoires représentent 28 % des
décès liés à la prématurité.
La maladie des membranes hyalines (MMH) se
traduit par un syndrome de détresse respiratoire
(RDS), chez 10 à 40 % des prématurés.
Elle est responsable de 20 à 50 % de décès. Elle est
d’autant plus fréquente que l’âge gestationnel est
faible (2,5 % à 36 semaines d’aménorrhée et 60 %
avant 28 semaines d’aménorrhée). En effet, la surve-
1.5.1. Pronostic
La prématurité est la principale cause de mortalité et
de morbidité périnatale.
70 à 80 % des morts périnatales sont dues à la prématurité.
Le pronostic des prématurés est dominé par une mortalité encore importante (20 à 30 %), bien évidemment liée au terme gestationnel, et donc à l’immaturité des fonctions vitales.
En France, de 1970 à 1989, la mortalité néonatale
(ensemble des naissances) a baissé de 12,6 à 3,8 %
et la mortalité infantile (mortalité de 0 à 365 jours) de
18,2 à 7,5 % (16).
Tableau 3 : Taux de mortalité néonatale des prématurés hospitalisés selon le terme de naissance
D’après (91)
Les prématurés représentent une part importante de
cette mortalité néonatale puisqu’en 1989, 68,3 % des
morts néonatales sont survenues chez des enfants
nés avant 37 SA. Ainsi, en France, 5 % des naissances
entraînent près de 70 % des morts néonatales (16).
La mortalité est fonction du terme de la naissance
(Tableau 3).
Toutefois, la mortalité des prématurés doit être exprimée en terme de mortalité infantile (0 à 365 jours),
Âge gestationnel
(semaine d’aménorrhée)
Mortalité (%)
28 - 30
20,1
24 - 28
46,9
30 - 32
15
≥ 32
8
3,6
Tocolytiques
nue de la MMH est due à l’immaturité pulmonaire des
prématurés.
Tableau 4 : Taux de survie à 1 an des prématurés
nés avant 33 SA. D’après (29)
Âge gestationnel
(semaine d’aménorrhée)
Survie à 1 an
(% nés vivants)
28 - 30
72
26 - 28
1.5.2.2. Infections
Les infections s’observent plus fréquemment chez le
prématuré que chez le nouveau-né à terme (2 à 5
pour mille naissances).
Elles sont responsable de 12 à 28 % des morts néonatales.
Les germes pathogènes peuvent être issus de la mère
(infections materno-foetales à Streptocoques B ou
colibacilles) ou d’origine nosocomiale (staphylocoques
dorés ou entérobactéries). L’incidence des infections
nosocomiales est de 0,9 à 1,7 % dans les unités de
néonatologie et peut atteindre 25 % des prématurés
de très faible poids de naissance.
47
30 - 32
84
Tableau 5 : Taux estimés de survie avec et sans
handicap. D’après (38)
Âge gestationnel
(semaine
d’aménorrhée)
Survie globale
(% )
Survie sans
handicap (% )
22
23
0
24
4
0
17
9
26
51
25
27
28
29
30
31
32
33
34
34 - 36
18
64
54
81
87
93
95
97
98
> 99
L’hémorragie intraventriculaire (HIV) est une
cause importante de morbidité et de mortalité chez
les grands prématurés (20 à 40 % des prématurés de
moins de 35 semaines d’aménorrhée). Le diagnostic
se fait par échographie transfontanellaire.
2
30
75
1.5.2.3. Séquelles neurologiques
Le pronostic des HIV dépend de :
- leur extension qui permet d’en définir le stade de
gravité : stade I limitée à la zone germinative et/ou <
10 % de la surface du plancher du ventricule ; stade
II s’étendant sur 10 à 15 % du plancher du ventricule ; stade III s’étendant sur plus de 50 % du plancher
du ventricule,
41
- et de leur association ou non à une dilatation ventriculaire qui complique surtout les HIV de stade III.
67
Les HIV de stade I et II sont réputées sans conséquences, celles de stade III avec dilatation ventriculaire exposent à l’hydrocéphalie au pronostic redoutable.
74
81
La corticothérapie administrée avant la naissance aux
femmes présentant une menace d'accouchement prématuré permet de limiter ce type de complications.
87
90
93
La leucomalacie périventriculaire, lésion ischémique de la substance blanche périventriculaire a une
incidence plus faible (10 %) mais sa gravité est plus
grande en raison des séquelles motrices constantes
chez les survivants.
95
97
Les leucomalacies périventriculaires se présentent
sous deux formes échographiques : soit sous forme
de porencéphalie, soit sous forme d’hyperéchogénicité persistante.
La maturation pulmonaire (structure sphérique de l’alvéole et composition adéquate du surfactant) du
fœtus n’est obtenue totalement qu’à partir de 35
semaines d’aménorrhée. La ventilation assistée et
l’administration de surfactant artificiel permettent de
compenser cette immaturité respiratoire. Le traitement par glucocorticoïdes exogènes administrée
avant la naissance à la future mère permet d’accélérer la maturation fonctionnelle du poumon et de
réduire la fréquence et la gravité de la MMH en cas
d’accouchement prématuré (56).
Les formes à type de cavité de porencéphalie ont un
pronostic d’autant plus sévère qu’elles sont bilatérales
et plus étendues ; en dehors de celles de localisation
frontale, elles exposent toutes à des séquelles neuromotrices et/ou sensorielles.
Les HIV de stade IV, qui correspondent à une leuco9
La dysplasie broncho-pulmonaire est définie par
une oxygéno-dépendance à 4 semaines ou à 36
semaines chez un enfant né prématurément. Son incidence est inversement proportionnel à l’âge gestationnel de naissance.
Tocolytiques
malacie périventriculaire primitivement hémorragique, sont rattachées aux porencéphalies.
des eaux avant le début du travail), qui constitue un
facteur de gravité.
Les hyperéchogénicités persistantes ont un pronostic
plus incertain.
En bref
Le diagnostic de menace d’accouchement prématuré repose sur la présence de contractions utérines
douloureuses et régulières, une modification du col
en terme de longueur, consistance et dilatation, une
rupture des membranes et des métrorragies. Elle
peut avoir des causes maternelle (infections urinaire, ou cervico-vaginale, anémie sévère, traumatisme), obstétricale (malformations, fibromes,
béances cervico-isthmiques), ovulaire et fœtale
(grossesses multiples, placenta praevia, hydramnios, chorio-amniotite, rupture prématurée des
membranes) ou être d’étiologie inconnue.
Il existe certains facteurs de risque, d’ordre physiologique ou sociologique.
Les formes les plus sévères de leucomalacies périventriculaires amènent à discuter le bien fondé de la
poursuite des soins de réanimation et sont ainsi la
cause indirecte d’environ 50 % des décès des prématurés.
1.5.2.4. Ictère
L’ictère doit être dépisté et traité pour prévenir le
risque de survenue d’un ictère nucléaire.
Les difficultés de mise en route de l’alimentation entérale, à type d’iléus, sont fréquentes.
L’entérocolite est devenue plus rare (elle concerne
moins de 1 % des prématurés de moins de 32
semaines d’aménorrhée) grâce au recours à la corticothérapie anténatale et à une meilleure prise en
charge nutritionnelle et globale du prématuré.
- métrorragies.
2.2. Étiologies
1.5.2.5. Hypothermie
L’hypothermie, surtout à la phase initiale de prise en
charge, doit être dépistée et prévenue.
2.2.1. Causes maternelles
Les causes maternelles de menace d’accouchement
prématuré sont diverses :
L’utilisation de sac de polyéthylène prend ainsi toute
sa place dans la prise en charge du grand prématuré
en salle de travail et lors de son transfert en néonatologie afin de limiter les pertes thermiques.
- infections urinaires,
- infections cervico-vaginales,
- autres infections (dont la listériose),
- anémie sévère par carence martiale (< 70 g/l)
1.5.2.6. Anémie
- traumatismes (chute, intervention chirurgicale).
L’anémie du prématuré est multifactorielle : fréquence des prélèvements sanguins, carence martiale,
immaturité de l’érythropoïétine endogène.
2.2.2. Causes obstétricales
L’amélioration des pratiques transfusionnelles et le
recours à l'érythropoïétine recombinante ont permis
de limiter les indications transfusionnelles et de réduire les risques à long terme.
Les causes obstétricales de menace d’accouchement
prématuré sont les suivantes :
- malformations obstétricales (hypoplasie, utérus cloisonné, exposition au distilbène in utero...),
- certains fibromes interstitiels,
- béances cervico-isthmiques.
2. Les menaces
2.2.3. Causes ovulaires et fœtales
2.1. Définition (44, 45)
Les causes ovulaires et fœtales de menace d’accouchement prématuré sont nombreuses :
La menace d’accouchement prématuré est un événement survenant entre la 22ème et la 37ème semaine
d'aménorrhée et évoluant spontanément vers l’accouchement en l’absence de traitement.
- grossesses multiples,
- placenta praevia,
- hydramnios,
Son diagnostic repose sur la présence d’un ou plusieurs des paramètres suivants :
- chorio-amniotite,
- rupture prématurée des membranes.
- contractions utérines douloureuses et régulières (au
moins 1/10 minutes et plus de 10/j),
- modifications du col en terme de longueur, consistance et dilatation (appréciables au toucher vaginal),
2.2.4. Pas de causes identifiées
Dans environ la moitié des cas, il n’est pas identifié de
- rupture des membranes (rupture avérée de la poche
10
Tocolytiques
causes. Il faut alors rechercher plutôt des facteurs de
risque d’accouchement prématuré.
Le muscle utérin est un muscle lisse unitaire caractérisé par un niveau d’activité électrique et contractile
spontanée.
2.3. Facteurs de risque (87).
Le risque d’accouchement prématuré est plus fréquent en présence de certains facteurs de risque.
2.3.1. Facteurs physiologiques
Ce système contractile est constitué de filaments de
myosine et d’actine dont l’interaction est déclenchée
par une augmentation du calcium intracellulaire.
- l’âge : inférieur à 16 ans ou supérieur à 40 ans (en
fait ce sont surtout les mauvaises conditions de vie
plutôt que l’âge qui expliquent la prématurité),
En bref
La physiologie des contractions utérines dépend de
l’activité du muscle utérin, muscle lisse unitaire
constitué de filaments de myosine et d’actine. Il est
caractérisé par un niveau d’activité électrique et
contractile spontanée de cellules dites pacemakers
qui permettent grâce à des sites de passage ionique
ou gap junctions la propagation rapide de potentiel
d’action à tout le myomètre, provoquant ainsi la
contraction en bloc de l’utérus.
Le glissement des filaments d’actine entre ceux de
la myosine phosphorylée permet le raccourcissement du muscle. C’est surtout au niveau de la myosine que se produit la régulation de l’interaction
avec l’actine. L’activité des canaux calciques et
potassiques, des neurotransmetteurs du système
nerveux autonome ainsi que de certaines hormones
et de métabolites locaux (ocytocine, prostaglandines, progestérone, catécholamines - agonistes
bêta notamment, AMPc) modifient la force et la fréquence de ces contractions spontanées.
Certains facteurs physiologiques renforcent la menace
d’accouchement prématuré :
- une malformation utérine,
- une parité élevée : supérieure à 4.
- des antécédents d’interruption volontaire de grossesse, de fausse-couche, de curetage ou de prématurité.
2.3.2. Facteurs sociologiques
Certains facteurs sociologiques renforcent la menace
d’accouchement prématuré :
- future mère vivant seule,
- un bas niveau socio-économique,
- l’absence d’activité professionnelle,
- un emploi avec une charge ou une durée de travail
élevé ou un long trajet quotidien,
- un logement sans ascenseur, nécessitant la montée
de plus de trois étages,
- la consommation de plus de 10 cigarettes par jour,
- un ou des enfant(s) à charge,
3.1.1. Mécanismes électriques :
naissance du potentiel d’action
- l’existence de grossesses rapprochées.
Dans le muscle utérin, des cellules spécialisées ont
une activité électrique spontanée, c’est à dire qu’elles
donnent naissance à des potentiels d’action en l’absence de stimulation d’origine extérieure. Elles portent le nom de cellules pacemakers.
Dans ces cellules, il existe une dépolarisation spontanée de la membrane du fait de modifications des flux
ioniques passifs consécutifs aux changements spontanés de la perméabilité des canaux ioniques de la
membrane.
Cette dépolarisation lente aboutit à la génération d’un
potentiel d’action (PA).
2.3.3. Coefficient de risque
Pour quantifier les risques d’accouchement prématuré,
il a été établi des scores tels que le CRAP (coefficient
de risque d’accouchement prématuré) de Papiernik,
qui donne une valeur de 1 à 5 points à différents facteurs de risque. L’addition des points des facteurs
retrouvés permet de calculer le score du CRAP :
- CRAP inférieur à 5 : risque minime,
- CRAP de 5 à 10 : risque potentiel,
- CRAP supérieur à 10 : risque certain.
En général, le pic du potentiel d’action (dépolarisation
cellulaire maximum) est dû principalement à l’entrée
de Ca2+ et la phase de repolarisation est due à l’inactivation des canaux calciques associée à l’efflux de K+.
Malheureusement ce type de score est trop imprécis
et n’est plus guère utilisé en pratique clinique.
3. Physiologie des contractions
utérines (18, 31, 39)
3.1.2. Les gap junctions
3.1.2.1. Fonction
3.1. Schéma général
Le potentiel d’action, né dans les cellules pacemakers, se
propage à toutes les autres cellules du muscle grâce à
Figures 1 page 12 et figure 2 page 15.
11
Les neurotransmetteurs du système nerveux autonome ainsi que certaines hormones et des métabolites
locaux modifient la force et la fréquence de ces
contractions spontanées.
Tocolytiques
Figure 1 : Physiologie des contractions utérines
(extraite de Physiologie humaine, 2ème Ed.- L. Sherwood : Syncytium fonctionnel)
Un potentiel d’action né spontanément dans une cellule pacemaker du muscle lisse se propage aux cellules voisines, qui
ne sont pas des pacemakers, par les jonctions communicantes.
des gap junctions (GJs) ou jonctions communicantes.
Les GJs sont une des nombreuses structures cellulaires intégrées qui jouent un rôle dans le fonctionnement du myomètre.
significativement plus importante dans le groupe des
femmes qui sont en travail à terme et avant terme
que dans les groupe des femmes ayant eu une césarienne avant le début du travail (8).
Chez la femme, la présence de GJs est statistiquement corrélée avec la période du travail, que celui-ci
survienne à terme ou prématurément.
Elles ont été décrites pour la première fois dans les
tissus musculaires en 1962 (26).
Ce sont des sites de passage ionique privilégiés entre
les cellules. Elles permettent un couplage électrique
intercellulaire et vraisemblablement la transmission
d’un potentiel d’action d’une cellule à l’autre (88). Il
s’agit de zones de contact de faible résistance entre
les cellules (39), prenant la forme de canaux intercellulaires perméables aux ions inorganiques, à divers
métabolites (tels que les peptides et les glucides) et
aux seconds messagers.
3.1.3. Activité ionique
Les échanges ioniques sont minimes quand la membrane est à son potentiel de repos mais augmentent
de façon spectaculaire lorsque se produit la dépolarisation.
3.1.3.1. Canaux calciques
Elles permettent donc une propagation rapide du
potentiel d’action à tout le myomètre, provoquant
ainsi la contraction en bloc de l’utérus.
Le courant entrant qui accompagne la survenue d’un
potentiel d’action est un courant calcique au travers
de canaux calciques voltage-dépendant (VOC).
Il existe deux types de canaux calciques voltagedépendant : L (Long Lasting) et T (Transient). Ces
deux types de canaux sont sensibles à certains inhibiteurs dihydropyridiniques (nifédipine, nicardipine).
Le Ca2+ joue un rôle régulateur car les canaux L sont
inactivés en retour par l’élévation du Ca2+ intracellulaire.
3.1.2.2. Régulation
Il existe une régulation rapide de l’ouverture et de la
fermeture des gap junctions.
L’augmentation intracellulaire du calcium et de l’AMPc
est un des facteurs induisant la fermeture des canaux.
Il existe aussi une régulation de la synthèse et de la
dégradation des GJs. Ce mécanisme est plus lent et
semble dépendre des stéroïdes sexuels, des prostaglandines et des bêta agonistes (62), vraisemblablement via une action génomique. Les oestrogènes
induisent la formation de GJs, contrairement à la progestérone qui inhibe leur production (35,88).
3.1.3.2. Canaux potassiques
Les canaux potassiques jouent un rôle important dans
le maintien du potentiel de repos et dans le retour de
la membrane à son potentiel d’origine après un potentiel d’action.
Lors d’un potentiel d’action, il y a une entrée massive
de calcium. Le calcium active les canaux potassiques
Il a été montré sur 27 échantillons de myomètre
humain que la présence de GJs dans le myomètre est
12
Tocolytiques
(ouverture), la sortie de K+ qui s’en suit tend à repolariser la membrane, ce qui s’accompagne d’une diminution de la perméabilité des VOC au calcium.
L’hyperpolarisation induite par l’efflux potassique
favorise la relaxation.
3.2. Régulation hormonale
3.2.1. Ocytocine
3.1.4. Interaction
des protéines contractiles
L’ocytocine est un nonapeptide neurohypophysaire,
synthétisé dans l’hypothalamus dans les noyaux paraventriculaires et supra-optiques, et stocké dans le
lobe postérieur de l’hypophyse (15, 92).
Chez la femme enceinte, elle est aussi synthétisée
dans le placenta, le chorion, la caduque et l’amnios (23).
Le glissement des filaments d’actine entre ceux de la
myosine permet le raccourcissement du muscle. C’est
surtout au niveau de la myosine que se produit la
régulation de l’interaction avec l’actine. Cette interaction nécessite en effet la phosphorylation des chaînes
légères de la myosine sous l’action de la kinase des
chaînes légères de la myosine (MLCK).
3.2.1.2. Récepteurs à l’ocytocine
Le récepteur de l’ocytocine est couplé à une protéine
G (53).
Des variations de la densité de ces récepteurs en
fonction des différents stades du travail ont été observées (15).
L’analyse de prélèvements de section d’utérus au
cours de césariennes a montré que la concentration
des récepteurs à l’ocytocine variait en fonction du
terme de la grossesse et en fonction du stade du travail (Tableau 6).
Seule la myosine phosphorylée est en mesure, du fait
d’un changement de sa conformation, d’interagir avec
l’actine au niveau d’un site spécifique de la tête globulaire de la myosine.
L’activité de la MLCK dépend de 2 facteurs :
- La concentration intracellulaire de calcium libre
[Ca2+]i,
- la concentration intracellulaire d’AMPc.
3.2.1.3. Effets de l’ocytocine
Lorsque [Ca2+]i est supérieure ou égale à 1 µM, le
calcium se fixe à la calmoduline, formant un complexe
calcium-calmoduline. Ce complexe se fixe à la MLCK
et l’active en modifiant sa configuration.
* Généralités
L’ocytocine secrétée par les neurones ocytocinergiques est à la fois une hormone et un neurotransmetteur (92).
La MLCK catalyse alors la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine, autorisant ainsi la liaison
actine-myosine.
À l’inverse, l’élévation de l’AMPc intracellulaire active
une protéine kinase AMPc dépendante capable de
phosphoryler la MLCK, ce qui la rend inactive et s’oppose donc à la contraction.
La diminution de calcium libre cytoplasmique est responsable de l’inactivation de la MLCK et de la déphosphorylation des chaînes légères de myosine par une
phosphatase spécifique, de régulation mal connue,
aboutissant à la relaxation.
En tant qu’hormone, l’ocytocine est libérée chez la
femme par un réflexe neurohormonal induit par des
stimuli sensitifs tels que l’étirement du col et la stimulation du vagin et du mamelon (26, 27).
En tant que neurotransmetteur, l’ocytocine atteint différentes cibles à l’intérieur du cerveau et agit comme
un véritable neuromodulateur dans le système nerveux central (92).
*
Effets physiologiques
L’ocytocine a un double effet sur l’utérus.
En résumé :
— Production de prostaglandines : l’ocytocine
déclenche la production de prostaglandines par les
cellules de l’endomètre et de la caduque utérine (voir
mécanisme d’action des prostaglandines ci-dessous).
- une augmentation de [Ca2+]i se traduit par une
contraction des fibres musculaires,
- une diminution de [Ca2+]i se traduit par une relaxation,
— Augmentation du calcium intracellulaire : l’ocytocine provoque une augmentation du calcium intracellulaire par deux mécanismes :
- une augmentation de l’AMPc intracellulaire induit
une relaxation.
Tableau 6 : Concentration des récepteurs à l’ocytocine en fmol (10-15) /mg de protéine.
Avant terme
À terme
Femmes
non en travail
Femmes
en début de travail
Femmes
à un stade avancé de travail
172
223
70
116
134
13
46
3.2.1.1. Structure et synthèse
Tocolytiques
- l’ouverture du canal calcium voltage-dépendant produisant un influx de calcium extracellulaire (VOC),
prostaglandines augmente dans le liquide amniotique,
les vaisseaux ombilicaux et le sang maternel (39).
- la stimulation de la phospholipase C par action d’une
protéine G ; la phospholipase C hydrolyse le phosphoinositol en inositol 1,4,5,triphosphate (IP3) (22, 78).
Ceci a justifié l’emploi des anti-inflammatoires non
stéroïdiens dans les menaces d’accouchement prématuré.
L’IP3 mobilise et relargue le calcium intracellulaire
stocké dans le réticulum endoplasmique.
L’augmentation de calcium intracellulaire permet l’interaction entre actine et myosine conduisant à des
contractions.
3.2.3. Hormones stéroïdes
Chez la femme, la parturition est également sous le
contrôle des hormones stéroïdes (2, 39. 88)
L’ocytocine induit aussi un courant interne de cations
non sélectifs à travers des récepteurs activés, ce qui
peut dépolariser la membrane cellulaire et déclencher
des potentiels d’actions (84).
La progestérone induit une hypocontractilité de l’utérus jusqu’à terme, pré-requis pour une gestation normale. Elle inhibe la production des gap-junctions,
contrairement aux oestrogènes qui induisent leur formation dans le myomètre.
L’augmentation de la concentration des récepteurs à
l’ocytocine, l’effet paracrine local de l’ocytocine sur
ses récepteurs endométriaux pour produire et relarguer des prostaglandines ainsi que la sécrétion fœtale d’ocytocine, peuvent être suffisantes pour initier le
travail sans augmentation du taux d’ocytocine dans le
sang maternel (39, 55).
Il n’est pas détecté de variations significatives de la
concentration plasmatique moyenne de progestérone
ou d'estradiol au cours de la grossesse.
En revanche, le rapport estrogène/progestérone
semble s’élever à l’interface utéro-fœto-placentaire
(mais pas au niveau du sang maternel) dans les jours
qui précèdent la parturition.
Les antagonistes de l’ocytocine utilisés comme tocolytiques, pourraient donc agir en supprimant à la fois les
effets utérotoniques de l’ocytocine et ses effets de
libération de prostaglandines.
La dominance progressive des estrogènes est tenue
pour responsable de l’augmentation de l’excitabilité
du myomètre, de sa sensibilité à l’ocytocine ainsi que
de la capacité des membranes fœtales à produire des
prostaglandines .
3.2.2. Prostaglandines
3.2.4. Catécholamines
et récepteurs
Les prostaglandines endogènes sont issues des phospholipides membranaires sous l’action de la phospholipase A2, puis de la cyclo-oxygénase (isoforme 1 et 2).
Des récepteurs alpha et bêta-2 adrénergiques ont été
mis en évidence dans le myomètre.
Cinq types de récepteurs aux prostaglandines coexistent dans le myomètre humain, responsables d’une
même réponse ou de réponses opposées (contraction
et relaxation).
Les effets des différentes prostaglandines varient ainsi
selon le récepteur stimulé ou selon la période de la
gestation.
La stimulation des récepteurs alpha-1 induit la production de phospho-inositide ce qui mobilise le calcium intra-cellulaire et produit la contraction du myomètre.
La stimulation des récepteurs bêta-2 adrénergiques
induit la production d’AMPc par l’adénylcyclase ce qui
provoque une relaxation des fibres musculaires utérine.
Les prostaglandines ont surtout un effet contractant
et à moindre degré une action myorelaxante.
Leur action stimulante de la contraction utérine résulte de la libération d’inositol triphosphate (IP3) qui
induit la libération intracellulaire de Ca2+ stocké dans
le réticulum endoplasmique (39).
L’action myorelaxante est liée à la stimulation ou à
l’inhibition de l'adénylcyclase qui génère un second
messager, l’AMPc (68).
PG F2α et PG E2 stimulent la contraction utérine, tandis que la PG I2 est relaxante (78).
Bien que la sensibilité de l’utérus aux prostaglandines
varie relativement peu au cours de la grossesse, l’activité spécifique des phospholipases qui catalysent
l’étape limitante de la formation des prostaglandines
augmente dans l’amnios humain en fin de gestation.
À terme et au cours du travail, la concentration de
14
Tocolytiques
Inhibiteurs calciques
nifédipine, nicardipine
Ocytocine
Relaxation
Ca2+
Phosphorylation
de MLCK
inactivation
Ca2+~calmoduline~MLCK
Myosine phosphorylée
Kinase activée
Contraction
Agents
α-1
adrénergiques
Récepteurs α−1
adrénergiques
+
PG
-
Récepteurs aux
prostaglandines
AINS
DAG
Phospholipase C
(indométacine)
Ocytocine
Antiocytocine
(atosiban)
AMPc
Protéine G
Récepteurs
à l’ocytocine
Estrogène,
progestérone
Ca2+
RE
AMPc
Récepteurs aux
β2 mimétiques
Agents
β-2
adrénergiques
DAG
Pka
ARNm
Ca2+
Pkc
+
β-2
mimétiques
(salbutamol,
ritodrine ,
terbutaline)
phosphorylation
de protéines
Synthèse protéique
Multiplication
Régulateurs
cellulaire
(récepteurs aux hormones)
ou effecteurs
(protéines contractiles..)
PGE
PGI2
Adényl
cyclase
ATP
Noyau cellulaire
ADN, expression génique
Récepteurs
prostaglandines
+
-
IP3
+
Protéine G
Différenciation
Tyrosine
kinase
Récepteurs
hormonaux
Facteurs de
croissance
Hormone
Figure 2 : schéma des principaux facteurs intervenant dans la régulation
de la contraction des fibres myométriales
Gi : protéines Gi
MLCK : myosin light chain kinase
PKA : protéine kinase a
RE : réticulum endoplasmique
DAG : diacylglycérol
IP3 : inositol triphosphate
PG/PGE/PGI2 : prostaglandines E/I2
PKc : protéine kinase C.
15
-
Tocolytiques
4.1.2. Évaluer la gravité de la MAP
La stimulation des récepteurs alpha-2 provoque l’inhibition de l’adénylcyclase ce qui favorise l'hypercontractilité utérine.
La gravité d’une MAP s’évalue par quatre éléments :
les contractions utérines, les modifications cervicosegmentaires, la rupture prématurée des membranes
(RPM) et les hémorragies. Ils permettent d’établir des
scores de tocolyse et la probabilité de succès dans
l’arrêt du travail. Toutefois, ces scores se révèlent peu
fiables car ils ne tiennent pas compte de l'intensité et
de l'efficacité des contractions utérines. La régularité
des contractions ne signifie qu'elles soient efficaces
sur le col : il faut qu'elles soient répétées et douloureuses. En pratique, il est distingué trois types de
menace d’accouchement prématuré :
Il n’a pas été décrit de variation gestationnelle du
nombre de récepteurs alpha-1 adrénergiques. En
revanche, les récepteurs alpha-2 adrénergiques sont
présents en concentration élevée dans l’utérus à
terme. De plus, au cours des dernières semaines de
gestation, la densité des sites bêta-2 adrénergiques
diminue dans le myomètre, favorisant l’excitabilité de
l’utérus à terme (39).
Cette situation explique l’efficacité tocolytique des
bêta-2 mimétiques sur l’utérus gravide.
- légère ou modérée lorsqu’il y a quelques contractions avec modification discrète du col,
- moyenne lorsque les contractions sont importantes
et régulières et que les modifications cervicales sont
nettes, avec perméabilité du col, raccourcissement et
ramollissement nets de celui-ci,
4. Prise en charge de la menace
- sévère, lorsque le col est franchement dilaté.
En bref
Avant de pratiquer une tocolyse, il faut éliminer
toute contre-indication à ce traitement, confirmer
le diagnostic de menace d’accouchement prématuré (tocographie, échographie du col), en évaluer la
gravité (légères ou modérées, moyennes, sévères)
et en préciser l’origine (échographie, examens biologiques).
La stratégie thérapeutique à mettre en œuvre fait
appel au repos, indispensable, et à la tocolyse qui a
pour but de prolonger la grossesse, afin de limiter ou
d’empêcher les conséquences de la prématurité.
La tocolyse permet de retarder l’accouchement
d’environ 48 heures, rarement de plus de 7 jours.
En pratique, ce traitement permet surtout le transfert du fœtus in utero dans une maternité possédant un service de néonatalogie ou de réanimation.
L’instauration d’une tocolyse se discute en fonction
de différents facteurs : la sévérité de la menace
d’accouchement prématuré, du terme et de la présence d’une rupture prématurée des membranes.
4.1.3. Préciser l’origine de la MAP
4.1.3.1. Échographie
L’échographie permet de :
- vérifier la croissance fœtale,
- étudier le bien-être fœtal (mouvements actifs
fœtaux, doppler ombilical),
- rechercher une malformation fœtale, étudier le bienêtre fœtal, évaluer le volume du liquide amniotique
(hydramnios ou oligo-amnios en cas de rupture prématurée des membranes),
- rechercher une malformation utérine,
- étudier le col (raccourcissement, en entonnoir..) : la
valeur prédictive positive est faible, mais la valeur
prédictive négative d’un col > 30 mm est forte (37),
- étudier la topographie du placenta.
En cas d’oligoamnios, elle permet l’étude des mouvements
respiratoires et du développement pulmonaire fœtaux.
4.1. Conduite à tenir (3, 17)
4.1.3.2. Examens biologiques
Avant de pratiquer une tocolyse, il faut éliminer toute
contre-indication à ce traitement.
En cas de suspicion de RPM, la recherche de liquide
amniotique dans le vagin est effectuée par différents
tests (PROM test, test à la diamine oxydase, cristallisation en feuille de fougère, dosage de fibronectine).
Un examen cytobactériologique des urines, une
numération formule sanguine, un prélèvement vaginal, un dosage de la protéine X et du fibrinogène et
des hémocultures en cas de fièvre permettent de
rechercher une infection.
Devant toute suspicion de menace d’accouchement
prématuré, la conduite à tenir doit permettre de
confirmer le diagnostic, de juger de sa gravité et de
préciser son origine.
Des examens complémentaires seront nécessaires.
4.1.1. Confirmer le diagnostic
de menace d’accouchement prématuré
4.1.4. Éliminer
toute contre-indication à la tocolyse
La tocographie permet de visualiser la fréquence des
contractions utérines.
L’échographie du col peut permettre de pallier la subjectivité de l’examen clinique en mesurant directement la longueur du canal cervical.
Les contre-indications à la tocolyse sont les suivantes :
- la chorio-amniotite : elle représente un risque
majeur d’infection néonatale grave,
16
Tocolytiques
La tocolyse permet de retarder l’accouchement d’environ 48 heures, rarement de plus de 7 jours. En pratique, ce traitement permet surtout le transfert du
fœtus in utero dans une maternité possédant un service de néonatalogie ou de réanimation.
Ce délai permet aussi l’administration de corticoïdes
(bétaméthasone ou dexaméthasone) afin d’accélérer
la maturation pulmonaire.
- la mort du fœtus in utero,
- un hématome rétroplacentaire,
- un placenta praevia hémorragique,
- une pré-éclampsie,
- les contre-indications obstétricales à la tocolyse.
4.2.2.1. Quelles patientes traiter ? (Figure 3).
L’instauration d’une tocolyse se discute en fonction de
différents facteurs : la sévérité de la menace d’accouchement prématuré, le terme et la présence d’une RPM.
Les données de la littérature sont très hétérogènes.
4.2. Stratégie thérapeutique
4.2.1. Le repos
* La sévérité de la menace
Le repos est indispensable (85), il va de la simple
réduction de l’activité à l’hospitalisation avec décubitus
strict selon la gravité du tableau. Il permet à lui seul de
guérir 40 % des menaces d’accouchement prématuré.
Le succès de la tocolyse est improbable si la dilatation
du col est supérieure à 4 cm.
* Le terme de la grossesse
- Avant la 28ème semaine, le risque de mortalité est de
50 %. En cas de survie, le risque de séquelles neurologiques est très important. Toutefois, certaines
équipes pratiquent une tocolyse dès la 22ème semaine
d’aménorrhée.
4.2.2. La tocolyse
La tocolyse a pour but de prolonger la grossesse, afin de
limiter ou d’empêcher les conséquences tant en terme
de mortalité que de morbidité liés à la prématurité.
Examen
clinique
Bilan
Contractions utérus
Modifications cervicales
Rupture prématurée des membranes
Hémorragie
Échographie
ECBU
Prélèvement endocol
Rythme cardiaque fœtal
Membranes rompues
< 34 sem.
≥ 34 sem.
repos
± antibiotiques
± tocolyse
accouchement
Membranes non rompues
Menace modérée Menace moyenne
repos
tocolyse
Figure 3 : Critères d’instauration d’une tocolyse
d’après " la collection pour le praticien " 3ème édition (3).
17
Menace sévère
< 36 sem.
> 36 sem.
tocolyse
accouchement
- toute souffrance fœtale aiguë (appréciée par l’enregistrement du rythme cardiaque fœtal et par une
échographie fœtale),
Tocolytiques
Il ne faut donc pas s’opposer à la survenue de l’accouchement. Les glucocorticoïdes restent indiqués.
- À moins de 34 semaines, la tocolyse se discute au cas
par cas.
- A 28 semaines, dans les maternités de niveau III, la
survie néo-natale atteint 90 à 95 % après l'administration du bolus de corticoïdes, d'où l'importance de
retarder de 48 heures l'accouchement.
4.2.2.2. Médicaments utilisés
* Les principaux tocolytiques
(Tableau 7)
- Après 36 semaines, même si la tocolyse est efficace, elle ne réduira pas la mortalité et la morbidité.
— Les agonistes bêta-2 adrénergiques (salbutamol,
ritodrine, terbutaline, cette dernière n’étant quasiment pas utilisée en France dans cette indication)
sont à l’heure actuelle le traitement de référence malgré leurs effets indésirables souvent sévères.
* La présence d’une RPM
- Au delà de 34 semaines, en cas de RPM, , le risque infectieux est plus important que le risque de prématurité.
Tableau 7 : Médicaments utilisés (ou l’ayant été) dans le traitement de la menace d’accouchement prématuré
Substance active
Agonistes bêta-2 adrénergiques
Salbutamol
Anti-ocytocine
Inhibiteurs calciques
Spécialités
SALBUMOL®
0,5 mg
SALBUMOL® FORT
Ritodrine
Terbutaline
Atosiban
Nifédipine
Nicardipine
Voie d’administration
Posologies
Perfusion IV
15 à 20 µg/min
SC ou IM
0.5 mg x 4/j
5 mg Perfusion IV
15 à 20 µg/min
Indications AMM
Traitement
d’urgence des MAP
Traitement
d’entretien des MAP
Traitement
d’urgence des MAP
SALBUMOL®
2 mg
Relais per os
2 cpr x 4 /j
SALBUMOL®
1 mg
Rectale
1 suppositoire toutes Traitement
les 4 à 6 heures
PRE-PAR®
50 mg
Perfusion IV
PRE-PAR®
10 mg
Relais per os
BRICANYL®
0,5 mg
TRACTOCILE®
7,5 mg/ml IV en bolus
Perfusion IV
150 à 200 µg/min
1 à 2 comprimé(s),
4 à 6 fois/j
Traitement
Traitement
d’urgence des MAP
Traitement des MAP
15 à 20 µg/min
Traitement
d’urgence des MAP
1 flacon en 1 min
Retarder l’accouchement en cas de MAP
TRACTOCILE® 7,5 mg/ml Perfusion IV
Solution à diluer
pour perfusion
300 µg/mn pdt 3 h,
puis 100 µg/min
pdt 45 h maximum
ADALATE®
1 comprimé,
3 fois/j
Pas d’AMM
dans les MAP
1 comprimé,
2 à 3 fois/j
Pas d’AMM
dans les MAP
Per os
2 à 6 gélules/j
Rectale
50 à 150 mg/j
Pas d’AMM
dans les MAP
LP 20 mg
Per os
LP
Per os
CHRONADALATE
Indométacine
AINS
- Entre 28 et 36 semaines d’aménorrhée, le délai procuré par la tocolyse apporterait un bénéfice clinique
en terme de mortalité et de morbidité néonatales
(50), mais ce bénéfice n’est démontré par aucune
étude versus placebo.
30 mg
1 comprimé,
2 fois/j
LOXEN®
LP 50 mg
Per os
LOXEN®
10 mg
Perfusion IV
INDOCID®
INDOCID®
25 mg
50 mg
et 100 mg
18
Retarder l’accouchement en cas de MAP
Pas d’AMM
dans les MAP
Pas d’AMM
dans les MAP
Pas d’AMM
dans les MAP
Tocolytiques
— Les inhibiteurs calciques (nifédipine, nicardipine)
présentent moins d’effets indésirables que les agonistes bêta-2 adrénergiques. Bien que n’ayant pas
d’AMM dans le traitement des MAP, ils sont de plus en
plus utilisés.
* Les essais d’équivalence font appel à une méthodologie particulière. Le processus décisionnel nécessite
l’introduction d’un seuil d’équivalence choisi arbitrairement, qui correspond à la plus grande perte d’efficacité consenti par rapport au traitement de référence. La valeur de ce seuil conditionne le nombre de
sujets nécessaires : plus le seuil est petit, plus l’effectif de l’essai doit être important.
— Un anti-ocytocine, l’atosiban, a obtenu récemment
une AMM dans cette indication et sa tolérance semble
supérieure à celle des agonistes bêta-2 adrénergiques. Malgré tout, il est encore peu prescrit du fait
de sa nouveauté et de son coût.
— Les AINS sont des tocolytiques efficaces, mais ils
ne sont quasiment plus prescrits du fait de leurs effets
indésirables maternels et surtout fœtaux (restriction
transitoire du canal artériel). Ils sont d’ailleurs contreindiqués à tout moment de la grossesse. Ils n’ont été
utilisés (indométacine, kétoprofène) que de manière
ponctuelle en cas d’échec ou de contre-indication d’un
autre traitement.
* Le protocole doit toujours définir a priori un critère
de jugement qualifié de " principal ", qui est utilisé
pour le calcul du nombre de sujets nécessaires à la
mise en évidence de la différence espérée entre les
traitements. Il peut y avoir d’autres critères qualifiés
de " secondaires " dont on ne peut majorer l’importance ultérieurement au vu des résultats.
* L’analyse de l’essai compare les résultats des
groupes selon la méthodologie planifiée au départ, à
partir du (ou des ) seul(s) critère(s) de jugement initialement prévus.
— Les autres tocolytiques
. La progestérone naturelle par voie orale ou vaginale
(utrogestan®) a longtemps été utilisée bien que son
efficacité n’ait jamais été scientifiquement démontrée.
Elle peut entraîner la survenue d’hépatite médicamenteuse avec cholestase gravidique. Elle ne doit
donc plus être utilisée après le premier trimestre de la
grossesse. Cela figure désormais dans le RCP de la
spécialité.
. Le sulfate de magnésium est largement employé
dans les pays anglo-saxons, et parfois même en première intention. Des études randomisées ont en effet
montré que son activité tocolytique est similaire à
celle de la ritodrine, seul traitement a être reconnu
par la FDA (43). Il est en revanche rarement utilisé en
France en raison de ses effets indésirables et de son
efficacité limitée. Il faut craindre un risque de dépression respiratoire maternelle au delà d’une concentration sérique supérieure à 6 mEq/l (64).
* Même lorsque le tirage au sort a été correctement
effectué, la répartition aléatoire des traitements comporte la possibilité d’aboutir à des groupes non comparables au regard d’un facteur susceptible d’influer
sur les résultats : âge gestationnel du fœtus, gravité
de la menace d’accouchement prématuré, affections
associées…
Pour corriger ce biais, certains auteurs analysent alors
les résultats par sous-groupes rendant ainsi l’interprétation des résultats difficile.
5. Traitement
par les bêta-2 mimétiques
En bref
Les bêta-2 mimétiques (salbutamol, ritodrine et
terbutaline, cette dernière étant peu utilisée)
entraînent une production accrue d’AMPc et donc
une relaxation du muscle utérin. Ils stimulent aussi,
à un moindre degré, les récepteurs bêta-1 adrénergiques ce qui provoque un certain nombre d’effets
indésirables (tachycardie, troubles du rythme cardiaque, tremblements, sueurs, hyperglycémie…).
Ils constituent la classe de référence des tocolytiques et disposent d’une AMM.
Les études portant sur l’ensemble des bêta-2
mimétiques montrent une efficacité à court terme
et une réduction des taux d’accouchements prématurés. Toutefois, leurs effets indésirables maternels
graves, essentiellement cardiaques, pulmonaires et
métaboliques pouvant conduire à la mort maternelle et le respect de leurs contre-indications, précautions d’emploi et interactions médicamenteuses
ainsi que la nécessité d’une surveillance clinique,
limitent leur utilisation.
* Pharmacologie des tocolytiques
Pour induire la relaxation de l’utérus, un tocolytique
doit :
- soit augmenter la synthèse de l’AMPc par l’adénylcyclase,
- soit inhiber l’entrée de calcium dans la cellule,
- soit diminuer la formation d’inositol triphosphate.
4.3. Rappels méthodologiques concernant les études cliniques des tocolytiques
* Différents types d’études
Il existe deux types d’essais contrôlés :
- essais d’équivalence (essais de non infériorité ou
essais d’équivalence stricto sensu),
- essais de supériorité (recherche d’une différence).
* Le choix du type d’essais doit être mentionné de
façon explicite dans le protocole. En particulier, il n’est
pas licite qu’un essai de supériorité se transforme en
un essai de non infériorité au vu des résultats ou vice versa.
Les sympathomimétiques sont des médicaments qui
reproduisent les effets de la stimulation des nerfs
sympathiques à des degrés divers, en agissant sur la
fibre musculaire lisse.
19
En effet, plus un essai comporte de biais, plus les
résultats tendent à montrer l’équivalence.
5.1. Généralités
Tocolytiques
Tableau 8 : principales actions liées la menace d’accouchement prématuré des bêta- adrénergiques
5.1.1. Renseignements
pharmacologiques (88, 96)
Lieu d’action
Le salbutamol, la ritodrine et la terbutaline sont des
agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques. Ces
récepteurs sont couplés à une protéine Gs qui stimule l’adényl cyclase (88).
La stimulation des récepteurs bêta-2 entraîne donc
une production accrue d’AMPc et donc une relaxation
du muscle utérin.
Utérus
Effets observés
- Diminution de l’intensité et de la
fréquence des contractions utérines
et augmentation du taux d’AMPc
utérin.
- Diminution des résistances vasculaires au niveau des artères placenCirculation
taires ; augmentation du débit sanutéro-plaguin placentaire.
centaire
- Diminution du débit sanguin mesuré en l’absence de contraction.
Ces substances ne sont malheureusement pas complètement sélectives des récepteurs bêta-2 adrénergiques car elles stimulent aussi, à un moindre degré
les récepteurs bêta-1 adrénergiques.
Cette ambivalence est à l’origine d’un certain nombre
d’effets indésirables (tachycardie, troubles du rythme
cardiaque, tremblements, sueurs, hyperglycémie…).
Ces effets sont modérés aux doses thérapeutiques
usuelles mais ne sont pas négligeables et peuvent
apparaître à fortes doses (Tableau 8).
- Effet vasodilatateur périphérique.
Système
cardiovasculaire
- Diminution de la pression diastolique.
- Augmentation de la fréquence cardiaque.
Métabolisme
L’activation des récepteurs bêta-1 provoque une augmentation de la fréquence et de la force des battements cardiaques (effets chronotrope et inotrope
positifs), un relâchement des fibres lisses du tractus
gastro-intestinal, la sécrétion de la glande salivaire et
la libération de rénine. L’activation des récepteurs
bêta-2 provoque le relâchement des fibres lisses des
vaisseaux, des bronches, de l’utérus.
- Hyperglycémie.
- Hypokaliémie.
- Hyperinsulinémie.
thérapeutiques
5.1.2.1. Indications
Tableau 9.
La sécrétion d’insuline est déterminée par les récepteurs bêta-2. La glycogénolyse et la lipolyse dépendent des 2 types de récepteurs bêta.
5.1.2.2. Contre-indications
Tableau 9 : indications des bêta-2 mimétiques dans les MAP
Indications
- Traitement d’urgence des menaces d’accouchement prématuré.
- Dystocie dynamique de démarrage.
- Hypercinésie lors du travail.
Médicament
PRE-PAR® injectable
(ritodrine)
- Tocolyse précésarienne.
- Prophylaxie des contractions lors d’interventions chirurgicales sur
utérus gravide au-delà de la 12ème semaine d’aménorrhée.
- Menace d’accouchement prématuré.
injectable
injectable
(salbutamol)
SALBUMOL FORT®
SALBUMOL®
- Dystocie dynamique de démarrage.
- Hypercinésie lors du travail.
- Tocolyse précésarienne.
- Prophylaxie des contractions lors d’interventions chirurgicales sur
utérus gravide au-delà de la 12ème semaine d’aménorrhée.
Traitement d’urgence des menaces d’accouchement prématuré.
BRICANYL® injectable
(terbutaline)
Traitement des menaces d’accouchement prématuré
(traitement d’entretien).
SALBUMOL®
20
comprimé
suppositoire
PRE-PAR® comprimé
SALBUMOL®
Tocolytiques
Les bêta-2 mimétiques sont contre-indiqués dans les
situations suivantes :
* Formes orale et rectale
. infection intra-amniotique,
L’administration par voie orale ou rectale devra être
envisagée avec prudence et le rapport bénéfice/risque
devra être évalué en cas de :
. lorsque la poursuite de la grossesse doit faire courir
un risque à la mère ou à l’enfant (dilatation du col
supérieur à 4 cm),
- affection cardio-vasculaire, notamment cardiomyopathie obstructive, trouble coronarien, trouble du
rythme, hypertension artérielle,
— contre-indications liées à la tocolyse :
- diabète, la surveillance sanguine et urinaire devra
être renforcée, en particulier en cas d’association à la
corticothérapie,
— contre-indications liées aux effets cardiovasculaires :
. cardiopathie sévère,
- thyréotoxicose,
- administration de thérapeutique concomitante hypokaliémiante (risque de majoration de l’hypokaliémie).
. hypertension artérielle sévère ou non contrôlée,
. éclampsie, pré-éclampsie,
* Surveillance néonatale
— hypersensibilité à l’un des constituants.
L’accélération du rythme cardiaque fœtal est fréquente et concomitante à la tachycardie maternelle mais il
est exceptionnel de la voir persister à la naissance. De
même, les valeurs de la glycémie postnatale ne sont
qu’exceptionnellement perturbées.
5.1.2.3. Mise en garde et précautions d’emploi
L’utilisation des bêta-2-mimétiques par voie générale
n’est jamais anodine et peut même démasquer une
pathologie cardiaque préexistante méconnue.
* Hypokaliémie
Les bêta-2 mimétiques, principalement administrés
par voie parentérale, peuvent être à l’origine d’une
hypokaliémie. Une surveillance de la kaliémie est
nécessaire, en particulier lors de l’administration
simultanée de thérapeutiques hypokaliémiantes.
* Formes injectables
— Œdèmes pulmonaires
Avec les bêta-2 mimétiques administrés par voie
parentérale, des œdèmes pulmonaires ont été exceptionnellement rapportés au cours, ou dans les suites
immédiates,
du
traitement
d’une
menace
d’accouchement prématuré, en présence de facteurs
favorisants : maladie cardiaque préexistante, infection
du liquide amniotique, grossesse multiple, hypervolémie, corticoïdes associés. Ils ne sont pas rares chez
les grossesses multiples lorsque sont associés les
bêta-2 mimétiques et une corticothérapie.
* Anesthésie
En cas d’anesthésie générale ou péridurale, il faut
tenir compte de l’effet vasodilatateur périphérique des
bêta-2-mimétiques et de l’inertie utérine.
5.1.2.4. Interactions médicamenteuses
Outre la surveillance de la fonction cardio-respiratoire
(auscultation, fréquence cardiaque, pression artérielle),
le contrôle du bilan hydrosodé représente un élément
clé en terme de prévention des œdèmes pulmonaires.
* Association déconseillée
Toute suspicion d’œdème pulmonaire devra faire
interrompre le traitement.
Halothane :
L’association des bêta-2 mimétiques et de l’halothane
se traduit par une majoration de l’inertie utérine avec
risque hémorragique en cas d’intervention obstétricale.
Par ailleurs, il est noté des troubles du rythme ventriculaire graves, par augmentation de la réactivité cardiaque. Il convient d’interrompre le traitement si
l’anesthésie doit se faire sous halothane.
La mise en route d’un traitement par bêta-2 mimétiques par voie parentérale dans le cadre d’une indication obstétricale se fait sous surveillance médicale
stricte et en milieu hospitalier.
— Antidiabétiques
L’association des bêta-2 mimétiques et des antidiabétiques se traduit par l’élévation de la glycémie par le
bêta-stimulant. Il faut renforcer la surveillance sanguine et urinaire et passer éventuellement à l’insuline.
L’estimation de la diurèse permet de vérifier l’absence de surcharge liquidienne, notamment en cas d’administration du bêta-2-mimétique en perfusion, et
contribue au contrôle du bilan hydrosodé.
— Mise en route d’un traitement par bêta-2 mimétiques par voie parentérale
* Précautions d’emploi
- Il est recommandé de pratiquer un ECG avant l’injection ou la mise en place de la perfusion.
Remarque : cette précaution est ici sans objet puisque
les antidiabétiques sont contre-indiqués durant la
grossesse.
- La fréquence cardiaque et la pression artérielle
maternelles seront surveillées régulièrement ; la fréquence cardiaque ne doit pas excéder 140 battements/minute.
— Hypokaliémiants
L’association des bêta-2 mimétiques et des hypokaliémiants se traduit par la majoration de l’hypokaliémie.
Ceci est renforcé avec les corticoïdes fréquemment
associés en obstétrique pour activer la maturation
pulmonaire, ou avec les digitaliques.
- Le rythme cardiaque fœtal sera également surveillé
à intervalles réguliers.
21
- hyperthyroïdie,
. hémorragie utérine,
Tocolytiques
* Bêtabloquants non cardio-sélectifs
- tachycardie sinusale modérée maternelle et/ou
fœtale, secondaire à la vasodilatation périphérique,
L’association des bêta-2 mimétiques et bêtabloquants
non sélectifs se traduit par la diminution ou abolition
des effets des bêta-mimétiques.
- troubles du rythme cardiaque,
- exceptionnellement, œdèmes pulmonaires par voie
parentérale.
5.1.2.5. Surdosage
* Effets métaboliques :
En cas de surdosage, les effets sont majorés : tachycardie, modifications tensionnelles, tremblements,
sueurs, agitation, hypokaliémie, hyperglycémie. En
cas d’intoxication grave, il faut effectuer un lavage
d’estomac et si nécessaire, administrer en milieu hospitalier un bêtabloquant.
- hyperglycémie, dose-dépendante,
- hypokaliémie,
- rétention hydrosodée.
La surveillance sera renforcée en cas d’asthme, de
broncho-pneumopathie chronique obstructive, de diabète ou d’insuffisance cardiaque.
* Autres :
5.1.2.6. Effets indésirables chez la mère
- Allergie cutanée,
- Érythème, sueurs, céphalées, secondaires à la vasodilatation périphérique,
- Troubles digestifs (nausées, vomissements),
* Effets cardio-vasculaires
- Vertiges, agitation, tremblement des extrémités,
crampes d’origine musculaire.
En raison de la sélectivité du rapport bêta-2 / bêta-1
(activité bêta-2 / bêta-1 = 228), les effets indésirables cardiaques des bêta-2 mimétiques sont modérés aux doses thérapeutiques usuelles :
5.2. Traitement par le salbutamol
DCI
Salbutamol
Laboratoire
Glaxo Wellcome
Nom déposé
SALBUMOL®
Classe ATC
fort
R03AC02.
Indication
Retarder l’accouchement en cas de menace d’accouchement prématuré.
Présentation
SALBUMOL®
SALBUMOL®
SALBUMOL® 1 mg
0,5 mg/1 ml
suppositoire
Solution injectable
SALBUMOL®
329946.5
329932.4
330200.3
553150.6
oui
oui
oui
oui
comprimé
Renseignements administratifs
AMM
Remboursement SS
Agrément aux collectivités
Réservé à l’usage hospitalier
ASMR
SALBUMOL®
Liste
65 %
non
I
Niveau 3
2 mg
65 %
non
I
Niveau 3
65 %
non
I
Niveau 3
fort
5 mg/ 5 ml
Solution
pour
perfusion IV
en ampoule
—
oui
I
Niveau 3
généraux et galéniques (96)
- Solution injectable à 0,5 mg/1 ml.
- Comprimé à 2 mg.
- Solution pour perfusion intraveineuse en ampoule de
5 mg/5 ml.
- Suppositoire à 1 mg.
5.2.1.1. Présentation
22
Tocolytiques
5.2.1.2. Conservation
5.2.4. Études cliniques
* Ensemble des formes : à conserver à une tem-
Tableaux 11 pages 24 et 25.
pérature inférieure ou égale à 25°C.
* Formes injectables : à conserver à l’abri de la
* Solution diluée
Le salbutamol peut être dilué dans du chlorure de
sodium à 0,9 %, une solution glucosée isotonique ou
une solution mixte de chlorure de sodium et de glucose isotoniques. Les solutions diluées peuvent être
conservées 24 heures.
Cf Tableau 9 page 20.
5.1.5.2. Mode d’administration / posologie
* Traitement d’urgence (formes injectables)
Le traitement d’urgence des menaces d'accouchement
prématuré se fait chez la femme hospitalisée, au
repos, placée en décubitus latéral gauche. Il est
recommandé de pratiquer un ECG avant l’injection ou
la mise en place de la perfusion.
physico-chimiques (96)
Le sulfate de salbutamol est l’hémisulfate de (hydroxy
- 4 hydroxyméthylphényl - 3 ) - 1 ( tertio - butylamino ) - 2 éthanol.
Le risque de survenue d’un œdème aigu du poumon
doit faire préférer l’administration par seringue électrique
à la perfusion, afin de limiter les volumes administrés.
Dans le cas où l’administration est réalisée au moyen
d’une perfusion, la vitesse de celle-ci ne doit pas
excéder 15 à 20 gouttes par minute, afin de ne pas
dépasser 1,5 l de volume total perfusé sur 24 heures.
Il faut préparer une solution titrant à 20 µg/ml en
diluant, par exemple, 10 ampoules de SALBUMOL® 0,5
mg/1 ml (ou 1 ampoule de SALBUMOL® Fort 5 mg/5
ml), soit 5 mg de salbutamol, dans 250 ml de solution
isotonique salée ou glucosée.
Quel que soit le mode d’administration employé, le
débit initial sera de 15 à 20 µg/min (soit 15 à 20
gouttes/min dans le cas d’une perfusion titrant 20 µg/ml).
pharmacologiques (96)
5.2.3.1. Pharmacodynamie
Le salbutamol est un bêta-2 mimétique ; ses propriétés utéro-relaxantes en font un inhibiteur du travail.
Cf tableau 10 et Cf 5.1.1 pages 20 et 21.
5.2.3.2. Pharmacocinétique
Cf tableau 10.
Tableau 10 : Salbutamol - Éléments de pharmacologie.
Effet
début
acmé
durée
Pharmacocinétique
biodisponibilité
comprimé
solution IV
suppositoire
2 h 30
immédiat
—
—
9h
40 %
—
Non renseigné
—
< 10 %
30 min
6 h - 10 h
15 min
T max
1h-3h
immédiat
demi-vie
3h-5h
3h-4h
fixation protéique
métabolites
élimination rénale
élimination fécale
passage de la barrière placentaire
et passage dans le lait
< 10 %
sulfoconjugué
—
1h-3h
3h-5h
sulfoconjugué
sulfoconjugué
70 - 80 %
majoritaire
4%
5%
Non renseigné
oui
oui
oui
80 - 90 %
(actifs et inactifs)
23
thérapeutiques (96)
lumière.
Tocolytiques
S’il y a lieu, ce débit peut être augmenté progressivement,
par paliers de 5 à 10 µg/min toutes les 10 minutes.
En règle générale, le débit d’entretien efficace est
inférieur au débit initial et compris en moyenne entre
10 et 20 µg/min.
- voie sous-cutanée ou intramusculaire : 1 ampoule
de SALBUMOL® 0,5 mg/1ml 4 fois par jour ; ces voies
ne sont plus utilisées en pratique,
- voie orale : SALBUMOL®, comprimés à 2mg, 2 comprimés toutes les 6 heures (16 mg/j), avec adaptation
de la posologie en cours de traitement en fonction de
la réponse clinique,
Il faut surveiller le pouls (qui doit rester inférieur à
140 battements/min) ainsi que la pression artérielle à
intervalles rapprochés.
- voie rectale : SALBUMOL®, suppositoires à 1 mg, 1
suppositoire toutes les 4 à 6 heures (4 mg/j).
Il faut maintenir encore le débit pendant l’heure qui
suit l’arrêt des contractions puis le diminuer à la dose
minimale efficace pour maintenir ce résultat jusqu’au
lendemain.
Un ajustement de la posologie peut avoir lieu en cours
de traitement en fonction de la réponse clinique, le
rythme cardiaque maternel ne devant pas dépasser
120 ou 130 battements par minute.
* Traitement d’entretien
Le traitement d’entretien peut se faire par :
Tableau 11 : Salbutamol - Études cliniques.
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Intérêt du salbutamol en obstétrique - 1972 (30).
Objectif
Inclusion
Montrer l’intérêt du salbutamol en - Femmes enceintes ayant un
obstétrique.
âge
gestationnel
<
37
semaines.
- Femmes présentant une
Méthodologie
menace d'accouchement préÉtude ouverte, non comparative.
Nombre de patientes : non rensei- maturé définie par la présence
d’épisodes de contractions
gné.
utérines douloureuses.
Schéma posologique
* Perfusion de salbutamol par Non inclusion : non renseigné.
goutte à goutte ou par l’intermédiaire d’une pompe à perfusion à la Évaluation
* Efficacité :
dose de 20 µg/min.
- inhibition instantanée de la
contractilité utérine (rapidité
* Maintien de la perfusion :
1 à 3 heures après l’arrêt des d’installation, qualité et durée
de l’utéro-relaxation), par
contractions
tocographie externe,
* Puis relais par la forme supposi- - durée de prolongation de
toires ou comprimé, à la dose de 2 grossesse.
Résultats
94 patientes évalués.
Efficacité :
- blocage de la contraction utérine : 86 %,
- durée de prolongation de grossesse :
>10 j : 60 %,
>de 20 j : 40 %.
Tolérance
* Tolérance maternelle
- Stabilité de la tension artérielle : 95 %.
- Légère tachycardie : 60 %.
* Tolérance fœtale
- Aucun cas de souffrance fœtale.
- Légère tachycardie.
mg toutes les 4 heures, jusqu’au
* Tolérance
stade de maturité fœtale.
- Tolérance maternelle :
* En cas de réapparition de état cardio-vasculaire (tension
artérielle et rythme cardiaque).
contractions utérines :
reprise de la perfusion.
- Tolérance foetale :
. rythme cardiaque fœtal
. à la naissance : coefficient
d’Apgar, pH.
Conclusion des auteurs
Le salbutamol représente une contribution très intéressante au problème de la myorelaxation utérine.
Par rapport aux médicaments de la même catégorie, son intérêt réside dans la maniabilité et sa bonne tolérance, notamment cardiovasculaire.
Conclusion du CNHIM
Cette étude ne présente sur le plan méthodologique aucun critère permettant de montrer l’efficacité du salbutamol dans la menace d'accouchement prématuré.
L’AMM du salbutamol remonte à environ 15 ans (selon les spécialités). Il n’existe à ce jour aucune étude contrôlée,
24
Tocolytiques
5.2.3.6. Surdosage
Cf généralités bêta-2 mimétiques page 20.
5.2.3.4. Mises en garde et précautions d’emploi
5.2.6. Effets indésirables (89, 96)
Tableau 11 : Salbutamol - Études cliniques (suite).
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Intravenous infusion of salbutamol in the management of premature labour - 1973 (59).
Objectif
évaluer l’efficacité du salbutamol
dans la menace d’accouchement
prématuré.
Méthodologie
Étude non randomisée, pas de
groupe parallèle, pas de double-insu.
88 patientes incluses.
Schéma posologique
* Relais éthanol - salbutamol :
14 patientes ont d’abord été traitées
par de l’éthanol, puis en raison de
l’absence de contrôle de l’activité
utérine et d’une éthanolémie ≥ 100
mg/100 ml, relais par salbutamol.
Inclusion
Sorties d’étude
- Femmes enceintes ayant un
généraux et galéniques
Non renseigné
âge gestationnel compris entre (96)
24 et 36 semaines.
- Femmes présentant une 5.3.1.1. Présentation
menace d'accouchement pré- Résultats
maturé définie par la présence - Solution injectable pour perfusion,
en ampoule àde50succès
mg /5: ml.
d’épisodes de contractions Pourcentage
%
utérines
douloureuses
au - 85
Comprimés sécables à 10 mg.
moins toutes les 10 minutes, soit 75/88 patientes,
la présence d’une dilatation
Conservation
dont
utérine ou une rupture des 5.3.1.2.
membranes.
* Solution injectable : 5 ans, à l’abri de la
33/39 (84 %)
lumière et à température inférieure à 30°C,
avec une rupture de membranes.
dans son conditionnement.
Non inclusion
- Affection cardiaque mater* Comprimé : 5 ans dans son conditionnenelle.
ment.
Tolérance
- Chorio-amniotite.
* Perfusion de salbutamol :
- 1,8 µg/min,
- puis augmentation progressive du
Non renseigné
débit de perfusion jusqu’à 43 µg/min. Évaluation
Succès :
* En cas de tachycardie maternelle accouchement survenant plus
(140 bpm) :arrêt de la perfusion.
de 24 heures après le début
du traitement par salbutamol. Formule chimique : [(hydroxy-4 phényl)* Si le col n’est pas dilaté et les
1(hydroxy-4 phényl)-2 éthylamino]- 2 promembranes ne sont pas rompues :
panol chlorhydrate.
- maintien de la perfusion 12 à 24
heures, puis arrêt, alitement et
surveillance,
- reprise de la perfusion en cas de
réapparition de contractions.
* En cas de dilatation >3 cm ou de
rupture des membranes : perfusion
pendant au moins 48 heures.
Cf 5.1.1 pages 20.
Le salbutamol est efficace chez 85 % des patientes, et la rupture des membranes n’altère pas le résultat.
Le salbutamol est efficace et bien toléré en tant qu’inhibiteur des contactions utérines dans la menace d’accouchement prématuré pour une courte période.
Conclusion du CNHIM
Cette étude ne présente sur le plan méthodologique aucun critère permettant de montrer l’efficacité du salbutamol dans la menace d’accouchement prématuré. L’AMM du salbutamol remonte à environ 15 ans (selon les
spécialités). Il n’existe à ce jour aucune étude contrôlée, randomisée, en double aveugle prouvant l’efficacité du
salbutamol dans la menace d’accouchement prématuré.
25
Tocolytiques
5.3. Traitement par la ritodrine
Ritodrine (chlorhydrate)
DCI
Nom déposé
PRE-PAR®
Classe ATC
G02CA01 .
Glaxo Wellcome
Laboratoire
Indication
Présentation
AMM
PRE-PAR® 10 mg
PRE-PAR® 50 mg/5 ml,
solution injectable pour perfusion comprimé sécable,
boite de 20, 50 et 100
en ampoule,
boite de 10 et de 1
3314710 (10) / 3162045 (1)
Remboursement SS
non
non
Liste
ASMR
3162022
(50),
65 %
oui
oui
non
I
I
non renseigné
modéré
Cf. généralités des bêta-2-mimétiques page 20.
* Voie orale
Après administration orale de 10 µg de ritodrine, des
pics plasmatiques de 5 à 10 ng/ml sont atteints en 20
à 40 minutes.
5.3.5.2. Mode d’administration / posologie
La biodisponibilité de la voie orale est de 30 %, vraisemblablement en raison d’un effet de premier passage hépatique et la liaison aux protéines plasmatiques
est de 40 %.
* Traitement d’urgence
Le traitement d’urgence se fait chez la femme hospitalisée, au repos, placée en décubitus latéral gauche.
Il est recommandé de pratiquer un ECG avant l’injection ou la mise en place de la perfusion.
Lors d’administration per os, il existe 2 demi-vies :
1,3 et 12 heures.
doit faire préférer l’administration par seringue électrique à la perfusion, afin de limiter les volumes administrés.
La ritodrine est excrétée par le rein en 24 heures,
sous forme de produit inchangé et de métabolites
inactifs sulfo- et glucoconjugés.
* Perfusion
Dans le cas où l’administration serait réalisée
moyen d’une perfusion, la vitesse de celle-ci
devrait pas excéder 15 à 20 gouttes/minutes, afin
ne pas dépasser 1,5 l de volume total perfusé sur
heures.
La perfusion IV de 150 mg/min de ritodrine pendant 1
heure conduit à un plateau de concentrations plasmatiques d’environ 40 ng/ml.
A l’arrêt de la perfusion, les concentrations plasmatiques décroissent selon un modèle tri-exponentiel
avec des demi-vies respectivement de 6 à 9 minutes,
1,7 à 2,6 heures et > 3 heures environ.
La ritodrine est excrétée par le rein en 24 heures,
sous forme de produit inchangé et de métabolites
inactifs sulfo- et glucoconjugés.
au
ne
de
24
Préparer alors une solution titrant à 200 µg/ml en
diluant, par exemple, 2 ampoules de PRE-PAR® 50 mg/
5 ml, soit 100 mg de ritodrine, dans 500 ml de solution isotonique salée ou glucosée.
débit initial sera de 150 à 200 µg/min (soit 15 à 20
gouttes/min. dans le cas d’une perfusion titrant 200
µ/ml). S’il y a lieu, ce débit peut être augmenté progressivement, par paliers de 50 à 100 µg/min toutes
les 10 minutes.
Tableaux 12 pages 27 à 30.
100 et 200 mg/min.
3162016 (20),
3162039 (100)
26
Tocolytiques
Tableau 12 : Ritodrine - Études cliniques.
Inclusion-Exclusion
Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine.
The Canadian Preterm Labor Investigators Group - 1992 (86).
Objectif
Évaluer l’effet de l’utilisation de la
ritodrine dans le traitement de la
menace d’accouchement prématuré sur le taux de mortalité périnatale.
Inclusion
Femmes enceintes,
- ayant un âge gestationnel
estimé entre 20 et 35
semaines,
- et présentant une menace
d’accouchement
prématuré
définie par :
Méthodologie
. la présence de contractions
Étude randomisée, contrôlée, mul- utérines régulières, vérifiée
ticentrique, en double aveugle, par tocographie (au moins 4
stratifiée sur l’âge gestationnel et par 20 minutes ou 6 par
le centre.
heure),
. ou la présence d’une activité
Groupe 1 : ritodrine = 352.
utérine liée soit à une rupture
Groupe 2 : placebo = 356.
des membranes, soit à l’effacement du col d’au moins 50 %,
soit à une dilatation du col > 2 cm.
Schéma posologique
* Perfusion
- perfusion de ritodrine ou de plaNon inclusion
cebo dilué dans 500 ml de glucose
- Suspicion de chorio-amniotite.
5 %, avec augmentation progressi- Détresse fœtale.
ve du débit de perfusion de 10 à 70
- Saignements vaginaux sévères.
ml/heure,
- Pré-éclampsie sévère.
- puis, maintien de la perfusion à - Toute situation nécessitant
posologie efficace pendant 6
un accouchement immédiat.
heures après l’arrêt des contrac- - Malformation fœtale létale ou
tions,
mort du fœtus.
- arrêt prématuré de la perfusion : - Contre-indication à la ritodrine.
. soit échec de la thérapeutique,
. soit apparition d’effets indésirables inacceptables (hypotension, Évaluation
tachycardie > 130 bpm).
* Critère de jugement principal :
nombre de décès périnataux (0
* Puis relais per os par 10 mg de à 1 an).
ritodrine maximum 12 fois par jour
ou par placebo pendant 5 jours.
* Critères de jugement secondaires :
* En cas de réapparition de - cause des décès,
contractions, réhospitalisation et - % de femmes n’ayant pas
perfusion de ritodrine selon un
accouché à 24 et 48 heures
schéma identique.
après randomisation,
- âge gestationnel à l'accouchement,
- tolérance maternelle,
- morbidité néonatale,
- développement psychomoteur de l’enfant à 18 mois.
Résultats
- Naissances : 771 (63 jumeaux) :
groupe 1 = 380 enfants,
groupe 2 : 391 enfant.
- Sorties d’étude : 5, en raison d’une progression du travail trop important avant
l’injection du produit :
groupe 1 = 3 versus groupe 2 = 2.
* Mortalité périnatale :
groupe 1 = 23 versus groupe 2 = 25
(p = 0,84, différence non significative).
* Délai entre randomisation et accouchement :
- < 24 heures :
groupe 1 = 7,1 % versus groupe 2 = 19,7 %
(p < 0,001).
- < 48 heures :
(p < 0,001).
- < 37 semaines d’aménorrhée :
groupe 1 = 68,2 %
versus groupe 2 = 68,8 %
(différence non significative)
* Âge gestationnel à l’accouchement :
groupe 1 = 238 jours (34,0 ± 1,7 semaines)
versus
groupe 2 = 234 jours (33,4 ± 1,8 semaines)
(différence non significative).
Tolérance
* Tolérance maternelle :
- groupe 1 :
. 1 oedème pulmonaire,
. effets indésirables inacceptables plus fréquents que dans le groupe 2.
* Morbidité néonatale :
incidence des affections néonatales similaires dans les 2 groupes.
* Développement psychomoteur à 18 mois
: différence non significative.
Le traitement par ritodrine dans la menace d’accouchement prématuré n’a pas d’effets bénéfiques sur le taux
de mortalité fœtale ou néonatale. La ritodrine permet de réduire l’incidence des accouchements à 48 heures
après le début du traitement, mais ne réduit pas l’incidence de la prématurité (accouchement avant 37 semaines
d’aménorrhée).
Conclusion du CNHIM
La ritodrine n’apporte pas d’amélioration quant à la mortalité périnatale des enfants nés prématurément, même
si elle permet de retarder de manière significative l’accouchement à 48 heures. Cette étude est l’une des seules
à avoir une méthodologie correcte et un grand nombre de patientes randomisées.
27
Méthodologie
Tocolytiques
Tableau 12 : Ritodrine - Études cliniques (suite 1).
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
A randomized trial of ritodrine tocolysis versus expectant management in patients
with premature rupture of membranes at 25 to 30 weeks of gestation - 1987 (36).
Objectif
Évaluer l’efficacité d’une tocolyse
par ritodrine associée à une prise
en charge classique versus une
prise en charge classique seule
chez des patientes présentant une
rupture prématurée des membranes entre 25 et 30 semaines de
gestation.
Inclusion
Femmes enceintes,
- d’âge gestationnel compris
entre 25 et 30 semaines + 6
jours,
- présentant une rupture prématurée
des
membranes
confirmé par :
. la présence de liquide amniotique sur un spéculum après
examen du cul de sac postérieur du vagin,
Méthodologie
Étude prospective, ouverte, rando- . la présence de particules de
misée, en groupes parallèles, uni- vernix ou de méconium,
. et l’alcalinité du pH.
centrique.
79 patients :
Groupe 1 : ritodrine = 39.
Groupe 2 : placebo = 40.
Schéma posologique
* Groupe 1 :
- Prise en charge classique de la
menace d’accouchement prématurée avec rupture des membranes
(transfert en unité spécialisée,
antibiothérapie en cas d’infection,
monitoring fœtal).
- et administration de ritodrine
selon le schéma suivant :
. début de la perfusion de ritodrine
à 150 µg/min dès que le nombre
des contractions est > 3 par 20
minutes.
. Augmentation progressive des
doses jusqu’à l’obtention d’une
posologie efficace, sauf en cas d’effets indésirables,
. poursuite de la perfusion 12
heures après l’arrêt des contractions,
. puis relais per os de ritodrine
(maximum : 80 mg/j).
Non inclusion
affection cardiaque, un diabète
ou une thyrotoxicose.
- Rupture prématurée des
membranes non équivoque ou
non documentée.
- Patientes présentant un travail trop avancé (contractions
régulières ou visualisation du
fœtus).
- Souffrance fœtale.
- Chorio-amniotite.
- Patientes ayant reçu des corticoïdes précédemment.
- Patientes présentant une culture positive de gram+ du
liquide amniotique.
Sorties d’étude
Groupe 1 = 16 :
. 7 pour infection du liquide amniotique,
. 5 ayant dépassé 31 semaines de gestation au moment de l’accouchement,
. 3 présentant un travail trop avancé avant
la perfusion,
. 1 enfant mort-né
Résultats
Analyse en intention de traiter
Délai entre la rupture des membranes et
l’accouchement :
groupe 1 = 11,5 jours
versus
groupe 2 = 12 jours
Évaluation
Critère de jugement principal :
délai entre la rupture des membranes et l’accouchement.
- En cas de réapparition des
contractions, administration de la
ritodrine selon le même schéma.
* Groupe 2 :
prise en charge classique.
Absence de bénéfice de l’administration de ritodrine en complément d’une
prise en charge classique, par rapport à une prise en charge classique chez
les femmes d’âge gestationnel compris entre 25 et 30 semaines et présentant une rupture prématurée des membranes.
Conclusion du CNHIM :
Étude difficilement interprétable en raison du nombre important des perdus
de vue (41 %) et des nombreux biais (étude ouverte, absence d’informations sur la randomisation...).
28
Tocolytiques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Étudier l’efficacité de 3 schémas
d’administration différents de la
ritodrine (perfusion longue, courte
ou injection intramusculaire) versus placebo chez des femmes présentant une menace d’accouchement prématurée.
Inclusion
Femmes enceintes,
- d’âge gestationnel compris
entre 20 et 36 semaines,
- et présentant une menace
d’accouchement
prématuré
définie par la présence de
contractions régulières et/ou
un effacement ou une dilataMéthodologie
tion du col,
Étude randomisée, en 4 groupes - et/ou femmes présentant des
signes de travail et dont le poids
parallèles.
du fœtus est estimé < à 2500 g.
Schéma posologique
*Groupe 1 : ritodrine en perfusion
lente (n = 48)
Non inclusion
- Perfusion initiale de 100 µg/min, - Patiente présentant une
avec augmentation progressive de hémorragie.
la dose en fonction de la réponse, - Femmes de rhésus négatif
ayant des antécédents d’insans dépasser 350 µg/min.
- Poursuite de la perfusion pendant compatibilité rhésus.
- Affections cardiaques.
24 heures,.
- Puis relais per os par 10mg de - Rupture des membranes.
ritodrine 30 minutes avant la fin de - Dilatation du col > 5 cm.
- Signes d’infection intra-utérine.
la perfusion.
- Poursuite du traitement per os à - Signes d’éclampsie ou de
la dose de 120mg/j maximum jus- pré-éclampsie sévère.
qu’à la 37ème semaine de gesta- - Diabétiques.
- Grossesse multiple.
tion.
*Groupe 2 : ritodrine en perfusion
courte (n = 52)
- Traitement initial par perfusion et
interruption 30 minutes après l’arrêt des contractions.
- Puis relais per os selon modalités
identiques à celles du groupe 1.
Sorties d’étude
Groupe 1 = 7,
groupe 2 = 6,
groupe 3 = 6,
groupe 4 = 4.
176 patientes traitées.
Résultats
différence non significative entre les 4
groupes (p = 0,07).
* Délai entre le début du traitement et
l’accouchement :
différence non significative entre les 4
groupes.
* État de santé des nouveau-nés :
- Score d’Apgar : pas de différence significative.
- Insuffisance respiratoire sévère :
groupes 1, 2 et 3 = 19 %
versus
groupe 4 = 2 %
différence significative, p < 0,05.
* Décès à 28 j :
Évaluation
groupes 1, 2 et 3 = 11 versus groupe 4 = 1
* Critère principal de jugement : différence significative.
âge gestationnel à l’accouchement et délai entre le début du
traitement et l’accouchement.
* Critères secondaires :
- morbidité des nouveau-nés,
*Groupe 3
: ritodrine injection - mortalité néonatale,
- effets secondaires maternels.
intramusculaire (n = 50)
- 10 mg toutes les 4 heures les 12
premières heures,
puis toutes les 6 h pendant 12 h,
Aucun des schémas d’administration de la ritodrine n’apparaît meilleur que
- Puis relais per os selon modalités le traitement standard (hydratation et alitement), mais l’insuffisance respiidentiques à celles du groupe 1.
ratoire et le taux de mortalité à 28 jours sont significativement plus élevés
dans les groupes ritodrine que dans le groupe placebo.
*Groupe 4 : traitement standard
(n = 49)
- Hydratation par du glucose 5 % Conclusion du CNHIM
pendant 24 heures,
Aucune différence significative n’apparaît entre les 3 modes d’administra- Alitement.
tion de la ritodrine et le placebo, mais l’analyse est délicate en raison du
- Si besoin diazépam et/ou phéno- regroupement des données des groupes 1, 2 et 3 versus le groupe 4, l’abbarbital per os.
sence d’un critère de jugement principal (nombreux critères), la non-expli- Puis relais per os de placebo de cation des exclusions, l’absence de données sur les modalités d’attribution
ritodrine 30 min après la fin des des traitements (randomisation, aveugle...), l’exclusion a posteriori ou anacontractions selon modalités iden- lyse seulement de certaines patientes. Il n’y a pas de résultats concernant
tiques à celles du groupe 1.
les effets indésirables maternels des différents schémas.
29
Ritodrine in the treatment of preterm labour, a clinical trial to compare a standard treatment
with three regimens involving the use of ritodrine - 1980 (54).
Tocolytiques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Single centre randomised trial of ritodrine hydrochloride for preterm labour - 1986 (57).
Objectif
Comparer l’efficacité de la ritodrine
à l’absence de traitement chez les
femmes présentant une menace
d’accouchement prématuré entre
24 et 33 semaines de gestation.
Inclusion
- Femmes enceintes ayant un
âge gestationnel compris entre
24 et 36 semaines.
menace d'accouchement prématuré définie par :
. la présence d’épisodes de
Méthodologie
contractions utérines doulouÉtude prospective, randomisée, reuses au moins toutes les 10
unicentrique, en groupes paral- minutes,
lèles, en double aveugle.
. la présence d’une dilatation
utérine (entre 1 et 4 cm).
106 patientes :
groupe 1 : ritodrine = 54.
groupe 2 : placebo = 52.
Non inclusion
- Affection cardiaque maternelle.
- Chorio-amniotite.
Schéma posologique
- Diabète.
* Perfusion initiale
- Perfusion de ritodrine ou placebo - Hyperthyroïdie.
(sérum physiologique) de 100 - Hémorragie.
- Retard de croissance intraµg/min.
- Augmentation progressive de la utérine.
dose en fonction de la réponse,
sans dépasser 350 µg/min.
Évaluation
* Critère principal :
* Poursuite de la perfusion 24
Pourcentage de femmes ayant
heures après l’arrêt des contracaccouché 24 heures après le
tions.
début de la perfusion.
* Puis relais per os
- par 10 mg de ritodrine ou de placebo 30 minutes avant la fin de la
perfusion,
- poursuite du traitement per os à
la dose de 20 mg toutes les 3
heures jusqu’à la 36ème semaine
de gestation.
* Critères secondaires :
- taux de mortalité et morbidité
néonatales,
- âge gestationnel à l’accouchement,
- poids de naissance.
Sorties d’étude
- Groupe 1 = 17 (32 %) en raison d’effets
indésirables (arrêt de traitement).
- Pas de perdus de vue.
Résultats
* Pourcentage de femmes ayant accouché
dans les 24 heures après mise sous perfusion :
groupe 1 = 28 % versus groupe 2 = 48 %
χ2 = 4,65, (p < 0,02).
* Mortalité néonatale (enfants mort-nés) :
* Mortalité au cours de l’hospitalisation :
* Index de morbidité néonatale associée à
la prématurité (score d’Apgar, nombre de
jours d’hospitalisation, incidence des affections secondaires à la prématurité) :
différence non significative.
* Âge gestationnel à la naissance :
groupe 1 = 32,8 semaines
vs
groupe 2 = 32,6 semaines
* Poids de naissance :
groupe 1 = 2039 g
versus
groupe 2 = 1920 g
* En cas de nouvelle menace,
reprise du traitement par perfusion
dans le même groupe de randomisation, selon les mêmes modalités.
* Arrêt de la perfusion en cas de :
- rupture prématurée des membranes,
- dilatation > 4 cm,
- tachycardie > 150 bpm,
- migraine,
- vomissement,
- hypotension,
- dyspnée,
- palpitation cardiaque,
- persistance des contractions plus
de 30 minutes à la dose de 350
µg/min de ritodrine.
Le traitement par ritodrine retarde de manière significative l’accouchement
de 24 heures par rapport au placebo, sans modifier les conséquences en
terme de mortalité et morbidité liées à la prématurité.
Conclusion du CNHIM
La conclusion est la même, malgré une difficulté d’interprétation en raison
de la multitude de critères de jugement.
30
Tocolytiques
Il faut surveiller le pouls (qui doit rester inférieur à
140 battements/min.) ainsi que la pression artérielle
à intervalles rapprochés.
5.3.6. Effets indésirables
Il faut maintenir encore le débit pendant l’heure qui
suit l’arrêt des contractions puis le diminuer à la dose
minimale efficace pour maintenir ce résultat jusqu’au
lendemain.
Après relaxation utérine et maintien du traitement par
voie IV pendant 24 heures, le relais par voie orale
peut être pris.
Il pourra être débuter 30 à 60 minutes avant la fin du
traitement par voie parentérale, à raison de 1 à 2
comprimés à 10 mg toutes les 2 à 6 heures, avec une
dose maximale journalière de 120 mg.
La dose usuelle est de 80 à 120 mg de ritodrine, fractionnée sur 24 heures.
5.3.5.6. Surdosage
5.4. Traitement par la terbutaline
DCI
Terbutaline (sulfate)
Laboratoire
Astra Zénéca
Indication
Nom déposé
BRICANYL®
Classe ATC
R03AC03 et R03CC03.
Présentation
AMM
Remboursement SS
ASMR
Liste
BRICANYL®
0,5 mg/1 ml solution injectable*, boite de 8
315 400.5 (1972)
65 %
oui
non
I
—
* seule spécialité de terbutaline ayant l’AMM dans le traitement des MAP.
31
Tocolytiques
Il est recommandé de pratiquer un ECG avant l’injection ou la mise en place de la perfusion.
doit faire préférer l’administration par seringue électrique à la perfusion, afin de limiter les volumes administrés.
Dans le cas où l’administration serait réalisée au
moyen d’une perfusion, la vitesse de celle-ci ne
devrait pas excéder 15 à 20 gouttes/minutes, afin de
ne pas dépasser 1,5 l de volume total perfusé sur 24
heures.
Préparer alors une solution titrant à 20 µg/ml en
diluant, par exemple, 10 ampoules de BRICANYL® 0,5
mg/ 1 ml, soit 5 mg de ritodrine, dans 250 ml de solution isotonique salée ou glucosée.
Solution injectable en ampoule à 0,5 mg/1 ml.
5.4.1.2. Conservation : à l’abri de la lumière.
Le sulfate de terbutaline est le sulfate de 2-tert-butylamino-1-(3,5-dihydroxyphényl) éthanol.
débit initial sera de 15 à 20 µg/min. (soit 15 à 20
gouttes/min, dans le cas d’une perfusion titrant 20
mg/ml). S’il y a lieu, ce débit peut être augmenté progressivement, par paliers de 5 à 10 mg/min. toutes
les 10 minutes.
Cf 5.1.1 page 20.
10 et 20 µg/min.
Surveiller le pouls (qui doit rester inférieur à 140 battements/min.) ainsi que la pression artérielle à intervalles rapprochés.
- L’administration de terbutaline par voie intraveineuse et sous-cutanée permet d’obtenir un pic plasmatique immédiat ou quasi-immédiat.
Maintenir encore le débit pendant l’heure qui suit l’arrêt des contractions puis le diminuer à la dose minimale efficace pour maintenir ce résultat jusqu’au lendemain.
- La biodisponibilité par voie sous-cutanée est de 100 %.
- La demi-vie d’élimination de 5 à 6 heures.
- La terbutaline est en grande partie métabolisée au
niveau hépatique en dérivés sulfoconjugés.
- 90 % de la dose est éliminée dans les urines sous
forme de métabolites actifs et inactifs sulfoconjugés.
Il est assuré par voie sous-cutanée en relais de la voie
IV : injection par voie sous-cutanée du contenu d’une
ampoule toutes les 3 à 4 heures.
- La terbutaline traverse la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel.
Tableaux 13 pages 33 à36.
thérapeutiques (86, RCP)
Cf. généralités des bêta-2-mimétiques pages 21 et 22.
5.4.5.6. Surdosage
5.4.5.2. Mode d’administration
Utiliser les ampoules à 0,5 mg/ml non diluées pour
injection par voie sous-cutanée, ou diluées pour injection par voie IV lente ou perfusion.
Cf généralités bêta-2 mimétiques pages 22.
* Traitement d’urgence
Il se fait chez la femme hospitalisée, au repos, placée
en décubitus latéral gauche.
32
Tocolytiques
Tableau 13 : Terbutaline - Études cliniques.
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Effect of terbutaline on premature labor, a double blind placebo-controlled study - 1976 (46).
Inclusion
Femmes enceintes, avec :
- un âge gestationnel compris
entre 28 et 36,
- des contractions utérines
régulières (une toutes les 10
Méthodologie
minutes pendant 30 minutes,
Étude contrôlée, randomisée, en vérifié par tocographie) et une
double aveugle, en groupes paral- modification du col (effacelèles versus placebo.
ment ou dilatation comprise
entre 1 et 4 cm),
30 patientes :
- des membranes intactes,
5 par groupe.
- une menace d’accouchement
d’étiologie inconnue,
- une dilatation du col > 2 cm.
Schéma posologique
Résultats
Pourcentage de succès
groupe 1 = 80 %
(12/15)
versus
groupe 2 = 20 %
(3/15),
différence significative,
p < 0,01.
* Groupe 1 : terbutaline (n = 15) :
- Alitement, sédation (injection Non inclusion
intramusculaire de 10 mg de diazé- - Toxémie.
pam à l’inclusion).
- Malformation utérine.
- Perfusion IV de terbutaline à la - Fièvre.
dose de 10 µg/min pendant 8 - Rupture prématurée des
membranes.
heures, puis augmentation progressive des doses, soit jusqu’à - Saignement vaginal.
l’arrêt des contractions, soit jus- - Grossesse multiple.
qu’à la dose maximale de 25
µg/min.
Évaluation
- Poursuite de la perfusion à cette
posologie pendant 8 heures après
* Critère principal de jugement :
l’arrêt des contractions.
pourcentage de succès corres- Relais par injection de terbuta- pondant aux accouchements
line en sous-cutanée à la dose de survenant après la 37ème
250 µg, 4 fois par jour, pendant 3 semaine de gestation.
jours, puis relais per os avec 1
comprimé de terbutaline à 5 mg,
3 fois par jour, jusqu’à la fin de la
36ème semaine.
* Groupe 2 : placebo :
- Alitement, sédation (injection intramusculaire de 10 mg de diazépam à
l’inclusion).
- Placebo administré selon le même
schéma thérapeutique que dans le
groupe terbutaline.
La terbutaline est un médicament efficace, non-dangereux et bien toléré dans la menace d’accouchement prématuré.
Conclusion du CNHIM
Cette étude prouve l’efficacité de la terbutaline par rapport à une prise en charge " traditionnelle ".
Il faut noter cependant le faible nombre de patientes incluses.
33
Objectif
Évaluer l’efficacité et la tolérance
de la terbutaline dans la menace
d’accouchement prématuré.
Tocolytiques
Tableau 13 : Terbutaline - Études cliniques (suite 1).
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
A double-blind study comparing ritodrine and terbutaline in the treatment of preterm labor - 1984 (21).
Objectif
de la terbutaline versus la ritodrine
prématuré.
Inclusion
- des membranes intactes ou
rompues,
Méthodologie
- ayant donné leur consenteÉtude contrôlée, randomisée, en ment éclairé.
double aveugle, en groupes parallèles.
Évaluation en intention de traiter. Non inclusion
En cas d’arrêt du traitement pour Non renseigné.
effet indésirable grave, le cas est
considéré comme un échec.
Évaluation
100 patientes.
* Efficacité
- Pour les patientes ayant les
membranes
intactes :
Schéma posologique
. pourcentage de succès total
= maintien de la grossesse
* Groupe ritodrine (n = 51)
jusqu’à la 37ème semaine de
- Groupe 1 :
gestation,
membranes intactes (n = 31).
. pourcentage de succès par- Groupe 2 :
tiel = retard de l’accouchemembranes rompues (n = 20).
Préparation d’une solution dosée à ment de 36 heures ( pour per400 µg/ml de ritodrine dans du mettre administration de bétaméthasone).
sérum physiologique.
Résultats
Patientes ayant les membranes intactes
* Pourcentage de succès total :
groupe 1 = 19 %
versus
groupe 3 = 44 %
χ2 = 4,2,
p < 0,05
* Pourcentage de succès partiel :
groupe 1 = 58 %
versus
groupe 3 = 30 %
χ2 = 4,7,
p < 0,05.
Patientes ayant les membranes rompues
* Pourcentage de succès :
groupe 2 = 65 %
versus
groupe 4 = 59 %
- Pour les patientes ayant les Tolérance
* Groupe terbutaline (n = 51)
membranes rompues :
- Groupe 3 :
- pourcentage de succès = * Rythme cardiaque (>130 bpm) :
membranes intactes (n = 27).
retard de l’accouchement de - groupe 1 = 65 % versus groupe 3 = 30 %
- Groupe 4 :
36 heures (pour permettre χ2 = 5,7, p < 0,025.
membranes rompues (n = 22)
administration de bétamétha- - groupe 2 versus groupe 4 : différence
non significative.
Préparation d’une solution dosée à sone).
20 µg/ml de terbutaline dans du
* Pression artérielle diastolique :
* Tolérance :
sérum physiologique.
- cardio-vasculaire : pression différence non significative entre les
Modalités de perfusion IV de terbu- artérielle diastolique et rythme groupes.
cardiaque (>130 bpm),
taline ou de ritodrine :
* Glycémie et kaliémie :
- glycémie et kaliémie.
- débit : 0,125 ml/min
différence non significative entre les
(50 µg/min de ritodrine ou 2,5
groupes.
µg/min de terbutaline),
- puis augmentation progressive,
soit jusqu’à l’arrêt des contractions, soit jusqu’à la dose maximale de 350 µg/min pour la ritodrine
ou 17,5 µg/min pour la terbutaline.
- poursuite de la perfusion à cette Conclusion des auteurs
posologie pendant 12 heures après Malgré une tendance en faveur d’une efficacité supérieure de la terbutaline
l’arrêt des contractions.
sur l’ensemble des critères, chez les femmes ayant des membranes
intactes, les 2 médicaments sont comparables en terme d’efficacité lorsque
Relais per os
leur administration se fait par voie IV car la posologie est adaptée à la
(uniquement pour les patientes réponse au niveau des contractions utérines. Succès total en faveur de la
ayant les membranes intactes) : terbutaline et succès partiel en faveur de la ritodrine.
30 minutes avant la fin de la perfu- Les femmes traitées par ritodrine présentent plus de tachycardie.
sion avec 1 comprimé de terbutaline à 5 mg ou de ritodrine à 20 mg, Conclusion du CNHIM
4 fois par jour, pendant 5 jours.
Cette étude est difficilement interprétable en raison de la multitude des critères de jugement et de la répartition des patientes en 4 groupes.
34
Tocolytiques
Inclusion-Exclusion
Comparaison of magnesium sulfate, terbutaline and a placebo for
Objectif
Inclusion
Évaluer l’efficacité du sulfate de Femmes enceintes, avec :
magnésium, comparé à la terbuta- - un âge gestationnel compris
line et au placebo, dans la menace entre 26 et 34 semaines
d’aménorrhée,
prématuré définie par la préMéthodologie
sence de contractions utérines
Étude randomisée, prospective, en régulières (3 en 10 minutes),
groupes parallèles.
- une modification du col (dilaAnalyse en intention de traiter.
tation > 2 cm et < 4 cm ou
Groupes parallèles versus placebo. effacement d’au moins 80 %)
59 patientes.
ou rupture des membranes
- un poids fœtal compris entre
Schéma posologique
750 et 2000 grammes.
* Groupe 1 = sulfate de magnésium
(n = 16) :
Non inclusion
- Dilatation du col > 4 cm.
- bolus de 4 g pendant 15 min,
- puis perfusion à 2 g/heure.
- Chorio-amniotite.
- Foetus ayant terminé sa
* Groupe 2 = terbutaline (n = 19) :
maturation pulmonaire.
- perfusion IV à la dose de
9,2 mg/min,
- puis augmentation progressive Évaluation
des doses jusqu’à un maximum de * Critère principal de jugement
25,3 mg/min, en fonction de la pourcentage de succès défini
comme le % d’accouchement
réponse utérine.
ayant eu lieu au moins 48
* Groupe 3 = placebo (n = 19) : heures après le début de traiperfusion continue de Ringer tement par tocolytiques.
Lactate glucosé, à un débit de 125
ml/heure.
* Critères secondaires de
jugement :
Interruption de la perfusion :
- délai entre le début du traite- à 12 h en cas d’arrêt de l’activité ment et l’accouchement,
utérine (membranes non rom- - âge gestationnel à l’accoupues),
chement,
- à 48 h si les membranes sont - poids de naissance,
rompues.
- incidence des pathologies
Sinon, maintien de la perfusion.
néonatales (détresse respiratoire, infection hémorragie
cérébrale, entérocolite nécroArrêt de la perfusion en cas de :
sante).
- dilatation du col >7 cm,
- détresse fœtale,
- rythme cardiaque maternel
>150 battements/min,
- arythmie maternelle,
- rythme cardiaque fœtal
> 200 battements/min,
- rythme respiratoire maternel
< 10 /min.
inhibition of preterm labor - 1984 (25).
Sorties d’étude
5 patients exclues :
- maturation pulmonaire achevée : 3,
- chorio-amniotite : 2.
Résultats
groupe 1 = 38 %,
groupe 2 = 53 %,
groupe 3 = 37 %
groupes.
* Délai entre le début du traitement et
l’accouchement :
groupe 1 = 3,0 jours,
groupe 2 = 12,0 jours,
groupe 3 = 7,1 jours
groupes.
groupe 1 = 31,0 semaines d’aménorrhée,
groupe 2 = 33,1 semaines d’aménorrhée,
groupe 3 = 32,0 semaines d’aménorrhée
groupes.
* Poids de naissance
groupe 1 = 1651 g ± 591 g,
groupe 2 = 1841 g ± 678 g ,
groupe 3 = 1648 g ± 656
groupes.
* Incidence des pathologies néonatales
(détresse respiratoire, infection hémorragie cérébrale, entérocolite nécrosante) :
groupes,
excepté pour les infections :
groupe 2 = 36 %
groupe 3 = 0 %
(p < 0,05).
Malgré une tendance en faveur d’une efficacité supérieure de la terbutaline sur l’ensemble des critères, il n’y a
pas de différence significative entre les 3 groupes quant à leur efficacité à retarder l’accouchement de 48 heures.
Il n’y a pas de différence significative au niveau de l’âge gestationnel à l’accouchement, ni du poids de naissance.
Conclusion du CNHIM
Il n’y a pas de différence d’efficacité significative entre la terbutaline, le magnésium et le placebo.
35
Méthodologie
Tocolytiques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
The effect of salbutamol and terbutaline in the management of premature labour - 1977 (82).
Objectif
Comparer l’efficacité du salbutamol
et de la terbutaline dans la menace
d'accouchement prématuré et étudier leur influence sur les rythmes
cardiaques maternels et foetaux et
la pression artérielle maternelle.
Inclusion
prématuré définie par la présence d’épisodes de contractions utérines douloureuses,
avec au moins 2 contractions
Méthodologie
par 10 min, vérifiée par tocoÉtude randomisée, contrôlée, en graphie externe,
groupes parallèles.
- des membranes intactes.
68 patientes.
Schéma posologique
* Groupe 1 : salbutamol (n = 34)
- Perfusion
. perfusion initiale de 25 µg/min
d’une solution à 25 µg/ml diluée
dans du glucose 5 %,
. puis ajustement de la posologie
en fonction de la réponse et de la
tolérance (posologie comprise
entre 6,25 et 37,5 µg/min),
. poursuite de la perfusion pendant
12 à 24 heures.
Non inclusion
- Membranes rompues.
Évaluation
- Prolongation de la grossesse.
- Âge gestationnel à l’accouchement.
- Effet indésirable cardiaque.
Résultats
* Prolongation de la grossesse :
- < 24 heures :
- ≥ 7 jours :
groupe 1 = 36,5 ± 3,3 semaines d’aménorrhée,
versus
groupe 2 = 37,2 ± 2,5 semaines d’aménorrhée,
* Augmentation du rythme cardiaque
maternel de 40bpm :
groupe 1 = 32 % versus groupe 2 = 23,5 %
* Augmentation du rythme cardiaque
fœtal de 20 bpm ou rythme cardiaque
> 160 bpm :
- Puis alitement et relais oral, à la
dose de 2 mg 4 fois par jour.
* Groupe 2 : terbutaline (n = 34)
- Perfusion
. perfusion initiale de 5 à 7,5 µg/min
d’une solution à 5 µg/ml diluée
dans du glucose 5 %,
. puis ajustement de la posologie
en fonction de la réponse et de la
tolérance (posologie comprise
entre 2,5 et 15 µg/min),
. poursuite de la perfusion pendant
12 à 24 heures.
- Puis alitement et relais oral à la
dose de 5 mg 3 fois par jour.
Concernant l’efficacité, pas de différence significative entre les 2 molécules. Le salbutamol présente par contre
une incidence significativement supérieure d’augmentation du rythme cardiaque. Les 2 molécules sont efficaces
et bien tolérées dans le traitement de la menace d'accouchement prématuré.
Conclusion du CNHIM :
Cette étude est difficilement interprétable en raison de nombreux biais ( double-insu ?, méthode de randomisation ?, absence d’un critère de jugement principal, faible nombre de patientes inclues). Toutefois, il s’agit d’une
des seules études anciennes sous forme d’étude comparative, ce qui méritait l’attention.
Il n’est pas rapporté d’augmentation du rythme cardiaque.
36
Tocolytiques
6. Traitement par l’atosiban
DCI
Atosiban
Laboratoire
Ferring
TRACTOCILE®
Classe ATC
G02CX
Indication
Présentation
AMM
Remboursement SS
Prescription restreinte
ASMR
Liste
TRACTOCILE®
7,5 mg/ml
Solution injectable
1 flacon 0,9 ml ( = 6,75 mg )
TRACTOCILE® 7,5 mg/ml
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon 5 ml ( = 37,5 mg )
EU/1/99/124/001 (2000)
CIP : 562 426-0
EU/1/99/124/002 (2000)
CIP : 562 427-7
oui
oui
—
oui
oui (usage en situation d’urgence)
Code de la santé publique,
Art. R. 5143-5-1 à 5
I
Niveau 3
—
oui
oui (usage en situation d’urgence)
Code de la santé publique,
Art. R. 5143-5-1 à 5
I
Niveau 3
6.1.2. Conservation
En bref
L’atosiban est le premier antagoniste compétitif de
l’ocytocine utilisé en clinique. Sa structure est
proche de celle de l’ocytocine. Il agit comme antagoniste compétitif de l’ocytocine humaine au niveau
de ses récepteurs du myomètre, prévenant ainsi
l’afflux intracellulaire de calcium nécessaire à l’apparition des contractions utérines. Il agit aussi en
diminuant la libération des prostaglandines, ce qui
empêche les contractions et la maturation du col.
L’atosiban est indiqué pour retarder l’accouchement
en cas de menace d'accouchement prématuré chez
les femmes enceintes.
Au vu des résultats de trois essais cliniques de
phase III, l’atosiban semble être aussi efficace que
les autres agents tocolytiques, avec un meilleur
profil de tolérance. Malgré l’importance de ces
essais, des données complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats. En attendant ces
données, l'atosiban est considéré comme un traitement de première intention (ASMR de niveau III).
Entre 2 et 8 °C, dans le conditionnement primaire
d’origine.
Après ouverture du flacon, l’atosiban doit être utilisé
immédiatement.
La solution reconstituée doit être perfusée dans les 24
heures suivant sa préparation.
6.2. Renseignements
physicochimiques (96)
Dénomination chimique : 1-(3-mercaptopropanoïque acide)-2-(O-éthyl-D-tyrosine)-4-L-thréonine8-L-ornithine-ocytocine
Formule brute : C43H67N11O12S2
Masse moléculaire relative : 993,5 daltons.
6.3. Renseignements pharmacologiques
6.1. Renseignements généraux
et galéniques (96)
6.3.1. Pharmacologie
6.1.1. Présentation
Figures 4 et 5.
L’atosiban est un nonapeptide cyclique de synthèse. Il
agit comme antagoniste compétitif de l’ocytocine
humaine au niveau de ses récepteurs du myomètre,
et éventuellement au niveau des membranes déciduales et fœtales. Il sature les récepteurs de l’ocytocine et prévient ainsi l’afflux intracellulaire de calcium
nécessaire à l’apparition des contractions utérines.
Flacon de verre incolore de type I.
- Solution injectable à 7,5 mg/ml en bolus IV,
dans un flacon de 0.9 ml.
- Solution à diluer pour perfusion à 7,5 mg/ml dans un
flacon de 5 ml.
37
Nom déposé
Tocolytiques
Mode d’action
de l’ocytocine
Mode d’action
de l’atosiban
ocytocine
atosiban
Ca2+
message
Ca2+
message
Ca2+
Ca2+
stocké
Ca2+
stocké
augmentation
intracellulaire
interaction
myosine / actine
interaction
myosine / actine
inhibition
des contractions utérines
Figure 4 : Mode d’action de l’ocytocine et de l’atosiban (d’après la monographie
Il agit aussi en diminuant la libération des prostaglandines, ce qui empêche les contractions et la maturation du col. C’est par ces deux mécanismes que l’atosiban diminue la contractilité utérine et permet de différer l’accouchement.
Ocytocine
Atosiban
1
Cys
H
1
Cys
S
2
Tyr
(O-Et)
2
D-Tyr
3
Ile
4
Gln
5
Asn
6
Cys
7
Pro
8
Leu
9
Gly
NH2
3
Ile
4
Thr
5
Asn
6
Cys
7
Pro
8
Orn
9
Gly
NH2
S
S
S
Figure 5 : Structure de l’ocytocine et de l’atosiban
de Ferring).
Des études menées avec l’atosiban ont montré que
son affinité pour les récepteurs de la vasopressine est
au moins égale sinon supérieure à son affinité pour les
récepteurs de l’ocytocine (83).
Cette propriété est sans conséquence clinique dans la
mesure où, pendant le travail, il existe une augmentation de l’expression des récepteurs de l’ocytocine au
niveau du myomètre mais aucune modification du
nombre de ceux de la vasopressine.
Sa structure est proche de celle de l’ocytocine (Figure
5).
H2N
TRACTOCILE®
38
Tocolytiques
6.3.2. Pharmacocinétique
- présentant des contractions utérines régulières
d’une durée d’au moins 30 secondes et survenant au
moins 4 fois en 30 minutes,
6.3.2.1. Distribution
- ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0 à 3 cm
chez les nullipares) et un effacement supérieur ou
égal à 50 %,
- Volume de distribution : 18 ± 7 litres chez la femme
enceinte.
- ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33
semaines incluses,
- présentant un rythme cardiaque fœtal normal.
6.3.2.2. Métabolisme
- Métabolisation en deux métabolites, dont le principal
est actif in vitro : la des-(Orn, Gly- NH2 )-[Mpa, DTyr(Et),Thr]-ocytocine.
Ce métabolite est obtenu par clivage du groupe glycine-ornithine.
6.5.2. Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Le rapport des concentrations plasmatiques métabolite principal / atosiban est de 1,4 à la deuxième heure
et de 2,8 à la fin de la perfusion.
6.5.3. Posologies
L’atosiban est administré en trois étapes successives
(Tanbleau 14) :
- Clairance : 42 ± 8 l/heure.
- un bolus initial de 6,75 mg effectué avec la forme
solution injectable,
6.3.2.3. Élimination
- suivi immédiatement d’une perfusion de charge à
300 µg/min pendant trois heures, effectuée avec la
forme solution à diluer pour perfusion,
- L’atosiban est retrouvé en faible quantité dans les
urines; sa concentration y est environ 50 fois inférieure à celle de son principal métabolite.
- suivie d’une perfusion d’entretien à 100 µg/min pendant 45 heures au maximum, effectuée avec la forme
solution à diluer pour perfusion.
La proportion d’atosiban éliminé dans les fèces n’est
pas connue.
Le métabolite principal est excrété dans le lait.
Les demi-vies initiale et finale de l’atosiban sont respectivement de 0,21 heure et 1,7 heures.
Pour la perfusion intraveineuse qui fait suite au bolus,
la forme solution à diluer pour perfusion, doit être
diluée à l’aide d’une des solutions suivantes : chlorure de sodium 0,9 %, glucose 5 %, solution de Ringer.
Réaliser une dilution au 1/10ème dans une poche de
100 ml afin d’obtenir une concentration de 75 mg
d’atosiban par 100 ml. En cas d’utilisation d’une poche
de perfusion d’un volume différent, effectuer un calcul
pour obtenir la même concentration.
De préférence, la dose totale administrée ne doit pas
dépasser 330 mg d’atosiban.
6.4. Études cliniques
6.5. Renseignements thérapeutiques (96)
La durée du traitement ne doit pas dépasser 48
heures.
6.5.1. Indications
Lorsqu’un re-traitement est nécessaire, le mode opératoire et la posologie restent les mêmes.
L’atosiban est indiqué pour retarder l’accouchement
en cas de menace d'accouchement prématuré chez les
femmes enceintes :
Il n’existe pas de données disponibles sur la nécessité d’ajuster les doses chez les insuffisants rénaux ou
hépatiques.
Tableau 14 : Posologie pour l’administration du bolus suivi des perfusions
Etape
Mode d’administration
1
Bolus IV
2
3
Vitesse d’injection
et/ou de perfusion
Perfusion de charge IV pendant 3 heures
Perfusion d’entretien IV pendant 45 heures au maximum
39
Dose d’atosiban
0,9 ml / minute
6,75 mg / minute
8 ml / heure
6 mg / heure
24 ml / heure
18 mg / heure
- âgées de 18 ans au moins,
- Liaison aux protéines plasmatiques : 46 à 48 % chez
la femme enceinte.
Tocolytiques
Tableau 15 : Atosiban - Études cliniques.
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Double-blind, randomized, controlled trial of atosiban and ritodrine in the treatment of preterm labor :
A multicenter effectiveness and safety study - 2000 (72).
Objectif
Comparer l’efficacité et la tolérance
de l’atosiban à la ritodrine dans le
traitement des menaces d’accouchement prématuré.
Inclusion
Femmes enceintes, âge gestationnel compris entre 23
semaines et 33 semaines et,
présentant une menace d’accouchement prématuré avec
une dilatation du col ≤ 3 cm et
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, un effacement du col ≥ 50 %.
contrôlée, en groupes parallèles,
en double aveugle, multicentrique.
Non inclusion
- Rupture des membranes.
252 patientes :
- Grossesses multiples (> 2).
- groupe 1 : atosiban (n = 128),
- Saignement vaginal majeur.
- groupe 2 : ritodrine (n = 124).
- Pré-éclampsie et hypertension sévères.
- Infection urinaire.
Schéma posologique
* Groupe 1 = atosiban :
- Température > 37,5°C
- bolus intraveineux initial
- Malformations fœtales et plade 6,75 mg (0,9 ml)
centaires.
- puis perfusion IV de 300 µg/min - Maladies maternelles et foetales.
pendant trois heures,
- puis perfusion de 100 µg/min
pendant 18 heures.
Évaluation
Simultanément et séparément,
* Critère de jugement principal :
perfusion IV de placebo corresponpourcentage de patientes
dant à la ritodrine.
n’ayant pas accouché à 48
heures et à 7 jours.
* Groupe 2 = ritodrine :
- bolus IV initial de 0,9 ml de pla* Critère de jugement prenant
cebo,
en compte l’efficacité et la
- puis perfusion de placebo (cortolérance :
respondant à l’atosiban ).
pourcentage de patientes
Simultanément et séparément, n’ayant ni accouché, ni eu
perfusion IV de ritodrine de 0,10 à besoin d’un traitement tocoly0,35 mg/min jusqu’à 18 heures.
tique alternatif à 48 heures et
à 7 jours.
Sorties d’étude
Patientes traitées et analysées = 247 :
(2 patientes ont accouché avant le début
du traitement et 3 autres ne correspondaient pas aux critères d’inclusion).
Résultats
* Pourcentage des patientes qui n’ont pas
accouché à 48 heures :
(p = 0,99, non significatif).
accouché à 7 jours :
* Pourcentage de patientes n’ayant pas
accouché ou reçu de traitement alternatif à
48 heures :
- Pourcentage de patientes n’ayant pas
7 jours :
(p = 0,03).
Tolérance
Effets cardiovasculaires
Durée de l’étude
* Critères de jugement secon- groupe 1 = 4 % versus groupe 2 = 84 %
22 mois.
daires :
(p < 0,001).
tolérance maternelle et morbi* Morbidité néonatale :
dité néonatale.
Autant de bradycardies fœtales,détresses
et anomalies fœtales dans les deux
groupes.
Pour la tachycardie fœtale :
groupe 1 = 0 % versus groupe 2 = 17 %.
L’atosiban a une efficacité comparable à celle de la ritodrine dans le
traitement des menaces d'accouchement prématuré, mais présente
une meilleure tolérance.
Conclusion du CNHIM
Cette étude n’a pas mis en évidence de différence significative entre
l’atosiban et la ritodrine.
Les auteurs ayant réalisé une étude de supériorité, leurs résultats
ne permettent pas de conclure à l'équivalence des deux traitements. En revanche, l’atosiban présente une meilleure tolérance.
40
Tocolytiques
Tableau 15 : Atosiban - Études cliniques (suite 1).
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
de l’atosiban (versus placebo) dans
le traitement de l’accouchement
prématuré.
Inclusion
semaines et 33 semaines et 6
jours, présentant une menace
d’accouchement
prématuré
sans rupture de membranes
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en avec une dilatation du col ≤ 3
groupes parallèles, en double cm et un/des fœtus en vie.
aveugle, multicentrique.
Non inclusion
531 patientes :
- Malformations fœtales ou
placentaires.
- groupe 2 : placebo (n = 270).
- Détresse fœtale.
- Suspicion de chorio-amniotiSchéma posologique
te.
* Groupe 1 = atosiban :
- bolus initial de 6,75 mg (0,9 ml) - Infection urinaire maternelle.
- Addiction maternelle.
sur une minute,
- puis perfusion de 300 µg/min - Toute situation nécessitant
l’accouchement.
Sorties d’étude
Patientes traitées analysées = 501 :
(raison d'exclusion la plus fréquente : dilatation du col >3 cm, avant toute injection
de médicament).
Résultats
* Temps moyen jusqu’à l’échec du traitement :
groupe 1 : 26 jours [0-116]
versus groupe 2 : 21 jours [0-111]
* Pourcentage des patientes qui sont traitées avec succès à la 24ème heure, 48ème
heure et au 7ème jour :
- 24ème heure :
(p < 0,001),
- 48ème heure :
(p = 0,008),
- 7ème jour :
(p =0,003).
- puis perfusion de 100 µg/min jusÉvaluation
qu’à 45 heures.
* Succès : femmes n’ayant ni
accouché, ni eu recours à un
* Groupe 2 = placebo :
traitement tocolytique alternamêmes volumes et mêmes durées
tif.
d’administration.
* Échec : femmes ayant
accouché ou eu recours à un Remarque : à 48 heures et à 7 jours, la
autre traitement tocolytique.
Non renseigné.
différence ne s’avère être significative que
* Critère de jugement principal : pour un âge gestationnel ≥ 28 semaines.
temps moyen ( en jours ) jusqu’à l’échec du traitement.
Tolérance
* Critères de jugement secon* Tolérance maternelle
daires :
- pourcentage de patientes qui L’incidence des effets indésirables est
sont traitées avec succès à la comparable dans les deux groupes à l’ex24ème heure, 48ème heure, et ception d’une proportion plus importante
de réactions au site d’injection dans le
au 7ème jour,
- tolérance maternelle et fœta- groupe atosiban (44 % versus 23 %).
le.
* Tolérance fœtale
Le taux de mortalité fœtale est de 4,5 %
dans le groupe atosiban versus 1,7 % dans
le
groupe placebo.
Pour un âge gestationnel ≥ 28 semaines, l’atosiban prolonge la
Cette
différence peut s’expliquer par le fait
grossesse d’au moins 7 jours avec un taux d’effets indésirables
qu’un plus grand nombre de patientes
materno-fœtaux faible.
avec un âge gestationnel <26 semaines
ont été randomisées dans le groupe atosiConclusion du CNHIM
Les auteurs concluent sur le critère secondaire d’évaluation, le cri- ban.
tère principal (temps moyen jusqu’à l’échec du traitement) étant
non significatif.
Le taux de mortalité fœtale apparaît plus élevé dans le groupe atosiban mais l’explication semble être la proportion d’enfants nés
avant la 26ème semaine de gestation (9,4 % dans le groupe atosiban versus 5,4 % dans le groupe placebo). Bien qu’aucun effet
délétère sur le fœtus n’ait été mis en évidence, des études supplémentaires sont nécessaires.
41
An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue - 2000 (79).
Tocolytiques
Tableau 15 : Atosiban - Études cliniques (suite 2).
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus bêta-adrenergic agonists
in the treatment of preterm labour - 2001 (71).
Objectif
de l’atosiban aux agonistes bêtaadrénergiques (ritodrine ou terbutaline ou salbutamol selon les
pays) dans le traitement de l’accouchement prématuré.
Inclusion
semaines et 33 semaines et 6
jours, présentant une menace
d’accouchement prématuré sans
rupture de membranes avec
une dilatation du col ≤ 3 cm et
un effacement du col ≥ 50 %.
Méthodologie
Études prospectives, randomisées,
contrôlées, en groupes parallèles,
en double aveugle, multicen- Non inclusion
triques.
- Grossesses multiples >2.
742 patientes :
- Saignement vaginal majeur.
- Pré-éclampsie et hyperten- groupe 2 : bêta-agonistes (n = 379). sion sévères.
- Infection urinaire
- Température > 37.5°C.
Schéma posologique
- Malformations fœtales et pla* Groupe 1 = atosiban :
centaires.
- bolus IV initial de 6,75 mg
- Maladies maternelles sévères.
(0,9 ml )
- Addictions.
- puis perfusion IV de 300 µg/min
Évaluation
- puis perfusion de 100 µg/min
pendant au moins 18 heures (48 * Critère de jugement principal :
heures au maximum).
n’ayant pas accouché à 48
Simultanément et séparément,
heures et à 7 jours.
perfusion IV de placebo correspondant aux bêta-agonistes.
* Critère de jugement prenant
en compte l’efficacité et la
* Groupe 2 = bêta-agonistes :
tolérance :
- perfusion IV selon les schémas
locaux.
n’ayant ni accouché, ni eu
Simultanément et séparément, besoin d’un traitement tocolybolus IV de 0,9 ml de placebo, suivi tique alternatif à 48 heures et
d’une perfusion de placebo corres- à 7 jours.
pondant à l’atosiban.
* Critères de jugement seconDurée de l’étude
daires : tolérance maternelle
3 ans.
et morbidité néonatale.
L’efficacité de l’atosiban est comparable à celle des bêta-agonistes,
avec moins d’effets indésirables cardiovasculaires.
Conclusion du CNHIM
Cette étude n’a pas mis en évidence de différence significative
concernant l’efficacité (critère de jugement principal) entre l’atosiban et les bêta-agonistes. Il ne peut être conclu à leur équivalence,
l’étude réalisée étant une étude de supériorité.
Concernant la tolérance maternelle, on observe moins d’effets indésirables cardiovasculaires avec l’atosiban.
42
Sorties d’étude
Patientes traitées et analysées = 733 :
(9 patientes n’ont pas reçu le traitement).
Résultats
* Pourcentage de patientes n’ayant pas
48 heures :
- Pourcentage de patientes n’ayant pas
7 jours :
groupe 1 = 60 % versus Ggroupe 2 = 47 %
(p = 0,0003).
Tolérance
- Effets cardiovasculaires :
(p < 0,001).
- Œdèmes aigus pulmonaires :
groupe 1 = 0 cas versus groupe 2 = 3 cas.
* Morbidité néonatale :
Résultats comparables dans les deux
groupes.
Tocolytiques
- Âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes.
Non renseigné.
- Rupture prématurée des membranes au-delà de 30
semaines de gestation.
- Retard de croissance intra-utérin et rythme cardiaque fœtal anormal.
6.5.6. Interactions
médicamenteuses
6.5.7. Surdosage
- Hémorragie utérine ante-partum nécessitant l’accouchement immédiat.
Peu de cas de surdosage rapportés.
- Mort fœtale in utero.
Pas de traitement spécifique connu.
- Éclampsie et pré-éclampsie sévères nécessitant l’accouchement.
Aucun signe ou symptôme spécifique.
- Suspicion d’infection utérine.
- Placenta praevia.
6.6. Effets indésirables
- Hématome rétroplacentaire.
- Tout autre facteur rendant la poursuite de la grossesse dangereuse.
6.6.1. Chez la mère
- Hypersensibilité connue à l’un des composants.
Au cours des essais cliniques, 48 % des patientes traitées ont présenté des effets indésirables.
6.5.5. Mise en garde
et précautions d’emploi
* Très fréquents (supérieur à 10 %) : nausées.
* Fréquents (1 - 10 %) :
- Le traitement par l’atosiban doit être instauré et
suivi par un médecin expérimenté dans le traitement
des femmes en travail prématuré.
- céphalées, vertiges,
- bouffées de chaleur,
- vomissements,
- Lorsque l’atosiban est utilisé chez des patientes chez
lesquelles la survenue d’une rupture prématurée des
membranes ne peut être exclue, le bénéfice d’un
accouchement retardé doit être évalué par rapport au
risque potentiel d’une chorio-amniotite.
- tachycardie, hypotension,
- réaction au point d’injection,
- hyperglycémie.
- L’atosiban n’a pas été utilisé chez des patientes présentant une localisation anormale du placenta.
* Peu fréquents (0,1 - 1 %) :
- fièvre,
- L’expérience clinique est limitée pour les patientes
présentant des grossesses multiples ou ayant un âge
gestationnel compris entre 24 et 27 semaines. Par
conséquent, le bénéfice chez ces sous-populations est
à évaluer.
- insomnie,
- prurit, rash.
* Rares (inférieur à 0,1 %) :
- Un re-traitement par l’atosiban est possible, mais
l’expérience clinique, jusqu’à 3 re-traitements, est
faible.
- hémorragie utérine,
- atonie utérine.
- Une surveillance des contractions utérines et du
rythme cardiaque fœtal doit être envisagé lors de l’administration de l’atosiban et en cas de persistance des
contractions utérines.
6.6.2. Chez le nouveau-né
Il n’a pas été observé d’effets indésirables spécifiques
de l’atosiban chez le nouveau-né.
- En tant qu’antagoniste de l’ocytocine, l’atosiban peut
théoriquement favoriser le relâchement du muscle
utérin et une hémorragie post-partum.
En conséquence, il est nécessaire de contrôler les
pertes sanguines après l’accouchement.
43
6.5.4. Contre-indications
Tocolytiques
7. Inhibiteurs calciques
Administrée par voie générale, la nifédipine est un
vasodilatateur puissant qui diminue les résistances
périphériques totales et abaisse la pression artérielle.
En bref
Les inhibiteurs calciques (nifédipine, nicardipine)
sont des inhibiteurs des canaux calciques lents. La
nifédipine et la nicardipine ne possèdent pas d’AMM
dans la menace d'accouchement prématuré. Ils
sont généralement utilisés par voie orale.
Ils
présentent une efficacité comparable voire
supérieure aux bêta-2 mimétiques. La tolérance est
en revanche supérieure tant sur le plan maternel
que fœtal. Les études réalisées présentent une
puissance faible et de nombreux biais.
Ils ne sont pas considérés comme des tocolytiques
de première intention. Actuellement, leurs
meilleures indications sont les cas où il existe une
contre-indication aux bêta-2 mimétiques.
L’administration des inhibiteurs calciques prévient le
spasme coronaire, détermine une augmentation du
débit coronaire, une diminution de la post-charge
ventriculaire par baisse des résistances vasculaires
périphériques, une diminution de la précharge ventriculaire par baisse du remplissage ventriculaire.
Le groupe chimique des dihydropyridines comprend
les médicaments les plus vasodilatateurs : de ce fait,
aux doses thérapeutiques, l’action sur le myocarde ou
sur la conduction demeure négligeable et la tolérance
est satisfaisante.
7.1. Généralités
Cf tableau 16.
pharmacologiques (54, 96)
7.1.2. Utilisation
en tant que tocolytiques
Les inhibiteurs calciques telles que la nifédipine et la
nicardipine sont des inhibiteurs des canaux calciques
lents, appartenant à la famille des dihydropyridines.
Ils inhibent le courant entrant de Ca2+ au travers des
canaux calciques voltage-dépendant (VOC : Voltage
Operate Channels) de type L, empêchant l’entrée passive de calcium de l’espace extra-cellulaire (c = 10-3 M)
vers le compartiment intracellulaire (c= 10-7 M).
Il entre donc moins de Ca2+ dans la cellule ce qui
explique l’action myorelaxante des inhibiteurs calciques sur les fibres musculaires vasculaires et utérines.
La nifédipine et la nicardipine ne possèdent pas d’AMM
dans la menace d'accouchement prématuré.
Chez la femme enceinte, ces médicaments ont été utilisées comme anti-hypertenseurs avec de bons résultats (19) et (85).
En tant que tocolytiques ils sont utilisés le plus souvent par voie orale. La posologie tocolytique habituelle est de 2 à 3 comprimés d’ADALATE® 20 mg LP/j.
Tableau 16 : pharmacocinétique de la nifédipine et de la nicardipine
DCI
Spécialités
Pic sérique (h)
Biodisponibilité (%)
Demi-vie (h)
Métabolisme
Élimination
Nifédipine
Nicardipine
ADALATE®
LOXEN®
ADALATE®
10 mg
LP cpr 20 mg
CHRONADALATE® cpr 30 mg
LOXEN®
- forme non LP : 0,5 à 1
- forme LP : 2 à 4
0,5 à 2
- forme non LP : 3
- forme LP : 6 à 11
4-5
40 - 60
+++
hépatique, en dérivés inactifs
urine ››› fèces
non dialysable
44
cpr 20 mg
cpr LP 50 mg
10 - 30
+++
dérivés actifs et inactifs
urine = fèces
Tocolytiques
Les effets indésirables sont des céphalées, des bouffées
de chaleur, un flush et rarement des malaises et une
hypotension.
Il ne semble exister de risque fœtal qu’avec des voies
d’administration entraînant un pic plasmatique brutal
comme la voie sublinguale (47).
En effet, en raison de leur effet vasculaire et leur puissante action hypotensive, il est à craindre un effet
délétère sur la circulation utéro-placentaire (diminution de la perfusion placentaire chez l’animal à doses
massives et/ou sous forme de bolus intraveineux) (42).
Les inhibiteurs calciques ne sont pas actuellement
considérés comme les tocolytiques de première intention, malgré une efficacité semblant comparable à
celle des bêta-2 mimétiques dans les études publiées
(41). Toutefois, le nombre de patientes inclues dans
ces études est faible, rendant leur puissance faible.
De même, 2 méta-analyses récentes semblent être en
faveur de l’utilisation des inhibiteurs calciques. Ainsi,
leur utilisation semble se limiter dans les cas d’intolérance ou de contre-indication aux bêta-2 mimétiques,
après un premier échec de tocolyse ou dans le cas où
la menace d'accouchement prématuré est associée à
une hypertension artérielle.
Il convient donc d’éviter l’utilisation de la voie sublinguale, bien que de nombreuses publications en fassent état ( cf. études cliniques) et de surveiller la fréquence cardiaque et la pression artérielle.
7.2. Traitement par la nifédipine
DCI
Nifédipine
Laboratoire
Bayer Pharma
Nom déposé
ADALATE®
ADALATE®
LP
CHRONADALATE®
Classe ATC
G02CX01 .
Présentation
ADALATE® 10 mg cap,
boite de 30 et 90 cpr
ADALATE® LP 20 mg cpr,
boite de 30
CHRONADALATE® LP
30 mg cpr osmotique
322 347.9 (30 cpr)
322 348.5 (90 cpr)
327 401.1
347 607.4
65 %
oui
65 %
65 %
non
oui
non
non
Indication
Pas d’AMM dans le traitement de menace d’accouchement prématuré.
AMM
Remboursement SS
ASMR
Liste
I
oui
I
non renseigné
non renseigné
Remarque : il existe à côté des spécialités princeps
des génériques de nifédipine :
- NIFEDIPINE Bayer® LP 20 mg cpr
- NIFEDIPINE G Gam® LP 20 mg cpr et 10 mg capsule
- NIFEDIPINE GNR® LP 20 mg cpr
- NIFEDIPINE Merck® LP 20 mg cpr
- NIFEDIPINE Ratiopharm® LP 20 mg cpr et 10 mg capsule
- NIFEDIPINE RPG`® LP 20 mg cpr et 10 mg capsule
- NIFEDIREX® LP 20 mg gélule
- TENORDATE® gélule
I
non renseigné
À l’abri de la lumière (médicament photosensible), à
l’abri de l’humidité et à température < 30°C.
1-4 dihydropyridines.
Cf page 44.
- Capsules à 10 mg.
- Comprimés à libération prolongée à 20 mg.
- Comprimés osmotiques à libération prolongée à 30 mg.
45
Le traitement d’attaque est de 1 comprimé toutes les
6 à 8 heures.
Tocolytiques
Des données épidémiologiques récentes montrent que
cette forme peut s’accompagner, notamment à fortes
posologies, d’un risque accru d’événements coronariens graves chez les patients coronariens.
Cf tableau 16, page 44.
Cf tableaux 17 pages 47 à 49.
* Associations déconseillées :
- dantrolène : risque de fibrillations ventriculaires,
- ciclosporine : risque d’addition d’effets indésirables
à type de gingivopathie.
* Associations nécessitant des précautions
d’emploi :
- autres vasodilatateurs (dérivés nitrés en particulier) :
la nifédipine peut renforcer leur action,
7.2.5.1. Utilisation
Les inhibiteurs calciques ne possèdent pas d’AMM dans
le traitement de menace d’accouchement prématuré.
- anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone),
rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de la dihydropyridine par augmentation de son
métabolisme hépatique nécessitant une surveillance
clinique et une adaptation de posologie,
La nifédipine est administrée par voie orale en 2, 3 ou
4 prises par jour (à avaler sans croquer).
- baclofène : majoration de l’effet antihypertenseur,
7.2.5.3. Posologie
- cimétidine(> 800 mg/j) : augmentation de l’effet
hypotenseur de la nifédipine par inhibition du catabolisme de la nifédipine par la cimétidine, d’où adaptation de posologie de la nifédipine,
La posologie tocolytique habituelle est de 2 à 3 comprimés d’ADALATE® 20 mg LP/j.
Le traitement d’attaque est de 1 comprimé toutes les
6 à 8 heures.
- itraconazole : risque majoré d’oedèmes par diminution du métabolisme hépatique de la nicardipine
* Associations à prendre en compte :
- bêtabloquants : hypotension, défaillance cardiaque
chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou
non contrôlée (l’effet inotrope négatif des dihydropyridines est potentialisé par l’effet inotrope négatif des
bêtabloquants),
- Hypersensibilité à la nifédipine.
- Grossesse et allaitement (effet tératogène et fœtotoxique chez l’animal et passage dans le lait). En pratique clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique
n’est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi des grossesses exposées à la nifédipine est insuffisant à ce
jour pour pouvoir exclure tout risque. En conséquence, l’utilisation de la nifédipine est théoriquement
déconseillée pendant la grossesse, bien que certains
auteurs l’aient utilisé dans le traitement des menaces
d’accouchemenent prématuré.
- antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques :
majoration de l’effet hypotenseur et risque d’hypotension orthostatique sévère,
- corticoïdes, tétracosactide, indométacine : réduction
de l’effet antihypertenseur.
- Infarctus du myocarde récent (< 1 mois), angor
sévère, sténose digestive sévère.
7.2.5.5. Mise en garde et précautions d’emploi
- Céphalées, flushes, tachycardie et polyurie transitoire, rougeurs au visage, bouffées de chaleur, nausées,
gastralgie, crampe, diarrhée, prurit, urticaire, œdème
de Quincke, étourdissement, asthénie, allergie, gingivites.
* Généralités
Administration prudente chez les patients présentant
des conditions hémodynamique précaires, chez ceux
présentant un dysfonctionnement sinusal, un trouble
de la conduction auriculo-ventriculaire, ou une altération marquée de la fonction ventriculaire, ainsi que
chez l’insuffisant hépatique (lié au métabolisme).
- Hypotension légère.
- Tachycardie réflexe.
- Troubles hépatiques réversibles à l’arrêt du traitement : cholestase intrahépatique, augmentation des
transaminases.
* ADALATE® 10 mg
Cette spécialité ne doit pas être administrée en cas
d’élévation tensionnelle aiguë : l’utilisation par voie
sublinguale de nifédipine, en provoquant une chute
tensionnelle excessive et brutale, peut entraîner des
accidents ischémiques. Cette forme à libération immédiate n’est pas indiquée dans l’hypertension artérielle.
- Douleurs angineuses nécessitant l’arrêt du traitement.
- CHRONOADALATE® : constipation liée au comprimé
osmotique.
46
Tocolytiques
Tableau 17 : Nifédipine - Études cliniques
Inclusion-Exclusion
The use of a calcium antagonist (nifedipine) to suppress preterm labour - 1986 (77).
Objectif
de la nifédipine à la ritodrine et au
placebo dans la menace d’accouchement prématuré.
Inclusion
- des contractions utérines
régulières (une toutes les 10
minutes).
Méthodologie
Étude randomisée, en ouvert, en
groupe parallèles, unicentrique.
60 patientes.
Non inclusion
- Hydramnios.
Schéma posologique
* Groupe 1 = ritodrine (n = 20) : - Antécédents de chirurgie
- perfusion IV initiale à la dose de utérine.
50 µg/min,
- Antécédents d’accouchement
- puis augmentation progressive prématuré.
- Contre-indication à une des
des doses :
. soit jusqu’à l’arrêt des contrac- molécules.
- Infection intra-utérine.
tions,
- Défaillance cardiaque fœtale.
. soit jusqu’à un maximum de
- Antécédent d’hémorragie
300 µg/min,
vaginale ou utérine.
. soit jusqu’à l’apparition d’effets
- Dilatation supérieure à 4 cm.
indésirables (rythme cardiaque
- Affection maternelle ou foematernel > 140 bpm ou rythme
tale sévère.
cardiaque foetal >180 bpm ou
autre effet indésirable intolérable),
Résultats
20 patientes par groupe
- groupe 1 : 45 % (9/20),
- groupe 2 : 75 % (15/20),
- groupe 3 : 35 % (7/20),
groupe 2 versus groupe 3 : différence
significative (p < 0,05).
groupe 1 versus groupe 3 : différence non
significative.
* Pression artérielle diastolique et systolique : différence non significative entre les
groupes.
* Rythme cardiaque maternel :
groupe 1 : augmentation significative.
* Délai moyen entre l’initiation du traitement et l’accouchement :
- groupe 1 : 25,1 jour,
- groupe 2 : 36,3 jour,
- groupe 3 : 19,3 jour
différence significative (p < 0,001).
- maintien de la perfusion pendant Évaluation
12 heures après l’arrêt des * Critère principal de jugement :
contractions,
Pourcentage de succès = aboli- puis relais per os par 10 mg de tion des contractions et arrêt de * Score d’Apgar : différence non significaritodrine 6 fois par jour pendant 48 la dilatation du col pendant le tive entre les groupes.
traitement et absence de nouheures.
velles contractions pendant 48
heures.
* Groupe 2 = nifédipine (n = 20) :
* Critère secondaires :
- 30 mg per os,
- suivi de 20 mg 3 fois par jour - Pression artérielle diastolique
et systolique
pendant 3 jours.
En cas d’absence de diminution de - Rythme cardiaque maternel
la fréquence des contractions à t = - Délai moyen entre l’initiation
2 h, le résultat est considéré du traitement et l’accouchement
comme un échec et relais par de la - Score d’Apgar.
ritodrine.
* Groupe 3 = placebo (n = 20) :
prise en charge classique
(pas d’administration de médica- La nifédipine est significativement plus efficace que la ritodrine ou le placebo et présente moins d’effets indésirables.
ment).
Conclusion du CNHIM
La nifédipine est significativement plus efficace et mieux toléré que la ritodrine ou le placebo dans le cadre de l’arrêt des contractions pendant 48
heures (critère de jugement représentatif de la morbi-mortalité périnatale).
Le nombre de patientes est faible, l’évaluation se fait en ouvert et l’attribution des traitements est peu explicite, notamment pour ce qui est du placebo.
47
Méthodologie
Tocolytiques
Tableau 17 : Nifédipine - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
A comparaison of tocolysis with nifedipine or ritodrine : analysis of efficacy
and maternal, fetal and neonatal outcome - 1990 (33).
Objectif
de la nifédipine versus la ritodrine
prématuré.
Inclusion
prématuré défini par l’association d’une récente modification
Méthodologie
Étude prospective, multicentrique, du col (dilatation > 2 cm) et de
en ouvert, contrôlée, randomisée, la présence de contractions
utérines régulières (≥ 4/h,
en groupes parallèles.
Analyse en intention de traiter sur vérifié par tocographie)
les résultats de la 1ère cure.
Non inclusion
66 patientes randomisées.
- Antécédent de traitement
2 niveaux de stratification :
tocolytique au cours de la
- sur la dilatation du col :
même grossesse.
. < 2 cm,
. entre 2 et 4 cm,
Diabète.
- état des membranes :
Hyperthyroïdie.
. rompues,
. intactes.
- Affection cardiaque.
- Pré-éclampsie et éclampsie
Schéma posologique
Hydratation par perfusion de sévères.
- Chorio-amniotite.
Ringer Lactate (100 ml/h).
* Groupe 1 = ritodrine (n = 33)
- Hydramnios.
- Perfusion initiale : 50 µg/min.
- Dilatation du col > 4 cm.
- Augmentation progressive des doses : - Retard de croissance intrautérine sévère.
. soit jusqu’à l’arrêt des contractions,
. soit jusqu’à un maximum de 350 - Mort fœtale.
- Anomalie fœtale incompatible
µg/min,
. soit arrêt pour effet indésirable grave. avec la vie.
- Poursuite de la perfusion pendant
Évaluation
12 heures à cette posologie.
* Pour les patientes ayant les
- Puis diminution progressive des membranes intactes
doses de 50 µg/min toutes les 2 — Pourcentage de succès
heures, jusqu’à 100 µg/min.
= maintien de la grossesse jusème semaine de gesta- Relais per os 30 minutes avant la qu’à la 37
tion.
fin de la perfusion, avec prise de 10
— Pourcentage d’accouchemg toutes les 4 à 6 heures.
ments retardés de 7 jours
* Groupe 2 =nifédipine (n = 33)
- Administration d’un comprimé à * Pour les patientes ayant les
membranes rompues :
10 mg par voie sublinguale.
— Pourcentage de succès
- Ré-administration de 10 mg par
= retard de l’accouchement de
voie sublinguale après 20 min en
48 heures (pour permettre l’adcas de poursuite des contractions
ministration de bétaméthasone).
(maximum. = 40 mg la 1ère
heure).
* Dans les 2 cas
- A l’arrêt des contractions, relais — Échec = poursuite des
per os à la dose de 20 mg toutes contractions et accouchement
les 4 à 6 heures.
malgré des posologies maximales autorisées par le protoco* En cas de nouvelles contractions le, ou recours à un autre traitependant le relais per os :
ment tocolytique ou arrêt de la
ré-administration du même produit thérapeutique en cas d’effet
que celui donné lors de la 1ère cure, indésirable grave.
par voie sublinguale ou intraveineuse.
* Tolérance maternelle et fœtale.
48
10 patientes ont reçu les deux traitements
en raison de l’échec du premier.
Sorties d’étude
Perdues de vue = 2 (1 dans chaque groupe)
: patientes ayant reçu préalablement de la
terbutaline.
Résultats
* Retard de l’accouchement de 48 heures :
groupe 1 = 72 % (27/32) versus groupe 2 =
84 % (23/32) (différence non significative).
Dont succès en cas de rupture de membrane : groupe 1 = 2/5 versus groupe 2 = 6/8.
* Retard de l’accouchement de 7 jours :
groupe 1 = 63 % versus groupe 2 : 70 %
* Retard de l’accouchement jusqu’à la
37ème semaine :
Tolérance
- Effets indésirables (céphalées, nausées,
vomissements, palpitations, flush, œdème
pulmonaire) : groupe 1 : 18 cas/38 versus
groupe 2 = 5 cas/38 (p < 0,01).
- Conséquences néonatales (mort néonatale, syndrome de détresse respiratoire,
score d’Apgar, hémorragie intraventriculaire) : pas de différence significative entre
les deux groupes.
Conclusion des auteurs :
La tocolyse par nifédipine est équivalente
à la tocolyse par ritodrine, mais pas supérieure. La nifédipine peut avoir un rôle
important dans le traitement de la menace
d'accouchement prématuré, notamment
en cas d’affection cardiovasculaire ou de
troubles métaboliques, mais d’autres
études sont nécessaires.
Conclusion du CNHIM
Il ne peut pas être conclu à l’équivalence
des traitements tocolytiques puisqu’il
s’agit d’une étude de supériorité. Cette
étude démontre que l’efficacité de la tocolyse par nifédipine ne diffère pas significativement de la tocolyse par ritodrine.
L’étude reste toutefois difficilement interprétable en raison de l’absence de résultats en
fonction des différentes stratifications,
l’absence du double-insu et la prise en
compte aléatoire des 10 patients ayant
reçu les 2 traitements.
Tocolytiques
Tableau 17 : Nifédipine - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Évaluer l’efficacité, la tolérance
maternelle et les conséquences
néonatales de la nifédipine versus
la ritodrine dans la menace d’accouchement prématuré.
Inclusion
entre 20 et 33,5 semaines,
prématuré, défini par la présence de contractions réguMéthodologie
lières (au moins 1 toutes les 10
Étude multicentrique, contrôlée, minutes pendant 1 heure) et /ou
randomisée, en groupes parallèles. une rupture des membranes
- des membranes intactes ou
185 patientes.
rompues,
2 niveaux de stratification :
- un consentement éclairé.
- sur le terme à l’inclusion :
. < 25 semaines,
. 25 à 27 semaines d’aménorrhée, Non inclusion
. 28 À 31 semaines d’aménorrhée, - Diabète.
- Hyperthyroïdie.
. >32 semaines d’aménorrhée,,
- Affection cardiaque.
- état des membranes :
- Pré-éclampsie ou éclampsie
. membranes rompues,
sévères.
. membranes intactes.
Schéma posologique
L’ensemble des patientes reçoivent - Anomalie congénitale du foetus.
des glucocorticoïdes pour accélérer - Détresse foetale.
- Retard de croissance intrala maturation pulmonaire.
utérin sévère.
* Groupe 1 = ritodrine (n = 90)
- Perfusion, avec augmentation des Évaluation
doses jusqu’à l’arrêt des contractions. * Critère principal d’évaluation :
- Puis maintien de la perfusion à ce
débit pendant 3 jours.
- En cas de réapparition des contractions, ajustement de la posologie pour arrêter les contractions.
- Relais per os 30 minutes avant la
fin de la perfusion, avec prise de
40mg 3 fois par jour jusqu’à la
34ème semaine.
* Groupe 2 = nifédipine (n = 95)
- Administration d’un comprimé à
10 mg par voie sublinguale.
Sorties d’étude
Groupe 1 = 12 patientes exclues de l’analyse statistique (arrêt du traitement pour
effet indésirable grave).
Résultats
* Retard de l’accouchement :
- Chez les patientes ayant des membranes
intactes :
. groupe 1 : 22,1 jous,
. groupe 2 : 39,2 jours,
différence significative (p = 0,003).
- Chez les patientes ayant une rupture de
membranes :
différence significative (p = 0,056).
* Prolongation de la grossesse
(nombre d’accouchements entre l’inclusion
et le temps t) :
- à 24 heures :
(p = 0,006),
- à 48 heures :
(p = 0,03),
- à 7 jours :
nombre de jours de retard de (p = 0,009),
l’accouchement
- à 14 jours :
* Critères secondaires de jugement : groupe 1 = 52 versus groupe 2 = 43
- nombre de jours de prolonga- (p = 0,005),
tion de la grossesse (de 24 h, 48
h, 7 j, 14 j, jusqu’à la 34ème ou Tolérance :
la 37ème semaine d’aménorrhée) * effets indésirables maternels :
- effets indésirables maternels groupe 1 = 33 cas versus groupe 2 = 18 cas
les 3 premiers jours (tachycar- (p < 0,001).
die, céphalées, nausées, vomissements, flush, anxiété, sueur) * Conséquences périnatales :
- effets indésirables foetaux : syndrome de détresse respiratoire et
poids de naissance, taux de admission en unité de soins intensifs :
décès périnatal, syndrome de différence significative en faveur de la
détresse respiratoire, admission nifédipine.
en unité de soins intensifs.
- Ré-administration de 10 mg par
voie sublinguale après 15 min en
cas de poursuite des contractions
(maximum = 40 mg la 1ère heure). Conclusion des auteurs : la nifédipine en comparaison à la ritodrine dans
- A l’arrêt des contractions, relais le traitement de la menace d'accouchement prématuré est significativeper os à la dose de 20 mg toutes ment associé à un retard de l’accouchement, à moins d’effets indésirables,
et moins d’hospitalisation en réanimation pédiatrique.
les 4 à 6 heures.
Conclusion du CNHIM : l’efficacité et la tolérance de la nifédipine comparées à la ritodrine dans le traitement de la menace d'accouchement prématuré sont significativement supérieures. Toutefois, il y a peu de renseignements quant aux posologies de ritodrine et les posologies de nifédipine
sont très élevées, par rapport aux études précédentes, ce qui pourrait
expliquer les différences significatives mises en évidence.
Les effets indésirables maternels ne sont pris en compte que les 3 premiers
* En cas de d’échec, relais par de jours suivant le début du traitement.
Il faut également déplorer l’exclusion des 12 patientes du groupe ritodrine
l'indométacine.
pour effet indésirable grave et l’absence d’analyse en intention de traiter.
- En fonction de la réponse, administration de 60 à 160 mg/j de
nifédipine LP per os, pendant 3
jours, puis relais à la dose de 20
mg LP 3 fois par jour jusqu’à la
34ème semaine.
49
Nifedipine and ritodrine in the management of preterm labor: a randomized multicenter trial - 1990 (75).
Tocolytiques
7.3. Traitement par la nicardipine
DCI
Nicardipine (chlorhydrate)
Laboratoire
Novartis
Nom déposé
LOXEN®
Classe ATC
C08CA04.
Présentation
LOXEN® 10 mg/10 ml,
solution injectable IV
LOXEN®
20 mg,
comprimé
LOXEN®
331 107.7
327 817.3
329 551.0
oui
oui
oui
Pas d’AMM dans le traitement de menace d’accouchement prématuré.
Indication
AMM
Remboursement SS
Liste
ASMR
non
65 %
non
non
I
non renseigné
65 %
I
non renseigné
7.3.3.2. Pharmacocinétique (cf tableau 17)
* Après administration par voie IV, la décroissance des concentrations plasmatiques s’effectue très
rapidement au cours de la première heure, puis plus
lentement avec une demi-vie d’élimination terminale
de l’ordre de 4 heures.
- Solution injectable IV, ampoule à 10 mg/10 ml, boite
de 5.
- Gélules à libération prolongée à 50 mg, boite de 50.
* Après administration par voie orale, le principe
actif est rapidement et complètement absorbé.
- Comprimés à 20 mg, boite de 30.
* Liaison aux protéines : la nicardipine est fortement liée aux protéines plasmatiques (α-glycoprotéines et lipoprotéines).
* Solution injectable IV
À température ambiante et à l’abri de la lumière.
* Volume de distribution : 1,2 l/kg.
Précipitation avec les produits présentant en solution
un pH supérieur à 6 (solution bicarbonatée, solution
de Ringer, diazépam, furosémide, thiopental). Risque
d’adsorption de la nicardipine sur les matériaux plastiques des dispositifs de perfusion en présence de
solutions salines.
* Métabolisme : l’oxydation de la chaîne latérale et
du noyau dihydropyridine conduit à 15 métabolites
inactifs.
* Élimination : par voie urinaire et biliaire, sous
forme active et inactive.
* Gélules LP : 3 ans, à l’abri de l’humidité.
* Comprimés : 3 ans.
Tableaux 18 page 51.
Antagoniste calcique appartenant à la famille des 1-4
dihydropyridines.
thérapeutiques (86, RCP)
7.3.5.1. Utilisation
Les inhibiteurs calciques ne possèdent pas d’AMM
dans le traitement de menace d’accouchement prématuré.
Cf page 44.
LP 50 mg,
non
I
non renseigné
capsule
50
Tocolytiques
Tableau 18 : Nicardipine - Étude clinique
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Objectif
Inclusion
Comparer l’activité tocolytique du Femmes enceintes, avec :
salbutamol et de la nicardipine.
entre 25 et 35,5 semaines,
Méthodologie
prématuré défini par l’associaÉtude prospective, randomisée, en tion d’une récente modification
ouvert, en groupes parallèles.
du col (dilatation > 2 cm) et de
90 patientes.
la présence de contractions
utérines
régulières
(≥3
Schéma posologique
contractions / 30 minutes,
* Groupe 1 = nicardipine (n = 45) vérifié par tocographie).
:
- perfusion IV lente de nicardipine
dilué dans du glucose 5 %, à la
Non inclusion
dose de 3 mg/h.
* Groupe 2 = salbutamol(n = 45) :
- perfusion IV lente de salbutamol
dilué dans du glucose 5 %, à la
dose de 0,15 mg/h.
Après 2 h, si la tocolyse est jugée
insuffisante (plus de 3 contractions
par 10 minutes), augmentation
progressive des doses jusqu’à :
- arrêt des contractions
- atteindre la dose maximale de
nicardipine : 6 mg/h ou la dose
maximale de salbutamol : 0,3 mg/h,
- ou l’apparition d’effets indésirables majeurs.
Maintien de la perfusion à cette
dose pendant 48 heures (pour les
patientes n’ayant plus de contractions) ou jusqu’à l’arrêt des
contractions.
sorties d’étude
- Groupe 1 : 2 perdus de vue.
- Groupe 2 : 2 exclues (grossesses multiples randomisées par erreur).
Résultats
* Terme à l’accouchement :
- groupe 1 = 38,4 sem,
- groupe 2 = 37,6 sem
* Pourcentage de prématurés :
- groupe 1 = 9,3 %,
- groupe 2 = 27,9 %
- Contre-indication à une des Tolérance
* Pression artérielle diastolique et systomolécules.
lique :
groupe 1 :
baisse significative des pressions artérielles
systoliques et diastoliques, entre t = 0 et
Évaluation
t = 48 h (p < 0,05).
* Efficacité :
- terme à l’accouchement,
* Rythme cardiaque maternel :
- pourcentage de prématurés. groupe 1 : augmentation de 1 bpm
groupe 2 : augmentation de 9 bpm
* Tolérance :
- pression artérielle diastolique
et systolique,
* Poids de naissance moyen :
groupe 1 : 3131 g,
- rythme cardiaque maternel,
groupe 2 : 3019 g
- poids à la naissance,
- score d’Apgar.
Relais per os : 3 cpr/j de nicardipine à 20 mg ou 4 cpr/j de salbutamol 2 mg cpr ou 2 suppositoires/j
de salbutamol à 1mg, jusqu’à la
37ème semaine de gestation
bpm : battement par minute
La nicardipine est un médicament au moins aussi efficace que le salbutamol dans le traitement de la menace
L’utilisation de la nicardipine est une alternative intéressante au salbutamol en cas d’hypertension, diabète ou
cardiopathie maternelle.
Conclusion du CNHIM
L’étude est difficilement interprétable en raison de l’absence d’un critère de jugement principal. La nicardipine
ne présente pas de supériorité par rapport au salbutamol, tant en terme efficacité que de tolérance.
51
Nicardipine versus salbutamol in the treatment of premature labor, a prospective randomized study - 1997 (48).
Tocolytiques
D’après le laboratoire Novartis, le LOXEN® IV est utilisé chez des femmes en pré-éclampsie à des doses
allant de 2 à 6 mg/h pour une durée de traitement de
5 jours environ.
- alpha-1-bloquants (alfuzosine, prazosine, tamsulosine, trazosine), amifostine : majoration de l’effet hypotenseur et risque d’hypotension orthostatique sévère,
- baclofène : majoration de l’effet antihypertenseur,
- ciclosporine, tacrolimus : augmentation des concentrations plasmatiques des immunodépresseurs, par
inhibition de leur métabolisme,
L’effet antihypertenseur est fonction de la dose administrée.
- itraconazole : risque majoré d’oedèmes par diminution du métabolisme hépatique de la nicardipine.
* Pour un effet rapide :
- administration IV directe, après dilution dans du
glucose 5 %, à la vitesse de 1 mg/min, jusqu’à une
dose cumulée de 10 mg,
* Associations à prendre en compte :
- bêtabloquants : hypotension, défaillance cardiaque
chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou
non contrôlée ( effet inotrope négatif des dihydropyridines potentialisé par effet inotrope négatif des bêtabloquants),
- ou administration IV directe de 2,5 mg, renouvelable
après 10 minutes, jusqu’à une dose cumulée de 10
mg.
* Pour un effet plus progressif :
- antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques :
majoration de l’effet hypotenseur et risque d’hypotension orthostatique sévère,
perfusion IV en dilution dans du glucose 5%, à la
vitesse de 8 à 15 mg/h sur 30 minutes.
- corticoïdes, tétracosactide, indométacine : réduction
de l’effet.
* Dans les 2 cas, le relais est possible soit par une
perfusion continue à la vitesse de 2 à 4 mg/h, soit par
le LOXEN® 20mg comprimés (60 mg/j, en 3 prises),
soit par le LOXEN®LP 50mg, en 2 prises quotidiennes.
7.3.5.7.
Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence
d’effet tératogène.
7.3.5.3. Posologie
Cf généralités Inhibiteurs calciques, page 44.
En clinique, l’utilisation au cours des 2 premiers trimestres de la nicardipine au cours d’un nombre limité
de grossesse n’a apparemment révélé aucun effet
malformatif ou fœtotoxique.
- Hypersensibilité à la nicardipine et au fructose.
L’utilisation de la nicardipine lors du 3ème trimestre de
la grossesse est à l’origine d’un effet tocolytique marqué pouvant entraver le déclenchement spontané du
travail mais n’a révélé aucun effet fœtotoxique propre
de cette molécule.
- Infarctus du myocarde datant de moins de 1 mois,
angor instable.
- Hypertension au cours de la grossesse : en raison du
risque de menace voire de mort fœtale, la baisse tensionnelle devra être progressive et toujours contrôlée.
- Forme comprimé à 20 mg : le traitement par la
nicardipine à courte durée d’action est susceptible
d’induire une chute marquée de la pression artérielle
et une tachycardie réflexe, qui peuvent entraîner des
complications cardiovasculaires (ischémie myocardique).
- Céphalées, flushes, tachycardie, œdèmes des
membres inférieurs et polyurie transitoire.
- Hypotension orthostatique exceptionnelle.
- Tachycardie réflexe, palpitations.
* Association déconseillée :
- dantrolène : risque de fibrillations ventriculaires.
d’emploi :
- anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de
nicardipine par augmentation de son métabolisme,
nécessitant une surveillance clinique et une adaptation de posologie,
Grossesse
52
8. Traitement par les AINS (indométacine)
DCI
Indométacine
Laboratoire
MSD
INDOCID®
Classe ATC
Dérivés de l’acide acétique et apparentés.
Pas d’AMM dans le traitement des menaces d’accouchement prématuré.
Indication
INDOCID®
Présentation
AMM
Remboursement SS
Prescription restreinte
ASMR
Liste
gélules
25 mg
50 mg
suppositoires
305 256.9
65 %
INDOCID®
INDOCID®
305 258.1
305 257.5
65 %
oui
65 %
oui
non
oui
non
non
non
non
I
I
non renseigné
100 mg
suppositoires
non
non renseigné
I
non renseigné
8.2. Renseignements
Remarque : il existe à côté des spécialités princeps des
génériques d’indométacine :
- DOLCIDIUM® suppositoire Gé à 50 mg et 100 mg
- INDOMET® Ratiopharm 25 mg gélule.
Dénomination chimique : acide (chloro-4 benzoyl)1 Méthoxy-5 Méthyl-2 Indolyl-3 acétique
Formule brute : C19H16ClNO4
8.1. Renseignements généraux
et galéniques (96)
Masse moléculaire relative : 357,5 g/mol.
8.3. Renseignements pharmacologiques
En bref
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont
des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines
via l’inhibition de la cyclo-oxygénase. Les prostaglandines sont des régulateurs physiologiques qui
interviennent dans le déroulement de la grossesse et
l’accouchement.
En obstétrique, ils n’ont pas d'AMM. Ils peuvent
entraîner des effets indésirables fœtaux graves (fermeture prématurée du canal artériel, altération de la
fonction rénale) ce qui doit limiter leur utilisation. Le
traitement n’est jamais donné en première intention
et doit être le plus bref possible. En pratique, ils sont
déconseillés dans cette indication.
8.3.1. Pharmacologie
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont
des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines
(PG) via l’inhibition de la cyclo-oxygénase (enzyme
nécessaire à la conversion de l’acide arachidonique en
prostaglandine ).
Les prostaglandines sont des régulateurs physiologiques qui interviennent dans le déroulement de la
grossesse et l’accouchement.
C’est par l’inhibition de leur synthèse qu’ils agissent
comme agent tocolytique (10).
Les PGE et les PGF augmentent dans le plasma maternel au moment du travail. Les PGE2 et PGF2α ont une
action utérotonique puissante (bien que la PGE2 puisse être parfois myorelaxante) (35).
8.1.1. Présentation
Les prostaglandines exercent leur action utérotonique
en stimulant une protéine G couplée à la phospholipase C qui forme de l’IP3.
- Gélules à 25 mg (couleur ivoire).
- Suppositoires à 50 et à 100 mg.
En inhibant la synthèse des prostaglandines, les AINS
diminuent la production d’IP3 et donc la libération du
Ca2+ dans la cellule induisant une relaxation.
8.1.2. Conservation
L'indométacine est un anti-inflammatoire non stéroïdien appartenant au groupe des indoliques, qui possède les propriétés suivantes :
À une température ne dépassant pas 25°C.
53
Nom déposé
Tocolytiques
Tocolytiques
- activité antalgique,
D'après les conclusions des différentes études cliniques,
l'indométacine est un traitement de deuxième intention de la menace d'accouchement prématuré limité à
des femmes pour lesquelles il existe une contre-indication aux bêta-mimétiques ou pour lesquelles les
autres tocolytiques ont été inefficaces. Les risques
d'un tel traitement doivent être évalués en fonction de
la viabilité fœtale et du poids estimé du fœtus.
- activité anti-inflammatoire,
- activité antipyrétique,
- inhibition des fonctions plaquettaires.
L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition
de la synthèse des prostaglandines.
8.3.2. Pharmacocinétique
8.5.2. Mode d’administration
8.3.2.1. Absorption
* Voie orale : les gélules sont à prendre au milieu
des repas afin d'améliorer la tolérance digestive.
* Gélule :
* Voie rectale : l'utilisation de cette voie doit être la
plus courte possible en raison du risque de toxicité
locale surajoutée aux risques de la voie orale. Se laver
les mains après manipulation du suppositoire.
- pic plasmatique atteint en 2 heures,
- biodisponibilité de 100 % avec absorption de 90 %
en 4 heures.
* Suppositoire : la biodisponibilité relative des suppositoires par rapport aux gélules est de 80 à 90 %.
8.5.3. Posologie
8.3.2.2. Distribution
En obstétrique, les doses maternelles doivent être le
plus faible possible et tenir compte du poids maternel.
La demi-vie plasmatique varie de 2,6 à 11,2 heures.
La durée du traitement doit être la plus brève possible
et le traitement doit être arrêté au moins une semaine
avant l'accouchement, ce qui n'est, bien évidemment,
pas facilement réalisable en pratique (9).
L'indométacine passe dans le liquide synovial, le placenta, le lait maternel et à travers la barrière hémato-encéphalique.
La fixation aux protéines plasmatique est de 90 %.
Dans les différentes études cliniques publiées, les posologies employées vont de 100 à 300 mg/jour.
8.3.2.3. Métabolisme
8.5.4. Contre-indications
Tous les métabolites de l'indométacine sont sous
forme non conjuguée.
- Antécédents d'allergie aux AINS, à l’aspirine et aux
excipients.
8.3.2.4. Élimination
- Ulcère gastroduodénal en évolution.
60 % d'une dose orale sont retrouvées dans les urines
et 33 % dans les selles.
- Hémorragie gastro-intestinale.
- Insuffisance hépatocellulaire sévère.
- Insuffisance rénale sévère.
- Antécédents récents de rectite ou de rectorragies
pour la forme suppositoire.
8.4. Études cliniques
- Enfants de moins de 15 ans.
Ont été retenues les études cliniques qui comparent
l’efficacité et la tolérance de l’indométacine par rapport au placebo ou aux médicaments de références
utilisés en France. Ont donc été exclues les études ne
portant que sur les effets néonataux et les études
comparant l’indométacine au sulfate de magnésium
par exemple.
De plus, les études qui présentent une méthodologie
peu rigoureuse, en particulier un nombre trop faible
de femmes n’ont pas été retenues.
- Femmes enceintes (à partir du 6ème mois) en dehors
d'utilisations obstétricales extrêmement limitées. Les
risques encourus sont une toxicité cardio-pulmonaire
fœtale, un oligo-amnios et un allongement du temps
de saignement.
8.5.5. Mises en garde
et précautions d’emploi
8.5. Renseignements thérapeutiques (96)
- L'indométacine sera administrée avec prudence et
sous surveillance particulière chez les malades ayant
des antécédents digestifs (ulcère gastro-duodénal,
hernie hiatale, hémorragie digestive).
En obstétrique, l'indométacine n'a pas d'autorisation
de mise sur le marché.
- Utiliser avec précaution en cas de troubles psychiques,
d'épilepsie et de maladie de Parkinson, l'indométacine
pouvant dans certains cas aggraver ces affections.
- En cas de troubles de l'hémostase, utiliser avec précaution avec une surveillance biologique accrue.
8.5.1. Utilisations
54
Tocolytiques
- L'indométacine doit être utilisée avec prudence chez
les patients dont la fonction rénale est perturbée ; le
contrôle de la créatinine est recommandé.
d'emploi
- Diurétiques IEC, Inhibiteurs de l'angiotensine II
(risque d'insuffisance rénale).
En obstétrique, l'utilisation de l'indométacine nécessite une surveillance des fonctions myocardiques et
rénales fœtales (échographie, Doppler, mesure du
débit urinaire fœtal avec un bilan de référence avant
le début du traitement).La surveillance du seul liquide
amniotique paraît insuffisante pour la toxicité rénale
(57).
- Topiques gastro-intestinaux à prendre à distance de
l'indométacine.
* Associations à prendre en compte
- Bêta-bloquants (réduction de l'effet anti-hypertenseur).
- Ciclosporine (addition des effets néphrotoxiques).
8.5.6. Interactions
médicamenteuses
- Thrombolytiques (augmentation du risque hémorragique).
* Associations déconseillées
- Autres AINS (augmentation du risque ulcérogène et
hémorragique).
8.5.7. Surdosage
Les signes cliniques sont nausées, vomissements,
céphalées, vertiges, confusion mentale avec désorientation, asthénie, paresthésie et convulsions.
- Anticoagulants oraux et héparines injectables (augmentation du risque hémorragique).
- Diflunisal (hémorragies digestives fatales).
Après lavage gastrique, le traitement du surdosage
est symptomatique.
- Lithium (augmentation de la lithiémie).
- Méthotrexate (augmentation de la toxicité).
- Ticlopidine (augmentation du risque hémorragique).
Tableau 19 : Indométacine - Études cliniques
Référence
Type d’étude
Nombre de patientes
The inhibition of premature labor with
indomethacin - 1980
(93).
Étude non contrôlée, non randomisée.
50
Further study of the
inhibition of premature labor by indomethacin. Part I - 1984
(94).
Étude contrôlée sur
4 ans.
297
(dont 45 avec rupture de membrane).
Further study of the
inhibition of premature labor by indomethacin. Part II :
double blind study 1984 (95).
Étude contrôlée vs
placebo, prospective, randomisée et
en double aveugle
Groupe indométacine : 18
Groupe placebo : 18
Posologie
100 mg voie rectale
puis
25 mg toutes les 6
heures par voie
orale.
Posologie variable.
Traitement bref.
Résultats
80 % de succès.
- Prolongation de la
grossesse ≥ 7 jours :
succès à 83 %.
- Prolongation de la
grossesse
≥
48
heures :
succès à 10 %.
100 mg d'indométacine
puis 25 mg toutes
les 4 heures
per os.
- Échec : 7 %.
Échec :
- Groupe indométacine : 1 sur 18,
- Groupe placebo :
14 sur 18
Conclusion du CNHIM
Bien que leurs études soient critiquables au niveau méthodologique, Zuckerman et son équipe ont été les pionniers dans l'étude de l'efficacité de l'indométacine dans les menaces d'accouchement prématuré.
Leurs trois différents travaux ont permis de développer des études plus rigoureuses au niveau méthodologique
et incluant un plus grand nombre de patientes.
55
- Pentoxifylline (augmentation du risque hémorragique).
Tocolytiques
Tableau 19 : Indométacine - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Inhibition of premature labor with indomethacin - 1980 (73).
Objectif
Comparer l'efficacité et la tolérance
de l'indométacine au placebo dans
le traitement de la menace d'accouchement prématuré.
Inclusion
Femmes enceintes, avec un
âge gestationnel compris
entre 24 et 35 semaines, présentant une menace d’accouchement prématuré sans rupMéthodologie
ture de membranes avec une
Étude prospective, randomisée, en dilatation du col (au moins 2
groupes parallèles, en double- cm ) ou un effacement du col
aveugle.
et des contractions régulières
32 patientes :
(au moins 4 en 20 minutes).
- groupe 1 : indométacine (n = 17),
- groupe 2 : placebo (n = 15).
Non inclusion
- Dilatation cervicale ≥ 4 cm.
Schéma posologique
- Retard de croissance intra-utérin.
* Groupe 1 = indométacine :
- Allergie aux salicylés.
- initialement, 2 gélules de 25 mg, - Antécédent de maladie ulcéreuse.
- puis1 gélule toutes les 4 heures
pendant 24 heures.
Évaluation
* Succès : pas de changement
* Groupe 2 = placebo :
de la dilatation du col ou ces- initialement 2 gélule de placebo, sation des contractions.
- puis 1 gélule de placebo toutes
* Échec : réapparition des
les 4 heures pendant 24 heures.
contractions après l'arrêt du
traitement (répétition du protocole) ou progression de la
dilatation du col pendant les 2
premières heures suivant le
Non renseigné.
début du traitement ou progression de la dilatation du col
au delà de 4 cm ou recours à
un autre tocolytique y compris
une 2ème cure du traitement
étudié.
Sorties d’étude
Patientes analysées = 30 :
groupe 1 =15 versus groupe 2 = 15
(une patiente a vomi les premières gélules
et l'autre était à 38 semaines de gestation).
Résultats
* Pourcentage de femmes en échec pendant les 24 premières heures :
groupe 1 = 6,7 % versus groupe 2 = 60 %
(p < 0,01).
* Pourcentage de femmes en échec 24
heures après l'arrêt du traitement :
(p < 0,05).
* Femmes en échec 48 heures après l'arrêt du traitement :
Tolérance
* Complications néonatales :
pas de différence significative observée
entre les deux groupes en ce qui concerne
les effets indésirables mineurs (saignement, entérocolite nécrosante, détresse
respiratoire, hyperbilirubinémie, et anomalies métaboliques) et majeurs (pneumothorax, détresse respiratoire sévère,
bradychardie et hydrocéphalie).
* Nouveau-nés décédés :
- groupe 1 : 2 (entérocolite nécrosante et
* Critère de jugement princi- détresse respiratoire sévère),
pal :
- groupe 2 : 2 (sepsis, mort-né).
efficacité du tocolytique.
* Critères de jugement secondaires : tolérance néonatale.
L'indométacine a une efficacité supérieure à celle du placebo pendant les 24 heures du traitement (p < 0,01
malgré le faible nombre de patientes). Il a été démontré qu'un traitement de 24 heures ne suffit pas pour prolonger la grossesse, mais donne le temps nécessaire au transfert de la mère dans une maternité de niveau III.
Cependant, le faible gain en temps apporté par l'indométacine n'a pas permis de mettre en évidence une amélioration du pronostic néo-natal.
Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes concernant les effets indésirables néonataux.
Le nombre d'enfants exposés est trop faible pour pouvoir affirmer que l'indométacine n'a pas de toxicité fœtale.
Conclusion du CNHIM
Cette étude a mis en évidence une différence significative concernant l’efficacité (critère de jugement principal)
entre l’indométacine et le placebo.
Concernant la tolérance néo-natale, on observe autant d’effets indésirables avec l'indométacine qu'avec le placebo.
Cette étude a été réalisée selon une bonne méthodologie, mais l'on peut déplorer un trop faible effectif.
56
Tocolytiques
Inclusion-Exclusion
Intérêt et danger de l'indométacine utilisé en cours de grossesse - 1988 (66).
Objectif
Préciser l'efficacité de l'indométacine sur la menace d'accouchement
prématuré et étudier les effets
indésirables sur le fœtus et le nouveau-né.
Inclusion
Toutes les femmes ayant reçu
de l'indométacine pour causes
obstétricales.
Sorties d’étude
Patientes analysées = 304, dont 33 ayant
reçu de l'indométacine pour des causes
autres qu’une menace d’accouchement
prématuré (cerclage, lombalgie, excès de
liquide).
Non inclusion
- Allergie aux salicylés.
Méthodologie
- Antécédent de maladie ulcéÉtude rétrospective, non compara- reuse ou ulcère en évolution. Résultats
tive sur 304 patientes de janvier à
décembre 1985.
* Date d'arrêt du traitement :
- avant 28 semaines : 13,6 %,
Évaluation
* Terme de l'accouchement - entre 28 et 34 semaines : 49,3 %,
après traitement en distin- - entre 35 et 38 semaines : 36,9 %.
Schéma posologique
guant :
- principalement, les enfants * Efficacité sur les menaces d’accoucheIndométacine : 175 mg/j
nés prématurément de mère ment prématuré :
soit 3 gélules de 25 mg
sous traitement au moment - femmes ayant reçu de l'indométacine et
et un suppositoire de 100 mg.
ayant accouché après la 37ème semaine
de l'accouchement.
d’aménorrhée : 73 % (soit 221 patientes),
- les enfants à terme,
L’indométacine utilisée en deuxiè- - les enfants nés prématuré- - femmes ayant accouché prématurément :
me intention :
ment (<37 semaines d’amé- 27 %, dont 10,5 % en cours de traitement
- soit après repos et UTROGESTAN®, norrhée);
(6 patientes).
- soit en relais d'une tocolyse par
bêta-mimétiques en perfusion de * Pathologies du fœtus et du
48 heures.
nouveau-né rencontrées à
partir de la mise sous traite- Tolérance
L'arrêt du traitement est jugé sur : ment et jusqu'à la sortie de
- l’existence ou non de contractions l'hôpital.
Interruption de traitement :
utérines,
* Poids des nouveau-nés, rap- 7 cas (gastralgies, nausées, vomisse- des modifications ou non des
portés au terme de l'accou- ments).
conditions locales,
chement.
- une intolérance au médicament,
* Tolérance foetale :
- l’atteinte de 34 semaines d'amé- mort fœtale in utero: 2 cas sous traitenorrhée.
ment,
- oligo-amnios dont 1 cas d'anamnios.
* Pathologie néonatale :
- ictères : 55 cas
- détresses respiratoires transitoires : 17
dont 4 pneumothorax.
Non renseigné.
La prescription de 175 mg d'indométacine par jour pour traiter les menaces d'accouchement prématuré a permis d'atteindre le terme de 37 semaines dans plus de 70 % des cas. Ce traitement offre donc une alternative
intéressante aux bêta-mimétiques.
Les conséquences fœtales et néonatales, aux doses utilisées, sont négligeables sur la plan cardiovasculaire. Il
faut craindre par contre l'insuffisance rénale transitoire à la naissance, lorsque l'accouchement à lieu sous traitement.
Conclusion du CNHIM
Cette étude rétrospective qui a été réalisée sur un grand nombre de patientes semble montrer une efficacité
de l'indométacine dans le traitement de la menace d'accouchement prématuré mais il s'agit d'une étude non
comparative. Il n’est donc pas possible d’en tirer de réelle conclusion.
57
Méthodologie
Tocolytiques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Efficacy and safety of indomethacin versus ritodrine in the management of preterm labor :
A randomized study - 1989 (70).
Objectif
de l'indométacine à la ritodrine
dans le traitement de la menace
d'accouchement prématuré.
Inclusion
Femmes enceintes, avec un
âge
gestationnel
≤
32
semaines, présentant une
menace d’accouchement prématuré sans rupture de membranes avec une dilatation du
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en col ou un effacement du col et
des contractions régulières (4
groupes parallèles, en ouvert.
en 20 minutes).
106 patientes :
- groupe 1 : indométacine (n =
Non inclusion
52),
- groupe 2 : ritodrine (n = 54).
- Dilatation cervicale ≥4 cm.
- Infection intra-amniotique.
- Pyélonéphrite.
Schéma posologique
* Groupe 1 : indométacine
- Malformations fœtales et pla- un suppositoire rectal à 100 mg, centaires.
- suivi d'un comprimé à 25 mg toutes - Maladies maternelles sévères.
les 4 heures pendant 48 heures.
* Groupe 2 : ritodrine :
- perfusion IV de 50 µg/min,
- augmentation possible de 50 µg/min
toutes les 20 minutes jusqu'à cessation des contractions.
Ne pas dépasser la dose de
350 µg/min.
Remarque : en cas d'inefficacité du
tocolytique
(persistance
des
contractions ou des modifications
du col) ou d'effets indésirables
graves, administration de sulfate
de magnésium en IV (bolus de 5 g
suivi par une perfusion de 2 à 4
g/heure).
Sorties d’étude
Patientes analysées = 106 :
Résultats
(p > 0,05, différence non significative).
* Pourcentage de femmes ayant reçu un
traitement alternatif (sulfate de magnésium) pour inefficacité :
Tolérance
- Effets indésirables (arythmie, hypotenÉvaluation
* Critère de jugement principal : sion, hypokaliémie, douleur, diminution du
volume du liquide amniotique) :
efficacité du tocolytique.
* Critères de jugement secon- (p < 0,01).
daires :
- Arrêt du tocolytique pour intolérance
- tolérance maternelle,
groupe 1 = 0 versus groupe 2 = 24 %
- tolérance néonatale,
(p < 0,01).
- coût de la tocolyse.
* Tolérance néonatale :
- Poids à la naissance, score d'Apgar,
nombre d'enfants vivants et incidence des
détresses respiratoires, des hémorragies intracrâniennes et de la fermeture du canal
artériel : pas de différence significative.
- Décès : 5 (groupe 1 = 2 versus groupe 2 = 2).
* Coût des traitements :
17 fois inférieur dans le groupe 1 que dans
le groupe 2.
L’efficacité de l’indométacine est comparable à celle de la ritodrine, avec moins d’effets indésirables maternels
et fœtaux. L'indométacine semble être une bonne alternative aux tocolytiques de référence pour les gestations
≤ 32 semaines.
Conclusion du CNHIM
Cette étude n’a pas mis en évidence de différence significative concernant l’efficacité ( critère de jugement principal ) entre l’indométacine et la ritodrine. Il n’est pas possible de conclure à leur équivalence, l’étude réalisée
étant une étude de supériorité.
Sur le plan méthodologique, cette étude n' est pas réalisée en double aveugle ce qui entraîne certains biais, mais
s'explique par la différence de galénique des deux traitements.
Concernant la tolérance maternelle et fœtale, il est observé moins d’effets indésirables avec l'indométacine : pas
de cas d'hypertension pulmonaire ni de fermeture prématurée du canal artériel (complications majeures théoriques de traitement par indométacine). Cela s'explique par le fait que la durée du traitement n'excédant pas 48
heures, l'exposition maternelle et surtout fœtale était brève.
58
Tocolytiques
8.6. Effets indésirables
8.6.1. Chez la mère
- une insuffisance rénale aiguë chez le nouveau-né
(p = 0,005) (49), parfois associée à une hyperkaliémie (4 enfants sur 23) (74) ; ce phénomène est du à
la suppression de l'action compensatrice vasodilatatrice des rostagnadines, alors que l'action vasoconstrictive de l'angiotensine, de la noradrénaline et de l'ADH
est augmentée.
En obstétrique, les études cliniques ont montré une
bonne tolérance maternelle.
- Troubles gastro-intestinaux à type d'épigastralgies,
nausées, vomissements, diarrhées, constipation.
Rarement, des ulcérations apparaissent entraînant
des hémorragies digestives.
Cette toxicité est dose-dépendante.
- un risque majeur d’oligo-amnios par diminution de
la diurèse fœtale,
- Réactions d'hypersensibilité avec troubles respiratoires, cutanés et généraux (œdème de Quincke et
choc anaphylactique).
- une entérocolite hémorragique,
- une hyperkaliémie qui peut être sévère, en diminuant le taux de rénine et d'aldostérone (24),
- Troubles du système nerveux central : céphalées,
vertiges, convulsions, somnolence, insomnie, troubles
psychiques.
- une rétention hydrosodée par modification du bilan
hydrosodé assuré par les prostaglandines, diminuant
ainsi l'efficacité des diurétiques.
- Autres: alopécie, troubles oculaires, troubles rénaux.
8.6.2. Chez le fœtus
Ces accidents potentiels de l’indométacine ont
conduit de nombreux auteurs à déconseiller son
utilisation (65, 66).
L'indométacine est très mal tolérée par le fœtus, cf
Figure 6.
D’autres AINS ont été employés, surtout le kétoprofène, sans que des études cliniques méthodologiquement valables aient été menées (32).
Différents effets indésirables ont été retrouvés dans
les essais thérapeutiques :
Accumulation fœtale
de l'indométacine
Vasoconstriction directe
des vaisseaux pulmonaires
+
et/ou
Facteurs de risque
Durée de l'exposition
Périodes d'exposition
Posologies ?
Constriction du canal
artériel in utero
Hypertension pulmonaire fœtale in utero
Hypertrophie de la musculeuse des artérioles pulmonaires
Hypertrophie ventriculaire droite
Naissance
Persistance de l'hypertension artérielle pulmonaire chez le nouveau-né
Figure 6 : Proposition du mécanisme de toxicité de l’indométacine pour le fœtus.
d'après Turner et Levin (58, 80)
59
- une toxicité cardio-pulmonaire avec vasoconstriction
des vaisseaux pulmonaires et constriction du canal
artériel (69),
- une hypoxie sévère,
9. Conclusion
Tocolytiques
Toutefois, les inhibiteurs calciques ne possédant pas
d’AMM, les études réalisées présentent une puissance
faible et de nombreux biais. Actuellement, leurs
meilleures indications sont les cas où il existe une
contre-indication aux bêta-2 mimétiques (8, 90).
La prématurité demeure la première cause de mortalité et de morbidité néonatales à ce jour, malgré une
amélioration des méthodes visant à limiter ses conséquences (corticothérapie et transfert in utero) et les
progrès de la prise en charge pédiatrique.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens tel que
l'indométacine, utilisés hors AMM, peuvent entraîner
des effets indésirables fœtaux graves (fermeture prématurée du canal artériel, altération de la fonction
rénale) ce qui doit limiter leur utilisation. Le traitement n’est jamais donné en première intention et doit
être le plus bref possible. En pratique, ils sont déconseillés dans cette utilisation.
La menace d’accouchement prématuré est un phénomène multi-factoriel et les critères pronostiques cliniques (évaluation des contractions utérines et des
modifications cervicales) sont très imparfaits, obligeant les cliniciens à avoir recours à la tocolyse par
excès, conduisant ainsi à traiter chaque année plusieurs dizaines de milliers de femmes enceintes. Par
ailleurs, la suspicion d’une infection, première cause
de prématurité, contre-indique le recours à la tocolyse. La tocolyse demeure toutefois indispensable dans
la prise en charge de la menace d'accouchement prématuré, permettant l’administration de corticoïdes et le
transport in utero vers une maternité de niveau 3 (20).
Enfin, une revue de la littérature montre que les
recherches s’orientent vers des médicaments tels que
la trinitrine ou les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2
(COX2), présentant moins d'effets indésirables
fœtaux que les AINS (18).
De nouvelles cibles sont actuellement en cours d’évaluation ou encore à l’état de recherche. Ainsi, deux
enzymes clés des voies de signalisation - les protéines
kinase c et les nucléotides cycliques phosphodiestérases - sont la cible de médicaments myorelaxants et
d'antiinflammatoires tel que le rolipram (67).
Ainsi, de nombreux médicaments ont été utilisés en
tant que tocolytiques dans la menace d’accouchement
prématuré, avec ou sans AMM.
Les bêta-2 mimétiques constituent la classe de
référence des tocolytiques et disposent d’une AMM.
Les études très anciennes concernant le salbutamol,
d’une méthodologie très aléatoire, ne permettent pas
réellement de prouver son efficacité, mais son utilisation actuelle repose sur une longue expérience. Les
études portant sur l’ensemble des bêta-2 mimétiques
montrent une efficacité à court terme et une réduction
des taux d’accouchements prématurés. Toutefois, les
effets indésirables maternels graves, essentiellement
cardiaques, pulmonaires et métaboliques pouvant
conduire à la mort maternelle limitent leur utilisation.
Le respect des contre-indications, des précautions
d’emploi, de la posologie, de l’établissement d’un
bilan pré-thérapeutique et de la surveillance du traitement sont essentiels, et rendent l’utilisation de ces
médicaments délicate. Ainsi, les cliniciens ont plutôt
recours à des médicaments qui, à efficacité égale,
auraient moins d’effets indésirables que les bêtamimétiques (20).
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7 - Autret E. Les antiinflammatoires non stéroidiens en
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L'atosiban, premier antagoniste compétitif de l’ocytocine, semble être aussi efficace que les autres médicaments tocolytiques, avec un meilleur profil de tolérance. Il a obtenu une AMM comme tocolytique dans
les menaces d’accouchement prématuré. Malgré l’importance des essais cliniques de phase III, des données complémentaires sont nécessaires. En attendant
ces données, l'atosiban est considéré comme un traitement de première intention, notamment chez les
patientes ayant eu des effets indésirables inacceptables avec les tocolytiques conventionnels ou présentant des facteurs de risques significatifs.
Les inhibiteurs calciques présentent une efficacité
comparable voire supérieure aux bêta-2 mimétiques.
Leur tolérance est en revanche supérieure tant sur le
plan maternel que fœtal (20).
13 - Blondel B. Évolution des principaux indicateurs de santé
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Part II. Double blind study. J Perinatal Med 1984 ; 12 : 25.
96 - Documentation des laboratoires fabricant.
62
Glossaire
Hypocinésie utérine : anomalie par défaut de la
contraction utérine, pendant le travail, entraînant un
ralentissement voire un arrêt de la dilatation cervicale.
Béance cervico-isthmique : Incapacité du col et de
l’isthme utérin à se maintenir fermés. Elle est congénitale ou acquise.
Membranes déciduales : portion de la muqueuse
utérine qui, après l’accouchement, sera expulsée avec
le placenta.
Métrorragies : hémorragie utérine survenant en
dehors des règles.
Cardiomyopathie obstructive : affection du muscle
cardiaque caractérisée par une forte hypertrophie des
parois ventriculaires prédominant sur le septum et
rétrécissant pendant la systole la cavité ventriculaire
au point de la séparer en deux chambres. Cette affection se termine le plus souvent par une mort subite.
Muscle lisse unitaire : muscle constitué de fibres
formant une unité fonctionnelle telle qu'elles se
contractent ensemble.
Placenta praevia : insertion anormale du placenta
sur le segment inférieur de l’utérus.
Chorio-amniotite : inflammation ou infection de la
membrane amniotique, pouvant entraîner sa rupture
et un travail d’accouchement prématuré.
Pré éclampsie : association d’une hypertension artérielle et d’une protéinurie au cours de la grossesse.
Chorion : membrane externe de l’œuf.
Rupture des membranes : ouverture de la cavité
ovulaire avant tout début du travail quel que soit l’âge
gestationnel.
Curetage : ablation du contenu utérin ovulaire ou
endométrial à l’aide d’un instrument appelé curette.
Dystocie dynamique de démarrage : allongement
important de la durée du début du travail, excédant 6
heures pour obtenir une dilatation de 2 cm.
Thyréotoxicose : ensemble des symptômes dus à
une sur-imprégnation de l'organisme en hormones
thyroïdiennes.
Hydramnios : abondance anormale du liquide amniotique. Le poids du liquide amniotique dépasse 2 litres.
Vernix caseosa : matière grasse qui, chez beaucoup
de nouveaux-nés s'étale en couche plus ou moins
épaisse sur la région dorsale, les plis axillaires et
inguinaux.
Éclampsie : crise convulsive brutale, tonicoclonique,
au cours d’une grossesse compliquée d’hypertension
et de protéinurie.
Tocographie (ou tocométrie) : mesure et enregistrement des contractions utérines.
www.theriaque.org
www.cnhim.org
63
Amnios : membrane limitant la cavité amniotique qui
contient le liquide amniotique et le fœtus et qui tapisse la face interne du placenta et du chorion.
Tocolytiques
Tocolytiques
Tocolytiques
Samuel Limat1, Marie-Christine Woronoff-Lemsi1
et la participation du comité de rédaction
1. Service Pharmacie - CHU Besançon - Bld Fleming, 25 030 Besançon cedex
La menace d’accouchement prématuré est à l’origine
de dépenses de santé importantes : prise en charge
des épisodes de menace et coûts liés à la prématurité du nouveau-né (1).
En conséquence il n’est pas possible aujourd’hui de
procéder à une évaluation sur un plan pharmaco-économique des traitements tocolytiques dans les
menaces d’accouchement prématuré.
Dans ce contexte, pour être intéressante, l’approche
pharmaco-économique, doit être globale et intégrer
ces deux paramètres.
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Pour l’heure, les quelques études disponibles ont principalement comparé des stratégies de suivi (tests biologiques, arbres de décision…) et des organisations
des soins (télé-médecine, prise en charge hospitalière…) (2, 3, 4).
Même si la prévention est abordée dans ces études,
aucune analyse n’a spécifiquement comparé les différentes alternatives thérapeutiques. En particulier, le
profil médico-économique de l’atosiban n’est pas
déterminé.
Abstract
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TOCOLYTICS IN PRETERM LABOUR
Tocolysis is a treatment which aims to decrease or stop uterine contractions in preterm labour. The
objective is to limit mortality and morbidity due to prematurity. The delivery could be delayed for generally 48 hours and rarely for more than 7 days. A premature birth occurs between 22 and 37 amenorrhea weeks. The rate of premature delivery (5 to 10 % in France) is increasing due to plural pregnancies. The causes of preterm labour could be maternal, ovular, fetal or unknown causes. The diagnosis
is based on regular and painful uterine contractions, cervix of uterus alterations, membranes rupture
and metrorrhagia. The uterine contractions physiology depends on the myometrium (smooth muscle
constituted of myosin and actin filaments) activity. The potassium-calcium channels, the parasympathic nervous system neurotransmetters, some hormones and local metabolites (ocytocin, prostaglandins, progesterone, catecholamines, beta-2 agonists) regulate the frequency and the intensity of spontaneous uterine contractions.
The treatment consists in rest and in tocolysis.
Beta-2 agonists (salbutamol and ritodrine essentially, terbutaline to a limited extent) have a short-term
efficacy with a decrease of premature deliveries. But their cardiac-pulmonary-metabolic side effects
limit their use. Atosiban — oxytocin antagonist — seems to be as efficient as the other tocolytics ad to
have better tolerance. It is considered as a first line treatment. Calcium channel blockers (nifedipine,
nicardipine) have no official agreement in the preterm labour indication. Their efficacy is the same or
better than the beta-2 agonists one. Non steroidal antiinflammatories are not indicated and not used
because of their severe fetal side effects. Tocolytics are essential in the preterm labour management.
They allow corticoids administration and the mother transportation in a specialized maternty hospital.
The pharmacoeconomical evaluation of these tocolytics treatments is no realised today.
Key words : atosiban, delivery, indomethacin, nifedipine, nicardipine, ocytocine, pregnancy, prematurity, preterm labour, ritodrine, salbutamol, terbutaline, tocolysis.
64

Tocolytiques et menace d`accouchement prématuré

Transcription

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