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Basic Science for Clinicians
Circulating Biomarkers of Collagen Metabolism in
Cardiac Diseases
Begoña López, PhD; Arantxa González, PhD; Javier Díez, MD, PhD
A
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on February 20, 2017
lterations of the structure and composition of cardiomyocyte and noncardiomyocyte compartments of the
myocardium appear to play a central role in the pathogenesis
of heart failure (HF) associated with a number of cardiac
diseases. Among these alterations, changes in the quantity
and quality of the extracellular matrix, including the collagen
network, have been characterized that induce remodeling of
the myocardium and ultimately deteriorate left ventricular
(LV) function and facilitate the development of HF. Studies
on circulating biomarkers of collagen metabolism have attracted the attention of the medical community, and some
circulating biomarkers have been proposed as potential useful
tools to improve diagnosis, prognosis, and therapy in cardiac
diseases that develop HF.1 However, the available data are far
from conclusive and from affording incremental value to the
knowledge provided by more classic diagnostic tools. This is
due mainly to 3 limitations. First, collagen is the most
abundant protein in the body, and its turnover is so dynamic
that not all circulating molecules proposed as biomarkers
actually reflect changes in collagen metabolism, namely at
the cardiac level. Second, a thorough understanding of the
association of a given biomarker with the pathological features of the collagen network in the cardiac disease under
study has not been considered essential, thus weakening its
pathophysiological meaning. Third, several methodological
issues may introduce a number of confounding factors into
the measurements of circulating biomarkers of collagen
metabolism, thus bringing into question the validity of the
available results. Therefore, this article is not aimed at
providing a systematic review of all the published information on circulating biomarkers of collagen metabolism in
cardiac diseases but at analyzing the biochemical, pathophysiological, and methodological aspects to be taken into account
to overcome the above limitations and to improve the clinical
applicability of such molecules.
cans, and bioactive signaling molecules. The collagen network is a metabolically active structure in the sense that the
balance between the synthesis and degradation of collagen
determines its turnover, which is estimated to be from 80 to
120 days.2 The turnover is regulated by fibroblasts and by
fibroblasts differentiated to myofibroblasts (Figure 1).3 These
cells respond to mechanical stretch, autocrine and paracrine
factors generated locally (eg, vasoactive peptides such as
angiotensin II and growth factors such as transforming
growth factor-␤ or connective tissue growth factor), and
hormones derived from the circulation (eg, aldosterone). In
addition, a number of proinflammatory cytokines (eg, tumor
necrosis factor-␣, interleukin-1 and -6) secreted by monocytes and macrophages also influence the function of fibroblasts and myofibroblasts. The responses of these cells to all
the aforementioned factors include changes in their rates of
proliferation and migration and modifications in their capacity to synthesize and secrete fibrillar collagen precursors
(namely the 2 more abundant subtypes present in the heart:
procollagen types I and III), as well as enzymes that process
procollagen precursors to mature collagen able to form fibrils
and fibers (eg, procollagen proteinases and lysyl oxidase),
enzymes that degrade collagen molecules within fibers (eg,
matrix metalloproteinases [MMPs]), and signaling molecules
that regulate the interaction of the extracellular matrix with
parenchymal cells (eg, matricellular proteins) (Figure 1). The
clinical investigation of circulating biomarkers of collagen
metabolism has provided a number of candidate molecules
that can be classified into 2 categories: biomarkers related to
the synthesis of collagen molecules that will form the new
collagen fibers and biomarkers related to the degradation of
collagen molecules integrating the old fibers.
Biomarkers Related to Collagen Synthesis
Once procollagen types I and III are synthesized and secreted
by fibroblasts and myofibroblasts as a triple-helix procollagen precursor containing terminal propeptides, the propeptides are cleaved in block by specific procollagen proteinases,
allowing the integration of the resulting collagen molecule
into the growing fibril. The released propeptides reach the
bloodstream and can be detected in blood. If the propeptides
are cleaved in every molecule of collagen and the amount of
Circulating Biomarkers of
Collagen Metabolism
Collagen Metabolism
The extracellular matrix contains a fibrillar collagen network,
a basement membrane, proteoglycans and glycosaminogly-
From the Division of Cardiovascular Sciences, Centre for Applied Medical Research, and Department of Cardiology and Cardiovascular Surgery,
University Clinic, University of Navarra, School of Medicine, Pamplona, Spain.
Correspondence to Dr Javier Díez, Área de Ciencias Cardiovasculares, Centro de Investigación Médica Aplicada, Avda/ Pío XII, 55, 31008 Pamplona,
Spain. E-mail [email protected]
(Circulation. 2010;121:1645-1654.)
© 2010 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912774
1645
1646
Circulation
April 13, 2010
Figure 1. Schematic representation of
the different steps involved in the synthesis and degradation of collagen types
I and III in the heart, as well as of the
cells and the humoral factors involved in
its regulation at the extracellular (interstitium) level.
propeptides quantified in the circulation is proportional to the
amount of collagen formed, these propeptides qualify as
indexes of collagen synthesis. This holds true for the carboxyterminal propeptide of procollagen type I (PICP) and likely
for the amino-terminal propeptide of procollagen type I
(PINP) (Figure 2).4 In fact, a stoichiometric ratio of 1:1 exists
between the number of collagen type I molecules produced
and the PICP molecules released. On the other hand, the
carboxy-terminal and amino-terminal propeptides of collagen
type III (PIIICP and PIIINP, respectively) are not completely
cleaved during the conversion of procollagen type III into
collagen type III, remaining to some extent in the final fiber
and thus also being released during fiber degradation.5
Consequently, the stoichiometric ratio between the number of
collagen type III molecules produced and the number of
PIIICP and PIIINP molecules released may vary.
Biomarkers Related to Collagen Degradation
The degradation of collagen fibers is mediated by the MMP
family of enzymes that can be inhibited by direct interaction
with naturally occurring, specific tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1 to TIMP-4).6 Interstitial collagenase
(MMP-1), neutrophil collagenase (MMP-8), and collagenase-3 (MMP-13) initiate the digestion of collagens by
hydrolyzing the peptide bond following a glycine residue
located at a distance of three quarters of the collagen
molecule length from the amino-terminal extreme. The resulting one-quarter carboxy-terminal telopeptide released by
the action of MMP-1 on collagen type I (CITP) is found in an
immunochemically intact form in blood (Figure 2).7 A
stoichiometric ratio of 1:1 exists between the number of
collagen type I molecules degraded and of CITP molecules
released, and the amount of CITP that reaches the circulation
Figure 2. Peptides released during the
extracellular synthesis and degradation
of collagen type I that reach the bloodstream from the tissue interstitium.
López et al
Biomarkers of Collagen Metabolism
1647
Figure 3. Histological sections of endomyocardial biopsies from a healthy subject (A), a hypertensive patient with LV
hypertrophy showing increased interstitial deposition of collagen fibers or fibrosis (B, arrows), a patient with ischemic
heart disease and LV dilatation showing
loss of collagen scaffold around individual cardiomyocytes and groups of cardiomyocytes (C, arrowheads), and a
patient with idiopathic dilated cardiomyopathy showing both fibrosis and loss of
collagen scaffold (D, arrows and arrowheads). Sections were stained with
Picrosirius red; collagen is identified in
red (original magnification ⫻20).
is proportional to the amount of fibrillar collagen degraded.8
Therefore, CITP may qualify as an index of MMP-1–
dependent collagen type I degradation.
The resulting three-quarter fragment amino-terminal telopeptide released by MMP-1 from the collagen molecule is
further degraded by MMP-2 and MMP-9 or gelatinases. The
final fragmented matrix peptides or matrikines released by
the action of these enzymes have biological activities in the
regulation of collagen metabolism and angiogenesis. For
instance, the tripeptide glycyl-histidyl-lysine (GHL) derived
from collagen type I stimulates new collagen synthesis by
fibroblasts.9 It has also been shown that GHL stimulates
MMP-2 expression and secretion by fibroblasts in culture,10
suggesting a redundant and cooperative role among some
MMPs and matrikines. Although the tripeptide GHL can be
found in human plasma (Figure 2),11 its stoichiometry relative
to the degradation of the larger collagen type I telopeptide is
unknown.
Circulating Biomarkers of Collagen
Metabolism in Cardiac Diseases
Alterations of the Myocardial Collagen Network in
Cardiac Diseases
Disturbances of collagen metabolism can lead to abnormalities in the architecture and composition (ie, remodeling) of
the collagen network that, in turn, will result in alterations of
LV morphology and function (reviewed elsewhere12–14). In
some cases, increased collagen synthesis over degradation
occurs that leads to accumulation of collagen fibers. This
includes distinctive patterns of reparative and reactive myocardial fibrosis, each of which alters diastolic myocardial
stiffness and facilitates ventricular hypertrophy and diastolic
dysfunction (Figure 3). Alternatively, the predominance of
degradation over synthesis leads to the disruption and loss of
myocardial collagen scaffold and/or decline in matrix tensile
strength that can be responsible for ventricular dilatation and
systolic dysfunction (Figure 3). Depending on the temporal
sequence of the disease process and on the localization, either
diffuse or focal, of the injury, these 2 patterns may coexist at
variable degrees within the same myocardium (Figure 3). It
has been proposed that the aforementioned alterations of the
collagen network are present in 4 major types of cardiac
diseases15–18: ischemic heart disease, heart disease associated
with pressure overload, heart disease associated with volume
overload, and intrinsic myocardial disease or cardiomyopathy
(Table 1).
Circulating Biomarkers of Collagen Metabolism
and Alterations of the Myocardial
Collagen Network
Because biomarkers of collagen metabolism present in blood
are not cardiac specific, the problem of how to demonstrate
their relationship with the lesions of the collagen network
present in cardiac diseases emerges. To address this issue, we
have proposed that a given circulating biomarker must be
investigated to answer a number of questions (Table 2).19
Because this is an invasive and expensive investigation, not
practical for routine assays, published information on this
topic is scarce. Nevertheless, some preliminary data are
already available that deserve to be considered.
Serum PICP
It has been observed that, in the setting of steady-state
production by extracardiac sources, PICP detected in peripheral blood from patients with hypertensive heart disease
1648
Circulation
Table 1.
April 13, 2010
Alterations of the Collagen Matrix Present in Cardiac Diseases
Myocardial Fibrosis
Loss of Myocardial Collagen
Scaffold
Develops late within the infarct zone and
may appear remote to the infarct zone
Appears early within the infarct
zone
Cardiac Diseases
Ischemic heart disease
With previous MI
Without previous MI
Parallels the development of HF
Pressure overload
HHD
Accompanies the development of cLVH
and diastolic dysfunction
Aortic stenosis
Accompanies the development of cLVH
Is associated with the deterioration
of systolic function
Volume overload
Mitral regurgitation
Accompanies the development of
eLVH
Cardiomyopathy
Idiopathic dilated cardiomyopathy
Parallels the development of HF
Diabetic cardiomyopathy
Accompanies the development of LVH
and LV dysfunction
Hypertrophic cardiomyopathy
Accompanies the development of LVH
and LV dysfunction
MI indicates myocardial infarction; HHD, hypertensive heart disease; cLVH, concentric LV hypertrophy; and eLVH, eccentric LV
hypertrophy.
(HHD) is mainly of cardiac origin because a positive gradient
exists for its serum concentration from the coronary sinus
towards antecubital vein in these patients but not in normotensive subjects (Figure 420 –24) and the concentrations of
peripheral and coronary PICP are highly correlated in patients
with HHD.20 PICP has been shown to be associated with
myocardial fibrosis in patients with HHD (Figure 520 –23)20,21 and
patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.25 In addition,
PICP is associated with LV mass index (Figure 5) and LV
chamber stiffness (Figure 5) in patients with HHD.20 –23,26,27
Similar associations have been reported in patients with
idiopathic dilated cardiomyopathy.25 Besides, it has been
shown that PICP concentration, the extent of myocardial
fibrosis, and LV chamber stiffness change in parallel in
response to antihypertensive therapy in patients with
HHD.22,28,29 Finally, increased concentrations of PICP detect
severe fibrosis21 and predict HF with preserved ejection
fraction30 in patients with HHD with an acceptable sensitivity
and specificity.
Table 2. Questions to Be Answered Before a Circulating
Molecule Can Be Considered as a Biomarker of the Myocardial
Collagen Network
Is there an association between its expression or mechanism of production
in the myocardium and its blood concentration?
Is there a positive gradient from its concentration in coronary sinus blood
toward its concentration in peripheral vein blood, thus proving its main
cardiac origin?
Are there associations of its concentration in blood with the myocardial
histopathological alteration and the disturbances of LV morphology and
function under study?
Do its levels vary in parallel with the changes in the above myocardial
alteration and LV disturbances induced by treatment?
Does it exhibit adequate diagnostic performance (eg, sensitivity and
specificity) to detect the histopathological alterations under study?
Serum PIIINP
Although the cardiac origin of circulating PIIINP in patients
with cardiac diseases remains to be proven, an association has
been found between PIIINP concentrations and myocardial
collagen type III content in patients with ischemic heart
disease and patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.31 In
addition, an inverse association has been found between
PIIINP and transmitral flow parameters assessing diastolic
function23 and longitudinal systolic strain assessing systolic
function32 in patients with HHD. Furthermore, increased
PIIINP shows good sensitivity and specificity for predicting
HF with preserved ejection fraction in these patients.30
Serum CITP
Whereas the pathophysiological meaning of isolated CITP
measurement still remains to be established, this peptide can
be used in combination with PICP to assess collagen type I
turnover indirectly. In fact, on the basis of data obtained in
hypertensive animals,33 it has been proposed that the circulating PICP:CITP ratio may be an index of the degree of
coupling between the synthesis and the degradation of collagen type I. Of interest, the ratio is associated with the severity
of myocardial fibrosis in patients with HHD,22 suggesting that
an increased ratio, reflecting the predominance of synthesis
over degradation, may lead to fibrosis in these patients.
Plasma MMP-1
A higher concentration of MMP-1 has been found in coronary
sinus blood compared with antecubital vein blood in patients
with HHD but not in normotensive subjects (Figure 4).24
Moreover, a highly significant direct correlation has been
found between MMP-1 detected in coronary blood and
peripheral blood in these patients.24 Of interest, in patients
with HHD and HF, MMP-1 concentration measured in
peripheral blood increases in parallel with the increase in
López et al
1649
Figure 4. Serum concentration of PICP
(A) and plasma MMP-1 (B) measured in
blood from the coronary sinus and blood
from the antecubital vein in normotensive control subjects (white columns)
and hypertensive patients with HF (solid
columns). *P⬍0.01 vs control subjects.
Data derived from References 20
through 24.
myocardial MMP-1 expression and is higher in patients with
loss of myocardial collagen scaffold than in patients without
this lesion (Figure 6).24 In addition, MMP-1 is directly
associated with LV end-diastolic volume dimensions (Figure
6) and inversely with ejection fraction (Figure 6) in patients
with HHD and HF.24 Thus, in the setting of steady-state
production by extracardiac sources, an excess of circulating
MMP-1 in patients with HHD can be considered of cardiac
origin. Whereas myocardial MMP-1 expression has been
reported to be altered in patients with cardiac diseases
associated with either fibrosis (eg, aortic stenosis34) or loss of
collagen scaffold (eg, idiopathic dilated cardiomyopathy35
and ischemic heart disease36), no studies have been performed
to analyze the association of myocardial and circulating
MMP-1 in these patients.
Plasma TIMP-1
A positive gradient and a direct correlation have been
reported between TIMP-1 concentration in coronary sinus
blood and TIMP-1 concentration in antecubital vein blood in
patients with HHD after exclusion of other extracardiac
sources, suggesting the potential cardiac origin of circulating
TIMP-1 in these patients.24 However, the association of the
circulating levels of this molecule with its myocardial expression has not yet been demonstrated. Increased TIMP-1 has
been found to exhibit good sensitivity and specificity for
predicting diastolic dysfunction37 and HF with preserved
ejection fraction38 in patients with HHD. Interestingly, it has
been reported that TIMP-1 is an independent predictor of
all-cause mortality risk in patients with chronic HF and that
its prognostic information is incremental when added to a set
of clinical and biochemical chronic HF descriptors.39
On the other hand, it has been proposed that the circulating
MMP-1:TIMP-1 ratio may serve as an indirect index of
circulating unbound MMP-1. In this regard, an abnormally
low MMP-1:TIMP-1 ratio has been found in patients with
hypertrophic cardiomyopathy and passive diastolic dysfunction.40 It has been reported that the circulating MMP1:TIMP-1 ratio is directly associated with LV end-diastolic
diameter and inversely associated with ejection fraction in
patients with HHD.24 Of interest, an association has been
reported between the MMP-1:TIMP-1 ratio and the degradation of collagen fibers in patients with idiopathic dilated
cardiomyopathy before and after LV assist device support.41
Other Circulating Biomarkers
Whereas parallel changes in myocardial collagen content and
serum PINP have been reported in HF patients presenting
reverse LV geometric remodeling after prolonged LV assist
device support,42 no significant correlations were found
between the 2 parameters. On the other hand, although
plasma MMP-9 levels have been found to be associated with
Figure 5. Associations found between
serum concentration of PICP measured
in blood from the antecubital vein and
histologically assessed collagen volume
fraction divided in tertiles (A), LV mass
index (B), and LV chamber stiffness (C)
in hypertensive patients. Data derived
from References 20 through 23.
1650
Circulation
April 13, 2010
Figure 6. MMP-1 measured in blood
from the antecubital vein in hypertensive
patients with HF classified in accordance
with the absence or presence of
endomysial collagen disruption (A), and
associations of MMP-1 with LV enddiastolic volume (B) and LV ejection fraction (C) in hypertensive patients with HF.
Data derived from Reference 24.
Reprinted from López et al,24 Copyright
© 2006, with permission from Elsevier.
late gadolinium enhancement by cardiac magnetic resonance
(a potential index of myocardial collagen content) in patients
with hypertrophic cardiomyopathy,43 no data are available in
the literature on the association of circulating gelatinases with
alterations of the myocardial collagen network in cardiac
patients. Finally, there is no available information on serum
PIIICP in cardiac diseases.
Aspects Influencing the Clinical Evaluation
of Circulating Biomarkers of
Collagen Metabolism
Aspects Related to the Immunoassay Method
of Detection
All the aforementioned peptides and proteins can be measured in serum or plasma samples easily, reproducibly, and
inexpensively with commercially available ELISAs or radioimmunoassays. However, different commercial kits for the
same biomarker may give variable quantitative results, depending on the antibodies and standards used; therefore, it is
important to standardize these determinations before applying
them to routine clinical practice. More important, this aspect
must be taken into account in comparisons of values of 1
biomarker provided by different studies using different methods.
On the other hand, whereas most of the peptides generated
during the processing of procollagen types I and III are found
as 1 antigen form in serum, PINP appears in 2 different
forms: 1 form corresponding to the whole propeptide and a
smaller form that is the product of its degradation.44 It is thus
important to use assays that can identify the intact molecule
as the biomarker of interest.
Aspects Related to the Elimination of Circulating
Biomarkers From the Circulation
Another potential confounding factor in the interpretation of
blood concentrations of collagen markers is their pathway of
elimination. The propeptides PICP and PIIINP are cleared via
uptake by endothelial cells in the liver.45,46 As a consequence,
in conditions of chronic liver insufficiency, the increases in
their serum concentrations may reflect reduced hepatic clearance but not increased production. On the other hand, CITP is
believed to be cleared through the kidneys because of its
small size (⬇12 kDa). Thus, a glomerular filtration rate2 ⬍50
mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺1 facilitates the increase in CITP serum
concentration.7
The mechanisms for the clearance of MMPs and TIMPs
are not yet fully understood. One mechanism for MMPs may
be their own autoproteolysis, as shown for MMP-1.47 Extracellular MMP concentrations can also be regulated by direct
clearance of the intact proteins via low-density lipoprotein–
related scavenger receptors and subsequent degradation.48 In
addition, cleavage of ␣2-macroglobulin by most MMPs induces a conformational change that irreversibly traps the
enzyme.49 This complex is eventually endocytosed and degraded. Of interest, MMP-1 bound to ␣2-macroglobulin is not
recognized by most of the kits for the detection of circulating
MMP-1.
Aspects Related to the Demographics of
the Subjects
It is important to note that the serum concentrations of some
of the above biomarkers may change as a function of
demographics in the absence of cardiovascular disease. For
instance, in infants and children, serum PICP concentration
correlates with growth velocity50; thus, it is physiologically
increased in these populations. On the other hand, in
community-based studies, it has been reported that PIIINP
levels increased with age and body mass index51 and that
TIMP-1 levels increased with age and male sex.52 Thus, the
confounding influence of these factors must be excluded in
all studies of circulating biomarkers of collagen metabolism.
Aspects Related to the Presence of Comorbidities
Taking into account the diversity of tissue sources of collagen
biomarkers considered here, changes in their blood levels
López et al
Table 3. Alterations of Circulating Collagen-Derived Peptides
in Patients With Noncardiac Diseases
Reference
⬎CITP
55
⬎PICP, ⬎PINP
56
Chronic liver diseases (cirrhosis of
different origins)
⬎PIIINP
57
Chronic kidney disease (stages 4
and 5 with high-turnover
bone disease)
⬎PICP, ⬎CITP
58
Osteoarthritis, rheumatoid arthritis
⬎PIIINP, ⬎CITP
59
Diffuse fibrosing lung disease
⬎PICP, ⬎CITP
60
Metastatic bone disease (cancer of
the breast, lung, prostate, and other sites)
Metabolic bone disease (severe
osteoporosis)
Finally, it is of note that long-term pharmacological treatment, namely with drugs used to treat cardiovascular diseases, may modify the serum levels of biomarkers of collagen
metabolism. For instance, it has been reported that serum
PICP decreases in hypertensive patients being treated with
angiotensin type 1 receptor antagonists28,61– 64 or HF patients
treated with the loop diuretic torasemide,27,29 PIIINP decreases in HF patients treated with aldosterone antagonists,65– 68 CITP and MMP-1 increase in hypertensive patients
treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors,69,70
and CITP decreases in hypercholesterolemic patients treated
with statins.71 Thus, the potential influence of previous
pharmacological treatment must be carefully considered in
studies assessing serum biomarkers of collagen metabolism
in cardiac patients.
Other inflammatory and fibrogenic
diseases
⬎ Indicates abnormally increased level or ratio.
Aspects Related to the Cost-Benefit Analysis
Imaging technologies can assess cardiac diseases in humans
with a higher degree of sensitivity and specificity than
biochemical methods. Magnetic resonance imaging is a
promising technique, with the late gadolinium enhancement
areas in the myocardium probably representing fibrotic regions.72 This methodology is also rapidly evolving to involve
imaging and monitoring of collagen synthesis (ie, using
99m
Tc-labeled peptides that bind to activated fibroblasts).73
The negative aspects of these methodologies compared with
the immunoassays of circulating biomarkers are the high cost,
technical difficulty, and low availability. Indeed, the economic impact of biochemical and/or imaging technologies is
a major issue for national health systems and the necessity to
make present-day advanced technology cost-effective. However, the anticipated resultant reduction in morbidity and
mortality with longer productive lives may tremendously
offset those costs.
From all the above considerations, it is obvious that the
influence of a number of methodological limitations and
potential confounding factors need to be carefully taken into
account when measuring and interpreting circulating biomarkers of collagen metabolism in patients with cardiac diseases.
Therefore, although numerous articles have been published
reporting alterations of these biomarkers in cardiac diseases
that are associated with either myocardial fibrosis or loss of
myocardial collagen scaffold, just a few meet this require-
may be related not to alterations of the myocardial collagen
network but to alterations of collagen in other organs. Some
preliminary data suggest that changes in concentrations of
some of these biomarkers present in patients with vascular
diseases represent integrated abnormalities of the cardiovascular collagen. For instance, it has been reported that arterial
stiffness was directly correlated with serum PICP in elderly
patients with HHD.53 Other authors have reported an inverse
association between arterial stiffness and plasma MMP-1 in
hypertensive patients.54 Although no cardiac parameters were
included in a multiple regression analysis to assess whether
they influenced the correlations between arterial stiffness and
serum biomarkers, these observations suggest that in arterial
hypertension, alterations in these molecules may reflect
disturbances of collagen metabolism that occur not just at the
myocardial but also at the arterial wall level.
On the other hand, the presence of concomitant noncardiovascular diseases affecting collagen matrix can also affect the
circulating levels of these molecules because none of them
are exclusively from a cardiac origin (Table 355– 60). This
means that before changes in blood concentrations of biomarkers of collagen metabolism can be specifically attributed to
alterations in myocardial collagen network, the presence of
these conditions must be excluded in the patients under study.
Table 4. Alterations of Circulating Biomarkers of Collagen Metabolism in Patients With Cardiac Diseases Associated
With Lesions of the Collagen Network
Cardiac Diseases
Ischemic heart disease
Hypertensive heart disease
Aortic stenosis
1651
Aspects Related to the Effects of
Pharmacological Treatment
Major Alterations of
Serum Biomarkers
Diseases
⬎PICP
⬎PICP:CITP
⬎PIIINP
⬎MMP-1
⬎MMP-1:TIMP-1
74 –77
78
31, 65– 68, 76,79 – 82
83– 87
20, 21, 28–30, 61, 62, 88
22, 28
23, 32, 88–90
24
24
25
31
92
93
91
Mitral regurgitation
Idiopathic dilated cardiomyopathy
Diabetic cardiomyopathy
63, 94
Hypertrophic cardiomyopathy
40, 64
⬎ Indicates abnormally increased level or ratio. Numbers are references.
95
1652
Circulation
April 13, 2010
ment and thus provide information on potential clinical
usefulness (Table 420 –25,28 –31,40,61– 68,74 –95). Of interest, some
of these studies report alterations in ⬎1 biomarker, thus
providing the opportunity for a several-biomarker combination as a more informative approach to the alterations of
collagen metabolism under study.
10.
11.
Conclusions and Future Directions
Despite the available information on circulating biomarkers
of collagen metabolism, a number of major limitations remain
that weaken their clinical usefulness. It is likely that these
limitations are the result of the lack of adequate strategies to
investigate a given biomarker from its pathobiological fundamentals to its assessment in clinical practice. Therefore, the
time has come for collaborative research initiatives aimed at
definitively covering in an integrated manner the following
aspects: (1) demonstration of the connections between the
measured levels of the molecules proposed as biomarkers, the
lesions of the myocardial collagen network, and the alterations of LV anatomy and function; (2) prospective validation
of incremental information provided by a multimarker strategy combining these molecules with standard biochemical
markers (eg, circulating natriuretic peptides) and emerging
genetic and imaging markers in independent populations; (3)
assessment of effects of their measurements on patient
management and outcomes; and (4) evaluation of the feasibility and cost-effectiveness of the application of this strategy
in the community. With the information provided in this
review, some biomarkers emerge as the most appropriate
candidates for initiating such a collaborative research.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Sources of Funding
This work was partially funded through the UTE-FIMA cooperative
project, the Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares from the Instituto de Salud Carlos III,
Ministry of Science and Innovation, Spain (grant RD06/0014/0008),
and the European Union (InGenious HyperCare, grant
LSHM-CT-2006-037093).
22.
23.
Disclosures
None.
24.
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KEY WORDS: biomarkers 䡲 collagen
䡲 cardiac remodeling, ventricular
䡲
extracellular matrix
䡲
heart diseases
Circulating Biomarkers of Collagen Metabolism in Cardiac Diseases
Begoña López, Arantxa González and Javier Díez
Circulation. 2010;121:1645-1654
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912774
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Recherche fondamentale et applications cliniques
Les biomarqueurs circulants du métabolisme du
collagène dans les maladies cardiaques
Begoña López, PhD ; Arantxa González, PhD ; Javier Díez, MD, PhD
es altérations de la structure et de la composition des
compartiments cardiomyocytaires et non cardiomyocytaires du myocarde semblent jouer un rôle majeur dans
la pathogenèse de l’insuffisance cardiaque (IC) associée à
diverses pathologies cardiaques. Ces altérations consistent
notamment en des modifications de la quantité et de la qualité
de la matrice extracellulaire, qui intéressent entre autres les
fibres de collagène et induisent un remodelage myocardique,
ce qui, à terme, aboutit à une détérioration de la fonction
ventriculaire gauche (VG) et favorise le développement d’une
IC. Cela a conduit la communauté médicale à s’intéresser aux
biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène, dont
certains ont été jugés potentiellement utiles pour améliorer
le diagnostic, le pronostic et le traitement des affections
cardiaques pourvoyeuses d’IC.1 Néanmoins, les données
disponibles sont loin d’être concluantes et ne contribuent pas
à enrichir les connaissances apportées par les instruments
diagnostiques plus conventionnels. Cela tient principalement
à trois écueils. Le premier découle du fait que le collagène est
la plus abondante des protéines de l’organisme et que son
renouvellement est si dynamique que les molécules circulantes
envisagées comme marqueurs potentiels ne sont pas toutes
révélatrices des modifications dont le métabolisme de cette
protéine est effectivement l’objet au niveau cardiaque. En
deuxième lieu, les investigateurs ne se sont pas véritablement
attachés à approfondir le lien existant entre un biomarqueur
donné et les altérations de la trame de collagène observées
dans l’affection cardiaque qu’ils étudiaient, de sorte que
l’intérêt physiopathologique d’un tel marqueur s’en est trouvé
diminué. Troisièmement, diverses difficultés méthodologiques
peuvent contribuer à ce qu’un certain nombre de facteurs
confondants vienne entacher la mesure des biomarqueurs
sériques du métabolisme du collagène, cela conduisant à
douter de la validité des résultats obtenus. C’est pourquoi
notre intention n’est pas ici de procéder à une revue
systématique de toutes les informations publiées sur l’apport
des biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène
dans les maladies cardiaques, mais d’analyser les aspects
biochimiques, physiopathologiques et méthodologiques
devant être pris en considération pour surmonter les obstacles
mentionnés plus haut et améliorer les possibilités d’utilisation
clinique de ces molécules.
Biomarqueurs circulants du
métabolisme du collagène
L
Le métabolisme du collagène
La matrice extracellulaire est constituée d’un maillage de
fibres de collagène, d’une membrane basale, de protéoglycanes
et de glycosaminoglycanes ainsi que de molécules de
signalisation bioactives. Le réseau de collagène est une
structure métaboliquement active dans la mesure où son
rythme de renouvellement, que l’on estime de l’ordre de 80 à
120 jours, est le résultat d’un équilibre entre synthèse et
dégradation des fibres.2 Ce renouvellement est régulé par
les fibroblastes et par les fibroblastes différenciés en myofibroblastes (Figure 1).3 Ces cellules réagissent à l’étirement
mécanique, aux facteurs autocrines et paracrines produits
localement (dont des peptides vasoactifs tels que l’angiotensine II et des facteurs de croissance tels que le facteur
de croissance transformant β ou le facteur de croissance
des tissus conjonctifs) et à des hormones circulantes (dont
l’aldostérone). Certaines cytokines pro-inflammatoires (dont
le facteur de nécrose tumorale α et les interleukines 1 et 6) qui
sont sécrétées par les monocytes et les macrophages influent
également sur la fonction des fibroblastes et des myofibroblastes. Ces cellules répondent aux divers facteurs qui
viennent d’être mentionnés en modifiant non seulement leurs
rythmes de prolifération et de migration, mais aussi leur
capacité de synthèse et de sécrétion des précurseurs du
collagène fibrillaire (dont les deux sous-types les plus
abondants au niveau cardiaque sont les procollagènes de
types I et III), des enzymes qui régissent la transformation
de ces précurseurs en collagène mature apte à former des
fibrilles et des fibres (ces enzymes comprenant notamment
les procollagène-peptidases et la lysyl-oxydase), des enzymes
qui dégradent les molécules de collagène à l’intérieur des
fibres (dont les métalloprotéases matricielles [MPM]) ainsi que
des molécules de signalisation qui contrôlent l’interaction
entre la matrice extracellulaire et les cellules parenchymateuses (dont les protéines matricellulaires) (Figure 1). La
recherche clinique sur les biomarqueurs sériques du
métabolisme du collagène a permis d’identifier plusieurs
molécules candidates pouvant être classées en deux
catégories : les marqueurs en rapport avec la synthèse des
Département des Sciences Cardiovasculaires, Centre de Recherche Médicale Appliquée et Service de Cardiologie et de Chirurgie Cardiovasculaire,
Clinique Universitaire, Université de Navarre, Faculté de Médecine, Pampelune, Espagne.
Correspondance : Dr Javier Díez, Area de Ciencias Cardiovasculares, Centro de Investigación Médica Aplicada, Avda. Pío XII, 55, 31008 Pamplona,
Espagne. E-mail : [email protected]
(Traduit de l’anglais : Circulating Biomarkers of Collagen Metabolism in Cardiac Diseases.Circulation. 2010;121:1645–1654.)
© 2010 Lippincott, Williams & Wilkins
Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org
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Circulation
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Figure 1. Représentation schématique des
différentes étapes de la synthèse et de la
dégradation intracardiaques du collagène de
types I et III ainsi que des cellules et facteurs
humoraux impliqués dans la régulation de
ces processus au niveau extracellulaire
(interstitiel).
molécules de collagène destinées à former de nouvelles fibres
et ceux reflétant la dégradation des molécules de collagène
présentes dans les fibres âgées.
Biomarqueurs impliqués dans la synthèse du
collagène
Une fois que les procollagènes de types I et III ont été
synthétisés et sécrétés par les fibroblastes et les myofibroblastes sous la forme de précurseurs à triple hélice contenant
des propeptides terminaux, ces propeptides sont clivés en
bloc par des procollagène-protéases spécifiques, de manière à
permettre l’incorporation de la molécule de collagène ainsi
formée à la fibrille en voie de constitution. Les propeptides
libérés passent dans le sang circulant, où il est possible de les
doser. Dès lors que l’un de ces propeptides est clivé en
donnant chaque fois naissance à une molécule de collagène
et que sa concentration sanguine est proportionnelle à la
quantité de collagène formé, on est fondé à considérer ce
propeptide comme un marqueur de la synthèse du collagène.
Il en va ainsi du propeptide carboxy-terminal du procollagène
de type I (PICP) et probablement aussi de son propeptide
amino-terminal (PINP) (Figure 2).4 Il existe, en fait, un
rapport stœchiométrique de 1/1 entre le nombre de
molécules de collagène de type I produites et la quantité
de molécules de PICP libérées. En revanche, les propeptides
carboxy-terminal et amino-terminal du collagène de type III
(PIIICP et PIIINP) ne sont qu’incomplètement clivés
pendant la conversion du procollagène de type III en
collagène de type III ; de ce fait, il en subsiste une partie
dans les fibres finales, qui est également libérée lors de la
dégradation de ces dernières.5 Le rapport stœchiométrique
entre le nombre de molécules de collagène de type III
produites et les quantités de molécules de PIIICP et de
PIIINP libérées peut donc varier.
Figure 2. Peptides libérés au cours de
la synthèse et de la dégradation
extracellulaires du collagène de type I et
qui migrent ensuite des tissus interstitiels
vers le courant sanguin.
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López et al
Biomarqueurs impliqués dans la dégradation du
collagène
La dégradation des fibres de collagène est régie par des
enzymes de la famille des MPM qui peuvent être bloquées par
interaction directe avec des inhibiteurs tissulaires naturels
spécifiques des métalloprotéases (TIMP-1 à TIMP-4).6 Les
collagénases interstitielle (MPM-1), neutrophile (MPM-8) et
de type 3 (MPM-13) déclenchent le processus de digestion des
molécules de collagène en hydrolysant la liaison peptidique
faisant suite à un résidu de glycine situé au troisième quart de
la molécule en partant de l’extrémité amino-terminale. Le
télopeptide carboxy-terminal libéré par l’action de la MPM-1
sur le collagène de type I (CITP) et qui ne mesure plus que le
quart de la longueur de cette molécule est présent dans le
sang sous forme immunochimique inchangée (Figure 2).7 Le
rapport stœchiométrique est de 1/1 entre les taux de molécules
de collagène de type I dégradées et de molécules de CITP
libérées, la quantité de CITP qui passe dans le courant
circulatoire étant proportionnelle à la quantité de collagène
fibrillaire dégradé.8 De ce fait, le CITP pourrait être utilisé
comme marqueur de la dégradation du collagène de type I
médiée par la MPM-1.
Le télopeptide amino-terminal issu de l’action de la
MPM-1 sur la molécule de collagène et qui ne représente que
les trois quarts de la longueur de celle-ci est ensuite dégradé
par les MPM-2 et MPM-9 (également nommées gélatinases).
Les fragments finaux de peptides matriciels, ou matrikines,
auxquels l’action de ces enzymes donne naissance sont
dotés d’activités biologiques par lesquelles ils participent à la
régulation du métabolisme du collagène et de l’angiogenèse.
C’est ainsi que la glycyl-histidyl-lysine (GHL), qui est un
tripeptide issu du collagène de type I, stimule la synthèse de
Biomarqueurs du métabolisme du collagène
41
nouveau collagène par les fibroblastes.9 Il a également été
établi que la GHL stimule l’expression et la sécrétion
de MPM-2 par les cultures de fibroblastes,10 ce qui porte à
penser que le rôle joué par certaines MPM est redondant et
coopératif avec celui des matrikines. Bien que le tripeptide
GHL puisse être mis en évidence dans le plasma humain
(Figure 2),11 on ignore quelle est sa stœchiométrie par rapport
à la dégradation du télopeptide de plus grande taille qui est
formé à partir du collagène de type I.
Biomarqueurs circulants du métabolisme du
collagène dans les maladies cardiaques
Altérations de la trame de collagène myocardique
dans les affections cardiaques
Les perturbations du métabolisme du collagène peuvent
altérer l’architecture et la composition (c’est-à-dire remodeler)
la trame de collagène, ces remaniements étant à leur tour
responsables d’altérations de la morphologie et de la fonction
VG (décrites dans de précédentes publications12–14). Dans
certains cas, la synthèse des fibres de collagène est supérieure
à leur dégradation, ce qui conduit à leur accumulation.
Cela donne lieu à différentes formes de fibrose myocardique
réparatrice et réactionnelle, qui toutes ont pour effet de
modifier la rigidité myocardique diastolique et de favoriser
l’hypertrophie ventriculaire et la dysfonction diastolique
(Figure 3). A l’inverse, lorsque la dégradation l’emporte sur
la synthèse, il s’ensuit une destruction et une disparition de la
trame de collagène myocardique et/ou une diminution de la
résistance de la matrice à la traction pouvant être à l’origine
d’une dilatation ventriculaire et d’une dysfonction systolique
(Figure 3). Selon le déroulement chronologique du processus
Figure 3. Coupes histologiques de biopsies
endocardiques respectivement pratiquées
chez un sujet en bonne santé (A) ; chez
un patient hypertendu présentant une
hypertrophie VG, cela se traduisant par une
augmentation de l’accumulation interstitielle
de fibres de collagène ou de la fibrose
(B, flèches) ; chez un patient atteint de
cardiopathie ischémique avec dilatation VG,
l’examen histologique révélant la disparition
de la trame de collagène autour des
cardiomyocytes isolés et de ceux constitués
en groupes (C, pointes de flèches) ; et chez
un patient présentant une cardiomyopathie
dilatée idiopathique avec présence d’une
fibrose et disparition de la trame de
collagène (D, flèches et têtes de flèches).
Les coupes ont été colorées au rouge
Picrosirius ; le collagène figure en plus foncé
(grossissement originel × 20).
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Tableau 1.
Altérations de la matrice de collagène associées aux maladies cardiaques
pathologique et le caractère diffus ou localisé des lésions, ces
deux types d’événements peuvent coexister à des degrés
variables au sein du myocarde (Figure 3). Pour certains, les
altérations de la trame de collagène dont il est fait état plus
haut surviendraient dans quatre formes majeures d’atteinte
cardiaque15–18 : les cardiopathies ischémiques, les pathologies
cardiaques liées à une augmentation de la postcharge et les
affections myocardiques intrinsèques ou cardiomyopathies
(Tableau 1).
Tableau 2. Questions auxquelles il convient de répondre
pour pouvoir considérer une molécule circulante comme un
biomarqueur de la trame de collagène myocardique
Biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène et altérations de la trame de collagène
myocardique
Les biomarqueurs du métabolisme du collagène présents dans
le sang n’étant pas spécifiques au cœur, cela rend malaisé de
démontrer leur lien éventuel avec les altérations de la trame de
collagène associées aux maladies cardiaques. Pour surmonter
cette difficulté, nous avons proposé que l’évaluation d’un
biomarqueur sérique donné soit menée sous la forme de
réponses à apporter à une série de questions (Tableau 2).19
Etant donné qu’il s’agit d’une approche invasive et onéreuse,
non utilisable en pratique courante, peu d’informations ont
été publiées en la matière. Néanmoins, certaines données
préliminaires sont d’ores et déjà disponibles, qui méritent
d’être commentées.
PICP sérique
On considère que, lorsque sa production à partir des sources
extracardiaques est à son niveau d’équilibre, le PICP décelé
dans le sang périphérique des patients atteints d’une cardiopathie hypertensive (CPH) a essentiellement une origine
cardiaque sachant que, chez ces patients, les taux mesurés
présentent un gradient positif entre le sinus coronaire et
la veine antécubitale, qui est absent chez les patients normotendus (Figure 420–24), et qu’il existe, en outre, une étroite
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corrélation entre les taux périphérique et coronaire de PICP
mesurés chez ces sujets atteints de CPH.20 Un lien a également
été établi entre PICP et fibrose myocardique chez ces
mêmes patients (Figure 520–23)20,21 ainsi que chez les individus
présentant une cardiomyopathie dilatée idiopathique.25 Chez
les patients atteints de CPH, le taux de PICP est, de plus,
corrélé avec l’indice de masse VG (Figure 5) et la rigidité de la
paroi VG (Figure 5).20–23,26,27 Des liens similaires ont été mis en
évidence chez les patients atteints de cardiomyopathies
dilatées idiopathiques.25 Il a également été démontré que
l’instauration d’un traitement antihypertenseur chez les
patients présentant une CPH modifie tout à la fois le taux de
PICP, le degré de fibrose myocardique et la rigidité de la paroi
VG.22,28,29 Pour finir, chez les patients en question, un taux
élevé de PICP témoigne de l’existence d’une fibrose sévère21 et
prédit avec une sensibilité et une spécificité acceptables le futur
développement d’une IC avec conservation de la fraction
d’éjection.30
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43
Figure 4. Taux sériques de PICP (A) et de
MPM-1 (B) respectivement mesurés au
niveau du sinus coronaire et de la veine
antécubitale chez des témoins normotendus
(colonnes blanches) et chez des patients
hypertendus atteints d’IC (colonnes grisées).
*p <0,01 comparativement aux témoins.
Données tirées des références 20 à 24.
Figure 5. Liens observés, chez des patients
hypertendus, entre le taux sérique de PICP
mesuré au niveau de la veine antécubitale
et le tertile de la fraction volumique en
collagène estimée histologiquement (A),
l’indice de masse VG (B) et la rigidité de
la paroi VG (C). Données tirées des
références 20 à 23.
PIIINP sérique
Bien que la preuve n’ait pas encore été apportée que le PIIINP
circulant dans le sang des patients atteints d’affections
cardiaques provient bien du cœur, un lien a pu être établi entre
le taux sérique de cette molécule et la teneur myocardique
en collagène de type III aussi bien chez les patients atteints
de cardiopathie ischémique que chez ceux présentant une
cardiomyopathie dilatée idiopathique.31 En outre, chez les
patients atteints de CPH, le taux de PIIINP s’est révélé
inversement corrélé avec les paramètres de flux transmitral
mesurés pour évaluer la fonction diastolique23 et avec
l’importance de la contrainte systolique longitudinale utilisée
comme critère d’appréciation de la fonction systolique.32
Enfin, chez ces mêmes patients, un taux élevé de PIIINP
prédit l’évolution vers l’IC à fraction d’éjection préservée avec
une sensibilité et une spécificité de bons niveaux.30
CITP sérique
Bien que l’on ignore encore la signification physiopathologique d’une mesure isolée du taux de CITP, le dosage
de ce peptide peut être employé conjointement à celui
du PICP pour évaluer indirectement le renouvellement du
collagène de type I. De fait, à partir des données
recueillies chez l’animal hypertendu,33 certains considèrent
que le rapport du taux circulant de PICP sur celui de CITP
pourrait constituer un marqueur du degré de couplage entre
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synthèse et dégradation du collagène de type I. Elément
intéressant, ce rapport est corrélé avec la sévérité de la fibrose
myocardique chez les patients atteints de CPH,22 ce qui porte
à penser que son augmentation, témoignant de la prédominance de la synthèse sur la dégradation, pourrait
favoriser l’évolution vers la fibrose chez ces patients.
MPM-1 plasmatique
Chez les patients atteints de CPH, le taux sanguin de MPM-1
est plus élevé dans le sinus coronaire qu’au niveau de la veine
antécubitale, ce qui n’est pas le cas chez les sujets normotendus (Figure 4).24 De plus, un lien direct, hautement
significatif, a été mis en évidence entre les concentrations en
MPM-1 mesurées chez ces patients dans le sang coronaire
et dans le sang périphérique.24 Surtout, chez les patients
atteints de CPH avec IC, les taux de MPM-1 mesurés dans
le sang périphérique augmentent parallèlement au degré
d’expression myocardique de cette enzyme, sa concentration
étant, en outre, plus élevée lorsque la matrice de collagène du
myocarde a disparu que lorsqu’elle est conservée (Figure 6).24
Chez les patients en question, le taux de MPM-1 est, en
outre, directement corrélé avec le volume télédiastolique
VG (Figure 6) et inversement proportionnel à la fraction
d’éjection (Figure 6).24 Ainsi, lorsque la production de
MPM-1 à partir des sources extracardiaques est à son niveau
d’équilibre, l’élévation de son taux circulant chez un patient
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Figure 6. Taux sanguins de MPM-1
mesurés au niveau de la veine antécubitale
chez des patients hypertendus atteints d’IC
selon que le réseau de collagène
endomysial était ou non détruit (A) ; et liens
unissant le taux de MPM-1 au volume
télédiastolique VG (B) et à la fraction
d’éjection VG (C) chez ces mêmes patients.
Données tirées de la référence 24. Reproduit
de López et al24 avec l’autorisation
d’Elsevier. Copyright © 2006.
atteint de CPH peut être considérée comme ayant une origine
cardiaque. Bien qu’il ait été établi que l’expression
myocardique de la MPM-1 est altérée chez les patients
atteints d’affections cardiaques liées à un processus de fibrose
(telles qu’un rétrécissement aortique34) ou à la destruction de
la trame de collagène (comme cela est, par exemple, le cas des
cardiomyopathies dilatées idiopathiques35 et des cardiopathies
ischémiques36), aucune étude n’a été entreprise pour explorer
le lien existant, chez ces patients, entre les concentrations
myocardique et sérique en MPM-1.
TIMP-1 plasmatique
Chez les patients atteints d’une CPH, il a été mis en évidence
un gradient positif et une corrélation directe entre les taux
sanguins de TIMP-1 respectivement mesurés au niveau du
sinus coronaire et d’une veine antécubitale après élimination
des sources extracardiaques, ce qui suggère que, chez ces
patients, le TIMP-1 pourrait avoir une origine cardiaque.24
Toutefois, l’existence d’une corrélation entre le taux sérique de
cette molécule et son expression myocardique n’a pas été
encore démontrée. Cela étant, un taux augmenté de TIMP-1
offre de bons niveaux de sensibilité et de spécificité en termes
de prédiction de la survenue d’une dysfonction diastolique37 et
d’une IC avec conservation de la fraction d’éjection38 chez les
patients qui présentent une CPH. Plus encore, il a été publié
que, chez les patients atteints d’IC chronique, le taux de
TIMP-1 est un facteur indépendant prédictif du risque de
décès de toute cause et que l’information pronostique qu’il
procure renforce celles apportées par les paramètres cliniques
et biologiques d’évaluation de l’IC chronique.39
Il semblerait, par ailleurs, que le rapport du taux circulant
de MPM-1 sur celui de TIMP-1 puisse être utilisé comme
un témoin indirect du taux sérique de MPM-1 libre. Il a
notamment été démontré que ce rapport est anormalement
bas chez les patients présentant une cardiomyopathie
hypertrophique et une dysfonction diastolique passive.40
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Il a également été établi que, chez les patients atteints de CPH,
le rapport MPM-1/TIMP-1 est directement corrélé avec le
diamètre télédiastolique VG et inversement corrélé avec la
fraction d’éjection.24 Enfin, il est intéressant de noter qu’un
lien a été objectivé entre le rapport MPM-1/TIMP-1 et le
degré de dégradation des fibres de collagène chez les patients
atteints de cardiomyopathies dilatées idiopathiques aussi bien
avant qu’après la pose d’un dispositif d’assistance VG.41
Autres biomarqueurs circulants
Bien que des altérations parallèles de la teneur myocardique
en collagène et du taux sérique de PINP aient été rapportées
chez des patients insuffisants cardiaques ayant présenté un
remodelage VG géométrique inversé après assistance VG
instrumentale prolongée,42 aucune corrélation significative n’a
été notée entre ces deux paramètres. Par ailleurs, alors que,
chez les patients atteints d’une cardiomyopathie hypertrophique une corrélation a pu être établie entre le taux
plasmatique de MPM-9 et l’existence d’un rehaussement
tardif de l’imagerie par résonance magnétique cardiaque
au gadolinium (qui pourrait être un témoin de la teneur
myocardique en collagène),43 aucune donnée n’est disponible
dans la littérature quant au lien pouvant exister entre les taux
circulants de gélatinases et les altérations du réseau de
collagène myocardique chez les patients cardiaques. Pour
terminer, aucune information n’a été publiée sur les taux
sériques de PIIICP présents dans les maladies cardiaques.
Aspects influençant l’évaluation clinique des
biomarqueurs sériques du métabolisme du collagène
Aspects liés à la technique de dosage immunologique
Les concentrations des peptides et des protéines dont il a été
fait mention plus haut peuvent toutes être mesurées sur des
échantillons sériques ou plasmatiques, de façon aisée,
reproductible et peu onéreuse, en employant les coffrets
ELISA ou de dosage radio-immunologique disponibles sur le
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López et al
marché. Néanmoins, les divers coffrets proposés dans le
commerce pour doser un même marqueur biologique peuvent
fournir des résultats quantitatifs différents selon les anticorps
et les normes qui sont utilisés ; il importe donc de standardiser
ces mesures avant de pouvoir les faire entrer dans la pratique
clinique courante. Plus important encore, cet aspect doit être
pris en considération lorsqu’on entend comparer les taux
rapportés pour un biomarqueur donné dans des études ayant
fait appel à des méthodes de dosage différentes.
De plus, alors que la plupart des peptides générés lors de la
transformation des procollagènes de types I et III sont
présents dans le sérum sous une seule forme antigénique, le
PINP existe sous deux formes différentes, dont la première
correspond au propeptide complet et la seconde, de taille plus
réduite, est celle de son produit de dégradation.44 Il est donc
important d’employer une technique de dosage à même
d’identifier la molécule complète comme étant le marqueur
recherché.
Aspects liés à l’élimination des biomarqueurs
présents dans le sang
Un autre facteur potentiel de confusion dans l’interprétation
des taux sanguins de marqueurs du collagène tient à leurs
modalités d’élimination. Le PICP et le PIIINP sont deux
propeptides qui sont captés et éliminés par les cellules
endothéliales hépatiques.45,46 C’est pourquoi, en cas d’insuffisance hépatique chronique, l’élévation de leur concentration
sérique peut découler de la diminution de leur élimination
hépatique et non de l’augmentation de leur production. Le
CITP est, quant à lui, supposé s’éliminer par voie rénale en
raison de sa faible taille (de l’ordre de 12 kDa). Ainsi, lorsque
la filtration glomérulaire2 est inférieure à 50 ml/min pour 1,73 m,
il s’ensuit une élévation du taux sérique de CITP.7
Les mécanismes d’élimination des MPM et des TIMP ne
sont pas encore totalement élucidés. Dans le cas des MPM,
le processus pourrait consister en une autoprotéolyse, comme
cela a été établi pour la MPM-1.47 Les concentrations extracellulaires en MPM peuvent également être régulées par
élimination directe des protéines intactes médiée par des
récepteurs piégeurs liés aux lipoprotéines de faible densité qui
assurent ensuite leur dégradation.48 En outre, le clivage de
l’α2-macroglobuline opéré par la plupart des MPM provoque
un changement de conformation de l’enzyme qui aboutit à sa
neutralisation irréversible.49 La molécule est ensuite l’objet
d’un phénomène d’endocytose et dégradée. Il convient de
noter que la plupart des procédés de dosage de la MPM-1
circulante ne sont plus en mesure de déceler l’enzyme une fois
que celle-ci est liée à l’α2-macroglobuline.
Aspects liés aux caractéristiques démographiques
des sujets
Il importe de souligner que les taux sériques de certains
des biomarqueurs décrits ci-dessus peuvent varier selon les
caractéristiques démographiques des patients et ce, en
l’absence de toute pathologie cardiovasculaire. Ainsi, chez
le nourrisson et l’enfant, le taux sérique de PICP est corrélé
avec le rythme de croissance50 ; ces sujets présentent donc
des taux physiologiquement augmentés. Des études communautaires ont, par ailleurs, montré que la concentration
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sérique en PIIINP augmente avec l’âge et l’indice de masse
corporelle51 et que celle de TIMP-1 progresse avec l’âge et est
plus élevée chez l’homme.52 Lors de toute étude portant sur les
biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène, il y a
donc lieu d’éliminer l’effet confondant de ces facteurs.
Aspects liés à la présence de pathologies associées
Du fait des multiples origines tissulaires des biomarqueurs du
collagène dont il est ici question, les modifications de leur taux
sanguin peuvent résulter d’altérations intéressant non pas
le réseau de collagène myocardique mais celui présent
dans d’autres organes. Selon des données préliminaires, il
semblerait que les modifications des taux de certains de ces
marqueurs qui sont observées chez les patients atteints
d’affections vasculaires soient le reflet d’anomalies propres au
collagène cardiovasculaire. C’est ainsi qu’il a été rapporté que,
chez le patient âgé atteint de CPH, la rigidité artérielle est
directement corrélée avec le taux sérique de PICP.53 D’autres
auteurs ont mis en évidence une relation inverse entre la
rigidité artérielle et la concentration plasmatique en MPM-1
chez les patients hypertendus.54 Bien qu’aucune analyse par
régression multiple n’ait été effectuée sur les paramètres
cardiaques pour déterminer s’ils influaient ou non sur les liens
unissant la rigidité artérielle aux taux sérique de marqueurs
biologiques, ces observations suggèrent que, dans l’hypertension artérielle, les altérations de ces molécules pourraient
refléter l’existence de perturbations du métabolisme du
collagène n’ayant pas uniquement le myocarde pour siège,
mais intéressant également les parois artérielles.
Par ailleurs, la présence d’affections concomitantes non
cardiovasculaires ayant une influence sur la matrice de
collagène peut également modifier les taux sériques de ces
molécules dans la mesure où aucune d’elles n’est exclusivement d’origine cardiaque (Tableau 3 55–60). Cela signifie que,
avant de pouvoir définitivement imputer les anomalies des
taux sanguins de biomarqueurs du métabolisme du collagène
à une altération du réseau de collagène myocardique, il
convient d’exclure l’éventuelle présence de l’une de ces
affections chez le patient considéré.
Aspects liés aux effets du traitement
pharmacologique
Enfin, il importe d’avoir à l’esprit que tout traitement
pharmacologique au long cours faisant appel aux médicaments employés pour prendre en charge les maladies cardiovasculaires peut avoir pour effet de modifier les taux sériques
de biomarqueurs du métabolisme du collagène. Ce ainsi que le
taux sérique de PICP est abaissé chez les patients hypertendus
traités par un antagonistes des récepteurs à l’angiotensine de
type 128,61–64 ainsi que chez les sujets insuffisants cardiaques
recevant du torasémide, qui est un diurétique de l’anse27,29 ;
de même, le taux de PIIINP est diminué chez les patients
insuffisants cardiaques traités par un antialdostérone,65–68 les
concentrations en CITP et en MPM-1 sont augmentées chez
les patients hypertendus recevant un inhibiteur de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine69,70 et le taux de CITP est abaissé
chez les patients hypercholestérolémiques traités par l’administration d’une statine.71 Il est donc indispensable d’évaluer
avec soin l’influence potentielle exercée par les traitements
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Circulation
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Tableau 3. Altérations des taux sériques de peptides dérivés du collagène chez les patients
atteints de pathologies non cardiaques
Tableau 4. Altérations des biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène chez les patients atteints
d’affections cardiaques responsables de détériorations de la trame de collagène
pharmacologiques antérieurs dans les études menées sur les
biomarqueurs sériques du métabolisme du collagène chez les
patients cardiaques.
Aspects liés à l’analyse coût/bénéfice
Les techniques d’imagerie permettent d’explorer les maladies
cardiaques humaines avec une sensibilité et une spécificité
supérieures à celles des méthodes biologiques. L’imagerie par
résonance magnétique est une technique prometteuse, les
territoires myocardiques donnant lieu à un rehaussement
tardif du gadolinium correspondant probablement à des
zones de fibrose.72 Cette technique d’imagerie est, en outre,
rapidement en train d’évoluer vers la visualisation et la
surveillance de la synthèse du collagène (par l’emploi de
peptides marqués au 99mTc qui se lient aux fibroblastes
activés).73 Les inconvénients de ces approches, comparativement au dosage immunologique des biomarqueurs circulants,
tiennent à leur coût élevé, leur difficulté technique et leur
faible diffusion. De fait, l’impact économique des dosages
biologiques et/ou des techniques d’imagerie constitue une
préoccupation majeure des organismes de santé nationaux,
d’où la nécessité de veiller au rapport coût/efficacité des
technologies de pointe actuellement disponibles. Cela étant, la
réduction de la morbidité et de la mortalité qui en découlerait
vraisemblablement, avec pour conséquence un allongement
de la durée de vie productive, pourrait extraordinairement
compenser ces dépenses.
Considérant les points qui viennent d’être évoqués, il
apparaît clairement qu’il y a lieu de prendre soigneusement
en compte l’influence des limites méthodologiques et des
possibles facteurs de confusion lors de la mesure et de l’interprétation des taux sériques de biomarqueurs du métabolisme
du collagène chez les patients atteints d’affections cardiaques.
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De ce fait, en dépit des nombreuses publications faisant état
d’altérations de ces marqueurs dans les maladies cardiaques
responsables de la survenue d’une fibrose ou de la destruction
du réseau de collagène au niveau du myocarde, seuls quelques
uns d’entre eux satisfont à cette exigence et apportent donc
des informations quant à leur utilité clinique potentielle
(Tableau 420–25,28–31,40,61–68,74–95). Il est à noter que certaines de
ces études font état d’altérations intéressant plus d’un
biomarqueur, ce qui permet d’envisager l’emploi combiné
de plusieurs marqueurs afin de recueillir davantage de
renseignements sur les perturbations du métabolisme du
collagène dont il est ici question.
Conclusions et orientations futures
En dépit des informations dont on dispose sur les
biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène,
il persiste plusieurs écueils majeurs qui limitent leur utilité
clinique. Ces écueils résultent probablement de l’absence de
stratégie appropriée à l’étude d’un marqueur biologique
donné depuis ses fondements physiopathologiques jusqu’à
son évaluation en pratique clinique. Il est donc grand temps
de lancer des travaux de recherche collaboratifs destinés
à combler de façon définitive les lacunes suivantes : (1) faire
la démonstration des liens existant entre les taux des
molécules proposées comme biomarqueurs, les lésions de
la trame de collagène myocardique et les altérations
anatomiques et fonctionnelles VG ; (2) valider de façon
prospective les renseignements additionnels recueillis dans
des populations indépendantes en employant une stratégie
par marqueurs multiples consistant à combiner ces molécules
avec les constantes biologiques classiques (telles que les
taux sériques de peptides natriurétiques) et les marqueurs
génétiques et d’imagerie nouvellement identifiés ; (3) évaluer
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López et al
l’influence du dosage de ces molécules sur la prise en charge et
le devenir des patients ; et (4) déterminer la faisabilité et le
rapport coût/efficacité de la mise en œuvre de cette stratégie
dans la population générale. Au vu des données présentées
dans cet article de synthèse, certains biomarqueurs apparaissent d’ores et déjà comme les candidats les plus appropriés
pour entreprendre un tel travail collaboratif.
Sources de financement
19.
20.
21.
Ce travail a été en partie financé par le programme coopératif
UTE-FIMA, la Red Temática de Investigación Cooperativa en
Enfermedades Cardiovasculares de l’Instituto de Salud Carlos III
dépendant du ministère espagnol des Sciences et de l’Innovation
(bourse RD06/0014/0008) et par l’Union Européenne (InGenious
HyperCare, bourse LSHM-CT-2006–037093).
Déclarations
22.
23.
Néant.
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M  : biomarqueurs 䊏 collagène 䊏 matrice extracellulaire 䊏
maladies cardiaques 䊏 remodelage cardiaque ventriculaire

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