Comment le sport va (peut-être) vaincre le cancer

Sport et Vie n°124
Comment le sport va (peut-être) vaincre le cancer
Depuis un siècle environ, les progrès en physiologie de l'effort ont
permis de rationnaliser l'entraînement des athlètes et d'améliorer
leurs performances. Demain, ces connaissances acquises dans les
salles de sport et sur les pistes d'athlétisme permettront peut-être
de venir à bout de la maladie la plus meurtrière du monde
moderne: le cancer!
Dans l'esprit de beaucoup d'observateurs, l'expression "sciences du sport"
manque de légitimité. Ce n'est pas qu'ils soient anormalement dédaigneux
à l'égard de l'activité elle-même. Seulement ils trouvent qu'une recherche
menée pour faire gagner quelques dixièmes de seconde à un athlète dans
son tour de piste ne tient pas la comparaison avec celles de matières plus
essentielles comme la lutte contre le cancer, par exemple. Ironie du sort,
il se pourrait qu'à l'avenir, ces deux approches se confondent. En tout cas,
c'est le sens des travaux actuels de plusieurs laboratoires qui voudraient
mieux comprendre le principe d'entraide cellulaire qui permet aux fibres
musculaires de donner leur maximum de puissance au climax de l'effort et
aux cellules des tumeurs malignes de résister au manque d'oxygène et de
proliférer jusqu'à entraîner le dépérissement du malade, parfois même son
décès. Reprenons les choses dans l'ordre. D'un côté, on a construit une
méthodologie pour permettre aux athlètes d'être plus performants dans
leurs disciplines respectives. On ne va pas refaire tout le chemin d'un
siècle de découvertes en physiologie de l'effort. Disons simplement que
l'édifice s'est construit autour de la distinction déterminante entre les
filières anaérobie (sans utilisation d'oxygène) et aérobie (avec utilisation
d'oxygène) dans la production d'énergie. La première filière est capable de
produire beaucoup d'énergie pendant peu de temps; la seconde, peu
d'énergie pendant longtemps. Tout l'art de la préparation athlétique
consiste à combiner les deux types d'entraînement de façon à répondre le
plus précisément possible aux sollicitations de l'effort. De l'autre côté -et
nous parlons à présent des travaux en recherches contre le cancer- on se
trouve confronté à une problématique très similaire. Lorsqu'une tumeur se
forme et grossit dans n'importe quel organe, les cellules nouvellement
créées rencontrent un problème d'oxygénation. Le simple effet de
grossissement de la tumeur prive en effet celles qui se trouvent au centre
du nodule du contact avec les vaisseaux nourriciers. Plus de carburant,
plus d'oxygène. Elles sont logiquement condamnées à mourir. C'est
d'ailleurs ce qui se passe presque toujours dans les tumeurs naissantes!
Des travaux déjà anciens montrent que les cancers sont des événements
parfaitement banals dans la vie d'un individu et qu'ils évoluent vers une
guérison spontanée dans l'immense majorité des cas. Exemple: lorsqu'on
soumet à l'autopsie des poumons de jeunes victimes d'accidents de la
route, on s'aperçoit que la plupart d'entre eux présentent des petits foyers
cancéreux mais sans caractère de gravité [1]. Des microtumeurs se
forment et régressent tout au long de l'existence et il est probable que
l'une des raisons principales à leur disparition réside précisément dans ce
phénomène de privation d'oxygène. Les tumeurs, tant qu’elles restent
microscopiques, sont en effet plus facilement éliminées par l’immunité.
Pendant des décennies, la recherche contre le cancer s'est d'ailleurs
inspirée du modèle naturel et on a testé divers moyens pour empêcher
l'irrigation tumorale et induire ainsi le phénomène d'asphyxie. Cette
approche et d’autres stratégies innovantes ont permis d'accomplir de
fantastiques exploits avec une mortalité de la maladie qui a chuté à 50%
(toutes formes confondues) alors qu'il y a trente ans à peine, le diagnostic
de cancer résonnait encore comme une condamnation à mort. Mais on ne
peut pas non plus parler de victoire! Rappelons que le cancer est devenu
la première cause de mortalité en 2010 (13% des décès) et qu'il tue
chaque année plus de 7 millions de personnes dans le monde.
Les compagnons du lactate
On doit se rendre à l'évidence. Notre système de protection contre le
cancer n'est pas parfaitement efficace. Il arrive ainsi que des tumeurs
résistent aux armes immunitaires et pharmacologiques développées
contre elles. L'une de leurs stratégies les plus payantes consiste à vivre ou
plutôt à survivre avec un minimum d'oxygène. Elles se retrouvent donc
dans une situation très similaire à celle que connaissent les fibres
musculaire d'un coureur de 400 mètres dans la dernière ligne droite.
L'oxygène manque cruellement et pour continuer à courir malgré tout,
l'organisme bascule sur le mode anaérobie de production d'énergie. Les
cellules musculaires se mettent à brûler du glucose de façon incomplète et
de ce fait, elles produisent un déchet appelé acide lactique qui, en
quelques dizaines de secondes, engorge littéralement les tissus. Jusqu'ici,
les sportifs initiés aux sciences du sport sont en territoire connu. La suite
leur paraîtra sûrement plus bizarre. Pendant des décennies en effet, on a
considéré l’acide lactique comme un poison, une substance indésirable
dont il fallait se débarrasser au plus vite. On enseignait que les cellules le
déversaient dans le sang et qu'il était ensuite acheminé vers des organes
comme le cœur, le rein et surtout le foie où il pouvait enfin être dégradé
dans le cadre d'une opération dite de "clearance" (nettoyage) de l’acide
lactique. Aujourd'hui, il apparaît que ce que l'on prenait pour de la
grenaille est en réalité un précieux minerai. Car il faut peu de chose pour
permettre à cet acide lactique de servir de carburant et d'intégrer à son
tour les filières de production énergétique. Pour faire simple, on peut
comparer la molécule de glucose à une bûche et celle d'acide lactique à un
morceau de charbon. En brûlant, les deux carburants dégageront de la
chaleur. Tout est alors une question de réglage de la chaudière. Dans le
cas d'un athlète bien entraîné, la répétition des efforts intensifs habitue
l'organisme à la présence de fortes quantités d’acide lactique. Au fil du
temps, les cellules musculaires apprennent à l'utiliser comme carburant et
on aboutit à des extrêmes comme Marie-José Pérec qui était capable de
supporter sans trop de dégât des concentrations de l'ordre de 27 mmol de
lactate par litre de sang. C'est énorme! La comparaison risque de ne pas
lui plaire. Mais on trouve un phénomène analogue au sein de la tumeur
cancéreuse. Les cellules qui se trouvent loin des vaisseaux nourriciers se
mettent à fonctionner en mode anaérobie. Ce faisant, elles produisent un
maximum de lactate que les cellules avoisinantes, celles qui sont plus
proches des vaisseaux et donc mieux oxygénées, s'empressent de recycler
à des fins énergétiques [2]. En y regardant de plus près, on s'aperçoit
qu'elles préfèrent même ce type de carburant plutôt que le traditionnel
glucose. Et c'est bien normal. La transformation de lactate en pyruvate
(forme nécessaire pour intégrer le cycle de Krebs) nécessite la présence
d'une seule enzyme dans le cadre d'une seule réaction non coûteuse en
énergie. Or il faut passer par 9 étapes pour aboutir au même résultat à
partir du glucose et cela nécessite la présence de plusieurs enzymes. Bref,
le bilan est nettement défavorable au glucose. Dans ce cas-là, la cellule
n'hésite pas. Elle opte toujours pour ce qui est le plus facile pour elle. Les
Anglo-Saxons utilisent l'expression "house-keeping" pour décrire ce
comportement pragmatique. En français, on pourrait traduire par le souci
du "maintien de l'ordre dans la maison". Bref, quand on leur donne le
choix, les cellules tumorales bien oxygénées préfèrent brûler du charbon
(lactate) que des bûches (glucose). Et tant pis pour tous les manuels de
physiologie qui, pendant des décennies, ont prétendu l'inverse.
Evidement, il leur faut pour cela subir quelques réglages. Ceux-ci
impliquent une famille de canaux membranaires connus sous les initiales
MCT (pour "Monocarboxylate Transporters"). Elle comporte seize membres
et quatre d'entre eux sont spécialisés dans le transport du lactate (NB:
ces transporteurs sont numérotés de 1 à 4). A ce stade, on n'a pas besoin
de connaître leur rôle et leur répartition exacte dans les différents tissus.
Il suffit de retenir qu'ils régulent l'entrée et la sortie du lactate dans la
cellule et si, pour une raison quelconque, ils viennent à manquer, le
lactate ne pourra plus franchir les membranes, ce qui réduit à néant la
puissance de la filière anaérobie. Cette éventualité n'est pas seulement
une vue de l'esprit. Certains chevaux de course présentent cette
particularité [3]. Ce sont des pur-sang d'une ascendance irréprochable –
père champion, mère championne- qui refusent tous simplement de
courir, au grand désespoir des éleveurs. Lorsqu'on soumet leur génome à
l'analyse, on s'aperçoit qu'ils présentent une déficience génétique pour la
fabrication du transporteur MCT1. De ce fait, ils ne parviennent pas à
évacuer l'acide lactique et se trouvent perclus de crampes au moindre
galop. Notez que cette maladie existe également chez les humains. Mais
elle est rare! A ce jour, cinq cas seulement ont été décrits dans le monde
[4].
Le traitement qui guérit les souris
Le déficit en MCT 1 constitue un handicap rédhibitoire lorsqu'on se destine
à une carrière d'athlète. Mais on n'en meurt pas. Cette simple constatation
a donné une idée aux chercheurs en cancérologie: celle de bloquer
temporairement le transporteur MCT 1 par un médicament prototype, ce
qui aurait pour effet d'empêcher la mise en place du système de solidarité
décrit plus haut et donc de tuer les cellules dégénérées. Des travaux ont
déjà été entrepris dans cette direction avec des résultats tout à fait
spectaculaires [2]. Chez la souris, ils ont permis par exemple de faire
régresser de grosses tumeurs habituellement mortelles, jusqu’à les faire
disparaître quasi complètement. Serait-ce la clé pour vaincre la maladie?
Aujourd’hui il est encore trop tôt pour le dire. Mais c'est amusant de se
dire que des connaissances a priori futiles accumulées sur le terrain du
sport servent désormais la recherche médicale dans l'un des combats les
plus difficiles à mener. En tous les cas l'un de ceux où elle subit le plus
grand nombre d'échecs: la lutte contre le cancer.
Gilles Goetghebuer
Encadré
Une question de vie ou de mort
Pierre Sonveaux est chercheur au Laboratoire de Pharmacothérapie (Faculté de
Médecine) de l'Université Catholique de Louvain (UCL) en Belgique. Ses travaux sur
l'énergétique des tumeurs cancéreuses lui ont valu récemment de décrocher de
nombreux prix et distinctions comme le "Prix Galien" décerné par le Journal du Médecin
(édition belge) ou encore un "Starting Grant" (assorti d'une bourse d'un million et demi
d'euros) attribué par le Conseil européen de la recherche (ERC). Ses recherches sont
aussi financées en grande partie par le FNRS et par le Télévie.
Quel rapprochement faites-vous entre la lutte contre le cancer et
le sport?
A priori, le lien ne paraît pas très évident, je vous l'accorde. Et pourtant,
la cellule musculaire d'un athlète en manque d'oxygène à l'arrivée d'un
400 mètres se trouve dans une situation très similaire à celle que connaît
sa consœur refoulée au cœur d'une tumeur cancéreuse. Elles n'ont plus
accès à l'oxygène et doivent obligatoirement se tourner vers d'autres
modes de production d'énergie.
Elles se mettent alors à produire du lactate que d'autres cellules
utiliseront comme carburant. Peut-on parler d'un principe de
solidarité intercellulaire?
On utilise plus souvent l'expression "symbiose". Mais il s'agit bel et bien
d'un mécanisme d'entraide, un échange de bons procédés qui permet aux
cellules de se maintenir en vie. Les unes se nourrissent de glucose et
produisent du lactate. Les autres renoncent au glucose et consomment ce
lactate. On connaît cela dans le sport, lors des séances dites lactiques qui
permettent d'"encaisser" des concentrations d'acidité très largement
supérieures à ce que l'on supporterait naturellement. Pour notre malheur,
il se trouve que le même genre d'adaptation se produit dans le contexte
plus tragique du cancer. Il s’agit sans doute d’un phénomène bien plus
classique qu’on ne le pense. Il pourrait survenir à chaque fois qu'on se
blesse ou que l'on se fait un bleu.
Que se passe-t-il exactement?
Les cellules comportent en leur sein des petits capteurs sensibles à la
teneur en oxygène. En cas d'hypoxie, ceux-ci sont en alerte et produisent
alors une protéine HIF (pour "Facteur inductible par l'Hypoxie") qui
déclenche les adaptations. HIF va notamment stimuler la production d'EPO
ce qui entraînera, quelques jours plus tard, une augmentation du nombre
de globules rouges dans la circulation. Dans l'immédiat, il va aussi
multiplier les transporteurs MCT (surtout 4) pour faciliter le transfert du
lactate d'une cellule à l'autre. Cela prend quelques heures à peine. HIF va
aussi déclencher une angiogenèse, c'est-à-dire la formation de nouveaux
vaisseaux sanguins à partir d'un vaisseau préexistant et permettre ainsi
une meilleure pénétration du sang dans les tissus afin d'évacuer les
déchets. Tout cela doit se réaliser dans l'urgence. Sans cela, les cellules
risquent de mourir soit de faim, soit sous l'accumulation de lactate.
Un esprit un peu tordu pourrait être tenté d'exploiter cette filière
adaptative à des fins de dopage?
En effet, un esprit simple pourrait imaginer qu’il "suffirait" de trouver un
moyen pour sur-exprimer les transporteurs MCT, ce qui permettrait de
produire des quantités énormes d'acide lactique sans rencontrer de
problèmes d'engorgement musculaire. Mais la vérité est qu’une telle
technologie, qui permettrait aussi de guérir la plupart des maladies
génétiques, n’existe pas à l’heure actuelle, ça se saurait! En fait, le
meilleur moyen de sur-exprimer les transporteurs MCT, c’est
l’entraînement.
Votre souci dans la lutte contre le cancer consiste plutôt à
réprimer les MCT?
Il y a trois conditions à réunir pour qu'un cancer devienne agressif chez
l'homme. La première adaptation consiste précisément dans cette
réorganisation de la carburation cellulaire avec le remplacement du
glucose par le lactate. La deuxième adaptation, c'est précisément
l'angiogenèse qui permet à la tumeur de s'étendre. La troisième
adaptation concerne la formation de métastases, soit une dissémination
du cancer dans tout l'organisme qui est responsable de la majorité des
décès dus au cancer. Le facteur de transcription HIF sur lequel mes
collaborateurs et moi travaillons est impliqué dans les deux premières
étapes et très probablement aussi dans la troisième.
Qu'essayez-vous de faire exactement?
Disons qu'on essaye de perturber la filière et de bloquer les échanges.
D'abord certains chercheurs ont tenté d'empêcher la sortie du lactate hors
de la cellule en travaillant sur le transporteur MCT 4. Cela marche très
bien dans les boîtes de culture. Et pas très bien en expérimentation réelle.
Ce qui n'est pas très étonnant! Le médicament voyage par le sang et on
comprend qu'il lui soit difficile d'atteindre des cellules anaérobies dont la
particularité est précisément leur faible irrigation. Du coup, nous avons
décidé de cibler l'action sur le transporteur MCT 1 qui conditionne l'entrée
du lactate dans les cellules tumorales oxygénées, celles qui sont proches
des vaisseaux sanguins. Le résultat est que le lactate s'accumule dans les
tissus et les cellules finissent pas mourir. Et ça marche très bien en
pratique! Pour arriver à ce résultat, on utilise une molécule appelée
cyanohydroxycinnamate (ou "CHC") qui présente l'avantage de pouvoir
être administrée aux souris et qui est vendue à des fins expérimentales
pour pas trop cher. C'est de l'ordre de quelques dizaines d'euros le
gramme.
A quel stade de la recherche en est-on aujourd'hui?
Il faut comprendre que pendant des années, l'angiogenèse a polarisé tous
les efforts de la lutte contre le cancer. On cherchait à empêcher la
perfusion du sang dans la tumeur. Aujourd'hui, on constate que cette
stratégie débouche le plus souvent sur une impasse. A chaque fois qu'on
bloque un facteur qui favorise l’angiogenèse, un autre prend sa place. Et
les effets secondaires ne sont pas négligeables. Certes, on continue
d'utiliser des médicaments qui fonctionnent sur ce principe. Mais ceux-ci
n'ont pas véritablement tenu leurs promesses. On est donc revenu à des
connaissances de base sur l'énergétique cellulaire. La toute première
recherche humaine avec un traitement à base d'inhibiteurs de MCT vient
d'être lancée en Angleterre et ciblera vraisemblablement des patients
atteints de leucémie ou de lymphôme.
Il n'y a pas de tumeur dans une leucémie…
Oui et non. Disons que les cellules tumorales ne sont pas localisées
comme dans les autres organes. A leur propos, les spécialistes parlent
parfois de "tumeurs liquides". En revanche, on sait aussi que les cellules
du sang (globules rouges et blancs) produisent beaucoup d'acide lactique
et, dans le cas présent, elles sont relativement faciles d'accès. Cette
expérience aurait donc pour objectif d’inhiber les transporteurs MCT 1 qui
permettent la sortie du lactate (*). On espère tuer ainsi les cellules
tumorales par accumulation de lactate et aussi que le médicament
n'entraîne pas trop d'effets secondaires. On se doute pourtant qu'il
constituera un handicap pour les personnes sportives. On ne risque pas de
battre le record du monde de 400 mètres pendant les quelques semaines
de durée du traitement. Mais l'enjeu vital de ces maladies mérite
sûrement ce petit désagrément.
Propos recueillis par Gilles Goetghebuer et Janlou Chaput
(*) Les lecteurs qui ont suivi très attentivement s'étonneront d'entendre
reparler ici du transporteur MCT 1. Dans l'article, on disait que MCT 1 était
responsable de l'entrée du lactate dans la cellule, tandis que MCT 4
régulait la sortie. L'explication est simple: dans les cellules sanguines,
MCT 1 remplace MCT 4!
Références:
Black WC & Welch HG. Advances in diagnostic imaging and
overestimations of disease prevalence and the benefits of therapy. N Engl
J Med. 328, 1237-43 (1993).
Sonveaux P, et al. Targeting lactate-fueled respiration selectively kills
hypoxic tumor cells in mice. J Clin Invest. 118, 3930-42 (2008).
Reeben M, et al. MCT1 and CD147 gene polymorphisms in standardbred
horses. Equine Vet J Suppl. 36, 322-5 (2006).
Merezhinskaya N, et al. Mutations in MCT1 cDNA in patients with
symptomatic deficiency in lactate transport. Muscle Nerve. 23, 90-7 (2000).