protocole élémentspratiques_RAVAUD

Protocole: éléments pratiques
• Qui le rédige?
• A quoi sert le protocole?
Protocole
• Document de référence
• Elaboré par l’investigateur principal
– Pour la partie scientifique
– En collaboration avec le promoteur, le chef de projet
• Pour la partie organisation pratique et aspects technico-réglementaires
• Elaboré avant le début de l’étude
– En vue d’obtenir un financement
• PHRC
– Soumission au CPP
– Soumission aux autorités de santé
• AFSSAPS: Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
CPP
Avis favorable
Début de l’essai
Promoteur
AFSSAPS
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Avis favorable
Aspects technico-règlementaires
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Rappel textes de loi
Soumission AFSSAPS
Soumission au CPP
Déclaration CNIL
Amendements
Extension recherche
Engagement des investigateurs
Procédure monitoring
Responsabilité promoteur
Archivage des données
Rapport final/publications
Pour les médecins investigateurs
• Tout ce qui est important dans le protocole
doit être dans le cahier d’observation
– Rappel de la procédure de randomisation
– Vérification des critères d’éligibilité
– Ce qui doit être collecté à chaque visite de suivi
• Symptômes, autres données à recueillir
• Eléments de l’examen clinique à faire
• Examens à faire
Rappel pour la randomisation
Critères d’éligibilité
Visite de suivi
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Différentes versions du protocole
• Toute modification notable doit être notifiée, justifiée et
faire l’objet d’un amendement
– Modification critères sélection, centres investigateurs, critères de
jugement, plan d’analyse statistique
• Garder une trace des différentes versions avec date de
modification et ce qui a été modifié
–
–
–
–
Archivage des différentes versions du protocole
De quelle version parle-t-on?
Faire attention de travailler sur la dernière version
Exemple: Nom du protocole= Protocole Stratagem_version15
01_03_05 acceptée par le CCPPRB le 12 -01-05
Vérification de la cohérence
Cohérence au sein du protocole
Cohérence entre les différents
documents
Vérification de la cohérence au
sein du protocole
Objectifs
• Objectif principal ⇒ critère de jugement principal
– Précis:
•
•
•
•
P: population
I:Intervention
C:Comparateur
O: Outcome: Critère de jugement
– Ex: Evaluer l’efficacité du rituximab (I) par rapport aux
corticoides (C) en termes de rechutes (O) chez des
patients ayant une maladie de Wegener (P)
• Objectifs secondaires⇒ critères de jugement
secondaires, tolérance
Protocole: Méthodes
• Plan expérimental
– Ex: essai randomisé contrôlé en double aveugle
• Population:
– Critères d’inclusion et d’exclusion
– Mode de recrutement
• Description des interventions dans les bras expérimental et
contrôle
– Standardisée= décrite avec suffisamment de détails pour
permettre leur reproductibilité
– Essais multicentriques: l’intervention doit être la même dans tous
les centres
Protocole: aspects méthodologiques
• Description de la méthode de randomisation
– Comment est faite la liste de randomisation
– Son lieu de conservation
– Personnes ayant accès
– Comment se déroule l’attribution du traitement une
fois que le patient est inclus
• Si l’étude est en aveugle, comment l’aveugle va
être assuré
– Placebo similaire
Séquence de l’étude pour chaque
patient
Entrée du patient
dans l’étude
Vérification
des critères
d’éligibilité
Présentation
de l’étude au
patient
Recueil du
consentement
Randomisation
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Exemple randomisation
Protocole: suivi
• Recueil des données, Suivi
– Critère de jugement principal: Attention à la précision
•
•
•
•
Définition
Date de l’évaluation
Comment il est mesuré
Exemples:
– Evaluation du changement de niveau d’incapacité mesuré par HAQ
entre la randomisation et 1 an
– Critère composite: décès ou infarctus du myocarde ou accident
vasculaire cérébral constitué ou transitoire dans l’année
– Critères de jugement secondaires
– Données recueillies/Détail des visites de suivi
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– Mettre cahier de recueil des données en annexe
Exemple
19
Protocole: analyse
• Analyse statistique:
– Calcul d’effectif
• Réalisé sur le critère de jugement principal
– Plan d’analyse statistique
– Détails des tests statistiques en particulier pour le critère de
jugement principal
– Prise en compte des perdus de vue dans l’analyse
Cohérence entre les différents
documents
Vérification de la cohérence
•
•
•
•
•
Protocole
CRF
Lettre d’information au patient
Fiche de recueil du consentement
Fiche d’enregistrement dans les registres
d’essais
Enregistrement de l’essai
• Condition préalable à la publication depuis juillet 2005 (ICMJE)
• Avant le recrutement du premier patient
• Dans une base de données électronique accessible gratuitement au
public, gérée par une organisation à but non lucratif
• Il existe plusieurs bases de données reconnues par l’OMS
– La plus fréquemment utilisée=Clinical.Trials.gov
• Gérée par le National Library of Medicine pour le National Institute of Health
• 103 784 études enregistrées le 3 mars 2011 (174 pays)
– Plateforme de l’OMS regroupant toutes les bases de données reconnues par
l’OMS: ICTRP (International Clinical Trials Registry Platform)
23
24
25
Quelles informations enregistrer?
• L’enregistrement doit rapporter les 20 items recommandés par l’OMS:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
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Numéros d’enregistrement principal et secondaire
Date d’enregistrement
Sources de financement
Principal promoteur et promoteurs secondaires
Contact (nom et adresse) pour le public
Contact (nom et adresse) pour les chercheurs
Titre pour le public
Titre scientifique
Pays de recrutement
Problèmes médicaux étudiés
Interventions
Principaux critères d’inclusion et d’exclusion
Type d’étude (plan expérimental)
Date de début du recrutement
Effectif estimé
Etat du recrutement
Critères de jugement principal et secondaires
Pourquoi enregistrer? (1)
• Améliorer la transparence des essais:
– Eviter les changements pendant l’étude notamment les
changements au vu des résultats:
•
•
•
•
Critère de jugement principal
Critères d’éligibilité des patients
Centres
Effectif
– Une fois l’essai enregistré, toutes les modifications de la fiche
d’enregistrement sont enregistrées et peuvent être visualisées
– L’enregistrement reflète le protocole
– Rôle du reviewer, de l’éditeur et des agences de régulation de
demander des comptes en cas de changement
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• Vérifier avant publication que critères de jugement sont les mêmes dans
l’article, la fiche d’enregistrement et le protocole
Pourquoi enregistrer? (2)
• Identifier tous les essais réalisés dans un domaine donné:
– Réaliser et planifier des méta-analyses
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Conclusion
• Chef de projet: garant de la conservation et de la
gestion des différentes versions du protocole
• Vérification de la cohérence
– Au sein du protocole
– Entre les différents documents
• Protocole
• CRF
• Fiche d’enregistrement dans les registres d’essais
• Rigueur car exigence de transparence de plus en plus
importante
– Publication des protocoles
Les acteurs
Autorité
Administrative
AFFSAPS
Investigateur(s)
Promoteur
Comité de protection
des personnes
(CPP)
Personnes
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Cadre règlementaire des essais
thérapeutiques
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Principes éthiques (1)
• Reposent sur la déclaration d’Helsinki
– Association médicale mondiale
– Déclaration princeps 1964, plusieurs amendements
• Principes
– Mission du médecin: promouvoir et préserver la santé
– Dans la recherche médicale, l’intérêt de la société ne doit jamais
prévaloir sur le bien être du sujet
– L’objectif essentiel de la recherche est d’améliorer les méthodes
diagnostiques, thérapeutiques et de prévention ainsi que la
compréhension des causes des maladies
– Remise en cause des connaissances
– Respect des êtres humains et protection de leur santé et de leurs
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droits
Principes éthiques (2)
– Protection particulière des personnes vulnérables
– Recherche doit se conformer aux principes scientifiques reconnus
• Analyse de la littérature
• Expérimentation en laboratoire
– Précautions concernant les recherches pouvant porter atteinte à
l’environnement et le bien être des animaux préservé
– Les recherches expérimentales sur l’homme doivent faire l’objet
d’un protocole qui sera soumis à un comité d’éthique pour
approbation
– Les études sur l’être humain doivent être conduites par des
personnes scientifiquement qualifiées
– Toute étude doit être précédée d’une évaluation des risques et
bénéfices
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Principes éthiques (3)
– Un médecin ne peut entreprendre une recherche que s’il estime
que les risques pourront être correctement contrôlés
• La recherche doit être arrêtée en cas de sur risque ou si preuve de bénéfice
– Information complète des personnes se prêtant à la recherche
– Signature d’un consentement libre, éclairé
• Pour les personnes vulnérables, signature du représentant légal et accord
de l’intéressé
– Respect de la vie privée, de la confidentialité des données
– Limiter les répercussions physiques et psychologiques
– Règles de publications
• Publication résultats négatifs et positifs
• Financement et conflits d’intérêts doivent être rapportés
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Principes éthiques (4)
– L’évaluation d’un traitement doit être faite en comparaison
avec les meilleures méthodes thérapeutiques en usage
• N’exclut pas le recours au placebo ou l’absence d’intervention s’il
n’existe pas de traitement de référence
– Tous les sujets ayant participé à une étude doivent être
assurés de bénéficier à son terme du traitement ayant fait la
preuve de son efficacité
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Cadre législatif: obligations
légales (1)
• Loi de Santé publique d’août 2004 (loi Huriet-Serusclat
décembre 1988) sur la protection des personnes qui se
prêtent à des recherches biomédicales:
– Transposition de la Directive Européenne sur les essais Cliniques
de médicament (2001)
– Protocole soumis au CPP (Comité de protection des personnes)
– Renforcement du rôle du CPP:
• Avis obligatoirement favorable
– Protection accrue des personnes vulnérables (consentement)
– Répertoire public des recherches biomédicales en cours
– Autorisation obligatoire de l’autorité compétente:
• AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
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Cadre législatif: obligations
légales (2)
• Avis favorable de la CNIL (Commission Nationale
de l’Informatique et des Libertés)
– Respect confidentialité et secret médical
• Respect des « Bonnes Pratiques Cliniques »
– « Ensemble de dispositions qui garantit la qualité
dans la conduite d’un essai, le recueil des résultats,
les droits et la sécurité des personnes participantes,
ainsi que la confidentialité des informations »
– En France, texte rédigé en 1987, destiné aux
promoteurs et aux investigateurs
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• Obligation de les utiliser (article R5118 du décret du 27
s
septembre 1990)