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L’Encéphale (2008) Supplément 6, S190–S193
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e m - c o n s u l t e . c o m / p r o d u i t / e n c e p
L’analyse des données : jusqu’où ?
J.D. Guelfi
Université Paris Descartes ; Hôpital Sainte-Anne, Service du Pr F. Rouillon, CMME, 100 rue de la santé,
75674 Paris cedex 14
Introduction : l’efficacité des traitements
au long cours
Lors de la réalisation d’un essai contrôlé randomisé, il est
nécessaire de se poser plusieurs questions :
• quelles données analyser pour répondre à quelle question ?
• quelles analyses statistiques choisir ?
• quels risques de se tromper dans l’interprétation des
résultats ?
Les essais contrôlés randomisés portant sur les antipsychotiques reposent sur différentes méthodologies :
• l’une classique comprenant les essais versus placebo, les
principales limites étant liées au choix du critère principal et à la sélection de l’échantillon ;
• l’autre comprenant les essais d’efficience, de non infériorité et les méta-analyses.
Les critères habituels de jugement d’efficacité sont des
critères symptomatiques mesurés par des échelles comme la
Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), la Positive And Negative
Syndrome Scale (PANSS) ou la Clinical Global Impression
(CGI) qui évaluent soit la gravité soit l’amélioration d’un
tableau clinique. Il peut exister une différence entre la significativité statistique et la signification clinique des résultats.
La diminution du score à une échelle est donc un critère
insuffisant pour conclure à l’efficacité d’un traitement. En
effet, la différence de score n’a pas la même signification en
fonction de l’intensité des symptômes initiaux. Par ailleurs,
l’interprétation clinique d’un score est complexe. Il est
admis qu’un traitement est efficace si on obtient une réduction de 50 % du score à la PANSS dans les formes positives, de
25 % dans les formes déficitaires de schizophrénie. On pourrait s’aider de l’évolution comparée des notes factorielles
de sous-groupes homogènes de patients. Cependant, la
structure factorielle de la PANSS n’est pas stable.
Le changement de 10-15 points de la BPRS/PANSS correspond environ à un changement d’un point à la CGI. [4]
Ce résultat repose, sur l’analyse de plusieurs bases de
données dans lesquelles ont été étudiées les relations
entre les valeurs absolues des notes de la BPRS, de la PANSS
et le changement sur la CGI (CGI amélioration (Fig. 1) ;
CGI sévérité (Fig. 2)).
On accorde de plus en plus d’importance aux critères
fonctionnels tels que la qualité de vie, le fonctionnement
et l’adaptation sociale, l’autonomie, l’impact de la maladie (sur l’entourage, la société, les coûts), la satisfaction
du patient (efficacité symptomatique et effets secondaires
plus ou moins gênants) et l’efficience. Mais ces critères
sont plus difficilement objectivables. Au long cours, il faut
distinguer la stabilité du résultat obtenu à court terme et
la rémission de la pathologie. On peut citer comme outil
d’évaluation le GOALS (Global Outcome Assessment of Life
in Schizophrenia) qui distingue 4 domaines côtés de 1 à 7
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
L’auteur a déclaré, pour le laboratoire Lilly, en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal ;
intervenir ponctuellement en conseil.
© L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
L’analyse des données : jusqu’où ?
S191
Linking the PANSS, BPRS, and CGI : Clinical Implications.
5
a
Week 1 n = 1629
Week 2 n = 1717
Week 4 n = 1511
4
3
2
1
– 30
CGI-Improvement score
b
– 20
– 10
0
10
20
30
BPRS: absolute change from baseline
7
40
6
5
Week
Week
Week
Week
1
2
4
6
n
n
n
n
=
=
=
=
1231
1175
1038
93
4
3
2
1
– 40 – 30 – 20 – 10 0
10 20 30 40 50
PANSS: absolute change from baseline
60
70
Figure 1 (a) Linking of BPRS absolute change with
CGI-improvement score. (b) Linking of PANSS absolute
change with CGI-improvement score.
In [4] Leucht S et al. Diapositive université
Paris Descartes, obligeamment prêtée par Llorca PM.
Avec mes remerciements.
(symptômes, impact des traitements, impact de la maladie, santé et bien-être) et le IAQ (Investigator’s Assessment
Questionnaire) [7] [9].
L’étude CATIE a fait l’objet de nombreuses publications.
Le critère principal de jugement de l’efficacité était la
durée du traitement. Sur 18 mois, 5 molécules étaient
comparées sur un échantillon de 1 493 patients après randomisation : olanzapine, quétiapine, rispéridone, ziprazidone et perphenazine. Lorsque les traitements étaient
suspendus pour diverses raisons, il y avait une seconde randomisation. Lors d’une interruption thérapeutique pour
inefficacité, le patient pouvait être inclus dans un bras clozapine ou dans un bras « autre APA ». Lors d’un arrêt pour
intolérance, le patient était inclus dans un bras ziprazidone
ou dans un bras « autre APA ». Cette étude nous renseigne
sur les taux de premier et second échec, et sur la durée de
traitement. Le temps de prise de traitement est de 9,2 mois
pour l’olanzapine versus 3,5 à 5,6 mois pour les autres traitements antipsychotiques. Lors de la seconde phase de randomisation, 44 % des patients recevant la clozapine
poursuivent leur traitement à 18 mois contre 18 % des
patients recevant un autre antipsychotique [5]. Lorsque les
traitements avaient été interrompus pour intolérance, le
taux d’arrêt ensuite était similaire quelle que soit la molé-
CGI-severity score absolue
change from baseline
6
–30
b
CGI-severity score absolue
change from baseline
7
Le changement de 10-15 points de la BPRS/PANSS
correspond à un changement de 1 point à la CGI.
a
CGI-Improvement score
Autre étude portant sur les deux bases de données précédentes (n = 1905, n = 4065).
Étude de la relation entre changement du score en valeur absolue et changement à la CGI.
5
4
3
Week 1 n = 1832
Week 2 n = 1717
Week 4 n = 1511
2
1
– 20
– 10
0
0
10
20
30
40
50
60
–1
–2
BPRS: absolute change from baseline
5
4
3
Week
Week
Week
Week
2
1
0
–30 – 20 – 10 0
–1
1
2
4
6
n
n
n
n
=
=
=
=
3698
3698
3349
2654
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
–2
PANSS: absolute change from baseline
Figure 2 (a) Linking of BPRS absolute change with CGIseverity score absolute change. (b) Linking of PANSS
absolute change with CGI-severity score absolute change.
In [4] Leucht S et al. Diapositive université
Paris Descartes, obligeamment prêtée par Llorca PM.
Avec mes remerciements.
cule mais le délai avant l’arrêt était plus long chez les
patients recevant de la rispéridone [8].
Les critères secondaires pris en compte dans cette
étude sont nombreux : les symptômes, l’utilisation et le
coût des services, les cognitions, la compliance, les pathologies associées, la qualité de vie, l’utilisation de substances, et les comportements violents.
L’intérêt des méta-analyses
Les résultats des études contrôlées randomisées peuvent
être présentés dans une méta-analyse. Dans ce type d’étude,
l’analyse statistique repose sur une méta-régression.
L’équipe de Kemmler et coll. s’est posée 3 questions
auxquelles une seule étude ne pouvait répondre [3] :
• est-ce que les interruptions de traitement dans les groupes placebo au cours des essais contrôlés sont plus nombreuses que dans les groupes des comparateurs actifs ?
• est-ce que les taux d’interruption varient selon les études
dans les groupes placebo et les groupes de traitement
actif ?
• y a-t-il une différence des taux d’interruption entre antipsychotiques classiques et produits de 2e génération ?
S192
Les auteurs ont donc regroupé, à partir de PubMed et
Medline, tous les essais contrôlés comparatifs ayant inclus
au moins 40 patients schizophrènes ou schizoaffectifs,
durant quatre à douze semaines, dont le critère principal
était la réduction symptomatique aux échelles BPRS ou
PANSS. Les études avaient toutes été publiées avant octobre 2004. Un total de 31 études a été sélectionné, dont 11
versus placebo et 20 versus comparateur actif (12 versus
halopéridol), totalisant 10 058 sujets.
Les taux d’interruptions prématurées sont 2,34 fois
(IC 95 % = 1,58 – 3,47) plus importants dans les groupes placebo que dans les groupes traités par antipsychotiques de
2e génération (48,1 % vs 28,3 %). Ils sont également plus
importants (OR = 2,10 ; IC 95 % = 1,29 – 3,40) dans les groupes placebo que dans les groupes traités par antipsychotiques classiques (55,4 % vs 37,2 %). Lorsque les essais
comprennent conjointement un antipsychotique classique
et de 2e génération, les interruptions prématurées sont
significativement plus nombreuses dans les groupes des
antipsychotiques classiques.
Le critère de rémission
La définition de la rémission est complexe.
En 1972, Strauss et Carpenter avaient été les premiers
à s’intéresser à des critères de rémission plus larges que
J.D. Guelfi
des critères symptomatiques en définissant 4 domaines d’intérêt : absence d’hospitalisation, qualité des contacts
sociaux, emploi, réduction significative des symptômes
[in 2]. En 1990, Brenner et coll. avaient défini deux niveaux
de rémission : complète et partielle grâce aux échelles
BPRS et CGI [in 2].
Enfin Andreasen et coll., en 2005, ont défini la rémission
par une note de sévérité à l’échelle PANSS inférieure ou
égale à 3 pour 8 items prédéfinis durant une durée minimale de six mois. Ces items sont : les idées délirantes (P1),
le contenu inhabituel de la pensée (G9), l’activité hallucinatoire (P3), la désorganisation conceptuelle (P2), le
maniérisme et les troubles de la posture (G5), l’émoussement de l’expression des émotions (N1), le repli social passif/apathique (N4), l’absence de spontanéité et de fluidité
dans la conversation (N6). La note de 1 à 3 (sur 7 degrés
possibles) correspond à une symptomatologie absente,
minime ou légère. Il s’agit d’une amélioration suffisamment importante et persistante des symptômes clés qui
n’interfèrent plus durablement et significativement avec le
fonctionnement [2].
Kane, Leucht et coll. ont par la suite proposé une définition moins stricte que celle établie par le consensus de
2005 : présence de 8 symptômes positifs ou négatifs d’intensité au maximum moyenne pendant six mois (communication orale).
Tableau 1a
Échelle GAF ou EGF (in 1)
100 - 91 Niveau supérieur de fonctionnement, dans une grande variété d’activités. N’est jamais débordé par les problèmes
rencontrés. Est recherché par autrui en raison de ses nombreuses qualités. Absence de symptômes
90 - 81 Symptômes absents ou minimes (ex. anxiété légère avant un examen), fonctionnement satisfaisant dans tous les
domaines, intéressé et impliqué dans une grande variété d’activités, socialement efficace, en général satisfait de la vie, pas plus
de problèmes ou de préoccupations que les soucis de tous les jours (ex. conflit occasionnel avec des membres de la famille)
80 - 71 Si des symptômes sont présents, ils sont transitoires et il s’agit de réactions prévisibles à des facteurs de stress (ex.
des difficultés de concentration après une dispute familiale) ; pas plus qu’un handicap léger du fonctionnement social,
professionnel ou scolaire (ex. fléchissement temporaire du travail scolaire)
70 - 61 Quelques symptômes légers (ex. humeur dépressive et insomnie légère) OU une certaine difficulté dans le
fonctionnement social, professionnel ou scolaire (ex. école buissonnière épisodique ou vol en famille) mais fonctionne assez
bien de façon générale et entretient plusieurs relations interpersonnelles positives.
60 - 51 Symptômes d’intensité moyenne (exemple : émoussement affectif, prolixité circonlocutoire, attaques de panique
épisodiques) OU difficultés d’intensité moyenne dans le fonctionnement social, professionnel ou scolaire (ex. peu d’amis,
conflits avec les collègues de travail).
50 - 41 Symptômes importants (ex. idéation suicidaire, rituels obsessionnels sévères, vols répétés dans les grands magasins) OU
handicap important dans le fonctionnement social, professionnel ou scolaire (ex. absence d’amis, incapacité à garder un emploi
40 - 31 Existence d’une certaine altération du sens de la réalité ou de la communication (exemple : discours par moments
illogique, obscur ou inadapté) OU handicap majeur dans plusieurs domaines (ex. le travail, l’école, les relations familiales, le
jugement, la pensée ou l’humeur (ex : .un homme déprimé évite ses amis, néglige sa famille et est incapable de travailler ;
un enfant bat fréquemment des enfants plus jeunes que lui, se montre provoquant à la maison et échoue à l’école).
30 - 21 Le comportement est notablement influencé par des idées délirantes ou des hallucinations OU trouble grave de la
communication ou du jugement (exemple : parfois incohérent, actes grossièrement inadaptés, préoccupation suicidaire) OU
incapable de fonctionner dans tous les domaines (exemple : reste au lit toute la journée, absence de travail, de foyer ou d’amis)
20 - 11 Existence d’un certain danger d’auto ou d’hétéro-agression (exemple : tentative de suicide sans attente précise de la
mort, violence fréquente, excitation maniaque) OU incapacité temporaire à maintenir une hygiène corporelle minimum (ex.
se barbouille d’excréments) OU altération massive de la communication (exemple : incohérence indiscutable ou mutisme)
10 - 1 Danger persistant d’hétéro-agression grave (exemple : accès répétés de violence) OU incapacité durable à maintenir
une hygiène corporelle minime OU geste suicidaire avec attente précise de la mort.
L’analyse des données : jusqu’où ?
S193
Tableau 1b
Échelle PSP (in 6)
100-91 Excellent fonctionnement dans chacun des 4 domaines. Il/elle est bien reconnu(e) pour ses qualités, fait face de
manière adéquate aux problèmes de la vie quotidienne, est impliqué(e) dans une large palette d’activités et de centres
d’intérêts.
90-81 Bon fonctionnement dans chacun des 4 domaines, en dehors de quelques problèmes ou difficultés ordinaires.
80-71 Difficultés légères dans un ou plus des domaines a-c*
70-61 Difficultés manifestes mais non marquées dans un ou plus des domaines a-c, ou difficultés légères en d.
60-51 Difficultés marquées dans un des domaines a-c, ou difficultés manifestes en d*.
50-41 Difficultés marquées dans 2 ou plus des domaines a-c, ou graves difficultés dans un des domaines a-c, avec ou sans
difficultés manifestes en d.
40-31 Graves difficultés dans un des domaines a-c, et difficultés marquées dans au moins un des domaines a-c, ou difficultés
marquées en d.
30-21 Graves difficultés dans 2 des domaines a-c, ou graves difficultés en d avec ou sans déficience dans les domaines a-c
20-11 Graves difficultés dans tous les domaines a-d ou très graves difficultés en d avec ou sans déficience dans les domaines ac. Si la personne réagit à des provocations extérieures, le score suggéré est de 20-16 ; sinon le score suggéré est 15-11.
10-1 Manque d’autonomie dans le fonctionnement de base avec comportements extrêmes, sans risque vital (score 6-10) ; ou
avec risque vital, par exemple risque de décès pour malnutrition, déshydratation, infections, incapacité à identifier un danger
manifeste (score 5-1).
* a = activités sociales utiles, y compris travail et études ; b = relations privées et sociales ; c = soin que l’on se porte ; d = comportement perturbant
et agressif. Pour chaque domaine les perturbations peuvent être considérées comme : légères, manifestes, marquées, graves ou très graves.
Actuellement, de plus en plus d’outils se développent afin
d’évaluer les conséquences fonctionnelles liées aux troubles :
• SKILLS portant sur fonctionnement social, activités quotidiennes et performances/talents ;
• l’échelle GAF ou EGF associant des symptômes et des éléments fonctionnels [1] (Tableau 1a) ;
• l’échelle PSP explorant 4 domaines de fonctionnement :
activités sociales utiles (dont école et travail), relations
privées et sociales, soin que l’on se porte, comportement
perturbant et agressif [6] (Tableau 1b).
Conclusion
Ces quelques exemples montrent l’importance de l’évolution actuelle des essais contrôlés qui porte surtout sur l’intérêt porté à de nouvelles variables comme la rémission
symptomatique, les conséquences fonctionnelles des troubles, la signification clinique des résultats obtenus et les
durées de traitement. Par ailleurs, dans le domaine des
statistiques, les méta-analyses, les essais d’efficience ou
de non-infériorité se sont multipliés, renouvelant la méthodologie classique des essais thérapeutiques.
Références
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révisé (Washington DC, 2000) Trad. française par JD Guelfi
et al. Elsevier-Masson, Paris, 2003 1120 p.
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schizophrenia : proposed criteria and rationale for consensus.
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Dec ; 62 (12) : 1305-12.
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acceptability of a new version of the DSM-IV Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) to assess routine social functioning. Acta Psychiatr Scand 2000 Apr ; 101
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[7] Nasrallah HA, Targum SD, Tandon R et al. Defining and measuring clinical effectiveness in the treatment of schizophrenia. Psychiatr Serv. 2005 Mar ; 56 (3) : 273-82.
[8] Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP et al. Effectiveness of
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