Physiologie et pathologie de la communication cellulaire

PCEM2- Biochimie-Biologie Cellulaire
Module I
Physiologie et pathologie de la communication cellulaire : de la
physiopathologie aux mécanismes moléculaires
Introduction
Pr Germain Trugnan
CHU Saint-Antoine 2007-2008
Plan du Module I
1.1- introduction : - la communication cellulaire en physiologie et en pathologie
- mécanismes généraux de la communication cellulaire.
1.2- voies de signalisation impliquées dans la communication
- récepteurs tyrosine kinase-récepteurs canaux
- récepteurs couplés aux protéines G
- récepteurs nucléaires et régulation de la transcription
1.3- interaction cellule-cellule et cellule-matrice
1.4- prolifération, cycle cellulaire et sa régulation, voies inhibitrices de
la prolifération, apoptose
1.5. Intégration des voies de communication: l’exemple de la tumorigénèse
Pr G. TRUGNAN, UPMC, CHU St-Antoine
Vue d’ensemble de la communication cellulaire (1) : les signaux
ions
Hormones
hydrophile : bombésine
hydrophobe : oestrogènes
Facteurs de croissance
ex : TGF
modification
de
l’expression
des gènes
Facteurs inhibiteurs de
croissance. ex : TGF
Facteurs de survie
ex : IGF1
Facteurs de mort
ex : FasL
médicaments
modification
de
l’homéostasie
cellulaire
Cellules
Matrice extracellulaire
Cellules et tissus
Information entrante
Information sortante
Pr G. TRUGNAN, UPMC, CHU St-Antoine
Vue d’ensemble de la communication cellulaire (2) : les récepteurs et les voies
de signalisation
Cellules
Facteurs inhibiteurs de
croissance. ex : TGF
E-cadherins
TGFR
Matrice extracellulaire
integrins
Facteurs de
croissance
ER-Golgiendosomes
ex : TGF
lysosomes
RTK
membrane
hormones
hydrophiles
7-TMR
hormones
lipophiles
noyau
cytosol
RTK
Facteurs de survie
mitochondrie
ex : IGF1
ions
canal
médicaments
Pr G. TRUGNAN, UPMC, CHU St-Antoine
Fas
Pgp
Facteurs de mort
ex : FasL
Vue d’ensemble de la communication cellulaire (3) : les cibles
Cellules
Facteurs inhibiteurs de
croissance. ex : TGF
E-cadherins
TGFR
Matrice extracellulaire
integrins
Facteurs de
croissance
ER-Golgiendosomes
ex : TGF
lysosomes
RTK
modification
de l’expression
des gènes
membrane
hormones
hydrophiles
7-TMR
hormones
lipophiles
modification de
l’homéostasie
cellulaire
RTK
Facteurs de survie
ex : IGF1
ions
noyau
canal
cytosol
Fas
médicaments
Pgp
mitochondrie
Facteurs de mort
ex : FasL
Pr G. TRUGNAN, UPMC, CHU St-Antoine
Vue d’ensemble de la communication cellulaire (4) : les effecteurs
Cellules
Facteurs inhibiteurs de
croissance. ex : TGF
E-cadherins
TGFR
Matrice extracellulaire
trafic
intracellulaire
Sécrétion
ER-Golgiendosomes
integrins
Facteurs de
croissance
ex : TGF
lysosomes
RTK
modification
de l’expression
des gènes
membrane
Synthèse
protéique ou
dégradation
hormones
hydrophiles
7-TMR
hormones
lipophiles
RTK
Facteurs de survie
ex : IGF1
ions
canal
modification de
l’homéostasie
cellulaire
médicaments
Pr G. TRUGNAN, UPMC, CHU St-Antoine
noyau
cytosol
Fas
Pgp
mitochondrie
Facteurs de mort
ex : FasL
Vue d’ensemble de la communication cellulaire (5) : les effets
Cellules
E-cadherins
Matrice extracellulaire
modification
de l’expression
des gènes
Différenciation
et
fonctionnalité
cellulaire
trafic
intracellulaire
Sécrétion
ER-Golgiendosomes
integrins
Facteurs de
croissance
ex : TGF
Synthèse
protéique ou
dégradation
hormones
hydrophiles
7-TMR
hormones
lipophiles
modification de
l’homéostasie
cellulaire
RTK
ions
Mort cellulaire
apoptose
canal
médicaments
Fas
Pgp
mitochondrie
Vue d’ensemble de la communication cellulaire (6) : en résumé…
Le devenir de toute cellule se résume à trois possibilités :
SIGNAUX
prolifération
Différenciation
3
apoptose
(exécution de fonctions spécialisées)
1
2
Pr G. TRUGNAN, UPMC, CHU St-Antoine
Facteurs de mort
ex : FasL
Pr G. TRUGNAN, UPMC, CHU St-Antoine
1
2
membrane
cytosol
noyau
Facteurs de survie
ex : IGF1
TGFR
Prolifération
cellulaire
(cycle)
lysosomes
RTK
Facteurs inhibiteurs de
croissance. ex : TGF
3
La communication cellulaire en physiologie et en pathologie : des exemples !!!
La totalité des fonctions biologiques normales dépend de la communication cellulaire
De très nombreuses pathologies résultent d’anomalies de la communication cellulaire
Transmission synaptique
Infections
Réponse immunitaire
Inflammation
Contraction musculaire
Pathologies hormonales
Pathologies neurologiques
Régulations hormonales
Pathologies cardiaques
Croissance cellulaire
Pathologies digestives
Développement embryonnaire
Pathologies rénales
…………
…………
Thérapeutique
Tumorigénèse
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Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (1)
Le devenir de toute cellule se résume à trois possibilités :
SIGNAUX
1
2
prolifération
différenciation
(exécution de fonctions spécialisées)
3
apoptose
1
2
3
Une cellule devient cancéreuse par altération d’au moins l’un de ces processus
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Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (2)
De très nombreux facteurs peuvent initier des anomalies cellulaires qui vont
conduire à la formation d’une tumeur
On peut schématiser la séquence des évènements ainsi :
(environnement)
(aliments)
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Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (3)
Quelque que soit l’agent initiateur et les conditions spécifiques au tissu ou à l’individu,
l’évolution du processus de la tumorigénèse sera toujours la même
1- Initiation par modifications de l’ADN, des mutations, sans modification initiale morphologique ou fonctionnelle
décelable dans la cellule
2- Promotion de ces mutations et début de la division cellulaire non contrôlée
3- Prolifération des cellules cancéreuses in situ, puis invasion
4- Métastases des cellules cancéreuses à distance
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Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (4)
la tumorigénèse résulte de l’accumulation d’anomalies de signaux ou de voies de signalisation
SIGNAUX
Auto-suffisance en
signaux de croissance
SIGNAUX
échappement à
l’apoptose
SIGNAUX
Néo-angiogénèse
incontrôlée
Insensibilité aux
signaux de blocage de
la croissance
SIGNAUX
Invasion et
métastases
Potentiel réplicatif
illimité
SIGNAUX
?? SIGNAUX
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Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (5)
Les anomalies de communication sont liées à des mutations sur des gènes essentiels à la survie cellulaire
La découverte de ces gènes vient de l’étude des cancers d’origine virale
RSV
ALV
L’analyse du génome viral comparé de RSV et ALV permet
d’expliquer le pouvoir transformant exclusif de RSV
gag
Protéines
structurales
du virus
Protéase
Réplication du virus et
transformation de la
cellule hôte
Réplication du virus sans
transformation de la
cellule hôte
pol
Transcriptase
inverse
Intégrase
src
Glycoprotéines
d’enveloppe
Protéine
tyrosine
kinase Src
Le génome de RSV contient un gène supplémentaire src qui code
pour une protéine tyrosine kinase de 60 kDa. Ce gène confère à
lui seul le pouvoir transformant à RSV. Il n’est strictement pas
impliqué dans la réplication virale.
La transfection de src à des fibroblastes de poulet induit
des sarcomes
Le gène src est le premier «oncogène» découvert.
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env
Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (6)
D’où vient ce gène intégré au génome viral mais inutile pour le cycle viral ??
Hypothèse : cet oncogène a été capturé par les virus au cours de l’évolution lors des passages
sur des cellules hôtes
Cette hypothèse a été largement vérifiée et a donné
naissance au concept de proto-oncogène
On appelle proto-oncogènes les gènes de cellules normales dont sont issus les oncogènes viraux.
Ce sont des gènes extrêmement conservés au cours de l’évolution et qui assurent des fonctions
centrales dans la communication cellulaire normale
Leur intégration dans le génome viral conduit à une expression ou à une régulation anormale qui est
à l’origine du processus tumoral.
Un exemple d’activation d’un proto-oncogène (Raf)
par intégration dans le génome viral avec perte
de la partie régulatrice de la protéine normale.
On appelle c-onc, le proto-oncogène
et v-onc, l’oncogène viral
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Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (7)
On a depuis mis en évidence un très grand nombre d’oncogènes qui ont tous des fonctions
importantes dans les cellules normales et dont l’activité est modifiée dans les cellules tumorales.
Facteurs de croissance
Récepteur de
facteurs de croissance
Chaîne du PDGF
Une forme de FGF
EGF-receptor
CSF-receptor
EGF-receptor
Protéine-tyrosine
kinases
Petites protéines G
Sérine-thréonine kinases
Facteurs de
transcription
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Autres facteurs
nucléaires
Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (8)
Les oncogènes sont donc des formes activées des proto-oncogènes.
Quels sont les mécanismes d’activation de ces proto-oncogènes ? : 3 mécanismes.
DELETION OU
MUTATION
PONCTUELLE
AMPLIFICATION
GENIQUE
REARRANGEMENT
CHROMOSOMIQUE
ADN
ARN
Protéine
hyperactive
produite en
quantité normale
Protéine normale
produite en
quantité très
augmentée
Exemples
Exemples
ras
erbB
src
c-myc
c-erbB
K-ras
c-myb
Protéine normale
produite en quantité
très augmentée par
la proximité d’un
enhancer fort
Protéine de fusion
hyperactive ou
hyper-transcrite
Exemples
bcr/abl
myc
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Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (9)
mise en évidence des anti-oncogènes
Une hybridation somatique entre cellules normales et tumorales produit des cellules non tumorigènes
Il existe dans le génome de la cellule
normale des informations qui
permettent de «supprimer» le
phénotype tumoral
L’identification initiale des gènes suppresseurs de tumeur vient de l’analyse de cancers rares ayant
des formes sporadiques et congénitales : p. ex. le rétinoblastome
Le gène Rb, suppresseur de tumeur, est un gène récessif qui doit être doublement muté
pour être inactivé.
Le gène p53, est un autre gène suppresseur de tumeur très important que nous étudierons plus loin.
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Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (10)
Cellules
Facteurs inhibiteurs de
croissance. ex : TGF
src
E-cadherins
TGFR
Matrice extracellulaire
src
integrins
myc
Facteurs de
croissance
ex : TGF
ras
RTK
ER-Golgiendosomes
jun
lysosomes
fos
pRb
membrane
abl
hormones
hydrophiles
p53
G-prot.
7-TMR
hormones
lipophiles
PTEN
noyau
RTK
Facteurs de survie
bcl2
mitochondrie
ex : IGF1
cytosol
bax
canal
ions
Fas
médicaments
Pgp
Facteurs de mort
ex : FasL
Pr G. TRUGNAN, UPMC, CHU St-Antoine
Communication cellulaire et physiopathologie : l’exemple de la tumorigénèse (11)
Cells E-cadherins
APC
Anti-growth Factors
ex : TGF
TCF
TGFR
-catenin
-catenin:TCF
P18
T
7-TMR
Mos
Raf
MEK
cdc42
G-prot
ex : estrogen
MKKs
Ad Cycl
PKA
NFB
Akt
PI3K
T
PTEN
Akk
Cytochrome C
Bad
Mitochondria
Abnormality
sensor
Bim
T
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Caspase 9
IB
Change in
gene
expression
T
Cell
Proliferation
(cell cycle)
DNA damage
sensor
p53
Bax
CREB
NHR
NFB
T
Survival factors
ex : IGF1
Jun
MAPK EIK Fos
Mad:Max
T
Myc:Max
Rho
PKC
RTK
JNKs
MAPK
Rac
Smads
P17
E2Fs
CyclE:cdk2- P21
T
hormones
ex : bombesin
Crk
PLC
PKC
P15
Rb
T
Grb2
Ras
SOS
Abl
RTK
CyclD:Cdk4
Rac
T
Fyn
Shc
Growth Factors
ex : TGF
PI3K
FAK
Cas
Src
T
cdc42
integrins
T
ECM
Mitochondria
Bcl2
T
Frizzled
Wnt
Cell death
apoptosis
Bcl2
Caspase 8
FADD
Bid
Fas
Death factors
ex : FasL