Fièvre méditerranéenne familiale
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Fièvre méditerranéenne familiale
Fièvre méditerranéenne familiale 1. Introduction iche de synthèse des données scientifiques utiles au Conseil Génétique La maladie périodique, ou fièvre méditerranéenne familiale (FMF, MIM 249100), est une affection génétique se transmettant selon un mode autosomique récessif, et caractérisée par des épisodes récurrents de fièvre accompagnés de signes cliniques en rapport avec une inflammation des séreuses. Cette maladie touche essentiellement les populations du pourtour méditerranéen, en particulier les populations arméniennes, turques, juives séfarades, et arabes, dans lesquelles l’estimation de la fréquence des hétérozygotes pour une mutation du gène en cause varie de 1/6 à 1/20 . La gravité de cette affection réside essentiellement dans le risque de survenue d’une amylose généralisée dont la traduction clinique la plus sévère est une atteinte rénale progressive qui, à terme, évolue vers une insuffisance rénale. Le traitement de cette affection repose sur la prise régulière de colchicine (1 à 2 mg par jour). Une étude menée chez 350 enfants atteints de FMF traités au long terme par la colchicine, rapporte une rémission totale ou partielle des crises douloureuses chez respectivement 64 % et 31 % des patients (1). Quel que soit le type de réponse des patients au moment des crises, il a été montré que ce traitement de fond prévenait le développement d’une amylose rénale. Commission « Pratique de la Génétique » 2. Diagnostic du phénotype 3. Génétique 2.1. Éléments du diagnostic positif Devant l’absence de critère objectif de diagnostic, le diagnostic de FMF est porté sur un faisceau d’arguments cliniques non spécifiques. Les accès aigus sont une des caractéristiques essentielles de la maladie ; ils débutent brutalement, durent un à trois jours, se répètent sans période, de façon imprévisible. Ils associent, de façon inconstante une fièvre, des douleurs abdominales (manifestation la plus caractéristique), articulaires (arthrite aseptique), ou thoraciques (pleurésie), ou des signes cutanés (pseudo-érysipèle), et un syndrome biologique inflammatoire non spécifique. 3.1. Mode de transmission Autosomique récessif Un mode de transmission pseudo-dominant a été rapporté dans plusieurs familles (4/5) ; ceci s’explique par la grande fréquence des porteurs hétérozygotes d’une mutation du gène MEFV dans les populations à risque (1/6 à 1/20), la probabilité d’une union entre un patient atteint de FMF et un individu hétérozygote étant donc non négligeable. Différents critères ont été proposés : Livneh et al. (2) ont, dans une étude rétrospective, évalué des critères « simplifiés » et proposent de poser le diagnostic de FMF sur l’observation d’au moins trois crises récurrentes du même type présentant au moins un critère majeur (péritonite généralisée, pleurésie, arthrite localisée, fièvre ou atteinte abdominale incomplète), ou au moins deux critères mineurs (atteinte incomplète impliquant au moins le thorax ou une articulation, douleur à l’effort, réponse favorable à la colchicine). Des critères plus restrictifs dits critères de Tel Hashomer, ont été proposés par Pras (3). Il s’agit dans tous les cas d’un diagnostic d’élimination qui nécessite parfois la réalisation d’explorations invasives (laparotomies, arthrotomies...). Il est pourtant essentiel d’assurer le diagnostic de cette affection, compte tenu de l’efficacité thérapeutique de la colchicine qui, prise quotidiennement et au long cours, permet de prévenir la survenue d’une atteinte rénale (efficacité voisine de 100 %), et, dans la majeure partie des cas, de réduire la fréquence et l’intensité des crises. Enfin, citons la description de rares cas de FMF révélés par une amylose rénale inaugurale. 2.2. Diagnostic différentiel Le diagnostic de FMF étant un diagnostic d’élimination, un grand nombre d’affections peut mimer une FMF. Soulignons par ailleurs l’existence d’autres maladies dites périodiques : le syndrome Hyperimmunoglobulinémie D avec fièvre périodique (MIM 260920), la fièvre familiale hibernienne (MIM 142680), et le syndrome de Marshall (ou PFAPA, Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis). Fièvre méditerranéenne familiale Les études moléculaires récentes ont par ailleurs démontré une pénétrance incomplète du phénotype clinique pathologique chez des individus porteurs de deux allèles MEFV mutés (4/5). 3.2. Locus 16p13 : gène MEFV Ce locus a cependant été exclu dans deux familles turques (6). 3.3. Gène Le gène MEFV (MEditerranean FeVer), localisé sur le bras court du chromosome 16, comporte 10 exons couvrant environ 14 kb d’ADN génomique (7/8). L’ADN complémentaire correspondant de 3,7 kb coderait une protéine de 781 acides aminés appelée marenostrine ou pyrine. Bien que la fonction de cette protéine soit à ce jour totalement inconnue, l’analyse de la structure primaire suggère qu’il s’agit d’un facteur de transcription dont l’ARN est spécifiquement exprimé dans les polynucléaires neutrophiles et les monocytes. Cette hypothèse a récemment été confortée par la description d’une nouvelle isoforme, délétée de l’exon 2 (générée par épissage alternatif) et qui, selon des études menées in vitro, donne naissance à une protéine nucléaire (9). 3.4. Mutations À ce jour, plus d’une vingtaine de mutations faux-sens ont été identifiées. Les plus fréquentes sont situées dans l’exon 10 du gène. Plusieurs allèles complexes associant deux ou trois variations de séquence ont également été identifiés. Ces mutations ponctuelles n’ont encore fait l’objet d’aucune étude fonctionnelle. De nombreux polymorphismes répartis tout le long du gène ont été décrits. Liste des principales mutations identifiées Exon 10 M694V (nt 2080 ATG->GTG) V726A (nt 2177 GTT->GCT) M680I (nt 2040 ATG->ATC) M680I (nt 2040 ATG->ATA) M680L (nt 2038 ATG->CTG) M694I (nt 2082 ATG->ATA) K695R (nt 2084 AAG->AGG) R761H (nt 2282 CGT->CAT) A744S (nt 2230 GCC->TCC) S675N (nt 2024 AGC->AAC) ∆I692 (nt 2076-2078del) ∆M694 (nt 2078-2080del) T681I (nt 2042 ACT->ATT) Exon 2 E148Q (nt 442 GAG->CAG) E167D (nt 501 GAG->GAC) T267I (nt 800 ACA->ATA) Exon 5 F479L (nt 1437 TTC->TTG) Exon 3 P369S (nt 1105 CCC->TCC) Allèles complexes E148Q-V726A E148Q-M694V E148Q-P369S E148Q-∆I692 E167D-F479L P369S-R408Q (nt 1223 CGG->CAG) E148Q-P369S-R408Q 4. Épidémiologie 4.1. Influence de la population d’origine Cette maladie touche essentiellement les populations du pourtour méditerranéen, en particulier les populations arméniennes, turques, juives séfarades, et arabes, dans lesquelles l’estimation de la fréquence des hétérozygotes pour une mutation du gène en cause varie de 1/6 à 1/20. Toutefois, la non appartenance à l’une de ces populations n’est certainement pas un critère d’exclusion du diagnostic de FMF. 4.2. Âge de début Les premières crises apparaissent une fois sur deux dans les dix premières années de la vie, et dans plus de huit cas sur dix avant l’âge de vingt ans. La maladie peut se révéler au cours de la première année de la vie. 4.3. Sexe La proportion observée est généralement de l’ordre de trois hommes atteints pour deux femmes, ce qui conduit à supposer soit une pénétrance plus faible du phénotype chez les femmes, soit une plus grande fréquence d’avortements spontanés des fœtus de sexe féminin porteurs de deux allèles mutés. 4.4. Prévalence dans la population générale La prévalence de la FMF dans les populations à risques (arméniennes, turques, juives séfarades et arabes) varie selon les études de 1/150 à 1/1 600. 4.5. Association à d’autres maladies L’association à un purpura rhumatoïde a été décrite. Une étude récente a par ailleurs rapporté une association avec les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) (10). 4.6. Environnement Les facteurs déclenchant les crises sont mal connus ; toutefois, le stress, les règles, ou certains facteurs alimentaires ont été incriminés. 4.7. Grossesse Avant la découverte de l’efficacité thérapeutique de la colchicine, une disparition des crises avait été rapportée durant la grossesse. Aucune étude n’a démontré une augmentation du risque d’anomalies chromosomiques chez les femmes enceintes poursuivant leur traitement par la colchicine. 5. Tests génétiques 5.1. Performance pour le diagnostic positif L’isolement récent du gène MEFV impliqué dans cette maladie permet d’espérer une meilleure prise en charge des patients et de leur famille. Il s’agit en effet d’une des rares maladies génétiques pour lesquelles l’analyse moléculaire apporterait le premier critère objectif de diagnostic, et dont les conséquences thérapeutiques sont essentielles. Il faut d’emblée préciser que les résultats ont été obtenus dans le cadre de protocoles de recherche ; aussi, à ce jour, il n’existe pas de consensus sur les indications et l’interprétation des analyses du gène MEFV en pratique clinique. Les informations suivantes peuvent cependant être rapportées : • La valeur diagnostique de l’analyse moléculaire a été clairement démontrée par une étude (4) menée dans une large population de patients d’origine arménienne (n=90) présentant les critères cliniques de Livneh et appartenant à des familles dans lesquelles aucune étude de liaison préalable (marqueurs en 16p13) n’avait été réalisée (identification des mutations des deux allèles MEFV chez 89 % des patients). • La valeur diagnostique de ces tests moléculaires dans d’autres populations reste à évaluer. • Si cette valeur diagnostique est bien confirmée, il sera alors envisageable d’évaluer « en retour » les critères cliniques actuels à l’aide de tests moléculaires objectifs. Ces études pourraient conduire à l’identification de patients porteurs de deux allèles MEFV mutés et présentant une symptomatologie atypique ou fruste, non identifiable selon les critères de Livneh. La reconnaissance d’une telle situation aurait très certainement des conséquences thérapeutiques essentielles. À cet égard, deux allèles MEFV mutés ont été identifiés chez certains patients qui avaient un diagnostic peu probable de FMF selon les critères de Tel Hashomer (11). 5.2. Intérêt pour le pronostic Des études récentes ont clairement démontré (à l’échelon de populations de patients) la sévérité du phénotype associé au génotype M694V homozygote, avec en particulier l’association à une atteinte rénale, aux arthrites, et un âge de début plus précoce (4/12) (associations validées sur le plan statistique). Toutefois, à l’échelon individuel, une amylose rénale a pu être docu- mentée chez certains individus porteurs d’un autre génotype, suggérant clairement l’existence d’autres facteurs impliqués dans la survenue de cette complication majeure. Cette hypothèse a été récemment confirmée par l’identification, dans la population de patients vivant en Arménie, de deux facteurs génétiques modificateurs du phénotype, le sexe des patients et leur génotype au locus SAA1 (Serum Amyloid Protein). Le risque de développer une amylose rénale est en effet bien plus élevé chez les individus de sexe masculin et chez ceux porteurs du génotype homozygote SAA1 α/α (13). Recommandations Recommandations générales (Société Française de Génétique Humaine) • L’examen des caractéristiques génétiques pose des problèmes spécifiques soulignées par le Comité Consultatif National d’Éthique Français dans ses avis du 24 juin 1991 (n°25) et du 30 octobre 1995 (n°46). Il touche l’individu dans sa nature intime et dans ses liens avec sa famille. Le résultat, quel qu’il soit, peut avoir des répercussions sur la vie personnelle et familiale ; il peut être ressenti comme une anormalité, voire une discrimination. • La pratique des tests génétiques implique donc le respect d’un certain nombre de règles qui sont résumées ci-dessous. • L’analyse des caractéristiques génétiques ne peut pas être réalisée comme un examen de routine. • Avant le test, le sujet doit avoir compris la nature de l’examen, la signification des résultats, et les conséquences éventuelles en terme de suivi ou de traitement. • L’information doit être donnée par un médecin qui a des compétences en génétique médicale. Elle doit être directe et orale pour permettre un dialogue, puis consignée sur un document écrit. • Le sujet doit avoir donné spécifiquement son consentement écrit avant la réalisation du test. Une fois testé, il peut refuser de connaître ses résultats et son droit de ne pas savoir doit toujours être respecté • L’annonce des résultats doit être faite directement au sujet par un médecin qui, par sa compétence, peut expliquer la signification des résultats. • Le secret médical doit être respecté vis-à-vis des tiers, y compris les autres membres de la famille. Ces derniers ne doivent pas être sollicités directement par le médecin. Si un sujet refuse de faire connaître à sa famille le risque révélé par le test génétique qu’il a subi, le médecin est dans l’impossibilité de contacter les apparentés. Il doit informer le sujet testé de sa responsabilité et tout faire pour le convaincre d’informer ses proches. • Sauf cas très particuliers, les enfants mineurs ne doivent pas être testés. Recommandations spécifiques Dans l’état actuel des connaissances fondées sur les résultats de quelques protocoles de recherche, on peut, de façon très schématique, proposer les recommandations suivantes : 1. Devant un diagnostic de présomption (patient présentant les critères cliniques de Livneh) • Si l’analyse moléculaire révèle la présence de 2 allèles MEFV mutés, le diagnostic est confirmé. Auteurs Cécile Cazeneuve1, Catherine Dodé2, Marc Delpech2, Isabelle Touitou3, Gilles Grateau4, Serge Amselem1 Service de biochimie génétique Hôpital Henri Mondor – 94010 Créteil 2 Service de biochimie génétique Hôpital Cochin – 75014 Paris 3 Laboratoire de génétique moléculaire et chromosomique Hôpital A. de Villeneuve – 34295 Montpellier 4 Service de médecine interne Hôpital de l’Hôtel-Dieu – 75001 Paris [email protected] 1 Document mis à jour le 5 janvier 2001 • Si l’analyse moléculaire révèle la présence d’au plus 1 allèle MEFV muté, le diagnostic n’est en aucun cas infirmé. • Dans une famille dont le cas index porte deux allèles mutés identifiés, si des signes cliniques évocateurs du diagnostic de FMF apparaissent chez un membre de la fratrie, une analyse moléculaire chez cet apparenté concluant à la présence des deux mêmes mutations permet très rapidement d’affirmer le diagnostic. 2.Toutefois, l’interprétation des résultats doit tenir compte des éléments suivants • À ce jour, en dehors de la description récente d’un allèle MEFV porteur d’une mutation stop en 3’ du gène (Y688X) (14), il n’existe pas de mutation non ambiguë (absence de mutation stop, frameshift, large délétion...). Aussi, en l’absence de test fonctionnel, il est extrêmement difficile de conclure à l’implication de telle ou telle mutation dans la survenue de la maladie. • La signification fonctionnelle des mutations identifiées est d’autant plus difficile à évaluer que certains allèles MEFV portent plusieurs (deux voire trois) mutations en cis, ce qui complique également l’interprétation des analyses génétiques (à ce jour, en toute rigueur, l’identification de deux mutations chez le cas index ne justifie pas de stopper l’analyse moléculaire : il faut déterminer si ces mutations sont localisées ou non sur le même allèle, et éventuellement cribler la totalité des exons codants et des séquences d’épissage à la recherche d’autres mutations). • La pénétrance de cette affection est incomplète. Il reste d’une part à évaluer ce paramètre par des études de populations, et d’autre part à mieux préciser a posteriori le phénotype de ces individus asymptomatiques sur le plan clinique et porteurs de deux allèles MEFV mutés (en particulier, existence ou non d’un syndrome inflammatoire biologique qui, compte tenu de l’existence de formes cliniques révélées par une amylose rénale inaugurale, pourrait faire discuter les indications thérapeutiques). • Il existe une variabilité phénotypique inter et intrafamiliale. • Il existe des modes de transmission pseudo-dominants. • Enfin, devant l’absence d’autre critère objectif de jugement, il est probablement important de réévaluer le diagnostic de FMF à la lumière des résultats de l’analyse du gène MEFV, en tenant compte, en particulier, des limites de cette analyse (analyse focalisée sur les sites les plus fréquemment mutés, analyse directe « exhaustive », ou exclusion de liaison…). Membres de la commission ayant participé à l’élaboration de la fiche Roland Berger, Dominique Bonneau, Françoise Clerget, François Cornelis, Josué Feingold, Henri Plauchu, Claude Stoll, Christine Verellen, Jacqueline Yaouanq. Secrétariat de la commission François Cornélis Unité de génétique des maladies communes de l’adulte Hôpital Lariboisière 2, rue Ambroise-Paré 75010 Paris [email protected] Bibliographie 1. Zemer D, Livneh A, Danon Y, Pras M, Sohar E. Long-term colchicine treatment in children with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1991 ; 34 : 973-7. 2. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997 ; 40 : 1879-85. 3. Pras M. Familial Mediterranean fever: from the clinical syndrom to the cloning of the clinical syndrome to the cloning of the pyrin gene. Scand J Rheumatol. 1998 ; 27 : 92-97. 4. Cazeneuve C, Sarkisian T, Pêcheux C, et al. MEFV gene analysis in Armenian patients with familial Mediterranean fever: diagnostic value, unfavorable renal prognosis of the M694V homozygous genotype, genetic and therapeutic implications. Am J Hum Genet 1999 ; 65 : 88-97. 5. Aksentijevich I, Torosyan Y, Samuels J, et al. Mutations and haplotype studies of familial Mediterranean fever reveal new ancestral relationships and evidence for a high carrier frequency with reduced penetrance in the Ashkenazi Jewish population. Am J Hum Genet 1999 ; 64 : 949-62. 10. Cattan D, Notarnicola C, Molinari N, Touitou I. Inflammatory bowel disease in non-Askhenazi Jews with familial Mediterranean fever. The Lancet 2000 ; 355 : 378-379. 11. Grateau G, Pêcheux C, Cazeneuve C, et al. Clinical versus genetic diagnosis of familial mediterranean fever (FMF) in an unselected series of 303 patients. QJM 2000 ; 93 : 223-229. 12. Dewalle M, Domingo C, Rozenbaum M, et al. Phenotype-genotype correlation in Jewish patients suffering from familial Mediterranean fever (FMF). Eur J Hum Genet 1998 ; 6 : 95-7. 13. Cazeneuve C, Ajrapetyan H, Papin S et al. Identification of MEFV-Independent modifying genetic factors for familial Mediterranean fever. Am J Hum Genet 2000 ; 67 : 1136-1143. 14. Notarnicola C, Manna R, Rey JM, Touitou I. Y688X, the first nonsense mutation in familial Mediterranean fever (FMF). Hum Mutat. 2001 ; 17 : 79. 6. Akarsu A, Saatci U, Ozen S, Bakkaloglu A, Besbas N, Sarfarazi M. Genetic linkage study of familial Mediterranean fever (FMF) to 16p13.3 and evidence for genetic heterogeneity in the Turkish population. J Med Genet 1997 ; 34. 7. The French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997 ; 17 : 25-31. 8. The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997 ; 90 : 797-807. 9. Papin S, Duquesnoy P, Cazeneuve C, et al. Alternative splicing at the MEFV locus involved in familial Mediterranean fever regulates translocation of the marenostrin/pyrin protein to the nucleus. Hum. Mol. Genet 2000 ; 9 : 3001-3009. Société Française de Génétique Humaine Dr François Cornélis Hôpital Lariboisière 75010 Paris Tél. 01 49 95 86 43 Fax 01 49 95 24 62 franç[email protected] Inserm Département de l’information scientifique et de la communication 101, rue de Tolbiac 75654 Paris cedex 13 Tél. 01 44 23 60 82 Fax 01 44 23 60 69